MXPA01012497A - Derivados de tiroxano que contienen azufre y su uso como promotores de crecimiento capilar. - Google Patents

Derivados de tiroxano que contienen azufre y su uso como promotores de crecimiento capilar.

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Abstract

La presente invencion describe compuestos novedosos de la formula (A) (ver formula) en donde Rl-R2, X y Y tienen los significados que se dan en la especificacion y composiciones que los contienen, que en particular son utiles para tratar la perdida capilar en mamiferos, inclusive para detener y/o revertir la perdida capilar y estimular el crecimiento de cabello; los compuestos descritos en la presente no afectan la actividad cardiaca.

Description

DERIVADOS DE TIROXANO QUE CONTIENEN AZUFRE Y SU USO COMO PROMOTORES DE CRECIMIENTO CAPILAR CAMPO DE LA INVENCIÓN 5 La presente invención se refiere a métodos para tratar la pérdida capilar en mamíferos inclusive para detener y/o revertir la pérdida capilar y promoción de crecimiento de cabello. * 10 ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La pérdida capilar es un problema que ocurre, por ejemplo, a través de procesos naturales o a menudo es químicamente promovido mediante el uso de ciertos fármacos terapéuticos diseñados para aliviar condiciones tales como 15 cáncer. Dicha pérdida capilar es acompañada por pérdida de nuevo crecimiento de cabello que ocasiona calvicie parcial o completa. # Como se conoce bien en la técnica el crecimiento del cabello ocurre por un ciclo de actividad e implica períodos alternantes de crecimiento y reposo. Este ciclo a menudo se divide en tres etapas principales que se conocen 20 como anagén, catagén y telogén. Anagén es la fase de crecimiento del ciclo y se puede caracterizar por penetración del folículo piloso profundamente en la dermis con proliferación rápida de células que son diferenciadas para formar cabello. La siguiente fase es catagén, que es una etapa de transición marcada por el cese de la división celular, y durante la cual el folículo piloso reingresa a través de la dermis y el crecimiento del cabello cesa. La siguiente fase, telogén, a menudo se caracteriza como la etapa de reposo mediante la cual el folículo • que ha reingresado contiene un germen con células papilosas dérmicas 5 estrechamente compactas. En el telogén, el inicio de una nueva fase de anagén es ocasionado por proliferación rápida de células en el germen, expansión de las papilas dérmicas y elaboración de componentes de la membrana basal. En donde el crecimiento de cabello cesa, la mayoría de los folículos filosos radica en anagén y el anagén no se ve involucrado, causando así el inicio de calvicie * 10 completa o parcial. Ha habido muchos intentos en la literatura para inducir el recrecimiento de cabello, por ejemplo, mediante la promoción o prolongación de anagén. Actualmente, existen dos fármacos aprobados por la Administración de Alimentos y Fármacos de los Estados Unidos para el tratamiento de calvicie de 15 patrón masculino: minoxidil tópico (comercializado como Rogaine® por Pharmacia & Upjohn), y finasteride oral (comercializado como Propecia® Merck & Co., Inc.). Sin embargo, por varias razones incluyendo preocupaciones de seguridad y/o falta de eficacia, la búsqueda de inductores de crecimiento de cabello eficaces está en curso. 20 De manera interesante, se sabe que la hormona tiroides conocida como tiroxina ("T4") se convierte en tironina ("T3") en la piel humana por la desyodinasa I, una selenoproteína. La deficiencia de Selenio produce una disminución en los niveles de T3 debido a la reducción en actividad de desyodinasa I; esta reducción en niveles de T3 está fuertemente asociada con la pérdida de cabello. Consistente con esta observación, el crecimiento del cabello es un efecto lateral reportado de la administración de T4. Véase, por ejemplo, m Berman "Peripheral Effects of L-Thyroxine on Hair Growth and Coloration in 5 Cattle", Journal of Endocrinology, Vol. 20, pp. 282-292 (1960); and Gunaratnam, "The Effects of thyroxine on Hair Growth in the Dog", J. Small Anim. Pract., Vol. 27, pp. 17 - 29 (1986). Además, T3 y T4 han sido el tema de varias publicaciones de patente relacionadas con el tratamiento de pérdida de cabello. Véase, por ejemplo, Fischer et al.. DE 1 ,617,477, publicada el 8 de Enero, 1970; É ?o Mortimer. GB 2,138,286, publicada el 24 de Octubre, 1984; y Lindenbaum. WO 96/25943, cedida a Life Medical Sciences, Inc., publicada el 29 de Agosto, 1996. Infortunadamente, sin embargo, la administración de T3 y / o T4 - para tratar pérdida de cabello no es practicable debido a que estas hormonas tiroideas también se saben que inducen cardiotoxicidad significativa. Véase, por 15 ejemplo, Waiker et al., patente de E.U.A. No. 5,284,971 , cedida a Syntex, expedida el 8 de Febrero de 1994 y Emmett et al., patente de E.U.A. No. ^ 5,061 ,798, cedida a Smith Kline & French Laboratories, expedida el 29 de Octubre de 1991. Sorprendentemente, los inventores de la presente han descubierto compuestos que inician fuertemente el crecimiento de cabello sin 20 inducir citotoxicidad. Consistente con este descubrimiento, pero sin pretender limitarse a la teoría, los inventores de la presente han descubierto sorprendentemente que los compuestos preferidos de la presente invención interactúan fuertemente con receptores de hormona tiroidea selectivos del cabello pero interactúan menos fuertemente, o no interactúan en absoluto, con receptores de hormonas selectivas para el cabello. Estas propiedades únicas, desde luego no son compartidas con T3 y/o T4. Por consiguiente los compuestos y composiciones de la presente invención son útiles para pérdida de cabello, inclusive para detener y/o revertir de pérdida de cabello y promoción de crecimiento del cabello.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos y composiciones que son particularmente útiles para el tratamiento de pérdida capilar en mamíferos, inclusive para detener y/o revertir la pérdida de cabello y para promover el crecimiento de cabello. Los compuestos de la presente invención tienen la estructura: - y sales farmacéuticamente aceptables, hidratos y amidas biohidrolizables, esteres e imidas de los mismos, en donde R-i, R2, R3, R4, R5, Rß, Re'. R7, Re, R9. R10. Y. X. R11 y R12 son como se define aquí. ^ 5 DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos y composiciones que son particularmente útiles para tratar pérdida capilar en mamíferos, inclusuive para detener y/o revertir la pérdida de cabello y para promover el * 10 crecimiento de cabello. Además de descubrir que los compuestos de la presente son útiles para el tratamiento de pérdida de cabello, los inventores de la presente han descubierto también sorprendentemente que los compuestos preferidos de la presente invención no afectan la actividad cardiaca. 15 Publicaciones y patentes son referidas en toda esta descripción. Todas las referencias aquí citadas se incorporan aquí por referencia. * Todos los porcentajes y relaciones y proporciones usados aquí son en peso a menos que se especifique otra cosa. En la descripción de la invención, se describen varias modalidades 20 y/o aspectos individuales. Como será evidente para un experto en la técnica, todas las combinaciones de dichas modalidades y aspectos son posibles y pueden dar por resultado ejecuciones preferidas de la invención.
- Tal como se usa aquí, en donde cualquier variable, porción, grupo o similar ocurre más de una vez en cualquier variable o estructura, su definición en cada ocurrencia es independiente de su definición en cada otra ocurrencia. 5 Definiciones y uso de términos La siguiente es una lista de definiciones para términos usados aquí: Tal como se usa aquí "sal" es una sal catiónica formada en cualquier grupo ácido (por ejemplo, carboxilo) o una sal aniónica formada por cualquier grupo básico (por ejemplo, amino). Muchas de esas sales se conocen 10 en la técnica. Las sales catiónicas preferidas incluyen las sales de metal alcalino * (tales como, por ejemplo, sodio y potasio), sales de metal alcalinotérreo (tales como, por ejemplo magnesio y calcio), y sales orgánicas. Las sales aniónicas incluyen los halogenuros (tales como, por ejemplo, sales de cloruro). Dichas sales aceptables, cuando se administran, deben ser apropiadas para uso en 15 mamíferos. Tal como se usa aquí, "alquenilo" es un radical de cadena de # hidrocarburo no sustituido o sustituido que tienen de 2 a 15 átomos de carbono; preferiblemente de 2 a aproximadamente 10 átomos de carbono; muy preferiblemente de 2 a aproximadamente 8 átomos de carbono; y muy 20 preferiblemente de 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono. Los alquenilos tienen por lo menos un doble enlace olefínico. Ejemplos no limitantes de alquenilos incluyen vinilo, alquilo y butenilo.
Tal como se usa aquí, "alcoxi" es un radical oxígeno que tiene un alquilo, alquenilo o alquinilo, preferiblemente un alquilo o alquenilo, y muy preferiblemente un sustituyente alquilo. Ejemplos de radicales alcoxi incluyen -O-alquilo y -O-alquenilo. Un radical alcoxi puede ser sustituido o no substituido. Tal como se usa aquí, "ariloxi" es un radical oxígeno que tiene un sustituyente arilo. Un radical ariloxi puede ser substituido o no sustituido. Tal como se usa aquí, "alquilo" es un radical de cadena hidrocarburo saturado no sustituido o sustituido que tiene de 1 a aproximadamente 15 átomos de carbono; preferiblemente de 1 a aproximadamente 10 átomos de carbono; muy preferiblemente de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono; y muy preferiblemente aún de 1 a aproximadamente 4 átomos de carbono. Los alquilos preferidos incluyen, por ejemplo, metilo, etilo, proopilo, iso-propilo y butilo. Tal como se usa aquí "alquileno" se refiere a un alquilo, alquenilo o alquinilo que es un diradical. Por ejemplo, "metileno" es -CH2.. Los alquílenos pueden ser sustituidos o no sustituidos. Tal como se usa aquí "alquinilo" es un radical de cadena de hidrocarburo no sustituido o no sustituido que tiene de 2 a 15 átomos de carbono; preferiblemente de 2 a aproximadamente 10 átomos de carbono; muy preferiblemente de 2 a aproximadamente 8 átomos de carbono; y muy preferiblemente aún de alrededor de 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono. Los alquinilos tienen un triple enlace.
- Tal como se usa aquí, "arilo" es un radical de anillo aromático que es ya sea carbocíclico o heterocíclico. Los grupos arilo preferidos incluyen, por ejemplo, fenilo, bencilo, tolilo, xililo, cumenilo, naftilo, bifenilo, tienilo, furilo, * pirrolilo, piridinilo, piracinilo, tiazolilo, pirimidinilo, quinolinilo, triazolilo, tetrazolilo, 5 benzotiazolilo, benzofurilo, indolilo, indenilo, azulenilo, fluorenilo, antracenilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotriazolilo, imidazolilo, piraxolilo, oxadiazolilo, indolicinilo, indolilo, isoindolilo, purinilo, quinolicinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo y similares. Los arilos pueden ser sustituidos o no sustituidos. Tal como se usa aquí "arilalquenilo" es un radical alquenilo 10 sustituido con un grupo arilo o un radical arilo sustituido con un grupo alquenilo. # Los arilalquenilos pueden ser sustituidos o no sustituidos. Tal como se usa aquí "arilalquílo" es un radical alquilo sustituido con un grupo arilo o un radical arilo sustituido con un grupo alquilo.. Los grupos arilalquilo incluyen bencilo, feniletilo y fenilpropilo. Los arilalquilos pueden ser 15 sustituidos o no sustituidos. Tal como se usa aquí "amidas biohidrolizables" son amidas de los • compuestos de la presente invención que no interfieren con la actividad del compuesto, o que son fácilmente convertidos in vivo por un sujeto mamífero para producir un compuesto activo. 20 Tal como se usa aquí "esteres biohidrolizables" son esteres de los compuestos de la presente invención que no interfieren con la actividad del compuesto, o que son fácilmente convertidos in vivo por un sujeto mamífero para producir un compuesto activo. _f_*& Jto!?*-*S^X-k*?^.t¡ ? „ < t a>at -.„, ^^ .«j, j. i - . -«i. » . k , i i jSaiuMé^MÉ - Tal como se usa aquí "¡midas biohidrolízables" son imidas de los compuestos de la presente invención que no interfieren con la actividad del compuesto, o que son fácilmente convertidos in vivo por un sujeto mamífero para producir un compuesto activo. 5 Tal como se usa aquí "anillo cíclico", "carbociclo", o similares es un radical de anillo de hidrocarburo. Los anillos carbocíclicos son monocíclicos o son anillos fusionados, en puente o espiro policíclico. A menos que se especifique de otra manera, los anillos nonocíclicos contienen de 3 a 9 átomos, preferiblemente de alrededor de 4 a aproximadamente 7 átomos, y muy * ío preferiblemente 5 o 6 átomos. Los anillos policíclicos contienen de alrededor de 7 a aproximadamente 17 átomos, preferiblemente de alrededor de 7 a aproximadamente 14 átomos, y muy preferiblemente 9 o 10 átomos. Los anillos carbocíclicos (carbociclos) pueden ser sustituidos o no sustituidos. Tal como se usa aquí, "cicloalquilo" es un radical de anillo 15 carbocíclico o heterocíclíco saturado. Los grupos cicloalquilo preferidos incluyen, por ejemplo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciciohexilo. Los cicloalquilos pueden ser # sustituidos o no sustituidos. Tal como se usa aquí "cicloalquenilo" es un radical de anillo carbocíclico o heterocíclico insaturado que tiene por lo menos un doble enlace. 20 Los cicloalquenilos pueden ser sustituidos o no sustituidos. Tal como se usa aquí "halógenos" preferidos (o "halos" o similares) son bromo, cloro, yodo y flúor, muy preferiblemente, bromo y yodo, muy preferiblemente aún bromo y cloro, y muy preferiblemente cloro.
