JP2002525357A - ２−置換複素環式スルホンアミド - Google Patents

２−置換複素環式スルホンアミド

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JP2002525357A JP2000572195A JP2000572195A JP2002525357A JP 2002525357 A JP2002525357 A JP 2002525357A JP 2000572195 A JP2000572195 A JP 2000572195A JP 2000572195 A JP2000572195 A JP 2000572195A JP 2002525357 A JP2002525357 A JP 2002525357A
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Abstract

(57)【要約】 本開示は、脱毛を止めることおよび／または元に戻すことおよび発毛を促進することを含む哺乳類の脱毛を治療するために特に有用である式（I）の新規化合物および組成物に関する。本化合物および組成物は、たとえば、多剤耐性、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、心外傷、および神経障害を含む様々な障害に対しても有用である可能性があり、寄生虫をコントロールすることおよび免疫抑制を発動することに対しても有用である可能性がある。Ｇ、Ｗ、Ｑ、Ｘ、Ｙ、Ｒ2−Ｒ10は、明細書に定義する。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 発明の分野 本発明は、脱毛を止めることおよび／または元に戻すことおよび発毛を促進す
ることを含む哺乳類の脱毛を治療するために特に有用である新規の化合物および
組成物に関する。本化合物および組成物は、たとえば、多剤耐性、ヒト免疫不全
ウイルス（ＨＩＶ）、心外傷、および神経障害を含む様々な障害に対しても有用
である可能性があり、寄生虫をコントロールすることおよび免疫抑制を発動する
ことに対しても有用である可能性がある。
【０００２】 関連の参考文献 この出願は、1998年、9月30日に出願された仮出願番号60/102,539による米国
特許法第１１９(e)条に基づく優先権を請求する。
【０００３】 発明の背景 脱毛は、たとえば、自然現象として起きる、または癌のような状態を緩和する
ために設計された特定の治療薬剤を使用することによって化学的に亢進すること
が多い一般的な問題である。そのような脱毛は、しばしば毛髪再生能力の欠如を
伴い、部分的、または、完全な脱毛症の原因となる。そのような脱毛症は、外見
的に魅力がなく、脱毛を体験している人を特に悩ませている。
【０００４】 当業界で周知のように、発毛は、成長と休止の期間を交互に含む活性のサイク
ルによって生じる。このサイクルは、発育期、退行期および休止期として知られ
ている３つの主要な段階に分けられることが多い。発育期は、サイクルの成長相
であり、毛髪を形成するために分化している細胞の急速な増殖を伴った毛嚢が真
皮深くに浸透することを特徴とすることができる。次の相は退行期であり、それ
は細胞分裂の休止を特徴とする遷移的段階であり、その間に毛嚢は真皮を通して
退行し、毛髪の成長は停止する。次の相である休止期は、その間に退行した毛嚢
が真皮乳頭細胞をぎっしり詰めた胚を含有する休止段階として特徴付けられるこ
とが多い。休止期では、胚中の急速な細胞増殖、真皮乳頭の増殖および基底膜成
分の合成によって新しい発育期の開始が生じる。毛髪が成長している間中このサ
イクルが繰り返される。発毛が止まると、休止期および発育期にある毛嚢のほと
んどが関与しなくなるので、完全なまたは部分的な脱毛症の発症を引き起こすこ
とになる。
【０００５】 たとえば、発育期の促進や延長によって毛髪の再生を喚起するために、文献で
は多くの試みが行われてきた。現在、男性型脱毛症の治療に対して米国食品医薬
品局に承認された２つの薬剤がある：局所用ミノキシジル（minoxidil）（ファ
ルマシア＆アップジョンによりロガイン（Rogaine）（登録商標）として上市さ
れた）および経口フィナステリド（finasteride）（メルク社によりプロペシア
（Propecia）（登録商標）として上市された）である。
【０００６】 しかしながら、毛髪を成長させるミノキシジルの能力に関しては対立する報告
がある。事実、ミノキシジルの使用による血圧の低下を調べた以前の臨床試験で
は、副作用としての多毛症（毛髪の成長）には言及さえされなかった。ドーモイ
スら（Dormois）の「重度高血圧におけるミノキシジル：通常薬が有効でなかっ
た場合の値」（American Heart Journal、９０巻３６０〜３６８ページ（１９７
５年））を参照されたい。実際、ミノキシジルの製造元は、発毛はミノキシジル
を用いた患者の一部に限定されていると報告した。内科医用デスク・リファレン
ス（登録商標）第４９版、（１９９５年）２５８０ページを参照されたい。更に
、ミノキシジルには、重篤な副作用の可能性があり、それには血管拡張（心臓周
囲の体液停留および心拍数の増加を招く）、呼吸困難および体重増加が含まれる
。内科医用デスク・リファレンス（登録商標）第４９版、（１９９５年）２５８
１ページ。
【０００７】 更に以前の指針がプロペシア（登録商標）がロガイン（登録商標）よりも効果
的であるという可能性を示しており、プロペシア（登録商標）を使用している患
者が限定的な発毛を体験している。The New England Journal of Medicine、３
３８巻、９号（１９９８年２月２６日）を参照されたい。更にプロペシア（登録
商標）の潜在的な副作用は重大である。プロペシア（登録商標）はインポテンス
、精力減退、射精量の減少、胸部圧痛および肥厚、口唇腫脹および皮疹を含む過
敏反応を起こす可能性がある。その上、プロペシア（登録商標）は女性や小児を
適応としていない。事実、妊娠している、または妊娠する可能性のある女性は、
その薬剤を含有する、粉砕されたまたは壊れた錠剤を扱うことすらすべきではな
い。内科医用デスク・リファレンス（登録商標）５２版、（１９９８年）１７３
７ページおよびThe New England Journal of Medicine（３３８巻、９号、１９
９８年２月２６）を参照されたい。
【０００８】 興味深いことに、免疫抑制剤であるシクロスポリンＡおよびＦＫ５０６は顕著
な多毛症の副作用を起こすことが知られている。以下を参照されたい：イワブチ
ら（Iwabuchi）「マウスの被毛成長開始における免疫抑制性ペプチジル−プロリ
ルシス−トランスイソメラーゼ（ＰＰＩアーゼ）阻害剤、シクロスポリンＡ、Ｆ
Ｋ５０６、アスコマイシンおよびラパマイシンの効果：新しい被毛成長は免疫抑
制を必要としない」Journal of Dermatological Science、９巻、６４〜６９ペ
ージ（１９９５年）；ヤマモトら「強力な免疫抑制剤、シクロスポリンＡおよび
ＦＫ５０６の発毛刺激効果」、Journal of Dermatological Science、第７巻、
Ｓ４７〜Ｓ５４ページ（１９９４年）；ヤマモトら「強力な免疫抑制剤、ＦＫ５
０６の局所塗布による発毛の刺激」、Journal of Investigational Dermatology
、第１０２巻、１６０〜１６４ページ（１９９４年）；ジアンら（Jiang）「強
力な免疫抑制剤、ＦＫ５０６の局所塗布によるマウス皮膚の休止期における発育
の誘導」、Journal of Investigational Dermatology、第１０４巻、５２３〜５
２５ページ（１９９５年）；マッケルイーら（McElwee）「局所ＦＫ５０６：円
形脱毛症の強力な免疫療法？ダンディ実験用禿ラットモデルを用いた試験」、Br
itish Journal of Dermatology、第１３７巻、４９１〜４９７ページ（１９９７
年）；マーラーら（Maurer）「局所イムノフィリン・リガンドによる発毛の調節
」、American Journal of Pathology、第１５０巻、４号、１４３３〜１４４１
ページ（１９９７年）；およびポーズら（Paus）、「免疫抑制による発毛のコン
トロール」、Arch. Dermatol.Res．、第２８８巻、４０８〜４１０ページ（１９
９６年）。しかしながら、発毛活性剤としてのこのような化合物の使用は、免疫
抑制剤としてのそれらの強い能力のために好ましくない可能性がある。
【０００９】 ＦＫ５０６は以下の構造を有する複雑な大環状分子である：
【００１０】
【化２】
【００１１】 ストックスら（Stocks）「ＦＫ５０６の切り取った結合ドメインにおけるピラ
ノシド置換基の結合に対する寄与」、（Bioorganic & Medicinal Chemistry Let
ters、第４巻、１２号、１４５７〜１４６０ページ、１９９４年）この複雑な大
環状に極めて似ている類縁体は、たとえば、円形脱毛症および／または男性型脱
毛症の形における発毛特性を有するとして開示されている。即ち、アボット・ラ
ボラトリーズに譲渡され、１９９６年７月３０日に発行されたカワイ（Kawai）
らの米国特許第５，５４１，１９３号；藤沢製薬に譲渡され、１９９６年３月５
日発行されたアサクラ（Asakura）らの米国特許第５，４９６，５６４号；サン
ド薬品に譲渡され、１９９４年１０月４日に発行されたボーマン（Baumann）ら
の米国特許第５，３５２，６７１号；およびメルク社に譲渡され、１９９６年８
月２７日に発行されたルプレヒト（Rupprecht）らの米国特許第５，５５０，２
３３号を参照されたい。
【００１２】 しかしながら、シクロスポリンＡとＦＫ５０６の多毛活性に関連した騒ぎは、
ＦＫ５０６より構造上複雑でない様々な、より小さな非大環状の免疫抑制剤およ
び非免疫抑制的化合物による多毛症に関する報告を欠いていることによって幾分
鎮められている。以下を参照されたい；ギルフォード製薬に譲渡され、１９９６
年１２月１９日に公開されたステイナー（Steiner）らのＷＯ９６／４０１４０
号；ギルフォード製薬に譲渡され、１９９６年１２月１９日に公開されたハミル
トン（Hamilton）らのＷＯ９６／４０６３３号；ＧＰＩ ＮＩＬホルディングに
譲渡され、１９９７年１２月９日に発行されたステイナーらの米国特許第５，６
９６，１３５号；ギルフォード製薬に譲渡され、１９９７年３月２５日に発行さ
れたハミルトンらの米国特許第５，６１４，５４７号；ギルフォード製薬に譲渡
され、１９９７年５月９日に公開されたステイナーらのＷＯ９７／１６１９０号
；ベルテックス製薬に譲渡され、１９９６年１１月２１日に公開されたゼレ（Ze
lle）らのＷＯ９６／３６６３０号；ベルテックス製薬に譲渡され、１９９７年
１０月９日に公開されたアーミステッド（Armistead）らのＷＯ９７／３６８６
９号；ベルテックス製薬に譲渡され、１９９６年５月２３日に公開されたゼレら
のＷＯ９６／１５１０１号；ベルテックス製薬に譲渡され、１９９２年１１月１
２日に公開されたアーミステッドらのＷＯ９２／１９５９３号；ベルテックス製
薬に譲渡され、１９９４年４月１４日に公開されたアーミステッドらのＷＯ９４
／０７８５８号、；ベルテックス製薬に譲渡され、１９９５年１０月５日に公開
されたゼレらのＷＯ９５／２６３３７号；ベルテックス製薬に譲渡され、１９９
２年１２月１０日に公開されたダフィ（Duffy）らのＷＯ９２／２１３１３号；
ベルテックス製薬に譲渡され、１９９３年３月９日に発行されたアーミステッド
らの米国特許第５，１９２，７７３号；ベルテックス製薬に譲渡され、１９９４
年７月１９日に発行された、アーミステッドらの米国特許第５，３３０，９９３
号；ベルテックス製薬に譲渡され、１９９７年４月２２日に発行された、アーミ
ステッドらの米国特許第５，６２２，９７０号；ベルテックス製薬に譲渡され、
１９９７年８月５日に発行された、アーミステッドらの米国特許第５，６５４，
３３２号；ベルテックス製薬に譲渡され、１９９７年４月１５日に発行された、
アーミステッドらの米国特許第５，６２０，９７１号；ベルテックス製薬に譲渡
され、１９９６年８月６日に発行された、ゼレらの米国特許第５，５４３，４２
３号；ベルテクス製薬に譲渡され、１９９６年５月１４日に発行された、アーミ
ステッドらの米国特許第５，５１６，７９７号；ベルテックス製薬に譲渡され、
１９９７年９月９日に発行された、アーミステッドらの米国特許第５，６６５，
７７４号；アンドレス（Andres）らによる「構造的に限定されたプロリルアミド
の類縁体。トランス−プロリルペプチドミメティクス」、Journal of Organic C
hemistry、第５８巻、６６０９〜６６１３ページ（１９９３年）；およびアーミ
ステッドらによる「免疫抑制剤ＦＫ５０６の主要結合タンパク質であるＦＫＢＰ
１２の非大環状阻害剤の設計、合成および構造」、Acta Crystallographica、第
Ｄ５１巻、５２２〜５２８ページ（１９９５年）。
【００１３】 驚くべきことに本発明者らは、脱毛を止めるおよび／または元に戻すこと、ま
たは発毛を促進するが、ＦＫ５０６の複雑な大環状構造を共有しない新規の部類
の化合物を発見した。本発明者らは更に、その新規部類化合物の中で、発毛を起
こす化合物が驚くべきことに非免疫抑制的、または実質的に非免疫抑制的である
ことを発見した。これらの多毛性化合物の免疫抑制活性が最小限であることおよ
び／または免疫抑制活性がないことは、免疫抑制化合物であるシクロスポリンＡ
やＦＫ５０６と比べて、その優位性が明らかである。
【００１４】 発明の要旨 本発明は、脱毛を止めることおよび／または元に戻すことおよび発毛を促進す
ることを含む哺乳類の脱毛を治療するために特に有用である化合物および組成物
に関する。本化合物および組成物は、たとえば、多剤耐性、ヒト免疫不全ウイル
ス（ＨＩＶ）、心外傷、および神経障害を含む様々な障害に対しても有用である
可能性があり、寄生虫をコントロールすることおよび免疫抑制を発動することに
対しても有用である可能性がある。本発明の化合物は以下の構造を有し：
【００１５】
【化３】
【００１６】 そして、薬事上許容可能なその塩、水和物、および生加水分解可能なそのアミド
類、エステル類、およびイミド類であり、式中Ｚ、Ｑ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｖ、Ａ、Ｇ
、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、およびＲ10部分は本明細書で定義
する。
【００１７】 発明の詳細な説明 本発明は、脱毛を止めることおよび／または元に戻すことおよび発毛を促進す
ることを含む哺乳類の脱毛を治療するために特に有用である化合物および組成物
に関する。
【００１８】 本化合物が脱毛を治療するのに有用であることを発見するのに加えて、本発明
者達は驚くべきことに、発毛刺激には免疫抑制は必要ではないことを発見した。