- Tal como se usa aquí "heteroalquenilo" es un radical alquenilo compuesto de átomos de carbono y uno o más heteroátomos donde los heteroátomos se seleccionan del grupo que consiste de oxígeno, azufre, nitrógeno y fósforo, muy preferiblemente oxígeno, azufre y nitrógeno. Los 5 heteroalquenilos pueden ser sustituidos o no sustituidos. Tal como se usa aquí "heteroalquilo" es un radical alquilo compuesto de átomos de carbono y uno o más heteroátomos en donde los heteroátomos se seleccionan del grupo que consiste de oxígeno, azufre, nitrógeno y fósforo, muy preferiblemente oxígeno, azufre y nitrógeno. Los * 10 heteroalquilos pueden ser sustituidos o no sustituidos. Tal como se usa aquí "heteroalquinilo" es un radical alquinilo compuesto de átomos de carbono y uno o más heteroátomos en donde los heteroátomos se seleccionan del grupo que consiste de oxígeno, azufre, nitrógeno y fósforo, muy preferiblemente oxígeno, azufre y nitrógeno. Los 15 heteroalquinilos pueden ser sustituidos o no sustituidos. Tal como se usa aquí, "heteroarilo" es un radical arilo compuesto « de átomos de carbono y uno o más heteroátomos en donde los heteroátomos se seleccionan del grupo que consiste de oxígeno, azufre, nitrógeno y fósforo, muy preferiblemente oxígeno, azufre y nitrógeno. Los heteroarilos pueden ser 20 sustituidos o no sustituidos. Tal como se usa aquí, "heteroarilalquenilo" es un radical arilalquenilo en donde el grupo arilo y/o el grupo alquenilo está compuesto de átomos de carbono y uno o más heteroátomos en donde los heteroátomos se seleccionan del grupo que consiste de oxígeno, azufre, nitrógeno y fósforo, muy preferiblemente oxígeno, azufre y nitrógeno. Los heteroalquenilos pueden ser sustituidos o no sustituidos. ¡ß Tal como se usa aquí, "heteroarilalquilo" es un radical arilalquilo en 5 donde el grupo arilo y/o el grupo alquilo está compuesto de átomos de carbono y uno o más heteroátomos en donde los heteroátomos se seleccionan del grupo que consiste de oxígeno, azufre, nitrógeno y fósforo, muy preferiblemente oxígeno, azufre y nitrógeno. Los heteroarilalquilos pueden ser sustituidos o no sustituidos. # 10 Tal como se usa aquí, "anillo heterocíclico", "heterociclo", o similar es un radical de anillo compuesto de átomos de carbono y uno o más heteroátomos en el anillo en donde los heteroátomos se seleccionan del grupo que consiste de oxígeno, azufre, nitrógeno y fósforo, muy preferiblemente oxígeno, azufre y nitrógeno. Los heterociclos son monocíclicos o son anillos 15 polícíclicos fusionados, en puente o espiro. A menos que se especifique otra cosa, los monociclos contienen de 3 a aproximadamente 9 átomos, preferiblemente de alrededor de 4 a aproximadamente 7 átomos, y muy preferiblemente 5 o 6 átomos. Los policiclos contienen de alrededor de 7 a aproximadamente 17 átomos, preferiblemente de alrededor de 7 a 20 aproximadamente 14 átomos, y muy preferiblemente 9 o 10 átomos. Los anillos heterocíclicos (heterociclos) pueden ser sustituidos o no sustituidos.
Tal como se usa aquí, "heterocicloalquilo" es un cicloalquilo que tiene por lo menos un heteroátomo en el anillo. Los heterocicloalquilos pueden ser sustituidos o no sustituidos. • Tal como se usa aquí, "heterocicloalquenilo" es un cicloalquenilo 5 que tiene por lo menos un heteroátomo en el anillo. Los heterocicloalquilos pueden ser sustituidos o no sustituidos. Tal como se usa aquí, una porción "inferior" (por ejemplo, alquilo "inferior") es una porción que tiene de 1 a aproximadamente 6, preferiblemente de 1 a aproximadamente 4 átomos de carbono. * ío Tal como se usa aquí, "farmacéuticamente aceptable" significa adecuado para usarse en un ser humano u otro mamífero. Tal como se usa aquí, "cantidad segura y efectiva de un compuesto" (o composición o similar) significa una cantidad que es efectiva para mostrar actividad biológica, preferiblemente en donde la actividad biológica está 15 interrumpiendo y/o revirtiendo la pérdida de cabello o promoviendo el crecimiento de cabello, en el sitio (s) de actividad en un sujeto mamífero, sin « efectos colaterales adversos (tales como toxicidad, irritación o respuesta alérgica), en forma proporcional a una relación de riesgo/beneficio razonable cuando se usa en la manera de esta invención. 20 Tal como se usa aquí, a menos que se especifique otra cosa, el término "sustituido" en referencia a un grupo, porción o similar, significa que tiene uno o más grupos sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alcoxí, hidroxi, nitro, • < *** alquilamins, ciano, halógeno, tiol, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo (por ejemplo, piperidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo), imino, hidroxialquilo, ariloxi y arilalquilo, preferiblemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alcoxi, hidroxi, nitro, amino, alquilamino, halógeno, tiol y ariloxi, muy preferiblemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alcoxi, hidroxi, nitro, amino, alquilamino y halógeno, muy preferiblemente aún hidrógeno alquilo y alcoxi, y muy preferiblemente alcoxi.
Compuestos de la presente invención Los compuestos de la presente invención tienen la estructura: e imidas biohidralizables farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: (a) Ri, R2, Rs, R7 y R10 son cada uno independientemente 20 seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo y heteroalquinilo; (b) R4 se selecciona del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquenilo, alquínilo, cicloalquilo, cilcoalquenilo, ailo, arilalquilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, hetroarilo, heteroarilalquilo y heteroarilalquenilo; en donde cuando R2 es hidrógeno Y es -CH2CHK1, X se selecciona del grupo que consiste de -NZ- y - • NH-, y R12 es alquilo de CrC4 en donde Ki se selecciona de hidrógeno y alquilo 5 de C ,-C4 y Z es alquilo de C C , entonces RJ* no es arilalquilo; (c) Rs y R9 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, arilalquilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, heteroarilo, 10 heteroarilalquilo y heteroarilalquenilo; en donde por lo menos uno de Rß y Rg no es hidrógeno; (d) R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, arilalquilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinílo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, 15 heteroarilo, heteroarilalquilo y heteroarilalquenilo; (e) R y Re' son cada uno, independientemente, seleccionados del # grupo que consiste de nulo y oxo; (f) Y se selecciona del grupo que consiste de enlace, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo y heteroalquinilo; 20 (g) X se selecciona del grupo que consiste de -NZ-, -NH- y -O; (h) Rn se selecciona del grupo que consiste de enlace y -C(O)-; en donde cuando Y es enlace y X es -O- entonces Rn es -C(O)-; a i ^ i 6^ JL -* »>. ? 4- í ~ (i) R12 se selecciona del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, y heteroarilalquenilo; o en donde cuando Rn es 5 enlace, entonces R12 y Z pueden ser opcionalmente enlazados entre sí para formar un ciclo seleccionado del grupo que consiste de cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo y heteroarilo; en donde cuando R12 es heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, heteroarilo, heteroarilalquilo o * 10 heteroarilalquenilo, entonces un heteroátomo de R12 no está directamente enlazado covalentemente a Rn; y en donde cuando R-n es un enlace y X es -O-, entonces R12 no es metilo; y (j) Z se selecciona del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, y heteroalquinilo; o en donde cuando 15 R11 es un enlace, entonces R12 y Z pueden ser opcionalmente enlazados entre sí para formar un ciclo seleccionado del grupo que consiste de cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo, y heteroarilo; en donde cuando R12 es heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, heteroarilo, heteroarilalquilo o 20 heteroarilalquenilo, entonces un heteroátomo de R12 no está directamente enlazado covalentemente a Rn. Los compuestos de la presente invención son compuestos con puente de azufre enlazados a través de un átomo de carbono que es sustituido con sustituyentes Rß y Re'- Los sustituyentes restantes, así como Rß y R6' se describen con detalle a continuación.
* Los sustituventes Ri, R2, Rg, R7 v Rin 5 Los sustituyentes Ri, R2, R5, R7 y R10 sustituyen cada uno en uno de los anillos de fenilo de la estructura mostrada aquí. R-i, R2, R5, R7 y R10 son cada uno independientemente, seleccionados de hidrógeno, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo y heteroalquinilo. R1, R2, R5. R7 y R10 son preferiblemente cada uno 10 independientemente, seleccionados de hidrógeno, halógeno, alquilo, alquenilo, * heteroalquilo y heteroalquenilo. R1, R2, R5, R7 y R10 son más preferiblemente cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno, halógeno y alquilo inferior. Muy preferiblemente R-i, R2, R5, R7 y R10 son cada uno hidrógeno. 15 El sustituvente R4 El sustituyente R4 se selecciona de halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, arilalquilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, heteroarilo, heteroarilalquilo y heteroarilalquenilo; en donde cuando R2 es 20 hidrógeno, Y es -CH2CHK1, X se selecciona del grupo que consiste de -NZ- y - NH-, y R12 es alquilo de C?-C , en donde K-i se selecciona de hidrógeno y alquilo de C C y Z es alquilo de CrC , en donde R4 no es arilalquilo.
- R se selecciona preferiblemente de halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, heteroarilo, heteroarilalquilo y heteroarilalquenilo. R muy preferiblemente se selecciona de 5 halógeno, alquilo, alquenilo, heteroalquilo y heteroalquenilo. R4 se selecciona muy preferiblemente de halógeno, alquilo, alquenilo y heteroalquilo. R se » selecciona muy preferiblemente aún de halógeno y alquilo inferior. La mayoría de los halógenos preferidos de 1^ son cloro, bromo y yodo, preferiblemente cloro y yodo, y muy preferiblemente yodo. Los alquilos inferiores más preferidos para ém ?o R son metilo, etilo, /'so-propilo y terí-butilo, preferiblemente metilo, /'so-propilo y terf-butilo, muy preferiblemente /so-propilo o te/f-butilo. Muy preferiblemente R4 es alquilo inferior, particularmente /so-propilo y te/f-butilo.
Los sustituventes Rg y Rg 15 Los sustituyentes R8 y Rg son cada uno, ¡ndependientemente, seleccionados de hidrógeno, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, A cicloalquenilo, arilo, arilalquilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, heteroarilo, heteroarilalquilo y heteroarilalquenilo; en donde por lo menos uno de Rß y Rg no son hidrógeno. 20 Preferiblemente, cada uno de Rß y Rg no son hidrógeno. R8 y Rg son preferiblemente cada uno ¡ndependientemente, seleccionados de halógeno, alquilo, alquenilo, heteroalquilo y heteroalquenilo. R8 y Rg son preferiblemente cada uno independientemente, seleccionados de t?Ááks J i -.kÜM halógeno, alquilo, alquenilo y heteroalquilo. R8 y Rg son muy preferiblemente cada uno independientemente, seleccionados de halógeno y alquilo inferior. Los halógenos más preferidos para Rß y Rg son cloro y bromo, preferiblemente cloro.