本発明者は、脱毛の治療に有用で、しかし驚くべきことに免疫抑制的ではない化
合物を更に発見した。本発明の好ましい化合物は、したがって本明細書で定義す
るように、非免疫抑制的である。本化合物はまた、本明細書の以下に説明するよ
うに様々なその他の状態を治療するのに有用である。
【００１９】 出版物および特許はこの開示全体に渡って参照される。本明細書で引用された
参考文献はすべて参考として本明細書に組み入れる。
【００２０】 本明細書で使用されるすべてのパーセンテージ、比率および割合は特に指定の
ない限り重量によるものである。
【００２１】 用語の定義および用法 以下は本明細書で使用される用語に対する定義のリストである： 本明細書で使用される時「塩」は、いかなる酸性（たとえば、カルボキシル）
基で形成されたカチオン系の塩、またはいかなる塩基性（たとえば、アミノ）基
で形成されたアニオン系の塩である。そのような塩の多くは当業界で周知である
。好ましいカチオン系の塩には、アルカリ金属塩（たとえばナトリウムおよびカ
リウム等）、アルカリ土類金属塩（たとえば、マグネシウムおよびカルシウム等
）、および有機塩が挙げられる。好ましいアニオン系塩には、ハロゲン化物（た
とえば、塩化物）が挙げられる。そのような許容可能な塩は投与する際、哺乳類
での使用に適していなければならない。
【００２２】 特に指定されない限り本明細書で使用される時、「アルケニル」は、置換され
ていないまたは置換された直鎖状または分枝状の炭化水素鎖基であり、２〜約１
５の炭素原子を有し；好ましくは２〜約１０の炭素原子を有し；更に好ましくは
２〜約８の炭素原子を有し、および最も好ましくは約２〜約６の炭素原子を有す
る。アルケニル類は少なくとも１つのオレフィン二重結合を有する。アルケニル
類の非限定例には、ビニル、アリルおよびブテニルが挙げられる。
【００２３】 特に指定されない限り本明細書で使用される時、「アルコキシ」は、アルキル
、アルケニル、またはアルキニルを有する、好ましくはアルキルまたはアルケニ
ル、および最も好ましくはアルキル置換基を有する酸素基である。アルコキシ基
の例には、−Ｏ−アルキルおよび−Ｏ−アルケニルが挙げられる。アルコキシ基
は、置換されていても置換されていなくてもよい。
【００２４】 特に指定されない限り本明細書で使用される時、「アリールオキシ」は、アリ
ール置換基を有する酸素基である。アリールオキシ基は、置換されていても置換
されていなくてもよい。
【００２５】 特に指定されない限り本明細書で使用される時、「アルキル」は、置換されて
いないまたは置換された直鎖状または分枝状の炭化水素鎖基であり、１〜約１５
の炭素原子を有し；好ましくは１〜約１０の炭素原子を有し；更に好ましくは１
〜約６の炭素原子を有し、および最も好ましくは１〜約４の炭素原子を有する。
好ましいアルキル類には、たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル
、およびブチルが挙げられる。
【００２６】 本明細書で使用される時、「アルキレン」は、二端遊離基のアルキル、アルケ
ニル、またはアルキニルを言う。たとえば、「メチレン」は、−ＣＨ2−である
。アルキレン類は置換されていても置換されていなくてもよい。
【００２７】 特に指定されない限り本明細書で使用される時、「アリール」は、炭素環式ま
たは複素環式のどちらかの芳香環基である。好ましいアリール基には、たとえば
、フェニル、ベンジル、トリル、キシリル、クメニル、ナフチル、ビフェニル、
チエニル、フリル、ピロリル、ピリジニル、ピラジニル、チアゾリル、ピリミジ
ニル、キノリニル、、トリアゾリル、テトラゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾ
フリル、インドリル、インデニル、アズレニル、フルオレニル、アントラセニル
、オキサゾリル、イソキサゾリル、イソトリアゾリル、イミダゾリル、ピラキソ
リル、オキサジアゾリル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、プリ
ニル、キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シノリニル、などが挙げら
れる。アリール類は、置換されていても置換されていなくてもよい。
【００２８】 特に指定されない限り本明細書で使用される時、「アリールアルケニル」は、
アリール基で置換されたアルケニル基、またはアルケニル基で置換されたアリー
ル基である。アリールアルケニル類は、置換されていても置換されていなくても
よい。
【００２９】 特に指定されない限り本明細書で使用される時、「アリールアルキル」は、ア
リール基で置換されたアルキル基またはアルキル基で置換されたアリール基であ
る。好ましいアリールアルキル基には、ベンジル、フェニルエチル、およびフェ
ニルプロピルが挙げられる。アリールアルキル類は、置換されていても置換され
ていなくてもよい。
【００３０】 本明細書で使用される時、「生加水分解性アミド」は、本発明化合物の活性を
妨げない本発明化合物のアミドであって、ｉｎ ｖｉｖｏで対象哺乳類によって
容易に変換されて活性化合物を生じる。
【００３１】 本明細書で使用される時、「生加水分解性エステル」は、本発明化合物の活性
を妨げない本発明化合物のエステルであって、ｉｎ ｖｉｖｏで対象哺乳類によ
って容易に変換されて活性化合物を生じる。
【００３２】 本明細書で使用される時、「生加水分解性イミド」は、本発明化合物の活性を
妨げない本発明化合物のイミドであって、ｉｎ ｖｉｖｏで対象哺乳類によって
容易に変換されて活性化合物を生じる。
【００３３】 特に指定されない限り本明細書で使用される時、「炭素環式環」、「炭素環化
合物」、等は、炭化水素環基である。炭素環式環は、単環式、または融合したも
の、または架橋したもの、またはスピロ多環式環である。特に指定されない限り
、単環式環は、３〜約９の原子、好ましくは、約４〜約７の原子、および最も好
ましくは５または６の原子を含有する。多環式環は約７〜約１７の原子、好まし
くは約７〜約１４の原子、および最も好ましくは９または１０の原子を含有する
。炭素環式環（炭素環化合物）は、置換されていても置換されていなくてもよい
。
【００３４】 特に指定されない限り本明細書で使用される時、「シクロアルキル」は、飽和
した炭素環式または複素環式環基である。好ましいシクロアルキル基には、たと
えば、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられる。シ
クロアルキル類は、置換されていても置換されていなくてもよい。
【００３５】 特に指定されない限り本明細書で使用される時、「ハロ」、「ハロゲン」、「
ハライド」などは、塩素、臭素、フッ素、またはヨウ素原子基を意味し、好まし
くは臭素、塩素またはフッ素であり、更に好ましくは塩素またはフッ素である。
【００３６】 特に指定されない限り本明細書で使用される時、「ヘテロアルケニル」は、ア
ルケニル鎖（たとえば、Ｃ（Ｏ）のようなペンダントではなくて−ＣＨＯＣＨ2
）の中に炭素原子および１またはそれより多いヘテロ原子を含有するアルケニル
基であり、ヘテロ原子は、酸素、イオウ、窒素、およびリン、更に好ましくは酸
素、イオウ、および窒素から選択される。ヘテロアルケニル類は、置換されてい
ても置換されていなくてもよい。
【００３７】 特に指定されない限り本明細書で使用される時、「ヘテロアルキル」は、アル
キル鎖（たとえば、Ｃ（Ｏ）のようなペンダントではなくて−ＣＨ2ＯＣＨ2）の
中に炭素原子および１またはそれより多いヘテロ原子を含有するアルキル基であ
り、ヘテロ原子は、酸素、イオウ、窒素、およびリン、更に好ましくは酸素、イ
オウ、および窒素から成る群から選択される。ヘテロアルキル類は、置換されて
いても置換されていなくてもよい。
【００３８】 特に指定されない限り本明細書で使用される時、「ヘテロアリール」は、アリ
ール環（たとえば、Ｃ（Ｏ）のようなペンダントではなくて−ＣＨＯＣＨ−）の
中に炭素原子および１またはそれより多いヘテロ原子を含有するアリール基であ
り、ヘテロ原子は、酸素、イオウ、窒素、およびリン、更に好ましくは酸素、イ
オウ、および窒素から成る群から選択される。ヘテロアリール類は、置換されて
いても置換されていなくてもよい。
【００３９】 特に指定されない限り本明細書で使用される時、「ヘテロアリールアルケニル
」は、アリール基がヘテロアリールであり、および／またはアルケニル基がヘテ
ロアルケニルである場合のアリールアルケニル基である。ヘテロアリールアルケ
ニル類は、置換されていても置換されていなくてもよい。
【００４０】 特に指定されない限り本明細書で使用される時、「ヘテロアリールアルキル」
は、、アリール基がヘテロアリールであり、および／またはアルキル基はヘテロ
アルキルである場合のアリールアルキル基である。ヘテロアリールアルキル類は
、置換されていても置換されていなくてもよい。
【００４１】 特に指定されない限り本明細書で使用される時、「複素環式環」、「複素環」
等は、環中に炭素原子および１またはそれより多いヘテロ原子から成る環基であ
り、ヘテロ原子は、酸素、イオウ、窒素、およびリン、更に好ましくは酸素、イ
オウ、および窒素から成る群から選択される。複素環は、単環式、または融合し
たもの、または架橋したもの、またはスピロ多環状環である。特に指定されてい
ない限り、単環化合物は、約３〜９の原子、好ましくは約４〜約７の原子、およ
び最も好ましくは５または６の原子を含有する。多環式化合物は約７〜約１７の
原子、好ましくは約７〜約１４の原子、および最も好ましくは９または１０の原
子を含有する。複素環式環（複素環）は、置換されていても置換されていなくて
もよい。
【００４２】 特に指定されない限り本明細書で使用される時、「ヘテロシクロアルキル」は
、飽和した複素環化合物である。ヘテロシクロアルキル類は、置換されていても
置換されていなくてもよい。
【００４３】 特に指定されない限り本明細書で使用される時、「低級」部分（たとえば、「
低級」アルキル）は、１〜約６、好ましくは１〜約４の炭素原子を有する部分で
ある。
【００４４】 本明細書で使用される時、「薬事上許容可能な」とは、ヒトまたはその他の動
物での使用に好適であることを意味する。
【００４５】 本明細書で使用される時、「化合物の安全且つ有効量」（または組成物など）
とは、生物活性を示すのに有効な量を意味する。好ましくは、該生物活性は、対
象哺乳類の活性部位において、脱毛を止めることおよび／または元に戻すこと、
または発毛を促進することであり、その際、はなはだしく有害な副作用（毒性、
炎症またはアレルギー反応のような）がなく、本発明の方法において使用した時
、理に適った効果／リスク比が釣り合っている。
【００４６】 本明細書で使用される時、「スピロ部分」は、別の環上で、好ましくはＺ環上
で炭素を共有する、環状部分である。そのようなスピロ部分は炭素環式であって
も複素環式であってもよい。スピロ部分は、置換されていても置換されていなく
てもよい。
【００４７】 特に指定されない限り本明細書で使用される時、基、部分などに関連した用語
「置換された」は、それぞれ独立して、水素、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ
、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、ハロ、カルボキシ、チオール、イミノ、お
よびアリールオキシ（オキソ、アミド、−Ｏ−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ32、およ
び−Ｏ−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ32（式中Ｒ32は、水素およびアルキル）から
選択される、Ｇ部分における付加可能置換基と共に）、好ましくは水素、アルコ
キシ、アリールオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、ハロ、およびチオール、
更に好ましくは水素、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、アルキルアミ
ノ、およびハロ、更に一層好ましくは水素、ハロ、ヒドロキシ、およびアルコキ
シ、および最も好ましくは水素から選択される１またはそれより多くの置換基を
有することを意味する。
【００４８】 特に指定されない限り本明細書で使用される時、用語「置換されていない」は
、水素部分による置換を意味する。しかしながら、もうひとつの方法として、置
換が水素部分よるものである場合、「置換された」として一貫して基を説明して
もよい。
【００４９】 本明細書で使用される時、変数、部分、基などが変数や構造において１回より
多く出現する場合、各出現における定義は、ほかのすべての出現における定義と
は独立である。
【００５０】 本発明の化合物 本発明の化合物は以下の構造を有し：
【００５１】
【化４】
【００５２】 および薬事上許容可能なその塩、水和物、および生加水分解可能なそのアミド類
、エステル類、およびイミド類を有し、式中： （a）Ｖは、ヘテロ原子であり、該ヘテロ原子は窒素であり； （b）Ｇは、少なくとも３個の炭素原子を有するアルキル、アルケニル、ヘテロ
アルキル、ヘテロアルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリー
ル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、および
ヘテロアリールアルケニルから選択され； （c）Ｚは、飽和または不飽和の４−、５−、６−、７−、８−、または９−員
環の複素環化合物であり、任意でＯ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2、およびＰ
（（Ｏ）ＯＫ）から選択された１またはそれより多い追加のヘテロ原子を含有し
； （d）Ｋは、水素、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル
、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテ
ロアリールアルキル、アリールアルケニル、およびヘテロアリールアルケニルか
ら選択され； （e）Ｗは、不在、水素および低級アルキルから選択され； （f）Ａは、不在およびアルキルから選択され； （g）ＸおよびＹはそれぞれ独立して、Ｃ（Ｏ）、Ｎ、ＯおよびＳから選択され
、式中： （ｉ）ＸがＣ（Ｏ）であれば、Ｒ3は不在であり、且つＹはＮ、Ｏ、および
Ｓから選択され； （ｉｉ）ＸがＮであれば、Ｒ3は、水素、アルキル、およびアリールアルキ
ルから選択され、ＹはＣ（Ｏ）であり、且つＲ2は不在であり； （ｉｉｉ）ＸがＯであれば、Ｒ3は不在であり、ＹはＣ（Ｏ）であり、且つ
Ｒ2は不在であり；および （ｉｖ）ＸがＳであれば、Ｒ3は不在であり、ＹはＣ（Ｏ）であり、且つＲ2 は不在である； （h）Ｒ2およびＲ3は、それぞれ独立して、不在、水素、アルキル、およびアリ
ールアルキルから選択され； （i）Ｒ4は、アルキルであり； （j）Ｒ5およびＲ6はそれぞれ独立して、不在、水素、少なくとも３の炭素原子
を有するアルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、シクロア
ルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール
アルキル、アリールアルケニル、およびヘテロアリールアルケニルから選択され
；または式中Ｒ5およびＲ6は共に結合して炭素環式または複素環式の環を形成し
；式中Ｒ5またはＲ6の少なくとも１つは不在ではなく、または水素ではなく； （k）Ｑは、ＣＨ2、ＣＨＲ7、ＮＲ7、Ｓ、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）2から選択さ
れ； （l）Ｒ7、Ｒ8、およびＲ9、およびＲ10は、それぞれ独立して、不在、水素、ア
ルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、シクロアルキル、ヘ
テロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、
アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、
オキソ、イミノ、−Ｒ14ＳＲ15、−Ｒ14Ｓ（Ｏ2）Ｒ15、−Ｒ14Ｓ（Ｏ）Ｒ15、
−Ｒ14Ｃ（Ｏ）Ｒ15、−Ｒ14Ｃ（Ｏ）ＮＲ15Ｒ16、−Ｒ14Ｃ（Ｏ）ＯＲ15、−Ｒ 14 ＯＲ15、−Ｒ14ＮＲ15Ｒ16、−Ｒ14Ｐ（Ｏ）ＮＲ15Ｒ16、−Ｒ14Ｐ（Ｏ）ＯＲ 15 Ｒ16、およびスピロ部分から選択され、そして式中Ｒ7およびＲ8は、任意で共
に結合して芳香族または飽和炭素環式または複素環式の環を形成してもよく、環
はＺと融合する；式中Ａが不在でＸがＣ（Ｏ）である時、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、およ
びＲ10の少なくとも１つは不在ではなく、または水素ではない； （m）Ｒ14、およびＲ15はそれぞれ独立して、不在、水素、アルキル、アルケニ
ル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキ
ル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニ
ル、およびヘテロアリールアルケニルから選択され；および （n）Ｒ16は、水素およびアルキルから選択される。
【００５３】環システムＺ 本化合物は、環システムＺで構成され、それは、飽和または不飽和の４−、５
−、６−、７−、８−、または９−員環の複素環化合物である。好ましくはＺ環
システムは、５−、６−、または７−員環の複素環化合物であり、更に好ましく
は５−または６−員環の複素環化合物である。
【００５４】 環システムの１−位は、窒素原子であるＶヘテロ原子である。Ｚ環は、Ｖ窒素
に加えて任意で１またはそれより多いヘテロ原子またはヘテロ部分（単純化のた
めに本明細書ではヘテロ原子と総称して記載する）を含有し、そこでは追加のヘ
テロ原子は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、イオウ（Ｓ）、スルホキシド（Ｓ（Ｏ）
）、スルホン（Ｓ（Ｏ）2）、およびホスホネートＰ（（Ｏ）ＯＫ））から選択
される。好ましくは追加のヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ） 2 から成る群から選択されるが、更に好ましくはＺは、１−位ではＶ窒素以外の
いかなるヘテロ原子も含有しない。環システムの３位はＱ部分であり、それはＣ
Ｈ2、ＣＨＲ7、ＮＲ7、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、およびＳ（Ｏ）2であり、好ましくはＣＨ 2 、ＣＨＲ7、ＮＲ7であり、および更に好ましくは、ＣＨ2およびＣＨＲ7である
。最も好ましくはＱ部分は、ＣＨ2である。
【００５５】 当然、式中Ｎは追加のヘテロ原子であり、また、式中ＱはＮであり、追加のＮ
ヘテロ原子および／またはＱは、最も好ましくは水素またはアルキルで置換され
なければならない。明瞭にするために、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2、およびＰ（Ｏ）
ＯＫヘテロ原子を表１にて以下に説明する：
【００５６】
【表１】
【００５７】Ｇ部分 Ｇ部分は、−ＳＯ2−部分に連結しており、そして少なくとも３個の炭素原子
を有するアルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、シクロア
ルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール
アルキル、アリールアルケニル、およびヘテロアリールアルケニルから選択され
る。Ｇ部分は、好ましくは水素以外の少なくとも１つの置換基で置換されている
。あらゆる部分を置換することができる、本明細書で定義した置換基に加えて、
置換基、オキソ、アミド、−Ｏ−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ32、および−Ｏ−アル
キル−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ32（式中Ｒ32が、水素およびアルキルから選択される）で
、Ｇ部分を置換してもよい。
【００５８】 Ｇ部分は、好ましくは少なくとも３個の炭素原子を有するアルキル、ヘテロア
ルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル
、およびヘテロアリールアルキルから選択され、一層更に好ましくは、アリール
、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキル、最も好ましくはアリール
から選択される。Ｇ部分に最も好ましいアリールは、置換されたアリール（最も
好ましくは置換されたフェニル）、特に、少なくとも１つのアルコキシ置換基を
有するアリールである。特に好ましいＧ部分を下記表２に示す。
【００５９】
【表２】
【００６０】Ａ−Ｘ−Ｙ−Ｒ4部分 Ｚ環の２−位では、本明細書で述べたように、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、およびＲ6で置
換されているＡ−Ｘ−Ｙ−Ｒ4部分である。
【００６１】 側鎖のＡ部分は、不在およびアルキルから選択される。しかしながら、Ａが不
在で、且つＸがＣ（Ｏ）の時、環の置換基Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、およびＲ10（それぞ
れは本明細書、下記において十分に説明する。）の少なくとも１つは不在ではな
く、または水素ではない。最も好ましくは、Ａ部分は不在であり、最も好ましく
はＲ7、Ｒ8、Ｒ9、および Ｒ10の少なくとも１つが不在ではなく、または水素で
はないことを意味する。当然、Ａが不在の場合、ＸはＺ環に直接連結している。
【００６２】 側鎖のＸ部分は、Ｙ部分の構造に依存しており、および逆もまた同様であるＸ
およびＹはそれぞれ、独立して以下の制限を伴って、Ｃ（Ｏ）（即ち、カルボニ
ル）、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される： （ｉ）ＸがＣ（Ｏ）であれば、Ｒ3は不在であり、且つＹはＮ、Ｏ、およびＳか
ら選択され； （ｉｉ）ＸがＮであれば、Ｒ3は、水素、アルキル、およびアリールアルキルか
ら選択され、ＹはＣ（Ｏ）であり、且つＲ2は不在であり； （ｉｉｉ）ＸがＯであれば、Ｒ3は不在であり、ＹはＣ（Ｏ）であり、且つＲ2は
不在であり；および （ｉｖ）ＸがＳであれば、Ｒ3は不在であり、ＹはＣ（Ｏ）であり、およびＲ2は
不在であり； 好ましくはＸおよびＹはそれぞれ独立して、Ｃ（Ｏ）、Ｎ、およびＯから選択さ
れる。更に好ましくはＸおよびＹはそれぞれ独立して、Ｃ（Ｏ）およびＮから選
択される。
【００６３】 ＸおよびＹはそれぞれ、Ｒ3およびＲ2で置換される。Ｒ3およびＲ2は、それぞ
れ独立して、不在、水素、アルキル、およびアリールアルキルから選択される；
ＸがＯまたはＳである場合、Ｒ3は不在であり、およびＹがＯまたはＳである場
合、Ｒ2は不在である。ＸがＮである場合、Ｒ3は、水素、アルキル、およびアリ
ールアルキル、好ましくは水素およびアルキル、最も好ましくは水素から選択さ
れる。ＹがＮである場合、Ｒ2は、水素、アルキル、およびアリールアルキル、
好ましくは水素およびアルキル、最も好ましくは水素から選択される。
【００６４】 Ｒ4部分は、アルキル部分である。好ましいアルキル部分は、上述した好まし
い制限を伴っており、最も好ましいＲ4部分は、メチレンまたはメチン基（即ち
、Ｃ1部分が一つの水素置換基だけである）である。
【００６５】 Ｒ5およびＲ6部分はそれぞれ、直接Ｒ4に連結している。Ｒ5およびＲ6はそれ
ぞれ独立して、不在、水素、少なくとも３個の炭素原子を有するアルキル、アル
ケニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロア
ルキル、アリール、アリールアルキル、テロアリールアルキル、アリールアルケ
ニル、およびヘテロアリールアルケニルから選択され；または式中Ｒ5およびＲ6 は共に結合して炭素環式または複素環式の環を形成し；式中Ｒ5またはＲ6の少な
くとも１つは不在ではなく、または水素ではない。
【００６６】 好ましくはＲ5およびＲ6はそれぞれ独立して、不在、水素、少なくとも３個の
炭素原子を有するアルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、
シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロ
アリールアルキル、アリールアルケニル、およびヘテロアリールアルケニルから
選択され；式中Ｒ5またはＲ6の少なくとも１つは不在ではなく、または水素では
ない。更に好ましくはＲ5およびＲ6はそれぞれ独立して、少なくとも３個の炭素
原子を有するアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキ
ル、アリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルから選択され
る。最も好ましくはＲ5およびＲ6はそれぞれ独立してアリールアルキルから選択
される。Ｒ5およびＲ6は同等部分であることが好まれることが多い。当然、Ｒ5
およびＲ6はそれぞれ独立して置換されてもよい。Ｒ5およびＲ6部分の見本例を
表３にて下に示す。
【００６７】
【表３】
【００６８】Ｗ部分 追加部分であるＷによって２−位にてＺ環を置換してもよい。Ｗ部分は、不在
、水素、および低級アルキル、好ましくは水素および低級アルキル、最も好まし
くは水素から選択される。Ｗが低級アルキルの場合、Ｗは最も好ましくはメチル
である。
【００６９】Ｚ環の置換基Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、およびＲ10 Ｚ環の１−位および２−位における前述の置換基に加えて、Ｚ環は、利用でき
るその他の位置にて追加の置換基を有してもよい。そのような追加の置換基はＲ 7 、Ｒ8、Ｒ9、およびＲ10として定義されている。そのような置換基、Ｒ7、Ｒ8
、およびＲ9、およびＲ10は、それぞれ独立して、不在、水素、アルキル、アル
ケニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロア
ルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアル
ケニル、ヘテロアリールアルケニル、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、イミ
ノ、−Ｒ14ＳＲ15、−Ｒ14Ｓ（Ｏ2）Ｒ15、−Ｒ14Ｓ（Ｏ）Ｒ15、−Ｒ14Ｃ（Ｏ
）Ｒ15、−Ｒ14Ｃ（Ｏ）ＮＲ15Ｒ16、−Ｒ14Ｃ（Ｏ）ＯＲ15、−Ｒ14ＯＲ15、−
Ｒ14ＮＲ15Ｒ16、−Ｒ14Ｐ（Ｏ）ＮＲ15Ｒ16、−Ｒ14Ｐ（Ｏ）ＯＲ15Ｒ16、およ
びスピロ部分から選択され、そして式中Ｒ7およびＲ8は、任意で共に結合して芳
香族または飽和炭素環式または複素環式の環を形成してもよく、その環はＺと融
合する；式中Ａが不在でＸがＣ（Ｏ）である時、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、およびＲ10の
少なくとも１つは不在ではなく、または水素ではない；Ｒ14、およびＲ15はそれ
ぞれ独立して、不在、水素、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、ヘテロア
ルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキ
ル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、およびヘテロアリールアル
ケニルから選択される。Ｒ16は、水素およびアルキルから選択される。
【００７０】 好ましくはＲ7、Ｒ8、およびＲ9、およびＲ10はそれぞれ独立して、不在、水
素、アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、シクロアルキル、ヘテロシ
クロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ハロ、
ヒドロキシ、オキソ、−Ｒ14ＳＲ15、−Ｒ14Ｓ（Ｏ2）Ｒ15、−Ｒ14Ｓ（Ｏ）Ｒ1 5 、−Ｒ14Ｃ（Ｏ）Ｒ15、−Ｒ14Ｃ（Ｏ）ＮＲ15Ｒ16、−Ｒ14ＯＲ15、−Ｒ14Ｎ
Ｒ15Ｒ16、およびスピロ部分から選択され、および式中Ｒ7およびＲ8は、任意で
共に結合して芳香族または飽和炭素環式または複素環式の第２環を形成し、その
第２環はＺと融合する。更に好ましくはＲ7、Ｒ8、およびＲ9、およびＲ10はそ
れぞれ独立して、不在、水素、アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、
アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ハロ、ヒドロキシ、オ
キソ、−Ｒ14ＳＲ15、−Ｒ14Ｓ（Ｏ2）Ｒ15、−Ｒ14Ｓ（Ｏ）Ｒ15、−Ｒ14Ｃ（
Ｏ）Ｒ15、−Ｒ14Ｃ（Ｏ）ＮＲ15Ｒ16、−Ｒ14ＯＲ15、−Ｒ14ＮＲ15Ｒ16、およ
びスピロ部分から選択され、および式中Ｒ7およびＲ8は、任意で共に結合して芳
香族または飽和炭素環式または複素環式の第２環を形成し、その第２環はＺと融