• Los alquilos inferiores más preferidos para Rß y Rg son metilo, etilo, /'so-propilo y 5 ter-butilo, preferiblemente metilo /so-propilo y ter-butilo, muy preferiblemente metilo e /'so-propilo. Muy preferiblemente Rß y Rg son cada uno, independientemente, seleccionados de alquilo inferior y halógeno, particularmente metilo y cloro, respectivamente. wß 10 El sustituvente R3 ß R3 sustituye en la porción de oxígeno de la estructura de bifenilo como se mostró anteriormente. R3 se selecciona de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, arilalquilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, 15 heteroarilo, heteroarilaquilo y heteroarilalquenilo. Preferiblemente, R3 se selecciona de hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heterocicloalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo. Muy preferiblemente, R3 se selecciona de hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo, heteroalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo. Muy preferiblemente aún 2o R3 se selecciona de hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilalquilo (preferiblemente bencilo), heteroalquilo y heteroarilalquilo. Muy preferiblemente aún, R3 se selecciona de hidrógeno, alquilo inferior y alquenilo inferior. Muy preferiblemente, ?-k i R3 se selecciona de hidrógeno y alquilo inferior. El alquilo inferior más preferido para R3 es metilo.
Los sustituventes Rg y Rg' Re y Re' son cada uno, independientemente, seleccionados de nulo y oxo. En donde Rß y Rß son ambos nulo, entonces el puente de azufre del compuesto es -S-. En donde R es nulo y Rß es oxo (o en donde Rß es oxo y R6' es nulo), entonces el puente de azufre es un sulfóxido (-S(O)-). En donde R y Re' son ambos oxo, entonces el puente de azufre es una sulfona (-S(O)(O)-).
El sustituvente Y Y es seleccionado de un enlace, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo y heteroalquinilo. En donde Y es un enlace, X está directamente enlazado al anillo de fenilo que tiene R7, Rß, Rg, y R-io- Y es preferiblemente seleccionado de un enlace, alquilo, alquenilo, heteroalquilo y heteroalquenilo. Más preferiblemente, Y se selecciona de un enlace y alquilo inferior. Muy preferiblemente, Y es un enlace. -<& * « - El sustituvente X X se selecciona de -NZ-, -NH-, y -O-. Z sustituye en el nitrógeno de -NZ- y se selecciona de alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo y heteroalquinilo; o en donde Rn es un enlace, entonces R12 y Z pueden ser opcionalmente enlazados entre sí para formar un ciclo seleccionado de cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo y heteroarilo. Preferiblemente, Z se selecciona de alquilo, alquenilo, heteroalquilo y heteroalquenilo o R12 y Z se unen entre sí para formar un ciclo seleccionado de cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo y heteroarilo. Muy preferiblemente, Z es alquilo inferior, o R12 y Z se unen entre sí para formar un ciclo seleccionado de cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo y heteroarilo. Muy preferiblemente, Z es alquilo de C C3, particularmente metilo, o R12 y Z se unen entre sí para formar un ciclo seleccionado de cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo y heteroarilo. Preferiblemente, X se selecciona de -NH- y -NZ-. Muy preferiblemente, X es -NH-, -N(CH3)-, o -NZ- en donde R12 y Z se unen entre sí para formar un ciclo seleccionado del grupo que consiste de cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo y heteroarilo. En donde R12 se enlaza a Z para formar un ciclo, el ciclo es preferiblemente seleccionado de cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, muy preferiblemente de cicloalquilo, heterocicloalquilo y arilo, muy preferiblemente aún de cicloalquilo y heterocicloalquilo, y muy preferiblemente todavía heterocicloalquilo. Además de los sustituyentes opcionales descritos anteriormente, el ciclo también puede tener opcionalmente uno o más sustituyentes oxo (es decir, oxígeno doblemente enlazado). Ejemplos no *W limitantes de estos ciclos incluyen piperidinilo, norfolinilo, piperacinilo, 5 pirrolidinilo, idolinilo, succimidilo y hidantoinilo.
El sustituyente Ru Rn se selecciona de un enlace y -C(O)-, en donde cuando X es - O-, entonces Rn es -C(O)-. En donde Rn es un enlace, R12 está directamente 10 enlazado a X. Aunque tanto el enlace como -C(O)- son ambos altamente preferidos para Rn, muy preferiblemente, Rn es -C(O)-.
El sustituyente Ri? Ri2 se selecciona de alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, 15 heteroalquenilo, heteroalquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo y heteroarilalquenilo; o en donde cuando Rn es un enlace, entonces R12 y Z pueden estar opcionalmente entre sí para formar un ciclo seleccionado que comprende del grupo que consiste de cicloalquilo, cicloalquenilo, 20 heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo y heteroarilo; en donde cuando R12 es heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, heteroarilo, heteroarilalquilo o heteroarilalquenilo, entonces un heteroátomo de R12 no está directamente enlazado covalentemente a Rn- & » l J Por consiguiente los carbamatos y ureas en el enlace de -Y-X-R? Ri2 no se contemplan dentro de la presente invención. Por ejemplo, en donde R12 es heteroalquilo, no es, por ejemplo, -O-CH2-CH3, pero podría ser, por ejemplo, -W CH2-O-CH3. 5 Preferiblemente R12 se selecciona de alquilo, alquenilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, y heteroarilalquenilo, o está enlazado a Z para formar un ciclo seleccionado de cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo y 10 heteroarilo. Muy preferiblemente, R12 se selecciona de alquilo, alquenilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo y heteroarilalquenílo, o está unido a Z para formar un ciclo seleccionado de cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo y heteroarilo. Muy preferiblemente, R12 se selecciona de alquilo, heteroalquilo, 15 arilalquilo y heteroarilalquilo, o está unido a Z para formar un ciclo seleccionado de cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo y heteroarilo. Muy preferiblemente, R-12 es un alquilo inferior, o está unido a Z para formar un ciclo seleccionado de cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo y heteroarilo. Los alquilos más preferidos para R12 son 20 metilo, etilo, n-propilo, /so-propilo, n-butilo, te/f-butilo y n-pentilo, particularmente metilo, n-propilo, /so-propilo, n-butilo y tert-butilo. En donde R12 está enlazado a Z para formar un ciclo, el ciclo preferiblemente se selecciona de cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilor muy preferiblemente de cicloalquilo, heterocicloalquilo y arilo, muy preferiblemente aún cicloalquilo y heterocicloalquilo, y muy preferiblemente todavía de heterocicloalquilo. Además de los sustituyentes opcionales descritos anteriormente, el ciclo también puede tener opcionalmente uno o más sustituyentes oxo (es decir, oxígeno doblemente enlazado). Ejemplos no limitantes de estos ciclos incluyen piperidinilo, morfolinilo, piperacinilo, pirrolidinilo, indolinilo, succinimidilo y hidantoinilo. Compuestos preferidos de la presente invención se exponen en los siguientes cuadros: CUADRO 1 Compuestos preferidos de la presente invención En los siguientes compuestos preferidos, R6 y R6' son cada uno 15 nulo: 'ti » ? i, i i: „& - 20 ^ ^ fe- ¡t .& ¿ a. .&jfeB CUADRO 2 Compuestos preferidos de la presente invención En los siguientes compuestos preferidos, Re es nulo y R6' es oxo (o Re es oxo y Re' es nulo): ¿ y « t^ . > t-j j.^ -^aaa 20 •t.ííWtti=iftt'rri. ra-, <A,JJ t.?»rfM».«-. niauk- ^^¿^ ^¡ . ¡» -1- CUADRO 3 Compuestos preferidos de la presente invención En los siguientes compuestos preferidos, R6 y Re' son oxo: 20 4« ~ s, -> - Métodos analíticos La presente invención se refiere a compuestos y métodos para 20 tratar pérdida del cabello. Preferiblemente, el compuesto utilizado en la presente invención no afectará la actividad cardiaca. Los compuestos (compuestos de prueba) se pueden probar para su capacidad para inducir anagén y su falta de cardiotoxicidad (que no afectan la actividad cardiaca) usando los siguientes í.x * it j * «, JS-ká t,**í-.kSk—kk ... métodos. Alternativamente, se pueden usar otros métodos bien conocidos en la técnica (pero con el término "que no afectan la actividad cardiaca" siendo definido de acuerdo con el método que se describe más adelante). ß Prueba de cardiotoxicidad: La prueba de cardiotoxicidad mide el potencial de un compuesto de prueba para afectar adversamente al sistema cardiovascular. A medida que la hormona (T3) daña el sistema cardiovascular, el corazón se agranda. Véase, v.gr., Gomberq-Maitland et al.. "Thyroid hormone and Cardiovascular Diesase", ™ 10 American Heart Journal, Vol. 135(2), pp. 187-196 (1998); Klein and Ojamaa, "Thyroid Hormone and the Cardiovascular System", Current Opinión in t Endocrinology and Diabetes, Vol. 4, pp.341 -346 (1997); y Klemperer et al., "Thyroid Hormone Therapy and Cardiovascular Disease", Progress in Cardiovascular Diseases, Vol. 37 (4), pp. 329-336 (1996). Esto incrementa el 15 peso del corazón en relación con todo el peso del cuerpo. La prueba de cardiotoxicidad que se da aquí más adelante se usa para probar compuestos (1^ para efectos cardiacos potencialmente adversos midiendo su efecto sobre la relación en peso de corazón a cuerpo. Dos grupos cada uno de seis ratas Sprague Dawley machos 20 (Harían Sprague Dawley, Inc., Indianapolis, IN) (cada una pesando de aproximadamente 220 gramos a 235 gramos) se utilizaron. El primer grupo es un grupo de control de vehículo y el segundo grupo es un grupo de compuesto de prueba. La duración de la prueba es de 30 días, con el tratamiento del vehículo O Oompuesto de prueba en un vehículo diariamente durante 28 de esos días como se describe más adelante. Antes de iniciar la prueba, cada rata se dejó aclimatar a mr condiciones ambientales estándares durante 5 días. Cada rata recibió alimento 5 (dieta de alimento estándar para rata) y agua ad libitum 5 días antes de iniciar la prueba así como de terminar el estudio. El vehículo es 91 :9 (v:v) de propilenglicol:etanol. El compuesto de prueba se prepara a una concentración de 500 µm/ml en el vehículo. Cada rata se pesa el día 1 de la prueba. Los cálculos de dosis se ío realizan después: a cada rata se administrará diariamente una solución de dosis de vehículo o compuesto de prueba en vehículo (dependiendo de si la rata está en el grupo de control de vehículo o en el grupo de compuesto de prueba, respectivamente) a 500 µl de solución de dosis por kg de rata. Para ratas en el compuesto de prueba, esto corresponde a una dosis de 250 µg de compuesto 15 de prueba por kg de rata. El día 2 es el primer día de tratamiento con la solución dosificadora m para ambos grupos. Los pesos corporales se toman para cada rata los días 3, 5, 8, 10, 12, 15, 17, 19, 22, 24, 26 y 29 antes de dosificar para ese día; para cada rata, las soluciones dosificadoras se vuelven a calcular y se administran de 20 acuerdo con los mismos a cambiar el peso corporal. El tratamiento ocurre una vez al día en la mañana los días 2 a 29, inclusive, para cada rata en cada grupo. Para cada tratamiento la solución de dosis se administra por vía subcutánea entre los hombros de la rata de tal manera que los sitios de inyección son rotados en esta área. El día 30 en la mañana, las ratas de cada grupo son sacrificadas con CO2 a partir de hielo seco. Cada rata se empieza inmediatamente para un peso corporal total. Los corazones de cada rata se extirpan de la siguiente manera. Se hace una incisión para exponer la cavidad abdominal. La caja torácica se corta cuidadosamente en el esternón con tijeras pequeñas, de tal manera que queden expuestos el corazón y los pulmones. Con tijeras pequeñas y fórceps, los vasos conectados al corazón se cortan al corazón. Estos vasos incluyen la vena cava caudal, la vena cava craneal izquierda (tronco pulmonar), la vena cava craneal derecha, la aorta torácica, la arteria subclava derecha, la arteria y vena torácica internas y cualesquiera otras conexiones pequeñas. El corazón se recoge inmediatamente intacto, incluyendo las aurículas izquierda y derecha y los ventrículos izquierdo y derecho. Inmediatamente después, cualquier exceso de tejido se corta, el corazón se deja secar sobre papel toalla hasta que no queda más sangre visible en el papel toalla y el corazón se pesa. El peso del corazón se divide entre el peso del cuerpo después del sacrificio para cada rata para dar la relación corazón/cuerpo. Las relaciones corazón/cuerpo para cada rata en el vehículo de control de vehículo se añaden juntas y se dividen entre 6 (es decir, el número total de ratas en el grupo) para dar RV (relación para grupo de control de vehículo). De manera similar, las relaciones corazón/cuerpo para cada rata en el grupo de compuesto de prueba í A se añaden-juntas y se dividen entre 6 para dar RT (relación para el grupo de compuesto de prueba). El índice C se calcula dividiendo RT entre RV. Como se define ^ aquí, en donde C es menor que 1.3, el compuesto de prueba no afecta la 5 actividad cardiaca. Preferiblemente, C es menor que 1.2, muy preferiblemente menor que 1.15, y muy preferiblemente aún menor que 1.1. De acuerdo con este método, T3 y T4 no afectan la cavidad cardiaca.