合する。更に一層好ましくはＲ7、Ｒ8、およびＲ9、およびＲ10はそれぞれ独立
して、不在、水素、アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、アリール、
アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ハロ、ヒドロキシ、−Ｒ14Ｃ（Ｏ
）Ｒ15、−Ｒ14Ｃ（Ｏ）ＮＲ15Ｒ16、−Ｒ14ＯＲ15、−Ｒ14ＮＲ15Ｒ16、および
スピロ部分から選択され、および式中Ｒ7およびＲ8は、任意で共に結合して芳香
族または飽和炭素環式または複素環式の第２環を形成し、その第２環はＺと融合
する。最も好ましくはＲ7およびＲ8は、共に結合して芳香族または飽和（好まし
くは芳香族）炭素環式または複素環式（好ましくは炭素環）の第２環を形成し、
その第２環はＺと融合する。
【００７１】 式中Ｒ7およびＲ8は、共に結合して芳香族または飽和炭素環式または複素環式
の第２環を形成し、該第２環はＺと融合し、該第２環は当然、置換されていても
されていなくてもよい。好ましい第２環はフェニルである。
【００７２】 好ましくはＲ7、Ｒ8、Ｒ9、およびＲ10の少なくとも１つは、不在ではなく、
または水素ではない。 本発明の見本となる化合物を以下の表に提示する。
【００７３】
【表４】
【００７４】 表４の式中Ｒ35は、水素および−ＯＲ36から選択される（式中Ｒ36は水素およ
びアルキルから選択される）。
【００７５】
【表５】
【００７６】 表５の式中、Ｒ18、Ｒ19、およびＲ20 はそれぞれ独立して、水素、アルコキ
シ、アリールオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、ハロ、およびチオールから
選択される。
【００７７】
【表６】
【００７８】 表６の式中、Ｒ30は、−ＯＲ32および−ＯＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＯＲ32から選択され
（式中Ｒ32は、水素およびアルキルから選択される）、および式中Ｒ35は、水素
および−ＯＲ36から選択され（式中Ｒ36は、水素およびアルキルから選択される
）。
【００７９】
【表７】
【００８０】 表７の式中、Ｒ35は、水素および−ＯＲ36から選択される（式中Ｒ36は水素お
よびアルキルから選択される）。
【００８１】
【表８】
【００８２】
【表９】
【００８３】
【表１０】
【００８４】 表８の式中、Ｒ30およびＲ35はそれぞれ独立して、−ＯＲ32および−ＯＣＨ2
Ｃ（Ｏ）ＯＲ32から選択される（式中Ｒ32は水素およびアルキルから選択される
）。
【００８５】 分析方法 本化合物は発毛活性があり、この中で更に好ましいものは非免疫抑制的である
。本発明の化合物（試験化合物）は、以下の方法を用いて発育期を誘導する能力
およびその免疫抑制活性（または、その欠如）を調べることができる。別の方法
として、当業界で周知のほかの方法を用いてもよい（しかし本明細書で開示され
た方法に従って定義されている「非免疫抑制的」という用語を用いて）。
【００８６】休止期変換アッセイ ： 休止期変換アッセイは、発毛サイクルの休止した段階（「休止期」）にいるマ
ウスを、発毛サイクルの成長する段階（「発育期」）に変換する試験化合物の能
力を測定する。
【００８７】 理論によって限定することを意図しなければ、発毛サイクルには３つの基本的
な相がある：発育期、退行期、および休止期である。Ｃ３Ｈマウス（米国インデ
ィアナ州インディアナポリス、ハーラン・スプレーグ・ドーリー社）では、被毛
増殖を同期化すると、およそ４０日令から約７５日令に至る長い休止期があると
考えられている。７５日令以降、被毛増殖はもはや同期化しないと考えられてい
る。黒っぽい被毛（茶色または黒色）を持つ約４０日令のマウスを発毛実験に用
いた場合、発毛剤の局所塗布を評価する毛（被毛）の増殖と共にメラニン形成が
生じる。本明細書の下記休止期変換アッセイは、メラニン形成を測定することに
より被毛増殖能力について化合物をスクリーニングするために用いられる。
【００８８】 ３群の４４日令Ｃ３Ｈマウスを利用する：溶媒対照群、陽性対象群、および試
験化合物群であり、試験化合物群には本発明の化合物を投与する。アッセイの期
間は少なくとも１９日間であり、１５日間処置した（処置日は月曜日から金曜日
とした）。第一日目は処置の最初の日とする。ほとんどの試験は第１９日目で終
了するが、メラニン形成が陽性であって緩慢に生じる場合は第２４日目まで行っ
てもよい。典型的な試験デザインを以下の表９に示す：
【００８９】
【表１１】
【００９０】 月曜日から金曜日までマウスの下部背部（尾の基部から肋骨下部）に局所的に
処置する。ピペットまたはチップを用いて４００μＬを各マウスの背部に滴下す
る。マウスの被毛を動かしながら、４００μＬをゆっくり塗布し、皮膚に届くよ
うにする。
【００９１】 各処置をマウスに局所的に適用しながら、各個体の適用領域における皮膚の色
に対して０〜４の視覚的な等級で評価する。マウスが休止期から発育期に変換さ
れるにつれて、その皮膚色は更に青みがかった黒になる。表１０に示すように、
０〜４の等級は、白色から青みがかった黒色までの皮膚の変化としての以下の視
覚観察を示す：
【００９２】
【表１２】
【００９３】免疫抑制アッセイ ： 本明細書における免疫抑制アッセイは、本発明の化合物における免疫抑制活性
を予測する。アッセイは以下のように行われる：
【００９４】 ７〜１６週令の成熟雄Ｃ３Ｈマウスを安楽死（ＣＯ2窒息）させて脾臓を摘出
する（生きているマウスはインディアナ州インディアナポリス、ハーラン・スプ
レーグ・ドーリー社より商業的に入手可能である）。脾臓は直ちに冷却したハン
クス平衡塩溶液（ＨＢＳＳ、米国メリーランド州ゲーサーズバーグ、ギブコＢＲ
Ｌより商業的に入手可能）に入れる。次いで艶消しグラススライドの間で脾臓を
砕き、無菌のふるいで濾過して組織屑を除く。脾細胞を回収するために、出来上
がった細胞懸濁液を等量のフィコール−パックプラス（ニュージャージー州ピス
カタウエー、ファルマシア・バイオテックから商業的に入手可能である）に重層
し、２０℃にて４００ｘｇで約４０分間遠心する。使い捨てのピペットを用いて
界面から脾細胞を回収し、ＨＢＳＳにて２回洗浄して、２０℃にて１００ｘｇで
１０分間遠心する。１０％熱非働化ウシ胎児血清（ギブコＢＲＬ）、ペニシリン
（５０Ｕ／ｍＬ）、ストレプトマイシン（１００μｇ／ｍＬ）、Ｌ−グルタミン
（２ｍＭ）、２−メルカプトエタノール（１０-5Ｍ）、およびＮ−２−ヒドロキ
シエチルピペラジン‐Ｎ’−２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）（１０ｍＭ）
を含有する、フェノールレッドを含まないＲＰＭＩ１６４０（ギブコＢＲＬより
商業的に入手可能である培養培地）から成る５〜１０ｍＬの細胞培養培地に脾細
胞を再懸濁する。たとえば、トリパンブルーを用いて細胞を数え、生存率を確認
する。１０6細胞／ｍＬで培地に脾細胞を再懸濁し、１０5細胞／ウエルにて９６
穴丸底プレートにピペットで入れる。試験化合物の存在下または非存在下で５０
μＬ／ウエルのコンカナバリンＡ（最終濃度＝５μｇ／ｍＬ）を加えることによ
り脾細胞を活性化する。試験化合物は、メチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）でスト
ック溶液を作成し、次いで培地で希釈して５０μＬ／ウエルで加えて、アッセイ
におけるＤＭＳＯの最終濃度が０．０５％未満となるようにする。３７℃にて５
％ＣＯ2で４８時間プレートをインキュベートする。４８時間後、１μＣｉ／ウ
エルのメチル−3Ｈ−チミジン（英国、バッキンガムシャーのアマシャムより商
業的に入手可能）で細胞をパルスし、更に２４時間インキュベートする。
【００９５】 ２４時間後、ＧＦ／Ｃフィルタープレート（イリノイ州、ドーナーズグローブ
、パッカードより商業的に入手可能）上に細胞を回収し、マイクロシンチ２０（
パッカード）に可溶化し、そしてトップカウント・マイクロプレートシンチレー
ションおよび化学発光プレートカウンタ（パッカード）でカウントする。試験化
合物非存在下における対照活性の比率として活性を測定し、試験化合物濃度に対
してプロットする。４−パラメータ曲線適合（シグマプロット）に対してデータ
を当てはめ、ＩＣ50値を算出する。本明細書で使用される時、この方法を用いて
、（シクロスポリンＡのＩＣ50／試験化合物のＩＣ50）ｘ１００の比率が、０．
０２未満または同等である場合、即ち、非免疫抑制的試験化合物がシクロスポリ
ンＡの免疫抑制活性の≦２％を有する場合、試験化合物は非免疫抑制的であると
見なす。
【００９６】 細胞の生存率は、ＭＴＴ（３−［４、５−ジメチル−チアゾイル−２−イル］
２，５−ジフェニル−臭化テトラゾリウム）色素アッセイを用いて評価する。こ
れはネルソンら（Nelson）がJournal of Immunology、１５０巻、６号、２１３
９〜２１４７ページ（１９９３年）に記載しているが、アッセイは血清を含まな
い、フェノールレッドを含まないＲＰＭＩ１６４０で行い、色素は１００μＬ／
ウエルのＤＭＳＯに可溶化し、スペクトラマックス・プラス・マイクロプレート
・リーダー（カリフォルニア州、メンロパーク、モレキュラーデバイス）により
６５０ｎｍにてバックグランド補正を行って５４０ｎｍにてＯＤを読むというこ
とは除外する。
【００９７】 多剤耐性 本明細書で開示しているように、本化合物は、たとえば、薬剤の抗増殖活性を
高めるおよび／または多剤耐性を防ぐおよび／または治療することにおいても有
用である。本化合物はこの特性に関して、ベルテックス製薬に譲渡され、１９９
８年４月２８日に発行された、ゼレら（Zelle）の米国特許第５，７４４，４８
５号；ベルテックス製薬に譲渡され、１９９８年３月１０日に発行された、ゼレ
らの米国特許第５，７２６，１８４号；ベルテックス製薬に譲渡され、１９９７
年４月１５日に発行された、アーミステッドら（Armistead）の米国特許第５，
６２０，９７１号；ベルテックス製薬に譲渡され、１９９６年８月６日に発行さ
れた、ゼレらの米国特許第５，５４３，４２３号に記載されているように測定し
てもよい。
【００９８】 製造方法 本発明の化合物は当業者に周知の方法に従って調製する。発明の化合物を調製
するのに使用される出発物質は、既知であり、既知の方法で製造され、または出
発物質として商業的に入手可能である。
【００９９】 有機化学分野の当業者は、更なる指示なしで有機化合物の標準操作を容易に行
うことができることを認識している。そのような操作の例は、Ｊ．マーチ（Marc
h）による高等有機化学（ジョンウイリー＆サンズ、１９９２年）のような標準
教科書で論じられている。
【０１００】 当業者は、特定の反応が化合物中の他の官能基をマスクし、または保護して行
われる時、最良に進行し、反応の収率が増加するおよび／または副反応を回避す
ることができるということを容易に理解する。当業者は、そのように収率を高め
ることまたは望ましくない反応を回避することを達成するために保護基を利用す
ることが多い。このような反応は文献の中に見い出され、また当業者の範囲内で
ある。多数のそのような操作の例は、たとえば、Ｔ．グリーン（Greene）の有機
合成における保護基（ジョンウイリー＆サンズ、１９８１年）の中に見い出され
る。
【０１０１】 本発明の化合物は、１つまたはそれより多いキラル中心を有し得る。その結果
、ジアステレオマーとエナンチオマーを含む光学異性体を、たとえば、キラル出
発物質、触媒、または、溶媒によって別々に選択的に調製してもよい。または、
両立体異性体または、ジアステレオマーとエナンチオマーを一度に含む（ラセミ
混合物）両光学異性体を調製してもよい。本発明の化合物は、ラセミ混合物とし
て存在してもよいので、ジアステレオマーとエナンチオマーを含む光学異性体の
混合物または、立体異性体は、たとえば、キラル塩とキラルクロマトグラフィー
を用いる既知の方法によって分離してもよい。
【０１０２】 更に、１つのジアステレオマーとエナンチオマーを含む１つの光学異性体また
は、１つの立体異性体は、他よりも好ましい特性を有してもよいことが認識され
る。したがって、本発明を開示し、請求する場合、１つのラセミ混合物が開示さ
れた時には、ジアステレオマーとエナンチオマーを含む両方の光学異性体を明ら
かに考慮している。または、立体異性体が実質的に他のものを含まない時も、上
記と同様に開示され、請求される。
【０１０３】 以下は、本発明の様々な化合物を製造する方法を更に具体的に説明する非限定
例を提供する。 本明細書で使用される時、以下の略記を使用する：
【０１０４】
【表１３】
【０１０５】 実施例１
【０１０６】
【化５】
【０１０７】 １ａ．（Ｓ）−（Ｎ−第３級−ブトキシカルボニル）−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−３−イソキノリンカルボン酸１，７−ジフェニル−４−ヘプチルアミ
ド：（Ｓ）−（Ｎ−第３級−ブトキシカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−３−イソキノリンカルボン酸（４．９０ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）を１６０
ｍＬのＤＭＦに溶解する。１，７−ジフェニル−４−アミノヘプタン（４．３０
ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．１６
ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）を加え、ＰｙＢＯＰ（８．８０ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）
を加える。反応物を室温にて１８．５時間撹拌し、次いで氷冷した０．１ＮのＨ
Ｃｌ（６００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（６００ｍＬ）により抽出する。有機相
をブライン（塩水）（１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ3溶液（３００ｍＬ）、お
よびブライン（塩水）（２ｘ２００ｍＬ）の順にて洗浄する。有機溶液をＭｇＳ
Ｏ4上で乾燥し濾過して、減圧下で濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー（
８：２ヘキサン：酢酸エチル）による生成物の精製によって所望のアミド１ａを
得る。
【０１０８】 １ｂ．（Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−イソキノリンカルボン酸
１，７−ジフェニル−４−ヘプチルアミド：アミド１ａ（８．０７ｇ、１５．３
ｍｍｏｌ）を１５０ｍＬの無水ジクロロメタンに溶解する。５分間かけてトリフ
ルオロ酢酸（１２０ｍＬ）を滴下する。２時間後、氷水槽にて混合物を冷却し、
ｐＨが約８になるまで飽和Ｋ2ＣＯ3溶液を加える。ジクロロメタン（２００ｍＬ
）および水（２００ｍＬ）を含有する分液漏斗に混合物を移し、振る。ＭｇＳＯ 4 で乾燥する前に、水（２００ｍＬ）で有機相を洗浄する。混合物を濾過し、減
圧下で濃縮して、所望のアミン１ｂを得る。
【０１０９】 １ｃ．（Ｓ）−Ｎ−（３’，４’−ジメトキシフェニルスルホニル）−１，２
，３，４−テトラヒドロ−３−イソキノリンカルボン酸１，７−ジフェニル−４
−ヘプチルアミド：室温にて、アミド１ｂ（５．０ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）を無
水塩化メチレン（１００ｍＬ）に溶解する。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミ
ン（２．５５ｍＬ、１４．７ｍｍｏｌ）を加え、溶液を５℃に冷却する。３’，
４’−塩化ジメトキシフェニルスルホニル（３．４７ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）を
一気に加える。室温にて、反応混合物を１８時間撹拌し、次いで半量に濃縮する
。濃縮物を酢酸エチル（３００ｍＬ）上に注ぎ、０．１ＭのＨＣｌ（１００ｍＬ
）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）、およびブライン（塩水）（５０
ｍＬ）にて順に洗浄する。有機溶液をＭｇＳＯ4上で乾燥し濾過して、減圧下で
濃縮する。分取クロマトグラフィー（シリカゲル；４：１から１：１のヘキサン
：酢酸エチル勾配溶離）による粗生成物の精製によって所望のスルホンアミド１
ｃを得る。
【０１１０】 実施例２
【０１１１】
【化６】
【０１１２】 ２ａ．（Ｎ−第３級−ブトキシカルボニル）−４（Ｒ）−ベンジルオキシピロ
リジン−２（Ｓ）-カルボン酸１，７−ジフェニル−４−ヘプチルアミド：（Ｎ
−第３級−ブトキシカルボニル）-４（Ｒ）−ベンジルオキシピロリジン−２（
Ｓ）−カルボン酸（５．６８ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）を１６０ｍＬのＤＭＦに溶
解する。１，７−ジフェニル−４−アミノヘプタン（４．３０ｇ、１６．１ｍｍ
ｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．１６ｇ、３２．２ｍｍ
ｏｌ）を加え、ＰｙＢＯＰ（９．２０ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）を加える。反応物
を室温にて２０．５時間撹拌し、次いで氷冷した０．１ＮのＨＣｌ（６００ｍＬ
）に注ぎ、酢酸エチル（６００ｍＬ）により抽出する。相を分離して、有機相を
ブライン（塩水）（１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ3溶液（３００ｍＬ）、およ
びブライン（塩水）（２ｘ２００ｍＬ）の順にて洗浄する。有機溶液をＭｇＳＯ 4 上で乾燥し濾過して、減圧下で濃縮する。シリカゲル（７：３ヘキサン：酢酸
エチル）による生成物の精製によって所望のアミド２ａを得る。
【０１１３】 ２ｂ．４（Ｒ）−ベンジルオキシピロリジン−２（Ｓ）−カルボン酸１，７−
ジフェニル−４−ヘプチルアミド：アミド２ａ（９．０４ｇ、１６．５ｍｍｏｌ
）を１６０ｍＬの無水ジクロロメタンに溶解する。５分間かけてトリフルオロ酢
酸（１３０ｍＬ）を滴下する。４５分間後、氷水槽にて混合物を冷却し、ｐＨが
約８になるまで飽和Ｋ2ＣＯ3溶液を加える。ジクロロメタン（３００ｍＬ）およ
び水（３００ｍＬ）を含有する分液漏斗に混合物を移し、振る。ＭｇＳＯ4で乾
燥する前に、水（１００ｍＬ）で有機相を洗浄する。混合物を濾過し、減圧下で
濃縮して、所望のアミン２ｂを得る。
【０１１４】 ２ｃ．Ｎ−（３’，４’−ジメトキシフェニルスルホニル）−４（Ｒ）−ベン
ジルオキシピロリジン−２（Ｓ）−カルボン酸１，７−ジフェニル−４−ヘプチ
ルアミド：室温にて、アミン２ｂ（５．６５ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を無水塩化
メチレン（１００ｍＬ）に溶解する。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２
．６ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を加え、溶液を５℃に冷却する。３’，４’−塩化ジ
メトキシフェニルスルホニル（３．５ｇ、１５ｍｍｏｌ）を一気に加える。室温
にて、反応混合物を１８時間撹拌し、次いで半量に濃縮する。濃縮物を酢酸エチ
ル（３００ｍＬ）上に注ぎ、０．１ＭのＨＣｌ（１００ｍＬ）、飽和重炭酸ナト
リウム溶液（１００ｍＬ）、およびブライン（塩水）（５０ｍＬ）にて順に洗浄
する。有機溶液を乾燥し、濾過して減圧下にて濃縮する。分取クロマトグラフィ
ーによる粗生成物の精製によって所望のスルホンアミド２ｃを得る。
【０１１５】 実施例３
【０１１６】
【化７】
【０１１７】 ３ａ．２，３−ピリジンジカルボン酸 ビス（１−フェニルブチルアミド）：
室温にて不活性気体のもとで２，３−ピリジンジカルボン酸（３．０ｇ、１８．
０ｍｍｏｌ）を１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（７．２９ｇ、５４ｍｍｏｌ
）と化合させる。無水ＤＭＦ（１５０ｍＬ）を加え、４−フェニルブチルアミン
（６．２４ｍＬ、３９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５．０ｍＬ、３６ｍｍｏ
ｌ）、および１-（３-ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩
酸塩（８．６１ｇ、４５ｍｍｏｌ）を順に加える。反応混合物を室温にて不活性
気体のもとで１８時間撹拌し、次いで酢酸エチル（５００ｍＬ）上に注ぎ、水（
２５０ｍＬ）、１ＮのＨＣｌ（１５０ｍＬ）、およびブライン（塩水）（１００
ｍＬ）にて順次抽出する。有機溶液をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、減圧下で
濃縮して所望のビス−アミド３ａを得る。
【０１１８】 ３ｂ．シス−２，３−ピペリジンジカルボン酸 ビス（１−フェニルブチルア
ミド）：ビス−アミド３ａ（５．５ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を室温にて無水エタ
ノール（５０ｍＬ）に加え、パールマンの（Pearlman’s）触媒（炭素担持２０
重量％Ｐｄ（ＯＨ）2、１．０ｇ）を含有する低圧水素化容器に移す。還元が完
了するまで５０ｐｓｉにて混合物を水素化する。珪藻土のパッドを通して濾過す
ることにより触媒を除き、減圧下にて濾過物を濃縮する。分取クロマトグラフィ
ー（シリカゲル；塩化メチレン：メタノール：濃縮水酸化アンモニウムの濃度勾
配が９５：５：０．１から８０：２０：０．１である勾配溶離）による粗生成物
の精製によって所望のピペリジンビス−アミド３ｂを得る。
【０１１９】 ３ｃ．Ｎ−（３’，４’−ジメトキシフェニルスルホニル）−シス−２，３−
ピペリジンジカルボン酸 ビス（１−フェニルブチルアミド）：ピペリジンビス
−アミド３ｂ（２．１２ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）を室温にて無水塩化メチレン（
１００ｍＬ）に溶解する。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．１ｍＬ、
６ｍｍｏｌ）を加え、溶液を５℃に冷却する。３’，４’−塩化ジメトキシフェ
ニルスルホニル（１．４ｇ、６ｍｍｏｌ）を一気に加える。室温にて、反応混合
物を１８時間撹拌し、次いで半量に濃縮する。濃縮物を酢酸エチル（１２０ｍＬ
）上に注ぎ、０．１ＭのＨＣｌ（４０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（４０
ｍＬ）、およびブライン（塩水）（２０ｍＬ）にて順に洗浄する。有機溶液を乾
燥し、濾過して減圧下にて濃縮する。分取クロマトグラフィーによる粗生成物の
精製によって所望のスルホンアミド３ｃを得る。
【０１２０】 実施例４
【０１２１】
【化８】
【０１２２】 ４ａ．マグネシウム（４０．２ｇ、１．６５ｍｏｌ）および無水エーテル（３
．２Ｌ）を撹拌しながら反応容器にて化合させる。１−ブロモ-３-フェニルプロ
パンの１．６Ｌ無水エーテル溶液を滴下漏斗に加える。１時間かけて撹拌しなが
ら臭化物溶液を反応容器に滴下する。添加が完了したら、混合物を１〜２時間撹
拌する。４−フェニルブチロニトリル（１６０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の無水エー
テル（２．４Ｌ）溶液を滴下漏斗に入れる。１時間かけて溶液を反応容器に加え
る。添加が完了したら、溶液を温めて１０時間還流し、６時間室温にて撹拌する
。
【０１２３】 ４ｂ．１，７−ジフェニル−４−アミノヘプタン：滴下漏斗を用いて４ａの反
応混合物をメタノール（３．２Ｌ）で希釈する。ホウ化水素ナトリウム（８３．
４ｇ、２．２ｍＬ）を一気に加える。添加が完了したら、反応物を室温にて６時
間撹拌する。反応混合物に水を（３．２Ｌ）ゆっくり加えることにより反応を止
める。エーテル（３．２Ｌ）および水（１．６Ｌ）により混合物を希釈する。エ
ーテル相を分離し、水性相をエーテル（３．２Ｌｘ２）で２回抽出する。エーテ
ル抽出物を合わせて塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、乾燥し、濾過して減圧下
で濃縮して粗生成物を得る。この生成物をエーテル（１．２Ｌ）にて希釈し、１
ＭのＨＣｌ（１．２Ｌ）をゆっくり加えることにより酸性化する。混合物を１時
間撹拌し減圧下で濃縮する。得られた沈殿物をアセトニトリルで希釈し、１６時
間撹拌する。濾過により、所望の１，７−ジフェニル−４−アミノヘプタン４ｂ
を回収する。
【０１２４】 本化合物の用途 本明細書の化合物は、たとえば、脱毛を止めることおよび／または元に戻すこ
とを含む哺乳類の脱毛を治療すること、および発毛を促進すること等の状態の処
置に用い得る。そのような状態は、たとえば、男性型脱毛症および女性型脱毛症
を含む脱毛に現れる。
【０１２５】 本化合物の一部が免疫抑制活性を示す可能性がある一方で、本発明の好ましい
化合物は、本明細書で定義するように非免疫抑制的である。
【０１２６】 その上、脱毛の治療に加えて、本発明の化合物は、多剤耐性（特に癌の化学療
法における使用）、神経障害および神経変性疾患、虚血／再灌流損傷に関連した
心外傷、および真菌、微生物、ウイルス（特にＨＩＶ）マラリアまたはその他の
寄生虫疾患または症状を含む様々な臨床症状を治療するのに使用してもよいが、
これに限定されない。本化合物はまた、たとえば、薬物動態および生物利用性を
高めるために多剤輸送タンパク質の阻害剤としても有用である。本発明の一部の
化合物は免疫調節特性を示すことができる。このような化合物は、臓器移植の拒
絶および、ベーチェット病、クローン病、全身性紅斑性狼瘡、乾癬、慢性関節リ
ウマチ、湿疹、多発性硬化症、重症筋無力症、インスリン依存性糖尿病、および
グレーブス病を含む様々な自己免疫疾患の治療で有用なことが判っているが、こ
れに限定されない。更に、本化合物は、蕁麻疹、アレルギー性接触皮膚炎、アト
ピー性皮膚炎、萎縮性角結膜炎、炎症性腸疾患、および喘息を含む、特定の炎症
およびアレルギー疾患状態の治療に有用性を持つ可能性がある。本化合物は鬱血
性心不全における心肥大の治療にも有用である可能性がある。
【０１２７】 本化合物は、本明細書で上述したあらゆる状態と同様に、たとえば、過度のメ
タロプロテイナーゼ活性が介在する組織破壊性疾患、癌、および多剤耐性を含む
さまざまな状態を治療するためにマトリックス・メタロプロテイナーゼ阻害剤と
併用でも有用である可能性がある。そのような併用に有用な特に好ましいマトリ
ックス・メタロプロテイナーゼ阻害剤には、プロクター＆ギャンブル社に譲渡さ
れ、１９９６年８月２８日に出願された米国特許出願第６０／０２４，７６５号
（ピクルら（Pikul））；プロクター＆ギャンブル社に譲渡され、１９９６年８
月２８日に出願された米国特許出願番号第６０／０２４，８４２号（ナチェスら
（Natchus）；プロクター＆ギャンブル社に譲渡され、１９９６年８月２８日に
出願された米国特許出願第６０／０２４，８４６号（ピクルら）；プロクター＆
ギャンブル社に譲渡され、１９９６年８月２８日に出願された米国特許出願第６
０／０２４，７４６号（アルムステッドら（Almstead））；プロクター＆ギャン
ブル社に譲渡され、１９９６年８月２８日に出願された米国特許出願第６０／０
２４，８３０号（ピクルら）；プロクター＆ギャンブル社に譲渡され、１９９６
年８月２８日に出願された米国特許出願番号第６０／０２４，７６４号（デら（
De））；プロクター＆ギャンブル社に譲渡され、１９９６年８月２８日に出願さ
れた米国特許出願第６０／０２４，７６４号（デら）；プロクター＆ギャンブル
社に譲渡され；および１９９６年８月２８日に出願された米国特許出願第６０／
０２４，７６６号（ワンら（Wang））に記載されているものが挙げられる。
【０１２８】 好ましくは本発明の化合物は、前述したような状態の治療または予防に使用す
るために医薬組成物に配合される。レミングトンの製剤科学（Remington's Phar
maceutical Sciences）（ペンシルベニア州イーストン、マック出版社（Mack Pu
blishing Company））（１９９０）に開示されているような、標準的な配合技術
を使用する。
【０１２９】 典型的には約５ｍｇ〜約３０００ｍｇ、更に好ましくは約５ｍｇ〜約１０００
ｍｇ、一層更に好ましくは約１０ｍｇ〜約１００ｍｇの本発明の化合物を、１日
当り全身性投与に対して投与する。このような投与量範囲は、単に例示する目的
であり、毎日の投与は様々な要因に基づいて調整することができることが理解さ
れる。投与すべき化合物の具体的な投与量は、治療期間および治療が局所的なも
のか全身性のものかということと同様に、相互に依存する。投与量および治療方
式もまた、使用される具体的な化合物、治療の適応、化合物の有効性、対象者の
個人的な特性（たとえば、対象者の体重、年齢、性別および医学的状態）、治療
方式へのコンプライアンスおよび治療の副作用の存在と重症度のような要因にも
依存する。
【０１３０】 本発明の化合物に加えて、本発明の組成物は、薬事上許容可能なキャリア（「
キャリア」）を含有する。用語、薬事上許容可能なキャリアは、本明細書で使用
される時、哺乳類への投与に好適な１つまたはそれより多い適合可能な、固体ま
たは液体の充填希釈剤またはカプセルに包み込む物質を意味する。用語「適合可