Prueba de conversión telo én: ío La prueba de conversión de telogén mide el potencial de un compuesto de prueba para convertir ratones en la etapa de reposo del ciclo de crecimiento del pelo ("telogén"), a la etapa de crecimiento del ciclo de crecimiento de pelo ("anagén"). Sin pretender estar limitados a la teoría, existen tres fases 15 principales del ciclo de crecimiento del pelo: anagén, catagén y telogén. Se cree que hay un período de telogén más largo en ratones C3H (Harían Sprague m Dawley, Inc., Indianapolis, IN) de aproximadamente 40 días de edad hasta aproximadamente 75 días de edad, cuando el crecimiento de pelo es sincronizado. Se cree que después de 75 días de edad, el crecimiento de pelo 20 ya no es sincronizado. En donde ratones de aproximadamente 40 días de edad con pelaje oscuro (café o negro) se usan en experimentos de crecimiento de pelo, ocurre melanogénesis junto con el crecimiento del pelo (pelaje) en donde la aplicación tópica de los inductores de crecimiento de pelo se evalúan. La prueba de composición de telogén aquí más adelante se usa para seleccionar compuestos para crecimiento del cabello potencial midiendo melanogénesis. Tres grupos de ratones C3H de 44 días de edad se utilizan: un iw grupo de control de vehículo, y un grupo de compuesto de prueba, en donde al grupo de composición de prueba se administra un compuesto de conformidad con la presente invención. La duración de la prueba es por lo menos de 19 días con 15 días de tratamiento (en donde los días de tratamiento ocurren de lunes a viernes). El día 1 es el primer día de tratamiento. La mayoría de los estudios terminarán el día 19, pero algunos se pueden llevar a cabo hasta el día 24 sí la 10 respuesta de melanogénesis se ve positiva, pero ocurre lentamente. Un diseño de estudio típico se muestra en el cuadro 4 siguiente. Las concentraciones de dosis típicas se exponen con el cuadro 4, sin embargo, los expertos en la técnica entenderán fácilmente que dichas concentraciones se pueden modificar. 15 CUADRO 4 m? 20 ^ i- ^ .t i - ** El vehículo es 60% de etanol, 20% de propilenglicol y 20% de dimetil-isosórbida (comercialmente disponible de Sigma Chemical Co., St. Louis, MO). Los ratones se tratan por vía tópica de lunes a viernes en su dorso inferior (base de la cola a costilla inferior). Se usan una pipeta y una punta para suministrar 400 µl al dorso de cada ratón. La aplicación de 400 µl se hace lentamente mientras se mueve el pelo del ratón para permitir que la aplicación llegue a la piel. Aunque cada tratamiento está siendo aplicado al ratón por vía 10 tópica, un grado visual de 0 a 4 se dará al color de la piel en el área de aplicación de cada animal. Puesto que un ratón convierte de telogén a anagén, su color de piel se volverá más negro azulado. Como se indica en el cuadro 5, los grados 0 a 4 se representan las observaciones visuales siguientes a medida que progresa la piel de blanco a negro azulado. 15 CUADRO 5 mx 20 ¿«mil - tiijiñW ftifir i?miiitfrí- n «. J -.^ * ., , ^?** - Métodos de fabricación Los compuestos de la presente invención se preparan de acuerdo con los métodos que son bien conocidos por los expertos en la técnica. Los materiales de partida usados en la preparación de los compuestos de la invención son conocidos, se hacen por métodos conocidos o están comercialmente disponibles como un material de partida. Se reconoce que el experto en la técnica de química orgánica puede llevar a cabo fácilmente manipulaciones estándares de compuestos orgánicos sin instrucciones adicionales. Ejemplos de dichas manipulaciones se describen en textos estándares tales como J. March, Advanced Qrqanic Chemistrv. John Wiley & Sons, 1992. El experto en la técnica apreciará fácilmente que ciertas reacciones se llevan a cabo mejor cuando otras funcionalidades son cubiertas o protegidas en el compuesto, incrementando así la reacción y/o evitando cualesquiera reacciones laterales indeseables. A menudo, el experto en la técnica utiliza grupos de protección para lograr dichos rendimientos incrementados o para evitar las reacciones no deseadas. Esas reacciones se encuentran en la literatura y también están dentro del alcance del experto en la técnica. Ejemplos de muchas de esas manipulaciones se pueden encontrar, por ejemplo, T. Greene, Protectinq Groups in Orqanic svnthesis, John Wiley & Sons, 1981. Los compuestos de la presente invención pueden tener uno o más centros quirales. Como resultado, se puede preparar selectivamente un isómero óptico, incluyendo diastereómeros y enantiómeros, sobre otros, por ejemplo mediante materiales de partida quirales, catalizadores o solventes, o se pueden preparar ambos esteroisómeros o ambos isómeros ópticos, incluyendo diastereómeros y enantiómeros al mismo tiempo (una mezcla racémica). Puesto que los compuestos de la presente invención pueden existir como mezclas 5 racémicas, mezclas de isómeros ópticos, incluyendo diestereómeros y enantiómeros, o esteroisómeros se pueden separar usando métodos conocidos, tales como mediante el uso de, por ejemplo, sales quirales y cromatografía quiral. Además, se reconoce que un isómero óptico, incluyendo un « 10 diastereómero y enantiómero, o un estereoisómero, pueden tener propiedades favorables sobre los otros. De esta manera, cuando se describe y se reivindica la invención, cuando se describe una mezcla racémica, se contempla claramente que ambos isómeros ópticos, incluyendo diastereómeros y enantiómeros, o un estereoisómeros sustancialmente libres de los otros, se describen y se 15 reivindican también. Los compuestos de la presente ¡nvención se pueden preparar ? usando una variedad de procedimientos conocidos por los expertos en la técnica. Preparaciones generales no limitantes incluyen las siguientes. Los compuestos de la invención se pueden preparar, después de la 20 remoción de grupos de protección temporales (véase, por eiemplo, T. Greene, Protectin Groups in Organic Svnthesis, John Wiley & Sons, 1981 ) mediante condensación (por ejemplo, acilación o alquilación) un compuesto de la estructura: en donde Ri, R2, R3, R4, R5, Rß, Re', R7, Rß. Rg, R10, Y, y X son como se definió antes y están en una forma apropiadamente protegida si es necesario, con un derivado reactivo de una estructura: I 10 (p> \' R12 (IV) 15 en donde R12 se define aquí anteriormente y es una forma r apropiadamente protegida si es necesario y Q es halógeno, preferiblemente bromo o yodo, y muy preferiblemente yodo. Los derivados reactivos de la estructura II incluyen, por ejemplo, esteres activados tales como esteres de 1- 20 hidroxibenzotriazol, anhídridos mixtos de ácidos orgánicos o inorgánicos tales como ácido clorhídrico y ácidos sulfónicos, y anhídridos simétricos de los ácidos de estructura II. Los derivados activados de la estructura lll incluyen esteres trifluorometansulfónicos y otros derivados activados conocidos por los expertos en la técnica. Los compuestos de la estructura IV son generalmente reactivos, • apropiadamente sin modificación adicional; sin embargo, puede ser necesario 5 convertir un halógeno menos reactivo a un halógeno más reactivo tal como bromo o yodo como lo conocen los expertos en la técnica. Muchos derivados activados en forma apropiada de las fórmulas II, lll o IV están comercíalmente disponibles y otros se pueden preparar por métodos conocidos por los expertos en la técnica. Ejemplos no limitantes de condensaciones de este tipo se dan en %f 10 los ejemplo 2, 3, 4, 5, 7, 9 y 10. Además, compuestos apropiadamente protegidos que resultan de la condensación de un compuesto de estructura I con un compuesto de estructura II, lll o IV se pueden modificar adicionalmente para dar compuestos adicionales de la invención después de la remoción de grupos de protección 15 temporales. Esas modificaciones incluyen, pero no se limitan a la reducción de una amida, a una amina como se describe en el ejemplo 6 para dar una amina secundaria o terciaria y alquilación de una amina como se describe en el ejemplo 6. Además, los compuestos de la presente invención en una forma 20 apropiadamente protegida si es necesario y teniendo un enlace de tioéter, se pueden oxidar usando condiciones conocidas por los expertos en la técnica para dar sulfonas de la estructura V y sulfóxidos de la estructura VI (véase estructuras más adelante), también compuestos de la ¡nvención después de remover grupos de protección temporal. Un ejemplo específico de la oxidación de un tioéter de la sulfona usando te/f-butil hidroperóxido se describe en el ejemplo 13 y ejemplos específicos de la oxidación de un tioéter al sulfóxido usando ácido 3-cloroperoxibenzoico se describen en los ejemplos 11 y 12.
Además, los compuestos de la estructura I se pueden preparar a 15 partir de un tioéter de biarilo intermediario de estructura Vil en donde P es, por ejemplo, un grupo nitro, ciano o acilo. t 20 - Los compuestos de la estructura Vil se pueden preparar condensando un 4-halogenonitrobenceno de estructura VIII con un fenol apropiadamente sustituido de la figura IX en una reacción catalizada con base como se describe en los ejemplos 1 , 7 y 8 siguientes en donde Q es preferiblemente cloro o bromo.
Los compuestos de la estructura Vil se pueden convertir a compuestos de la estructura I por transformación adicional. Por ejemplo, en donde P es nitro, el compuesto resultante de la estructura Vil se puede convertir en un compuesto de la estructura I entre la reducción de la amina usando reacciones químicas estándares. En donde P es un grupo acilo, los compuestos se pueden convertir a compuestos de estructura I que tienen aminas secundarias o terciarias por alquilación reductiva de la cetona con una amina primaria o secundaria y un reactivo reductor de borhidruro de un solvente tal como trimetílortoformato usando condiciones conocidas por los expertos en la técnica.
- Para una guía adicional, los siguientes ejemplos no limitantes ilustran más específicamente los métodos para hacer varios compuestos de la presente invención. Tal como se usa aquí, se utilizan las siguientes abreviaturas.