能な」は、本明細書で使用される時、組成物の成分が通常の使用状況のもとで組
成物の有効性を実質的に低下するような相互作用がないような仕方で、本発明の
化合物と、および互いに混ざり合うことができることを意味する。キャリアは、
治療される動物への、好ましくは哺乳類への投与に好適であるように、当然、十
分に純度が高く、十分に毒性が低くなければならない。キャリアはそれ自体不活
性であってもよく、それ自体の薬事上の利益を有していてもよい。
【０１３１】 本発明の組成物は、たとえば、経口、直腸、局所、径鼻、眼中または非経口的
投与に好適な様々な形状のいずれでもよい。これらの中で局所投与または経口投
与が特に好ましい。所望する特定の投与経路に依存して当業界で周知の様々な薬
事上許容可能なキャリアを使用してもよい。このようなものには、固体または液
体の充填剤、希釈剤、屈水性誘発物質、界面活性剤、およびカプセルに包み込む
物質が挙げられる。本発明の化合物の活性を実質的に妨害しない、任意の薬事上
活性のある物質が包含されてもよい。化合物と併せて用いるキャリアの量は、化
合物の単位用量当りの投与に対して物質の実用的な量を提供するのに十分である
。本発明の方法において有用な投薬形態を作るための技法と組成は、以下の参考
文献に記載されている：現代調剤（Modern Pharmaceutics）、第９および１０章
（バンカー＆ロード編（Banker & Rhodes）（１９７９年）；リーバーマンら（L
ieberman）の製薬剤形（Pharmaceutical Dosage Forms）：錠剤（Tablets）（１
９８１年）；およびアンセル（Ansel）の製薬剤形入門（Introduction to Pharm
aceutical Dosage Forms）、第２版（１９７６年）。
【０１３２】 薬事上許容可能なキャリアまたはその成分として作用することができる物質の
例示の一部には、ラクトース、グルコースおよびスクロースのような糖；コーン
スターチおよびポテトスターチのようなスターチ；カルボキシメチルセルロース
ナトリウム、エチルセルロース、およびメチルセルロースのようなセルロースお
よびその誘導体；粉末状トラガカント；モルト；ゼラチン；タルク；ステアリン
酸およびステアリン酸マグネシウムのような固形潤滑油；硫酸カルシウム；ピー
ナッツ油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油およびカカオ油のような植物
油；プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マニトール、およびポ
リエチレングリコールのようなポリオール；アルギン酸；ツイーン（TWEENS）の
ような乳化剤；ラウリル硫酸ナトリウムのような湿潤剤；着色剤；風味剤；錠剤
形成剤、安定剤；酸化防止剤；保存剤；発熱物質を含まない水；等張生理食塩水
；およびリン酸緩衝液がある。
【０１３３】 本発明の化合物と併せて使用すべき薬事上許容可能なキャリアの選択は、投与
されるべき化合物の目的によって基本的に決定される。
【０１３４】 特に、全身性投与のための薬事上許容可能なキャリアには、糖、スターチ、セ
ルロースおよびその誘導体、モルト、ゼラチン、タルク、硫酸カルシウム、植物
油、合成油、ポリオール、アルギン酸、リン酸緩衝液、乳化剤、等張生理食塩水
、および発熱物質を含まない水が挙げられる。非経口投与のために好ましいキャ
リアには、プロピレングリコール、エチルオレエート、ピロリドン、エタノール
、およびゴマ油が挙げられる。好ましくは薬事上許容可能なキャリアは、非経口
投与に対する組成物では、全組成物の少なくとも約９０重量％含まれる。
【０１３５】 錠剤、カプセル、顆粒および粉末のような固形形状を含む様々な経口剤形を使
用することができる。このような経口形態は、通常少なくとも約５％、および好
ましくは約２５％〜約５０％の安全且つ有効量の本発明の化合物を含む。錠剤は
、好適な結合剤、潤滑剤、希釈剤、崩壊剤、着色剤、風味剤、流動励起剤、およ
び融解剤を含有する圧縮したもの、錠剤粉薬、腸溶性、糖衣、フィルムコート、
または複合圧縮したものであってもよい。液状経口剤形には、好適な溶媒、保存
剤、乳化剤、懸濁剤、希釈液、甘味剤、融解剤、着色剤および風味剤を含有する
水溶液、エマルション、懸濁液、非発泡性顆粒から再構築した溶液および／また
は懸濁液、および発泡性顆粒から再構築した発泡性調製物が挙げられる。
【０１３６】 経口投与に関する単位剤形の調製に好適な薬事上許容可能なキャリアは、当業
者に周知である。錠剤は典型的には炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、マニトー
ル、ラクトースおよびセルロースのような不活性希釈剤；スターチ、ゼラチンお
よびスクロースのような結合剤；スターチ、アルギン酸およびクロスカルメロー
スのような崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸およびタルクのよ
うな潤滑剤のような従来の薬事上適合可能な補助剤が含まれる。粉末混合物の流
れ特性を改善するために二酸化珪素のような滑り剤を使用することができる。Ｆ
Ｄ＆Ｃ染料のような着色剤は外観のために加えることができる。アスパルテーム
、サッカリン、メントール、ペパーミント、および果実風味のような甘味剤およ
び風味剤は噛むことができる錠剤のために有用な補助剤である。カプセル（時間
放出および持続放出剤形を含む）は、典型的には上記で開示した、１つまたはそ
れより多くの固形希釈剤を含む。キャリア成分の選択は、味、価格および貯蔵安
定性のような二次的な検討に依存しており、本発明の目的にとって重要ではなく
、当業者によって容易に行われる。
【０１３７】 経口で投与される組成物には、液状溶液、エマルション、懸濁液、粉末、顆粒
、エリキシル剤、チンキ、シロップなども包含される。そのような組成物の調製
に好適な薬事上許容可能なキャリアは、当業者に周知である。シロップ、エリキ
シル剤、エマルションおよび懸濁液に好適なキャリアの典型的な成分には、エタ
ノール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、液状
スクロース、ソルビトールおよび水が挙げられる。懸濁液に関しては、典型的な
懸濁剤には、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アビ
セル（Avicel）ＲＣ−５９１、トラガカントおよびアルギン酸ナトリウムが挙げ
られ；典型的な湿潤剤には、レシチンおよびポリソルビン酸８０が挙げられ；お
よび典型的な保存剤にはメチルパラベンおよび安息香酸ナトリウムが挙げられる
。経口液状組成物はまた、上で開示された１つまたはそれより多くの甘味剤、風
味剤および着色剤のような成分を含有してもよい。
【０１３８】 本発明の化合物が所望の局所適用の胃腸管付近で放出されるように、または所
望の作用を延長するために様々な時間で放出されるように、そのような組成物は
、従来の方法、典型的にはｐＨまたは時間依存性のコーティングによって被覆さ
れてもよい。そのような剤形には、典型的には１つまたはそれより多くのセルロ
ースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロースフタレート、エチルセルロース、エウドラギット・コーテ
ィング（Eudragit coating）、ワックスおよびセラックが挙げれらるが、これに
限定されない。
【０１３９】 本発明の化合物の全身性投与を達成するのに有用なその他の組成物には、舌下
剤形、口腔剤形および鼻内剤形が挙げられる。そのような組成物は、典型的には
１つまたはそれより多くの、スクロース、ソルビトールおよびマニトールのよう
な可溶性充填物質；およびアカシア、微晶性セルロース、カルボキシメチルセル
ロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースのような結合剤を含む。上で
開示されている滑り剤、潤滑剤、甘味剤、着色剤、酸化防止剤および風味剤も包
含されてもよい。
【０１４０】 本発明の化合物は局所的に投与されてもよい。局所組成物のキャリアは好まし
くは，毛嚢の周辺に到達するように本化合物が皮膚に浸透することを目的とする
。本発明の局所組成物は、たとえば、溶液、クリーム、軟膏、ジェル、ローショ
ン、シャンプー、付けたままにしておくおよびすすぎ落すヘアコンディショナー
、ミルク、洗浄剤、保湿剤、スプレー、皮膚パッチなどを含むいかなる形態であ
ってもよい。
【０１４１】 活性成分を含有する局所組成物は、たとえば、水、アルコール、アロエベラジ
ェル、アラントイン、グリセリン、ビタミンＡおよびＥオイル、鉱油、プロピレ
ングリコール、ＰＰＧ−２ミリスチルプロピオネートなどのような当業界で周知
の様々なキャリア物質と混合してもよい。
【０１４２】 局所のキャリアで使用するのに好適なそのほかの物質には、たとえば、皮膚軟
化剤、溶媒、湿潤剤、濃厚剤および粉末が挙げることができる。このような型の
物質の各例は、単一で使用することができるもの、または１つまたはそれより多
くの物質の混合物として使用することができるものであり、以下のとおりである
： ステアリルアルコール、グリセリルモノリシノレート、モノステアリン酸グリセ
リル、プロパン−１，２−ジオール、ブタン−１，３−ジオール、ミンク油、セ
チルアルコール、イソプロピルイソステアレート、ステアリン酸、イソブチルパ
ルミテート、イソセチルステアレート、オレイルアルコール、イソプロピルラウ
レート、ヘキシルラウレート、デシルオレエート、オクタデカン−２−オル、イ
ソセチルアルコール、セチルパルミテート、ジメチルポリシロキサン、ジ−ｎ−
ブチルセバケート、イソプロピルミリステート、イソプロピルパルミテート、イ
ソプロピルステアレート、ブチルステアレート、ポリエチレングリコール、トリ
エチレングリコール、ラノリン、ゴマ油、ヤシ油、落花生油、ヒマシ油、アセチ
ル化ラノリンアルコール、石油、鉱油、ブチルミリステート、イソステアリン酸
、パルミチン酸、イソプロピルリノレエート、ラウリルラクテート、ミリスチル
ラクテート、デシルオレエート、およびミリスチルミリステートのような皮膚軟
化剤；プロパン、ブタン、イソブタン、ジメチルエーテル、二酸化炭素、および
亜酸化窒素のような推進剤；エチルアルコール、塩化メチレン、イソプロパノー
ル、ヒマシ油、エチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコール
モノブチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジメチルスル
ホキシド、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランのような溶媒；グリセリ
ン、ソルビトール、２−ピロリドン−５−カルボキシレートナトリウム、可溶性
コラーゲン、ジブチルフタレート、およびゼラチンのような湿潤剤；および石灰
粉末、タルク、フラー土、カオリン、スターチ、ゴム、コロイド状二酸化珪素、
ポリアクリル酸ナトリウム、テトラアルキルアンモニウムスメクタイト、トリア
ルキルアリールアンモニウムスメクタイト、化学修飾した珪酸アルミニウムマグ
ネシウム、有機修飾したモンモリロナイト粘土、水和珪酸アルミニウム、ヒュー
ムドシリカ、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルセルロースナトリウ
ム、およびエチレングリコールモノステアレートのような粉末。
【０１４３】 本発明の化合物は、小さな単層小胞、大きな単層小胞および多層小胞のような
リポソーム送達システムの形状で投与されてもよい。リポソームは、コレステロ
ール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンのような様々なリン脂質か
ら形成することができる。本化合物の局所送達に対する好ましい製剤には、ドー
トン（Dowton）の「カプセルに包み込んだシクロスポリンＡの局所送達における
リポソーム組成物の影響：Ｉ．ヘアレスマウスの皮膚を用いたｉｎ ｖｉｔｒｏ
試験」、（Ｓ．Ｔ．Ｐ．ファーマ・サイエンス）第３巻、４０４〜４０７ページ
（１９９３年）、ウォラック＆フィリポット（Wallach and Philippot）の「新
しい型の脂質小胞：ノバサム（Novasome）（登録商標）」、リポソーム技術、第
１巻、１４１〜１５６ページ（１９９３年）、およびマイクロパックに譲渡され
、１９９０年３月２７日に発行された、ウォラックの米国特許第４，９１１，９
２８号に記載されているようなリポソームを利用する。
【０１４４】 本発明の化合物は、イオン浸透療法で投与されてもよい。以下を参照されたい
。www.unipr.it/arpa/dipfarm/erasmus/erasm14.html、バンガら（Banga）の「
ペプチド／タンパク質薬剤の経皮送達に関するヒドロゲルに基づいたイオント療
法送達装置」、Pharm. Res.、第１０巻（５）、６９７〜７０２ページ（１９９
３年）、Ｌ．Ｌ．フェリー（Ferry）の「経皮薬剤送達で利用されるイオン浸透
療法の理論的モデル」、Pharmaceutical Acta Helvetiae、第７０巻、２７９〜
２８７ページ（１９９５年）、ガンガローサら（Gangarosa）「局所薬剤送達に
関する最新イオン浸透療法」、Int. J. Pharm、第１２３巻、１５９〜１７１ペ
ージ（１９９５年）、グリーンら（Green）の「ｉｎ ｖｉｔｒｏにおける皮膚
を横切る一連のトリペプチドのイオン浸透療法送達」、Pharma. Res.、第８巻、
１１２１〜１１２７ページ（１９９１年）、ジャドウルら（Jadoul）の「皮膚に
おいてイオン浸透療法により送達されたフェンタニールとＴＲＨの定量と局在」
、Int. J. Pharm.、第１２０巻、２２１〜２２８ページ（１９９５年）、オブラ
イアンら（O'Brien）の「抗ウイルス活性、薬物動態特性および治療効果の最新
概説」、Drugs、第３７巻、２３３〜３０９ページ（１９８９年）、パリーら（P
arry）の「ヒト皮膚におけるアシクロビルの生物利用性」、J. Invest. Dermato
l.、第９８巻（６）、８５６〜６３ページ（１９９２年）、サンティら（Santi
）「経皮イオン浸透療法における薬剤容器組成物とサケカルシトニンの輸送」、
Pharm. Res.、第１４巻（１）、６３〜６６ページ（１９９７年）、サンティら
「逆相イオン浸透療法−電気浸透流量を測定するパラメータ：Ｉ．ｐＨおよびイ
オン強度」、J. Control. Release、第３８巻、１５９〜１６５ページ（１９９
６年）、サンティら「逆相イオン浸透療法−電気浸透流量を測定するパラメータ
：ＩＩ．電極チャンバーの定式化」、J. Control. Release、第４２巻、２９〜
３６ページ（１９９６年）、ラオら（Ｒao）「逆相イオン浸透療法：ヒトのｉｎ
ｖｉｖｏにおける非侵襲性グルコースのモニタリング」、Pharm. Res.、第１
２巻（１２）、１８６９〜１８７３ページ（１９９５年）、スマンら（Thysman
）「イオン浸透療法によるラットにおけるヒトカルシトニンの送達」、J. Pharm
. Pharmacol.、第４６巻、７２５〜７３０ページ（１９９４年）、ボルパトら（
Volpato）「イオン浸透療法は、電気相反と電気浸透によってヌードマウスの皮
膚を介したアシクロビルの輸送を高める」、Pharm. Res.、第１２巻（１１）、
１６２３〜１６２７ページ（１９９５年）。
【０１４５】 本発明の組成物はまた、任意選択で活性増強剤を含んでもよい。活性増強剤は
、本発明の化合物の発毛効果を高めるために、異なった方法で機能することがで
きる多種多様な分子から選択することができる。活性増強剤の特定の部類には、
その他の発毛刺激剤および浸透増強剤が挙げられる。
【０１４６】 追加の発毛刺激剤は、本発明の化合物の発毛効果を高めるために、異なった方
法で機能することができる多種多様な分子から選択することができる。このよう
な任意のほかの発毛刺激剤は、存在する時は、本組成物の約０．０１重量％〜約
１５重量％、好ましくは約０．１重量％〜約１０重量％、最も好ましくは約０．
５重量％〜約５重量％の濃度範囲で本明細書の組成物に典型的に使用する。
【０１４７】 たとえば、ミノキシジルおよびミノキシジル誘導体、たとえばアミネキシル、
およびたとえば米国特許第３，３８２，２４７号、米国特許第５，７５６，０９
２号（１９９８年５月２６日発行）、米国特許第５，７２２，９９０号（１９９
８年６月３０日発行）、米国特許第５，７６０，０４３号（１９９８年６月２日
発行）、米国特許第３２８，９１４号（１９９４年７月１２日発行）、米国特許
第５，４６６，６９４号（１９９５年１１月１４日発行）、５，４３８，０５８
号（１９９５年８月１日発行）、および米国特許第４，９７３，４７４号（１９
９０年１１月２７日発行）（すべて参考として本明細書に組み入れる）で開示さ
れているもの、およびクロマカリンおよびジアゾキシドを含むカリウムチャンネ
ル作動薬のような血管拡張剤は、本明細書の組成物において追加の発毛刺激剤と
して使用することができる。
【０１４８】 本明細書で使用するための追加の発毛刺激剤の好適な１つの部類は、抗アンド
ロゲンである。好適な抗アンドロゲンの例には、フィナステリドのような５−α
−レダクターゼ阻害剤および米国特許第５，５１６，７７９号（１９９６年５月
１４日発行）（本明細書に参考として組み入れる）およびナネら（Nane）のCanc
er Research ５８、「Ｃ１７、２０−リアーゼおよび５α−レダクターゼの新規
阻害剤のｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏ における効果および前立腺癌
の治療におけるその役割の可能性」に記載されているようなもの、同様に酢酸シ
プロテロン、アゼライン酸およびその誘導体および米国特許第５，４８０，９１
３号（１９９６年１月２日発行）に記載されているような化合物、フルタミド、
および米国特許第５，４１１，９８１号（１９９５年５月２日発行）、米国特許
第５，５６５，４６７号（１９９６年１０月１５日発行）および米国特許第４，
９１０，２２６号（１９９０年３月２０日発行）に記載されているものを包含し
てもよいが、これに限定されなく、これらすべてを参考として本明細書に組み入
れる。
【０１４９】 他の好適な部類の任意の発毛刺激剤は、１）米国仮特許出願番号第６０／１２
２，９２５号（フルマーら（Fulmer）１９９９年３月５日出願、参考として本明
細書に組み入れる）に記載されているものを含むシクロスポリンおよびシクロス
ポリン類縁体、および２）米国仮特許出願番号第６０／１４７，２７９号（デジ
ャンハードら（Degenhardt）、１９９９年８月５日出願）；米国仮特許出願番号
第６０／１４７，３１３号（デジャンハードら、１９９９年８月５日出願）；米
国仮特許出願番号第６０／１４７，２８０号（デジャンハードら、１９９９年８
月５日出願）；米国仮特許出願番号第６０／１４７，２７８号（デジャンハード
ら、１９９９年８月５日出願）；および米国仮特許出願番号第６０／１４７，２
７６号（エリックホフら（Eickhoff）、１９９９年８月５日出願）（これらすべ
てを参考として本明細書に組み入れる）に記載されているもののようなＦＫ５０
６類縁体のような、免疫抑制剤または非免疫抑制剤である。
【０１５０】 他の好適な部類の任意の発毛刺激剤は、硫化セレン、ケトコナゾール、トリク
ロカルバン、トリクロサン、ジンクピリチオン、イトラコナゾール、アジア酸、
ヒノキチオール、ミピロシンおよびＥＰＡ０，６８０，７４５号（参考として本
明細書に組み入れる）に記載されているもの、塩酸クリナシシン、過酸化ベンゾ
イル、過酸化ベンジルおよびミノサイクリンのような抗菌剤である。
【０１５１】 抗炎症剤も、任意の発毛刺激剤として本明細書の組成物に組み入れることがで
きる。好適な抗炎症剤の例には、ハイドロコルチゾン、モメタソンフロエートお
よびプレドニゾロンのようなグルココルチコイド、または、米国特許第５，７５
６，０９２号に記載されているようなシクロオキシゲナーゼまたはリポキシゲナ
ーゼ阻害剤、およびベンジダミン、サリチル酸、およびＥＰＡ０，７７０，３９
９号（１９９７年５月２日公開）、ＷＯ９４／０６４３４号（１９９４年３月３
１日公開）、およびＦＲ２，２６８，５２３号（１９７５年、１１月２１日公開
）（これらすべてを参考として本明細書に組み入れる）に記載されているそのよ
うな化合物を含む非ステロイド系抗炎症剤を包含してもよい。
【０１５２】 他の好適な部類の任意の発毛刺激剤は、甲状腺ホルモンおよびその誘導体およ
びその類縁体である。本明細書で使用するのに好適な甲状腺ホルモンの例にはト
リヨードチロニンを包含してもよい。本明細書で使用するのに好適な可能性があ
る甲状腺ホルモン類縁体の例には、米国仮特許出願番号第６０／１３６，９９６
号（チャンら（Zhang）、１９９９年６月１日出願）、米国仮特許出願番号第６
０／１３７，０２４号（チャンら、１９９９年６月１日出願）、米国仮特許出願
番号第６０／１３７，０２２号（チャンら、１９９９年６月１日出願）、米国仮
特許出願番号、６０／１３７，０２３号（チャンら、１９９９年６月１日出願）
、米国仮特許出願番号第６０／１３７，０５２号、ヤングクイストら（Youngqui
st）、１９９９年６月１日出願）、米国仮特許出願番号第６０／１３７，０６３
号（ヤングクイストら、１９９９年６月１日出願）、および米国仮特許出願番号
第６０／１３６，９５８号（ヤングクイストら、１９９９年６月１日出願）に記
載されているようなものを包含する。
【０１５３】 本明細書の組成物において任意の発毛刺激剤としてプロスタグランジン作動薬
または拮抗薬を使用することができる。好適なプロスタグランジン作動薬または
拮抗薬の例には、ラタノプロストおよびＷＯ９８／３３４９７（ジョンストーン
（Johnstone）、１９９８年８月６日公開）、ＷＯ９５／１１００３（ステルン
シャンツ（Stjernschantz、１９９５年４月２７日公開）、ＪＰ９７−１０００
９１（ウエノ）およびＪＰ９６−１３４２４２（ナカムラ）に記載されたような
ものが挙げられる。
【０１５４】 本明細書で使用するための他の部類の任意の発毛刺激剤はレチノイドである。
好適なレチノイドには、イソトレチノイン、アシトレチンおよびタザロテンを挙
げてもよい。
【０１５５】 本明細書で使用するための他の部類の任意の発毛刺激剤は、たとえば、米国特
許出願番号第０９／３５３，４０８号「発毛調節の方法」（ブラッドベリーら（
Bradbury）、１９９９年７月１５日出願）および米国特許出願番号第０９／３５
３、４０９号「発毛調節のためにトリテルペンを含有する組成物」（ブラッドベ
リーら、１９９９年７月１５日出願）でそれぞれ全体を参考として組み入れるが
、これらで開示されているもののようなトリテルペンである。
【０１５６】 本明細書で使用するための他の部類の任意の発毛刺激剤には、フラビノイド、
アスコマイシン誘導体および類縁体、塩酸ジフェニルヒドラミンのようなヒスタ
ミン拮抗剤、オレイン酸およびウルソール酸のような他のトリテルペンおよび米
国特許第５，５２９，７６９号、ＪＰ１００１７４３１号、ＷＯ９５／３５１０
３号、米国特許第５，４６８，８８８号、ＪＰ０９０６７２５３号、ＷＯ９２／
０９２６２号、ＪＰ６２０９３２１５号、米国特許第５，６３１，２８２号、米
国特許第５，６７９，７０５号、ＪＰ０８１９３０９４号に記載されているもの
、ＥＰ０，５５８，５０９号（ボンテら（Bonte）１９９３年９月８日公開）お
よびＷＯ９７／０１３４６（ボンテら、１９９７年１月１６日公開）（双方共に
参考としてすべて本明細書に組み入れる）に記載されているもののようなサポニ
ン、米国特許第５，０１５，４７０号（１９９１年５月１４日発行）、米国特許
第５，３００，２８４号（１９９４年４月５日発行）および米国特許第５，１８
５，３２５号（１９９３年２月９日発行）（すべて参考としてその全体を本明細
書に組み入れる）に記載されているもののようなプロテオグリカナーゼまたはグ
リコサミノグリカナーゼ阻害剤、エストロゲン作動薬と拮抗薬、シュードテリン
、インターロイキン１阻害剤、インターロイキン６阻害剤、インターロイキン１
０プロモータ、および腫瘍壊死因子阻害剤のようなサイトカインおよび成長因子
プロモータ、類縁体または阻害剤、ビタミンＤ類縁体および副甲状腺ホルモン拮
抗剤、ビタミンＢ１２類縁体およびパンテノールのようなビタミン、インターフ
ロン作動薬および拮抗薬、米国特許第５，５５０，１５８号に記載されているも
ののようなヒドロキシ酸、ベンゾフェノン、およびフェニトインのようなヒダン
トイン抗痙攣薬が挙げられる。
【０１５７】 その他の追加の発毛刺激剤は、たとえば、ＪＰ０９−１５７，１３９号（ツジ
ら（Tsuji）１９９７年６月１７日公開）；ＥＰ第０２７７４５５Ａ１号（ミラ
ビュー（Mirabeau）、１９８８年８月１０日公開）；ＷＯ９７／０５８８７（カ
ボソレーら（Cabo Soler）、１９９７年２月２０日公開；ＷＯ９２／１６１８６
（ボンテら（Bonte）、１９９２年３月１３日公開）；ＪＰ６２−９３２１５号
（オカザキら（Okazaki）、１９８７年４月２８日公開）；米国特許第４，９８
７，１５０号（クロノら（Kurono）、１９９１年１月２２日発行）；ＪＰ２９０
８１１号（オオバら（Ohba）、１９９２年１０月１５日）；ＪＰ０５−２８６，
８３５号（タナカら（Tanaka）、１９９３年１１月２日公開）、ＦＲ第２，７２
３，３１３号（グレフ（Greff）、１９９４年８月２日公開）、米国特許第５，
０１５，４７０号（ギブソン（Gibson）、１９９１年５月１４日発行）、米国特
許第５，５５９，０９２号（１９９６年９月２４日発行）、米国特許第５，５３
６，７５１号（１９９６年７月１６日発行）、米国特許第５，７１４，５１５号
（１９９８年２月３日発行）、ＥＰＡ０，３１９，９９１号（１９８９年６月１
４日公開）、ＥＰＡ０，３５７，６３０号（１９８８年１０月６日公開）、ＥＰ
Ａ０，５７３，２５３号（１９９３年１２月８日公開）、ＪＰ６１−２６００１
０号（１９８６年１１月１８日公開）、米国特許第５，７７２，９９０号（１９
９８年６月３０日発行）、米国特許第５，０５３，４１０号（１９９１年１０月
１日発行）、および米国特許第４，７６１，４０１号（１９８８年８月２日発行
）の中に詳しく記載されている。
【０１５８】 本明細書の組成物において使用される得る浸透増強剤の非限定例には、たとえ
ば、２−メチルプロパン−２−オル、プロパン−２−オル、エチル−２−ヒドロ
キシプロパノエート、ヘキサン−２，５−ジオール、ＰＯＥ（２）エチルエーテ
ル、ジ（２−ヒドロキシプロピル）エーテル、ペンタン−２，４−ジオール、ア
セトン、ＰＯＥ（２）メチルエーテル、２−ヒドロキシプロピオン酸、２−ヒド
ロキシオクタン酸、プロパン−１−オル、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフ
ラン、ブタン−１，４−ジオール、プロピレングリコールジペラルゴネート、ポ
リオキシプロピレン１５ステアリルエーテル、オクチルアルコール、オレイルア
ルコールのＰＯＥエステル、オレイルアルコール、ラウリルアルコール、アジピ
ン酸ジオクチル、アジピン酸ジカプリル、アジピン酸ジイソプロピル、ジイソプ
ロピルセバケート、ジブチルセバケート、ジエチルセバケート、ジメチルセバケ
ート、ジオクチルセバケート、ジブチルセベレート、ジオクチルアゼレート、ジ
ベンジルセバケート、ジブチルフタレート、ジブチルアゼレート、エチルミリス
テート、ジメチルアゼレート、ブチルミリステート、ジブチルスクシネート、ジ
デシルフタレート、デシルオレエート、エチルカプロエート、エチルサリシレー
ト、イソプロピルパルミテート、エチルラウレート、２−エチル−ヘキシルペラ
ルゴネート、イソプロピルイソステアレート、ブチルラウレート、ベンジルベン
ゾエート、ブチルベンゾエート、ヘキシルラウレート、エチルカプレート、エチ
ルカプリレート、ブチルステアレート、ベンジルサリシレート、２−ヒドロキシ
プロパン酸、２−ヒドロキシオクタン酸、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、２−ピロリドン、１-メチ
ル−２−ピロリドン、５−メチル−２−ピロリドン、１，５−ジメチル−２−ピ
ロリドン、１−エチル−２−ピロリドン、ホスフィンオキシド、糖エステル、テ
トラヒドロフルフラールアルコール、尿素、ジエチル−ｍ−トルアミド、および
１−ドデシルアザシロヘプタン−２−オンが挙げられる。
【０１５９】 前述のすべてにおいて当然、発明の化合物は、単独でまたは混合物として投与
することができ、組成物は適応にふさわしいとして更に追加の薬剤または賦活剤
を包含してもよい。
【０１６０】 実施例 以下の組成物および方法の実施例は、発明を限定するものではないが、発明の
化合物、組成物、および方法を調製し、使用するために当業者に指針を提供する
ものである。各実施例において、言及された化合物以外の本発明の化合物は、同
様の結果を伴う実施例において置き換えられてもよい。
【０１６１】 実施例Ａ 本発明に基づいて経口投与のために錠剤を作り、それは以下を含む：
【０１６２】
【表１４】
【０１６３】 本発明の方法によって体重６０ｋｇ（１３２ｌｂｓ）の慢性関節リウマチに悩
まされている女性被験者を治療する。具体的には、上の組成物の１日あたり３個
の錠剤を被験者に２年間、経口にて投与する。
【０１６４】 実施例Ｂ 本発明に記載の局所投与のために組成物を作り、それは以下を含む：
【０１６５】
【表１５】
【０１６６】 本発明の方法によって男性型脱毛症で悩まされている男性被験者を治療する。
具体的には、上の組成物を６週間毎日被験者に局所的に投与する。
【０１６７】 実施例Ｃ 本発明に記載の局所投与のための組成物は、ドートンら（Dowton）の「カプセ