EJEMPLO 1 1a. 2-/so-propil anisol: Se añadió peróxido de potasio (5.6.g.) a 13.4 ml. De acetona seguido de 2-iso-propilfenol (13.6 g.). Después de que se disolvió el oxido de potasio, se añadió yoduro de metilo (14.2 g.). La reacción se puso a reflujo durante la noche. Se añadió 150 ml de agua. La reacción se 20 extrajo tres veces con 100 ml. Del éter dietílico. La capa orgánica se extrajo dos veces con 100 ml. De hidróxido de sodio al 10% en agua, una vez con 100 ml de agua y una vez con 100 ml de cloruro de amonio saturado. Después de secarse sobre sulfato de magnesio, la solución orgánica se secó sobre MgSO , se filtró y se concentró bajo presión reducida. El material se destiló en forma fraccionada bajo presión reducida para dar 1a. 1 b. 3-/'so-propil-4-metoxivodobenceno: Se suspendió el yoduro de potasio (8.85) en 80 ml de diclorometano. La mezcla se enfrió a 0°C y después 5 se añadió 18-corona-6 (0.7 g.) en 20 ml de diclorometano. En 100 ml de dicloromatano, se añadió ácido 3-cloroperbenzoico. A la mezcla se añadió 2-iso- propil anisol (1a. 4 g.) gota a gota. La reacción se agitó durante 3 horas en un baño a 0°C y después se vació en 300 ml de agua con hielo y se agitó durante 30 minutos más. En ése momento, la capa orgánica se aisló y se lavó con 200 ío ml de solución saturada de bicarbonato de sodio, seguida de 200 ml de agua, y se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El compuesto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo) para dar 1 b. 1c. Tiobenzoato de cobre (I): Se disolvió acetato de cobre (II) (3 g.) 15 en 100 ml de ácido acético glacial. Se disolvió ácido tiobenzoico (125 g.) en 25 ml de ácido acético glacial y éste se vació en la solución de acetato de cobre (II). Se formó un precipitado y se aisló éste por filtración. El sólido se lavó con ácido acético, agua y etanol, y después se secó bajo presión reducida para dar 1c. 1d. S-benzo-/so-propil-4-metox¡tiofenol: Tiobenzoato de cobre (I) 20 (1c; 0.041 g.) y se disolvió 3-/so-propil-4-metoxiyodobenceno (0.6 g.) se añadió 9 ml de hexametilfosforamida. La reacción se calentó a aproximadamente 100°C durante 2 horas y después de vació en 500ml de agua. La mezcla se agitó hasta que se completó la precipitación y el precipitado se aisló y se lavó con agua y se secó con jaire. Este material se extrajo en un extractor de Soxhlet usando benceno y se concentró bajo presión reducida. El residuo se trituró con hexano para dar 1d. El material se puede purificar además por cristalización a partir de acetato de etilo:hexano. le, 3-/so-propíl-4-metoxitiofenol : S-benzoil-3-/so-propil-4-metoxitifenol (0.5 g.) en 25 ml de hidróxido de sodio acuoso al 10% y 2.5 ml de etanol se calentó a reflujo bajo nitrógeno durante aproximadamente 16 horas. La mezcla se enfrió y se extrajo una vez con acetato de etilo. La fase acuosa se acidificó con HCL 6N y después se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con agua y salmuera y después se secaron sobre sulfato de sodio y se filtraron. El material filtrado se concentró bajo presión reducida y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo) para dar 1e. 1f. 4-cloro-3,5-dimetil-nitrobenceno: 2',6'-dimetil-4-nitrofenol (3 g.) se añadió 50 ml de díclorometano seguido de la adición de 3.6 ml de piridina. La solución se enfrió a 0°C y se añadió a 3.6 ml de anhídrido trifluorometansulfónico gota a gota durante 20 minutos. LA reacción se mezcló durante aproximadamente 3 horas a 0°C. Se añadió 25 ml de agua para extinguir la reacción. La capa se extrajo dos veces con 25 ml de ácido clorhídrico 1 N, dos veces con 25 ml de agua, dos veces con 25 ml de hidróxido de sodio 1 N, dos veces con 25 ml de agua, se secó con sulfato de magnesio, y se concentró bajo presión reducida. El residuo restante se disolvió en 40 ml de DMF seguido de la adición de cloruro de litio (2.4 g.). La mezcla se puso a reflujo - í durante 17-horas a 150°C. La mezcla se concentró bajo alto vacío. Al residuo se añadió 60 ml de agua y 60 ml de acetato de etilo y se agitó. Esa mezcla se filtró, y la capa orgánica se separó y se secó con sulfato de magnesio. La capa f orgánica se concentró bajo alto vacío y el residuo que quedó se pre absorbió a 5 gel de sílice usando diclorometano. El residuo pre absorbido se purificó después por cromatografía sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo) y se cristalizó subsecuentemente a partir de hexanos para dar 1f. 1 q. 3,5-dimetil-4-(4'-metoxitiofenoxi)-nitrobenceno: 4-cloro-3,5- dimetil-nitrobenceno (1f; 175 mg.) y 3-iso-propil-4-metoxitiogenol (1e.; 139 mg.) ío se disolvieron en 7.5 ml de metiisulfóxido. A esta solución, se añadió carbonato de potasio anhidro (153 mg.) y la reacción se mezcló bajo nitrógeno durante 23 horas a 128°C. La reacción se precipitó mediante la adición de 50 ml de agua con hielo. La mezcla se extrajo después con 75 ml de acetato de etilo. La capa orgánica se extrajo una vez con 50 ml de solución de salmuera, se secó con 15 sulfato de magnesio y se concentró bajo alto vacío para dar 1g. 1 h. Tioéter 2',6'-d¡met¡l-3-/'so-prop¡l-4-metoxi-4'-aminodifeníl¡co: 3,5-m dimetil-4-(4-metoxitiofenoxi)-nitrobenceno (1g. 200 mg.) se disolvió en 15 ml de etanol y se añadió con paladio al 10% sobre carbón. La reacción se hidrogenó, después se filtró a través de celite y se concentró bajo presión reducida para dar 20 1h. Alternativamente, 3,5-dimetil-4(4'-metoxitiofenoxi)-nitrobenceno (1g; 0.33 g.) se disolvió en 5 ml de 49:1 de etanol: acetato de etilo calentando en un baño de agua (40°C) y a esta solución, se añadió cloruro dihidratado (1 g.). La reacción se calentó a 70°C y se agitó durante aproximadamente 2 horas. La reacción se dejó enfria* a temperatura ambiente, después se vació en hielo. El pH se hizo ligeramente básico (7-8) por adición de bicarbonato de sodio al 5% (50 ml) y después de extrajo, con acetato de etilo (50 ml) La fase orgánica se lavó con ^*W salmuera (50 ml), se trató con carbón, se secó sobre MgSO4, y se filtró. El filtrado se evaporó para dar 1h.
Preparación alternativa de 1e 1 ¡. 3-/so-propil-4-metoxifenol: Se añadió cloruro de acetilo (5.9 ml) a 200 ml de diclorometano. A esta solución se añadió anhídrido 20 trifluorometasulfónico (7.4 ml). Después de agitarse durante aproximadamente 6 minutos, de 2-/so-propil anisol (1a. 10 g.) en una porción. La reacción se mantuvo en un baño de agua a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante aproximadamente 16 horas y después se concentró bajo presión i.i. jt., . ».« t k.¡ reducida. El material se recogió en 200 ml de acetato de etilo. Este se lavó con 400 ml de agua, después con 250 ml de bicarbonato de sodio acuoso y finalmente con 250 ml de solución de NaCl. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo presión reducida. Ese material se 5 recristalizó a partir de heptano. Los cristales se disolvieron en 50 ml de ácido acético glacial y se colocaron en un baño de agua a 9°C y la reacción se agitó durante 30 minutos. Se añadió ácido peracético, 32% en ácido acético (29 ml). La reacción se agitó en un baño de agua durante la noche, se enjuagó a temperatura ambiente. En la mañana, el baño se cambió a un baño de agua con t ?o hielo y la solución se equilibró durante aproximadamente 30 minutos. En ese tiempo, se añadió gota a gota una solución de bisulfito de sodio (13.73 g. en 48 ml de agua). La reacción se agitó durante 1 hora y se vació en un embudo de separación. La capa acuosa se extrajo con 250 ml de hexanos. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo 2 veces más con 100 ml de hexanos. Las 15 capas orgánicas se combinaron y se volvieron a extraer con 3 x 100 ml de agua, una vez con 150 ml de salmuera y se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida. El material se disolvió en metanol (68 ml) y se agitó. La solución se enfrió en un baño de hielo y se añadió una solución de hidróxido de sodio 1 N (68.4 ml) gota a gota. El baño de hielo se removió y la reacción se dejó 20 calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. La reacción se concentró bajo presión reducida y se recogió en 250 ml de acetato de etilo y se extrajo con 100ml de NaOH 1 N dos veces, 100 ml de agua y 100 ml de salmuera. -La solución se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida para dar 1j. 1 k. 2-/so-propil-4-(N,N-dimetiltiocabomiloxi) anisol: cloruro de N,N-dimetiltiocarbomilo (10.9 g.), 3-/'so-propil-4-metoxifenol (1j. 10 g.) y 1 ,4-diazabicilco[2.2.2]octano (13.4 g.) se combinaron en 250 ml de DMF. La reacción se calienta a 70°C durante 1 hora. En éste tiempo, la reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida y el sólido resultante se lavó bien con agua y se secó para dar 1k. 11. 2-/so-propil-4-(N,N-dimetilcabamoilt¡o) anisol: 2-/'so-propil-4-(N,N-dimetiltiocabamoilox¡),6 g., se calentó bajo una atmósfera de nitrógeno a 230°C durante 1 hora. En este tiempo, la reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y el producto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hexáno: acetato de etilo) para dar 11. 1 e. 3-/so-propil-4-metox¡tiofenol: 2-iso-propil-4-(N,N-dimetil-carbamoiltio) anisol: (2 g.) en 100 ml de hidróxido de sodio acuoso al 10% y 10 ml de etanol se calentó a reflujo bajo nitrógeno durante la noche. En éste tiempo, se enfrió y se extrajo una vez con acetato de etilo. La fase acuosa se acidificó con HCl 6N y después se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con agua y salmuera, después se secaron sobre sulfato de sodio y se filtraron. El filtrado se concentró bajo presión reducida y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo) para dar 1e.
EJEMPLO 2 2. ?/-í3,5-d¡met¡l-4-(4'-metox¡-3'-/'so-propiltiofenoxi)feninbutiramida: tioéter 2',6'-dimetil-3-/'so-propil-4-metoxi-4'-aminodifenílico (1h; 0.23 g) se suspendió en piridina, 0.12 ml, y se añade anhídrido butírico (0.23 ml). La mt ío reacción se dejó proceder durante 2 horas y después se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se preabsorbió sobre gel de sílice usando acetona y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo). El producto se cristalizó a partir de hexanos para dar 2. 15 EJEMPLO 3 3. ?/-f3,5-dimetil-4-(4'-metoxi-3'-/'so-propiltiofenoxi)fenillpirro-lidina: tioéter 2',6'-dimetil-3-/so-propil-4-metoxi-4'-aminodifenílico (1h; 1.58 g) se disolvió en 2 ml de etanol y se añadió 0.75 ml de 1 ,4-diyodobutano. La muestra se puso a reflujo durante la noche. En este tiempo, se concentró bajo presión reducida. La muestra se recogió en acetato de etilo y se extrajo con hidróxido de sodio 0.1 N, agua y salmuera. Después de secarse sobre sulfato de sodio, de filtrarse y *v concentrarse bajo presión reducida, se purificó por cromatografía sobre gel de 5 sílice (hexano:acetato de etilo) para dar 3.
EJEMPLO 4 4. ?/-í3,5-dimetil-4-(4'-metoxi-3'-/so-propiltiofenoxi)fenill-benzamida: 15 tioéter 2,,6'-dimetil-3-/so-propil-4-metoxi-4,-aminodifenílico (1h; 0.245 g) se suspendió en piridina (1 ml). A esta solución se añadió 0.24 ml de cloruro de benzoilo y la reacción se agitó durante 1 hora. La muestra se concentró bajo presión reducida y se disolvió en acetato de etilo. Esta se lavó con agua y salmuera y después se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo 20 presión reducida. El residuo se recristalizó a partir de acetato de etilo:hexanos para dar 4.
EJEMPLO 5 5. A/-f3,5-dimet¡l-4-(4'-metoxi-3'-/'so-propiltiofenoxi)fenil1-2-metilpro- pionamida: se añadió anhídrido isobutírico (4 ml) a tioéter 2,,6'-dimetil-3-/so- propil-4-metoxi-4'-aminodifenílico (1h; 0.225 g) y la reacción se agitó durante la ío noche. En este tiempo, se añadió 20 ml de agua y 20 ml de acetato de etilo y la mezcla de reacción se extrajo con NaOH 1 N hasta que la capa acuosa tuvo un pH mayor que 10. Después de extraerse una vez con salmuera, de secarse sobre sulfato de magnesio y de filtrarse, la capa orgánica se concentró bajo presión reducida y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice 15 (hexano:acetato de etilo) para dar 5.
EJEMPLO 6 6a. ?/-met¡l-?/-f3,5-dimetil-4-(4'-metoxi-3'-/so-propiltiofenoxi)- fenillbutiramida: En un matraz seco bajo nitrógeno, se suspendió 0.32 g de hidróxido de sodio en 5 ml de THF y se agitó durante 10 minutos. A esta ío solución se añadió gota a gota ?/-(3,5-dimetil-4-(4,-metoxi-3,-/so-propiltiofenoxi)- fenil)butiramida (2; 1 g) en 5 ml de THF. La reacción se agitó durante 15 minutos y se añadió gota a gota yoduro de metilo (0.28 g). Después de 2 horas, la reacción se vació en agua con hielo y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó una vez con agua, una vez con salmuera y se secó sobre 15 sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. El producto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo) para dar W 6a. 6b. ?/-metil-?/-r3,5-d¡met¡l-4-(4'-metoxi-3'-/so-propiltiofenox¡)- fenillbutilamina: En un matraz seco bajo nitrógeno, se colocó hidruro de litio- 20 alumiio (1 g). A este se añadió 30 ml de THF gota a gota. Después de agitarse durante 10 minutos, se añadió gota a gota ua solución de ?/-metil-?/-[3,5-dimetil- 4-(4'-metoxi-3'-/so-propiltiofenoxi)-fenil)butiramida (6a; 1.36 g) en 6 ml de THF y la reacción se puso a reflujo durante aproximadamente 16 horas. En este tiempo, la reacción se enfrió en un baño de hielo y se añadió gota a gota 12 ml de agua seguido de la adición gota a gota de 12 ml de hidróxido de sodio al 15%, y después 60 ml de agua. La reacción se agitó durante 90 minutos. En este tiempo, se filtró a través de celite y se lavó con THF y acetato de etilo. El filtrado se concentró bajo presión reducida y el producto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo) para dar 6b.
EJEMPLO 7 7a. Tioéter 2'.6'-dicloro-3'-/so-propil-4-metoxi-4'-nitrodifenílico: Se 20 suspendió carbonato de potasio (6.8 g) en metiisulfóxido (100 ml). Se añadió 1 ,2,3-tricloro-5-nitrobenceno (9.9 g) seguido de 3-/so-propil-4-metoxitiofenol (1e; 8 g). La reacción se calentó a 37°C y se agitó bajo nitrógeno con un agitador mecánico durante 20 horas. En este tiempo, se añadió 200 ml de agua fría mientras se agitaba. Después de la agitación durante 2 horas la mezcla de reacción se filtró a través de un material filtrado de porosidad media y la torta de filtro se secó bajo presión reducida para dar 7a. 7b. 3,5-d¡cloro-4-(4'-metoxi-3'-/'so-propiltiofenoxi)benzilamina: tioéter 5 2,,6'-dicloro-3-/so-propil-4-metoxi-4'-nitrodifenílico (7a; 0.35 g) se disolvió en 5 ml de 49:1 de etanol:acetato de etilo calentando en un baño de agua (40°C) y a esta solución se añadió cloruro de estaño dihidratado (1 g). La reacción se calentó a 70°C y se agitó durante aproximadamente 1.5 horas. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, después se vació sobre hielo. El pH se hizo ío ligeramente básico (pH 7-8) mediante adició de bicarbonato de sodio acuoso al 5% (50 ml) y después se extrajo con acetato de etilo (50 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera (50 ml), se trató con carbón, se secó sobre MgS04 y se filtró. El filtrado se evaporó para dar 7b. Alternativamente, se disolvió tioéter 2',6'- dicloro-3-/so-propil-4-metoxi-4'-nitrodifeníl¡co (7a; 0.4 g) en 15 ml de 1 :1 de 15 acetato de etilo:etanol y se añadió 60 mg de paladio al 10% sobre carbón. La reacción se hidrogenó, después se filtró a través de celite y se concentró bajo presión reducida para dar 7b. 7c. ?/-r3,5-d¡cloro-4-(4'-metoxi-3'-/so-propiltiofenoxi)butir-amida: 3,5- dicloro-4-(4'-metoxi-3,- so-propiltiofenoxi)benzilamina (7b; 0.22 g) se suspendió 20 en piridina, 0.12 ml, y se añadió anhídrido butírico (0.23 ml). La reacción se dejó proceder durante 2 horas y después se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se preabsorbió sobre gel de sílice usando acetona y se purificó por- cromatografía sobre gel de sílice (hexanos:acetato de etilo) para dar 7c. EJEMPLO 8 8b 8a. 3-ter-butil-4-metoxitiofenol: 3-ter-butil-4-metoxitiofenol (8a) se preparó de manera análoga a la síntesis de 3-/so-propil-4-metoxitiofenol (1e), que se describió anteriormente, sustituyendo 2-/'so-propilfenol por 2-ter-butilfenol 15 como material de partida. 8b. 3,4-dicloro-5-metil-nitrobenceno: 3,4-dicloro-5-metil- P nitrobenceno (8b) se preparó en forma análoga a la síntesis de 4-cloro-3,5- dimetil-nitrobenceno (1f), que se describió anteriormente, sustituyendo 2,6- dimetil-4-nitrofenol por 2-cloro-4-nitro-6-metilfenol. 20 8c. 3-cloro-5-metil-4-(3'-ter-butil-4'-metoxitiofenoxi)-nitrobence-no: 3,4-dicloro-5-metil-nitrobenceno (8b; 195 mg) y 3-ter-butil-4-metoxitiofenol (8a; 150 mg) se disolvieron en 7.5 ml de metiisulfóxido. A esta solución, se añadió carbonato de potasio anhidro (150 mg) y la reacción se mezcló bajo nitrógeno durante 23" horas a 80°C. Se añadieron 50 ml de agua con hielo. La mezcla después se extrajo con 75 ml de acetato de etilo. La capa orgánica se extrajo una vez con 50 ml de solución de salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio ?ß& y se concentró bajo alto vacío para dar 8c. 5 8d. Tioéter 2'-cloro-6'-metil-3-ter-butil-4-metoxi-4'-aminodife-nílico: tioéter 2'-cloro-6'-metil-3-ter-butil-4-metoxi-4'-aminodifenílico (8d) se preparó análogamente a la síntesis de 3,5-d¡cloro-4-(4'-metox.-3'-/so- propiltiofenoxi)benzilamina (7b), que se describió anteriormente, sustituyendo tioéter 2',6,-dicloro-3-/so-propil-4-metoxi-4,-nitrodifenílico (7a) por 3-cloro-5-met.il- 10 4-(3'-ter-butil-4'-metoxitiofenoxi)-nitrobenceno (8c).
EJEMPLO 9 9. ?/-f3-cloro-5-metil-4-(4'-metox¡-3'-ter-butiltiofenoxi)fenil)-acetam¡- da: Anhídrido acético (4 ml) se añadió a tioéter 2,-cloro-6'-metíl-3-ter-butil-4- 20 metoxi-4'-aminodifenílico (8d; 0.25 g) y la reacción se agitó durante la noche. En este tiempo, 20 ml de agua y 20 ml de acetato de etilo se añadieron y la mezcla de reacción se extrajo con NaOH 1 N hasta que la capa acuosa tuvo un pH por arriba de 10. Después de extraerse una vez con salmuera, secarse sobre sulfato de magnesio y filtrarse, la capa orgánica se concentró bajo presión reducida y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo) para dar 9.
EJEMPLO 10 10. ?/-r3.5-dicloro-4-(4'-metoxi-3'-/so-propiltiofenoxi)fenil)-morfolina: 3,5-dicloro-4-(4,-metoxi-3'-/'so-propiltiofenoxi)benzilamína (7b; 0.25 g) se disolvió en 2 ml de etanol y se añadió 0.15 g de éter di(2-yodoetílico). La muestra se 15 puso a reflujo durante la noche. En este tiempo, se concentró bajo presión reducida. La muestra se recogió en acetato de etilo y se extrajo con hídróxido de sodio 0.1 N, después con agua y salmuera. Después de secarse sobre sulfato de sodio, filtrarse y concentrar el filtrado bajo presión reducida, se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hexanos:acetato de etilo) para dar 10. 20 EJEMPLO 11 11. ?/-f3-cloro-5-metil-4-(4'-metoxi-3'-ter-butilfenilsulfonil)fenil)- acetamida: ?/-[3-cloro-5-metil-4-(4'-metoxi-3'-ter-butiltiofenoxi)fenil]acetamida (9; ío 0.5 g) y ácido 3-cloroperoxibenzoico al 50% (1 g) en diclorometano se agitó durante 20 horas. En este tiempo, la reacción se trató con bisulfito de sodio acuoso para extinguir el exceso de perácido, después la capa orgánica se aisló y se lavó con carbonato de sodio saturado, agua, salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. La solución se filtró, el filtrado se concentró bajo presión reducida y el 15 producto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hexanos:acetato de etilo) para dar 11.
EJEMPLO 12 12. ?/-r3,5-d¡cloro-4-(4'-metox¡-3'-/'so-propilfen¡lsulfonil)fenil1- morfolina: ?/-[3,5-dicloro-4-(4,-metoxi-3'-/so-propiltiofenoxi)fenil]morfolina (10; ío 0.25 g) y ácido 3-cloroperoxibenzoico al 50% (0.46 g) en diclorometano se agitó durante 20 horas. En este tiempo, la reacción se trató con bisulfito de sodio acuoso para extinguir el exceso de perácido, después la capa orgánica se aisló y se lavó con carbonato de sodio saturado, agua, salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. La solución se filtró, el filtrado se concentró bajo presión reducida y el 15 producto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hexanos:acetato de etilo) para dar 12.
EJEMPLO 13 13. ?/-f3,5-dimetil-4-(4'-metox¡-3'-/so-prop¡lfenilsulfinil)fenin- butiramida: Una mezcla de ?/-[3,5-dimet¡l-4-(4,-metoxi-3'-/so- t 10 propiltiofenoxi)fenil]butiramida (2; 1.1 g), 12 ml de 5M ter-butilhidroperóxido en nonano y 70 mg de ácido alcanforsulfónico se recogieron en 15 ml de diclorometano y se agitaron durante 20 horas. En este tiempo, la mezcla de reacción se vació directamente sobre una columna de gel de sílice y el producto se aisló por cromatografía con hexanos:acetato de etilo). 15 Uso de los compuestos de la presente invención De conformidad con los métodos de la presente invención, un compuesto que tiene una estructura como se describe aquí se administra, muy preferiblemente con un vehículo farmacéuticamente aceptable o 20 cosméticamente aceptable. Los compuestos de la presente invención se pueden usar para el tratamiento de condiciones tales como pérdida de cabello en mamíferos, incluyendo interrupción y/o reversificación de pérdida de cabello y promoción de E j - .i i ,j. , a. . crecimiento de cabello. Tales condiciones se pueden manifestar por sí mismas, por ejemplo, en alopecia, incluyendo calvicie de patrón masculino y calvicie de patrón femenino. Además, los compuestos de la presente invención puede ser útiles 5 para el control de peso, incluyendo el tratamiento y/o prevención de obesidad. Otros usos para los compuestos de la presente invención pueden incluir estimulación de crecimiento de las uñas, tratamiento de condiciones de la piel, prevención de decoloración del cabello, obesidad, reducción de colesterol, tratamiento de trastornos de tiroides y tratamiento de osteoporosis. t 10 Preferiblemente, los compuestos de la presente invención, como se define aquí, no afectan la actividad cardiaca. Preferiblemente, en los métodos de la presente invención, los compuestos se formulan en composiciones farmacéuticas o cosméticas para usarse en el tratamiento o profilaxis de condiciones tales como las anteriores. Se 15 usan técnicas de formulación farmacéutica estándares, tales como aquellas descritas en Reminqton's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA. (1990). Típicamente, de alrededor de 5 mg a aproximadamente 3000 mg, muy preferiblemente de alrededor de 5 mg a aproximadamente 1000 mg, muy 20 preferiblemente aún de alrededor de 10 mg a aproximadamente 100 mg de un compuesto que tiene una estructura como se define aquí se administra por día para administración sistémica. Se entiende que estos intervalos de dosis son a manera de ejemplo únicamente, y que la administración diaria se puede ajustar dependiendo de varios factores. La dosis específica del compuesto se puede administrar, así como la duración de tratamiento y si el tratamiento es tópico o sistémico son interdependientes. El régimen de dosis y tratamiento también • dependerá de factores tales como el compuesto específico usado, la indicación 5 de tratamiento, la eficacia del compuesto, los atributos personales del sujeto (tales como, por ejemplo, peso, edad, sexo y condición médica del sujeto), acatamiento del régimen de tratamiento, y la presencia y severidad de cualesquiera efectos colaterales del tratamiento. De conformidad con la presente invención, los compuestos de la 10 presente se coadministran con un vehículo farmacéuticamente aceptable o cosméticamente aceptable (aquí colectivamente descrito como "vehículo"). El término "vehículo", tal como se usa aquí, significa uno o más diluyentes llenadores sólidos o líquidos compatibles o sustancias encapsulantes que son adecuadas para administrarse a un mamífero. El término "compatible", tal como 15 se usa aquí, significa que los componentes de la composición son capaces de ser combinados con un compuesto de la presente invención, y unos con otros, de una manera tal que no hay interacción que reduzca sustancialmente la eficacia de la composición bajo situaciones de uso ordinarias. Desde luego, los vehículos deben ser de pureza suficientemente alta y toxicidad suficientemente 20 baja para hacerlos adecuados para administrarse al animal, preferiblemente mamífero (muy preferiblemente humano) que está siendo tratado. El vehículo por sí mismo puede ser inerte o puede poseer beneficios farmacéuticos y/o cosméticos propios.