ルに包み込んだシクロスポリンＡの局所送達におけるリポソーム組成物の影響：
I．ヘアレスマウスの皮膚を用いたｉｎ ｖｉｔｒｏ試験」、（Ｓ．Ｔ．Ｐ．Pha
rma Sciences、第３巻、４０４〜４０７ページ（１９９３年））の方法に従って
、シクロスポリンＡの代わりに実施例２の化合物を用い、非イオン性リポソーム
製剤のためにノバサム１（Novasome １）を用いて作られる。
【０１６８】 上記の組成物を用いて男性型脱毛症で悩まされている男性被験者を毎日治療す
る。具体的には、上記の組成物を６週間、被験者に局所的に投与する。
【０１６９】 実施例Ｄ 本発明に基づいたシャンプーを作り、それは以下を含む：
【０１７０】
【表１６】
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１２年９月２６日（２０００．９．２６）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 および薬事上許容可能なその塩、水和物、および生加水分解可能なそのアミド類
、エステル類、およびイミド類であって、式中： （a）Ｖは、ヘテロ原子であり、該へテロ原子は窒素であり； （b）Ｇは、少なくとも３個の炭素原子を有するアルキル、アルケニル、ヘテロ
アルキル、ヘテロアルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリー
ル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、および
ヘテロアリールアルケニルから成る群から選択され； （c）Ｚは、飽和または不飽和の４−、５−、６−、７−、８−、または９−員
環の複素環化合物であり、任意でＯ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2、およびＰ
（（Ｏ）ＯＫ）から成る群から選択された１またはそれより多い追加のヘテロ原
子を含有し； （d）Ｋは、水素、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル
、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテ
ロアリールアルキル、アリールアルケニル、およびヘテロアリールアルケニルか
ら成る群から選択され； （e）Ｗは、不在、水素、および１〜６の炭素原子のアルキル基から成る群から
選択され； （f）Ａは、不在、およびアルキルから成る群から選択され； （g）ＸおよびＹはそれぞれ独立して、Ｃ（Ｏ）、Ｎ、ＯおよびＳから成る群か
ら選択され、式中： （i）ＸがＣ（Ｏ）であれば、Ｒ3は不在であり、且つＹはＮ、Ｏ、およびＳ
から成る群から選択され； （ｉｉ）ＸがＮであれば、Ｒ3は水素、アルキル、およびアリールアルキル
から成る群から選択され、ＹはＣ（Ｏ）であり、且つＲ2は不在であり； （ｉｉｉ）ＸがＯであれば、Ｒ3は不在であり、ＹはＣ（Ｏ）であり、且つ
Ｒ2は不在であり；および （ｉｖ）ＸがＳであれば、Ｒ3は不在であり、ＹはＣ（Ｏ）であり、且つＲ2 は不在である； （e）Ｒ2およびＲ3はそれぞれ独立して、不在、水素、アルキル、およびアリー
ルアルキルから成る群から選択され； （f）Ｒ4は、メチレンおよびメチンからなる群から選択され； （g）Ｒ5およびＲ6はそれぞれ独立して、不在、水素、少なくとも３個の炭素原
子を有するアルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、シクロ
アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリー
ルアルキル、アリールアルケニル、およびヘテロアリールアルケニルから成る群
から選択され；または式中Ｒ5およびＲ6は共に結合して炭素環または複素環の環
を形成し；式中Ｒ5またはＲ6の少なくとも１つが不在ではなく、または水素では
なく； （h）Ｑは、ＣＨ2、ＣＨＲ7、ＮＲ7、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、およびＳ（Ｏ）2から成る
群から選択され； （i）Ｒ7、Ｒ8、およびＲ9、およびＲ10は、それぞれ独立して、不在、水素、ア
ルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、シクロアルキル、ヘ
テロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、
アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、
オキソ、イミノ、−Ｒ14ＳＲ15、−Ｒ14Ｓ（Ｏ2）Ｒ15、−Ｒ14Ｓ（Ｏ）Ｒ15、
−Ｒ14Ｃ（Ｏ）Ｒ15、−Ｒ14Ｃ（Ｏ）ＮＲ15Ｒ16、−Ｒ14Ｃ（Ｏ）ＯＲ15、−Ｒ 14 ＯＲ15、−Ｒ14ＮＲ15Ｒ16、−Ｒ14Ｐ（Ｏ）ＮＲ15Ｒ16、−Ｒ14Ｐ（Ｏ）ＯＲ 15 Ｒ16、およびスピロ部分から成る群から選択され、および式中Ｒ7およびＲ8は
、任意で共に結合して芳香族または飽和炭素環または複素環の環を形成してもよ
く、環はＺと融合する；式中Ａが不在でＸがＣ（Ｏ）であれば、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9
、およびＲ10の少なくとも１つは不在ではなく、または水素ではなく； （j）Ｒ14は、不在、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニ
ル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘ
テロアリールアルキル、アリールアルケニル、およびヘテロアリールアルケニル
から成る群から選択され； （k）Ｒ15は、水素、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニ
ル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘ テロアリールアルキル、アリールアルケニル、およびヘテロアリールアルケニル から成る群から選択され；および （l） Ｒ16は、水素およびアルキルから成る群から選択される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/445 Ａ６１Ｋ 31/445 ４Ｃ０８６ 31/47 31/47 ４Ｃ２０４ 31/472 31/472 Ａ６１Ｐ 17/14 Ａ６１Ｐ 17/14 25/00 25/00 31/04 31/04 31/18 31/18 33/00 33/00 37/06 37/06 Ｃ０７Ｄ 209/42 Ｃ０７Ｄ 209/42 209/44 209/44 211/96 211/96 215/58 215/58 217/26 217/26 471/04 １０８ 471/04 １０８Ｅ (71)出願人 ＯＮＥ ＰＲＯＣＴＥＲ ＆ ＧＡＮＢＬ Ｅ ＰＬＡＺＡ，ＣＩＮＣＩＮＮＡＴＩ， ＯＨＩＯ，ＵＮＩＴＥＤ ＳＴＡＴＥＳ ＯＦ ＡＭＥＲＩＣＡ (72)発明者 デーゲンハート，チャールズ レイモンド アメリカ合衆国オハイオ州、シンシナチ、 ウェリングウッド、コート 20555 (72)発明者 アイコフ，デイヴィッド ジョセフ アメリカ合衆国ケンタッキー州、エッジウ ッド、ガーデン、ウェイ 505 Ｆターム(参考） 4C031 QA01 4C034 AN01 4C054 AA02 BB01 CC08 DD38 EE38 FF01 4C065 AA05 BB05 CC01 DD03 EE02 HH08 JJ09 KK09 LL01 PP03 4C069 AA23 BC18 4C086 AA01 AA02 AA03 BC07 BC10 BC21 BC28 BC30 CB05 MA01 MA04 NA14 ZA01 ZA92 ZB08 ZB33 ZB35 ZB37 4C204 BB01 CB03 CB04 DB26 EB02 FB32 GB01

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】以下の構造を有する化合物： 【化１】 および薬事上許容可能なその塩、水和物、および生加水分解可能なそのアミド類
    、エステル類、およびイミド類であって、式中： （a）Ｖは、ヘテロ原子であり、該へテロ原子は窒素であり； （b）Ｇは、少なくとも３個の炭素原子を有するアルキル、アルケニル、ヘテロ
    アルキル、ヘテロアルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリー
    ル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、および
    ヘテロアリールアルケニルから成る群から選択され； （c）Ｚは、飽和または不飽和の４−、５−、６−、７−、８−、または９−員
    環の複素環化合物であり、任意でＯ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2、およびＰ
    （（Ｏ）ＯＫ）から成る群から選択された１またはそれより多い追加のヘテロ原
    子を含有し； （d）Ｋは、水素、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル
    、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテ
    ロアリールアルキル、アリールアルケニル、およびヘテロアリールアルケニルか
    ら成る群から選択され； （e）Ｗは、不在、水素、および低級アルキルから成る群から選択され； （f）Ａは、不在、およびアルキルから成る群から選択され； （g）ＸおよびＹはそれぞれ独立して、Ｃ（Ｏ）、Ｎ、ＯおよびＳから成る群か
    ら選択され、式中： （ｉ）ＸがＣ（Ｏ）であれば、Ｒ3は不在であり、且つＹはＮ、Ｏ、および
    Ｓから成る群から選択され； （ｉｉ）ＸがＮであれば、Ｒ3は水素、アルキル、およびアリールアルキル
    から成る群から選択され、ＹはＣ（Ｏ）であり、且つＲ2は不在であり； （ｉｉｉ）ＸがＯであれば、Ｒ3は不在であり、ＹはＣ（Ｏ）であり、且つ
    Ｒ2は不在であり；および （ｉｖ）ＸがＳであれば、Ｒ3は不在であり、ＹはＣ（Ｏ）であり、且つＲ2 は不在である； （e）Ｒ2およびＲ3はそれぞれ独立して、不在、水素、アルキル、およびアリー
    ルアルキルから成る群から選択され； （f）Ｒ4は、アルキルであり； （g）Ｒ5およびＲ6はそれぞれ独立して、不在、水素、少なくとも３個の炭素原
    子を有するアルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、シクロ
    アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリー
    ルアルキル、アリールアルケニル、およびヘテロアリールアルケニルから成る群
    から選択され；または式中Ｒ5およびＲ6は共に結合して炭素環または複素環の環
    を形成し；式中Ｒ5またはＲ6の少なくとも１つが不在ではなく、または水素では
    なく； （h）Ｑは、ＣＨ2、ＣＨＲ7、ＮＲ7、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、およびＳ（Ｏ）2から成る
    群から選択され； （i）Ｒ7、Ｒ8、およびＲ9、およびＲ10は、それぞれ独立して、不在、水素、ア
    ルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、シクロアルキル、ヘ
    テロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、
    アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、
    オキソ、イミノ、−Ｒ14ＳＲ15、−Ｒ14Ｓ（Ｏ2）Ｒ15、−Ｒ14Ｓ（Ｏ）Ｒ15、
    −Ｒ14Ｃ（Ｏ）Ｒ15、−Ｒ14Ｃ（Ｏ）ＮＲ15Ｒ16、−Ｒ14Ｃ（Ｏ）ＯＲ15、−Ｒ 14 ＯＲ15、−Ｒ14ＮＲ15Ｒ16、−Ｒ14Ｐ（Ｏ）ＮＲ15Ｒ16、−Ｒ14Ｐ（Ｏ）ＯＲ 15 Ｒ16、およびスピロ部分から成る群から選択され、および式中Ｒ7およびＲ8は
    、任意で共に結合して芳香族または飽和炭素環または複素環の環を形成してもよ
    く、環はＺと融合する；式中Ａが不在でＸがＣ（Ｏ）であれば、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9
    、およびＲ10の少なくとも１つは不在ではなく、または水素ではなく； （j）Ｒ14、およびＲ15はそれぞれ独立して、不在、水素、アルキル、アルケニ
    ル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキ
    ル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニ
    ル、およびヘテロアリールアルケニルから成る群から選択され；および （k）Ｒ16は、水素およびアルキルから成る群から選択される。
  2. 【請求項２】 Ｚが５−、６−、または７−員環の複素環化合物であり、Ｗ
    が水素である請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｚが５員環の複素環化合物である請求項１または２に記載の
    化合物。
  4. 【請求項４】 Ｚが６員環の複素環化合物である請求項１または２に記載の
    化合物。
  5. 【請求項５】 Ｇが置換されたフェニル基である請求項１ないし４のいずれ
    か１項に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｒ7およびＲ8が共に結合して、Ｚに融合する５−、６−、ま
    たは７−員環の炭素環式または複素環式芳香環を形成する請求項１ないし５のい
    ずれか１項に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ａが不在、ＸがＣ（Ｏ）、ＹがＮ、およびＲ2が水素である
    請求項１ないし６のいずれか１項に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 請求項１ないし７のいずれか１項に記載の化合物および薬事
    上許容可能なキャリアを含む組成物。
  9. 【請求項９】 請求項１ないし８のいずれか１項に記載の組成物を哺乳類に
    投与することを含む脱毛を治療する方法。
  10. 【請求項１０】 請求項１ないし８のいずれか１項に記載の組成物を哺乳類
    に投与することを含む多剤耐性を治療するまたは予防する方法。
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