. Las composiciones de la presente invención pueden estar en cualquiera de una variedad de formas, adecuadas (por ejemplo) para administración oral, rectal, tópica, nasal, ocular o parenteral. De éstos, la administración tópica y/u oral son especialmente preferidas siendo la más 5 preferida la tópica. Dependiendo de la vía de administración particular deseada, se puede usar una variedad de vehículos bien conocidos en la técnica. Estos incluyen llenadores, diluyentes, hidrotropos, agentes activos de superficie y sustancias encapsulantes sólidos o líquidos. Se pueden incluir materiales farmacéuticamente activos o cosméticamente activos opcionales que no 10 interfieran sustancialmente con la actividad del compuesto de la presente invención. La cantidad de vehículo empleado junto con el compuesto es suficiente para proveer una cantidad práctica de material para administrarse por dosis unitaria del compuesto. Las técnicas y composiciones para hacer formas de dosis útiles en los métodos de esta invención se describen en las siguientes 15 referencias: Modern Pharmaceutics. capítulos 9 y 10, Banker & Rhodes, eds. (1979); Lieberman et al., Pharmaceutical Dosaqe Forms: Tablets (1981 ); y Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosaqe Forms. 2a Ed., (1976). Algunos ejemplos de sustancias que pueden servir como vehículos o componentes de los mismos son azúcares, tales como lactosa, glucosa y 20 sacarosa; almidones, tales como almidón de maíz y almidón de papa; celulosa y sus derivados, tales como carboximetilcelulosa de sodio, etílcelulosa y metilcelulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; lubricantes sólidos, tales como ácido esteárico y estearato de magnesio; sulfato de calcio; aceites vegetales tales como aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón, aceite de ajonjolí, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de teobroma; polioles tales como polietilenglicol, glicerina, sorbitol, manitol y polietilenglicol; ácido algínico; emulsionates, tales como TWEENS; agentes humectantes tales laurilsulfato de sodio; agentes colorantes; agentes saborizantes; agentes tableteadores, estabilizadores; antioxidantes; conservadores; agua libre de pirógenos, solución salina isotónica; y soluciones reguladores de pH de fosfato. La elección de un vehículo para ser usado junto con el compuesto de la presente se determina típicamente por la forma en que se administra el compuesto. En particular, los vehículos para administración sístémica incluyen azúcares, almidones, celulosa y sus derivados, malta, gelatina, talco, sulfato de calcio, aceites vegetales, aceites sintéticos, polioles, ácido algínico, soluciones reguladoras de pH de fosfato, emulsionantes, solución salina ¡sotónica y agua libre de pirógenos. Los vehículos preferidos para administración parenteral incluyen propilenglícol, oleato de etilo, pirolidona, etanol, y aceite de ajonjolí. Preferiblemente, el vehículo, en composiciones para administración parenteral comprende por lo menos aproximadamente 90% en peso de la composición total. Varias formas de dosis orales se pueden usar, incluyendo formas sólidas tales como tabletas, cápsulas, granulos y polvos a granel. Estas formas orales comprenden una cantidad segura y efectiva, por lo general por lo menos de aproximadamente 5%, preferiblemente de alrededor de 25% a aproximadamente 50% de un compuesto usado en la presente invención. Las tabletas pueden ser comprimidas, triturados de tabletas, recubiertos con capa entérica, recubiertos con azúcar, recubiertos con película o comprimidos en forma múltiple, que contienen aglutinantes, lubricantes, diluyentes, agentes desintegrantes, agentes colorantes, agentes saborizantes, agentes inductores de flujo y agentes de fusión adecuados. Las formas de dosis oral incluyen soluciones acuosas, emulsiones, suspensiones, soluciones y/o suspensiones reconstituidas a partir de granulos no efervescentes, y preparaciones efervescentes reconsitituidas a partir de granulos efervescentes, que contienen solventes, conservadores, agentes emulsionantes, agentes de suspensión, diluyentes, edulcorantes, agentes de fusión, agentes colorantes y agentes saborizantes adecuados. Los vehículos adecuados para la preparación de formas de dosis unitaria para administración oral son bien conocidos en la técnica. Las tabletas típicamente comprenden adyuvantes farmacéuticamente compatibles convencionales tales como diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, manitol, lactosa y celulosa; aglutinantes tales como almidón, gelatina y sacarosa; desintegrantes tales como almidón, ácido algínico y croscarmelosa; lubricantes tales como estearato de magnesio, ácido esteárico y talco. Agentes resbaladores tales como dióxido de silicio se pueden usar para mejorar las característica de flujo de la mezcla de polvo. Agentes colorantes, tales como colorantes FD&C se pueden añadir para apariencia. Edulcorantes y agentes saborizantes tales como aspartame, sacarina, mentol, menta y sabores de frutas, . son adyuvantes útiles para tabletas masticables. Las cápsulas (incluyendo formulaciones de liberación con el tiempo y de liberación sostenida) típicamente comprenden uno o más diluyentes sólidos anteriormente descritos. La selección de componentes de vehículo depende de consideraciones secundarias como sabor, costo y estabilidad al almacenamiento, que no son críticas para los propósitos de la presente invención, y que los puede hacer fácilmente un experto en la técnica. Las composiciones administradas por vía oral también incluyen soluciones líquidas, emulsiones, suspensiones, polvos, granulos, elíxires, tinturas, jarabes y similares. Los vehículos adecuados para preparación de dichas composiciones son bien conocidos en la técnica. Los componentes típicos de vehículos para jarabes, elíxires, emulsiones y suspensiones incluyen etanol, glicerol, propilenglicol, polietilenglicol, sacorosa líquida, sorbitol y agua. Para una suspensión, los agentes de suspensión típicos incluyen metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, AVICEL RC-591 , tragacanto y alginato de sodio; agentes humectantes típicos incluyen lecitina y polisorbato 80; y los conservadores típicos incluyen metilparabeno y benzoato de sodio. Las composiciones líquidas perorales pueden contener también uno o más componentes tales como edulcorantes, agentes saborizantes y colorantes anteriormente descritos. Dichas composiciones también pueden ser revestidas por métodos convencionales, típicamente con revestimientos dependientes del pH o del tiempo, de tal manera que el compuesto de la presente es liberado en el tracto ^ p gastrointestinal en la vecindad de la aplicación tópica deseada, o en varias veces para extender la acción deseada. Dichas formas de dosis típicamente incluyen, pero no se limitan a uno o más de ftalato de acetato de celulosa, ftalato I^ " de polivinilacetato, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, etilcelulosa, 5 revestimientos de Eudragit, ceras y laca. Otras composiciones útiles para lograr surtido sistémico de los presente compuestos incluyen formas de dosis sublingual, bucal y nasal. Dichas composiciones típicamente comprenden una o más de las sustancias llenadoras solubles tales como sacarosa, sorbitol y manitol; y aglutinantes tales como 10 acacia, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa. Los agentes resbalantes, lubricantes, edulcorantes, colorantes, antíoxidantes y saborizantes descritos anteriormente también se pueden incluir. Los compuestos de la presente invención también pueden administrarse por vía tópica. El vehículo de la composición tópica 15 preferiblemente ayuda a la penetración de los presentes compuestos en la piel para alcanzar el ambiente del folículo piloso. Las composiciones tópicas de la presente invención pueden estar en cualquier forma incluyendo, por ejemplo, soluciones, aceites, cremas, pomadas, geles, lociones champúes, acondicionadores para el cabello no enjuagables y enjuagables, leches, 20 limpiadores, humectantes, aspersiones, parches para la piel y similares. Composiciones tópicas que contienen el compuesto activo se pueden mezclar con una variedad de materiales de vehículo bien conocidos en la técnica, tales como, por ejemplo, agua, alcoholes, gel de aloe vera, alantoína, glicerina, -aceites de vitamina A y E, aceite mineral, propilenglicol, miristilpropionato de PPG-2 y similares. Otros materiales adecuados para usarse en vehículos tópicos mw incluyen, por ejemplo, emolientes, solventes, humectantes, espesantes y polvos. 5 Ejemplos de cada uno de estos tipos de materiales se pueden usar individualmente o como mezclas de uno o más materiales de la siguiente manera: Emolientes, tales como alcohol estearílíco, monoricinoleatoa de glicerilo, monoestearato de glicerilo, propano-1 ,3-diol, butano-1 ,3-diol, aceite t 10 de mink, alcohol cetílico, /so-propiolisostearato, ácido esteárico, iso- butilpalmitato, isocetilestearato, alcohol oleílico, so-propil-laurato, hexil-laurato, deciloleato, octadecan-2-lo, alcohol ¡socetílico, cetilpalmitato, dimetilpolisiloxano, d/'-n-butilsebacato, iso-propilmirístato, iso-propilpalmitato, ¡so-propilestearato, butilestearato, polietilenglicol, trietilenglicol, glicol, lanolina, aceite de ajonjolí, 15 aceite de coco, aceite de araquis, aceite de ricino, alcoholes de lanolina acetilados, petróleo, aceite mineral, butilmiristato, ácido esteárico, ácido palmítico, /so-propil-linoleato, lauril-lactato, miristillactato, deciloleato, y miristilmiristato; propelentes, tales como propano, butano, /so-butano, éter dimetílico, dióxido de carbono y óxido nitroso; solventes, tales como alcohol 20 etílico, cloruro de metileno, /so-propanol, aceite de ricino, éter monoetílico de etilenglicol, éter monobutílico de dietilenglicol, éter monoetílico de dietilenglicol, metiisulfóxido, dimetílformamida, tetrahidrofurano; humectantes tales como glicerina, sorbitol, 2-pirrolidon-5-carboxilato de sodio, colágeno soluble, dibutilftalato y gelatina; y polvos, tales como greda, talco, tierra de Fullers, caolina, almidón, gomas dióxido de silicio coloidal, poliacrilato de sodio, esmectitas de tetralquilamonio, esmectitas de trialquilarilamonio, silicato de • magnesio-aluminio químicamente modificado, arcilla de montmorillonita 5 orgánicamente modificada, silicato de aluminio hidratadato, sílice fumante, polímero de carboxivinilo, carboximetilcelulosa de sodio y monoestearato de etilenglicol. Los compuestos usados en la presente invención también se pueden administrar en forma de sistemas de surtido de liposoma, tales como 10 vesículas unilaminares pequeñas, vesículas unilaminares grandes y vesículas multilaminares. Se pueden formar liposomas a partir de una variedad de fosfolípidos, tales como colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas. Una formulación preferida para administración tópica de los presentes compuestos utiliza liposomas tales como los que se describen en Dowton et al.. "Influence of 15 Liposomal Compositíon on Topical Delivery of Encapsulated Cyclosporin A: I. An in vitro Study Using Hairless Mouse Skin", S.T.P. Pharma Sciences, Vol. 3, pp. 404-407 (1993); Wallach and Philippot. "New Type of Lipid Vesicle: Novasome®", Liposome Technology, Vol. 1 , pp. 141-156 (1993); Wallach, patente de E.U.A. No. 4,911.928, cedida a Micro-Pak, Inc., expedida el 27 de 20 marzo de 1990; y Weiner et al., patente de E.U.A. No. 5,834,014, cedida a The University of Michigan and Micro-Pak, Inc., expedida el 10 de noviembre de 1998 (con respecto a Weiner et al., con un compuesto como se describe aquí administrado en lugar de, o además de, monoxidil).
- Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar por iontoforesis. Véase, por ejemplo, el sitio de internet www.unipr.it/arpa/dipfarm/erasmus/erasm14.html; Banqa et al., "Hydrogel-based • lontotherapeutic Delivery Devices for Transdermal Delivery of Peptide/Protein 5 Drugs", Pharm, Res., Vol. 10 (5), pp. 697-702 (1993); Ferrv, "Theorical Model of lontophoresis Utilized in Transdermal Drug Delivery", Pharmaceutical Acta Helvetiae, Vol. 70, pp. 279-287 (1995); Ganqarosa et al.. "Modern lontophoresis for Local Drug Delivery", Int. J. Pharm, Vol. 123, pp. 159-171 (1995); Green et al., "lontophoretic Delivery of a Series of Tripeptides Across the Skin in vitro", mt ?o Pharm. Res., Vol. 8, pp. 1121-1127 (1991 ); Jadoul et al.. "Quantificatíon and Localization of Fertanyl and TRH Delivered by lontophoresis ¡n the Skín", Int. J. Pharm., Vol. 120, pp. 221-8 (1995); O'Brien et al.. "An Updated Review of its Antiviral Activity, Pharmacokinetic Properties and Therapeutic Efficacy", Drugs, Vol. 37, pp. 233-309 (1989); Parrv et al.. "Acyclovir Biovailabilíty ¡n Human Skin", 15 J., Invest. Dermatol., Vol. 98 (6), pp. 856-63 (1992); Santi et al., "Drug Reservoir Composition and Transport of Salmón Calcitonin in Transdermal lontophofesis", Pharm, Res., Vol 14 (1 ), pp. 63-66 (1997); Santi et al.. "Reverse lontophoresis - Parameters Determining Electroosmotic Flow: I. pH and lonic Strength", J. Control, Reléase, Vol., 38, pp. 159-165 (1996); Santi et al.. "Reverse 20 lontophoresis - Parameters Determining Electroosmotic Flow: II. Electrode Chamber Formulation", J. Control Reléase, Vol. 42, pp. 29-36 (1996); Rao et al.. "Reverse lontophoresis: Noninvasive Glucose Monitoring in vivo in Humans", Pharm. Res., Vol. 12 (12), pp. 1869-1873 (1995); Thvsman et al., "Human Calcitonin Delivery in Rats by lontophoresis", J. Pharm. Pharmacol., Vol. 46, pp. 725-730 (1994); and Volpato et al., "lontophoresis Enhances the Transport of Acyclovir through Nude Mouse Skin by Electrorepulsion and Electroosmosis", Pharm., Res., Vol. 12 (11 ), pp. 1623-1627 (1995). Las composiciones usadas en la presente invención también pueden comprender opcionalmente un incrementador de actividad. El incrementador de actividad se puede escoger de una amplia variedad de moléculas que pueden funcionar en diferentes maneras para incrementar los efectos de crecimiento del cabello de un compuesto de la presente invención. Las clases particulares de incrementadores de actividad incluyen otros estimulantes de crecimiento del cabello e incrementadores de penetración. Ejemplos no limitantes de estimulantes de crecimiento del cabello que se pueden usar en las composiciones de la presente, incluyendo composiciones sistémicas y tópicas, incluyen, por ejemplo, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, fenol, estradiol, clorhidrato de difenhídramina, maleato de clorfeniramina, derivados de clorofilina, colesterol, ácido salicílico, cisteina, metionina, tintura de color rojo pimiento, nicotinato de bencilo, D,L-mentol, aceite de menta, pantotenato de calcio, pantenol, aceite de ricino, hinocitol, prednisolona, resorcinol, monosacáridos y monosacáridos esterificados, activadores químicos de enzimas proteína cinasa C, inhibidores de absorción celular de cadena de glicosaminoglicano, inhibidores de actividad de glicosidasa, ¡nhibidores de glicosaminoglicanasa, esteres de ácido piroglutámíco, hexosacáricos o ácidos hexosacáricos acetilados; etilenos aril sustituidos, aminoácidos N-acetilados, y, desde luego, monoxidil o finasterida. Los incrementadores de actividad más preferidos son minoxidil y finasterida, muy preferiblemente mínoxidil. Ejemplos no limitantes de incrementadores de penetración que se pueden usar en las composiciones de la presente incluyen, por ejemplo, 2-metil propan-2-ol, etil-2-hidroxipropanoato, hexan-2,5-diol, éter etílico de POE(2), éter di(2-hidroxipropílico), pentan-2,4-diol, acetona, éter metílico de POE(2), ácido 2-hidroxipropionico, ácido 2-hidroxioctanoico, propan-1-lo, 1 ,4-díoxano, tetrahidrofuran, butan-1 ,4-diol, dipelargonato de propílenglicol, éter estearílico de polioxipropileno 15, alcohol octílico, éster POE de alcohol oleílíco, alcohol oleílico, alcohol laurílico, dioctiladipato, dicapriladipato, di-isopropiladipato, di-isopropilsebacato, dibutilsebacato, dietilsebacato, dimetilsebacato, dioctílsebacato, dibutilsuberato, dioctilazelato, dibencilsebacato, dibutilftalato, dibutilazelato, etilmiristato, dimetilazelato, butilmiristato, díbutilsuccinato, didecilftalato, decíloleato, etilcaproato, etilsalicilato, /'so-propilpalmitato, etillaurato, 2-etil-hexilpelargonato, /'so-propilísostearato, butil-laurato, bencilbenzoato, butilbenzoato, hexillaurato, etilcaprato, etilcaprilato, butílestearato, bencilsalicilato, ácido 2-hidroxipropanoico, ácido 2-hidroxioctanoico, metiisulfóxido, N, N-dimetil acetamida, N,N-dímetil formamida, 2-pirrolidona, 1-metil-2-pirrolidona, 5-metil-2-pirrolídona, 1 ,5-dimetil-2-pirrolidona, 1 -etil-2-pirrolidona, óxidos de fosfina, esteres de azúcar, alcohol de tetrahidrofurfural, urea, dietil-m-toluamida, y, 1-dodecilazaciloheptan-2-ona.
- En todos los anteriores, desde luego, los compuestos usados en los presentes métodos se pueden administrar solos o como mezclas, y las composiciones pueden incluir además fármacos o excipientes adicionales según • sea apropiado para la indicación. 5 La presente invención se refiere además a equipos que comprenden un compuesto y/o composición de la presente invención e información y/o instrucciones mediante palabras, imágenes y/o similares, que el uso del equipo proveerá tratamiento para pérdida de cabello en mamíferos (particularmente humanos) incluyendo, por ejemplo, interrupción y/o 10 reversificación de pérdida del cabello y/o promoción de crecimiento del cabello. Además o como alternativa, el equipo puede comprender un compuesto y/o composición de presente invención e información y/o instrucciones referentes a métodos de aplicación del compuesto y/o composición, preferiblemente con el beneficio de tratar pérdida de cabello en mamíferos. 15 EJEMPLOS DE ADMINISTRACIÓN DE LA COMPOSICIÓN Los siguientes ejemplos no limitan la invención, pero proveen una guía al experto en la técnica para que lleve a cabo los métodos de la presente 20 invención. En cada ejemplo, un compuesto distinto al mencionado puede ser sustituido en el ejemplo por otro que tenga una estructura como se describe aquí con resultados similares. ai«.,jl.Jiiiriiat&a,. tijL ¿k ^^^ Jajá*.., EJEMPLO A Se hace una composición para administración tópica que • comprende: ío Un sujeto masculino humano que padece de calvicie de patrón masculino es tratado mediante un método de esta invención. Específicamente, durante 6 semanas, la composición anterior se administra diariamente por vía tópica al sujeto. 15 EJEMPLO B Una composición para administración tópica se hace de acuerdo con el método de Dowton et al., "Influence of Liposomal Composition on Topical Delívery of Encapsulated Cyclosporin A: I. An in vitro Study Using Hairless 20 Mouse Skin", S.T.P. Pharma Sciences. Vol. 3, pp. 404 - 407 (1993), usando el compuesto del ejemplo 2 en lugar de ciclosporina A y usando Novasome 1 para la formulación liposomal no iónica. Un sujeto masculino humano que padece de calvicie de patrón masculino se trata cada día con la composición anterior. Específicamente, durante 6 semanas, la composición anterior se administra por vía tópica al sujeto. EJEMPLO C Se hace un champú que comprende: 10 15 m 20 - Un sujeto humano que padece de calvicie de patrón masculino se trata mediante un método de esta invención. Específicamente, durante 12 semanas, el champú anterior es usado diariamente por el sujeto.
F „ » *, * l*Í-4

Claims (10)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto caracterizado por la estructura: y sales, hidratos y amidas, esteres e imidas biohidralizables farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: R-i, R2, Rs, R7 y R-io son cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo y heteroalquinílo; R4 se selecciona del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cilcoalquenilo, ailo, arilalquilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, hetroarilo, heteroarilalquilo y heteroarilalquenilo; en donde cuando R2 es hidrógeno Y es -CH2CHKL X se selecciona del grupo que consiste de -NZ- y -NH-, y R?2 es alquilo de C1-C4 en donde Ki se selecciona de hidrógeno y alquilo & l* l de C1-C4 y Z es alquilo de CrC , entonces R4 no es arilalquilo; Rß y Rg son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, arilalquilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquínilo, heterocicloalquilo, 5 heterocicloalquenilo, heteroarilo, heteroarilalquilo y heteroarilalquenilo; en donde por lo menos uno de Rß y Rg no es hidrógeno; R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, arilalquilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, heteroarilo, heteroarilalquilo y heteroarilalquenilo; R6 y Rß F ^ 10 son cada uno, independientemente, seleccionados del grupo que consiste de * nulo y oxo; Y se selecciona del grupo que consiste de enlace, alquilo, alquenílo, . alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo y heteroalquinilo; X se selecciona del grupo que consiste de -NZ-, -NH- y -O Rn se selecciona del grupo que consiste de enlace y -C(O)-; en donde cuando Y es enlace y X es -O- entonces R es - 15 C(O)-; R12 se selecciona del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, • heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, y heteroarilalquenilo; o en donde cuando Rn es enlace, entonces R12 y Z pueden ser opcionalmente enlazados entre sí para formar un 20 ciclo seleccionado del grupo que consiste de cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo y heteroarilo; en donde cuando R12 es heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, heteroarilo, heteroarilalquilo o heteroarilalquenilo, entonces un heteroátomo de R-? no está directamente enlazado covalentemente a Rn; y cuando Y es un enlace, y X es -O-, entonces R12 no es metilo; y Z se selecciona del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquílo, • heteroalquenilo, y heteroalquinilo; con la condición de que cuando Rn es un 5 enlace, entonces R12 y Z son opcionalmente enlazados entre sí para formar un ciclo seleccionado del grupo que consiste de cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo, y heteroarilo; en donde cuando R12 es heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, heteroarilo, heteroarilalquilo o heteroarilalquenilo, entonces FP 10 un heteroátomo de R12 no está directamente enlazado covalentemente a Rn- ¡j
2.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , ' caracterizado además porque Y es un enlace y porque cada uno de R8 y Rg no es hidrógeno.
3.- Un compuesto de conformidad con cualquiera de las 15 reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque X se selecciona del grupo que consiste de -NH- y -NZ-.
4.- Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque R4, Rß y Rg son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, 20 alquilo, alquenilo y heteroalquilo, con la condición de que R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior y alquenilo inferior. -
5.- Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque RT y R son cada uno nulo. •
6.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 5, 5 caracterizado además porque R-?2 se selecciona alquilo, heteroalquilo, arilalquilo y heteroarilalquilo, con la condición de que cuando Rn es un enlace, entonces R-12 y Z son opcionalmente enlazados entre sí para formar un ciclo seleccionado del grupo que consiste de cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquílo, heterocicloalquenilo, arilo y heteroarilo. FP ío
7.- Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque R1 t R2, R5, R7 y R10 * son cada uno hidrógeno.
8.- Una composición caracterizada por un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores y un vehículo. 15
9.- Un método para tratar pérdida capilar que consiste en administrar a un mamífero una composición de conformidad con la reivindicación ^ 8.
10.- Un método de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque la administración es tópica.
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