CN1320117A - 2－取代的杂环磺酰胺 - Google Patents

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Abstract

本发明的公开内容描述了特别适用于治疗哺乳动物脱发的式(Ⅰ)的新化合物和组合物,所述治疗哺乳动物脱发包括阻止和/或逆转脱发并促进毛发生长。本发明的化合物和组合物还可用于抵抗多种紊乱,例如包括抗多药性、人体免疫缺损病毒(HIV)、心脏损伤和神经紊乱,并且可用于控制寄生虫和引起免疫抑制。G、W、Q、X、Y、R2－R10如本申请中所定义。

Description

2-取代的杂环磺酰胺
                        发明领域
本发明涉及特别适用于治疗哺乳动物脱发的新化合物和组合物，所述治疗哺乳动物脱发包括阻止和/或逆转脱发并促进毛发生长。本发明的化合物和组合物还可用于抵抗多种疾病，包括例如抗多药性、人体免疫缺陷病毒(HIV)、心脏损伤和神经紊乱，并且可用于控制寄生虫和引起免疫抑制。
                           交叉索引
根据美国法典第119(e)第35条，本申请以1998年9月30日提交的临时申请流水号60/102,448为优先权。
                           背景技术
脱发是一种常见问题，这是由于例如自然过程而产生的或因使用某些为减轻疾病如癌症而设计的治疗药物而通常由化学方法促使产生的。这类脱发通常伴随有毛发再生长的缺乏，从而引起部分秃或全秃。这类秃发从美观的角度上考虑缺乏吸引力，且经历脱发的人特别苦恼。
正如本领域公知的那样，毛发生长是由包括生长和休息交替时期的活动周期引起的。该周期通常分成公知为毛发生长初期、毛发生长中期和毛发生长终期的三个主要阶段。毛发生长初期是所述周期的生长期，其可以被表征为毛囊穿入真皮深处，同时正在分化的细胞快速增殖而形成毛发。下一阶段是毛发生长中期，该阶段是过渡阶段，其标志是细胞分裂的停止，在该阶段毛囊穿过真皮而退化且毛发生长停止。下一阶段，即毛发生长终期的特征通常是休止阶段，在该阶段退化的毛囊含有具有压紧的真皮乳头细胞的芽胞。在毛发生长终期，新毛发生长初期的启动由芽胞内细胞的快速增殖、真皮乳头的扩增和基膜组分的精制而引起。在毛发生长的过程中该周期重复进行。当毛发生长停止时，大部分毛囊处于毛发生长终期而不进入毛发生长初期，从而导致全部或部分秃发的发生。
在文献中已经有许多试图引起毛发再生长的记载，例如试图通过促进或延长毛发生长初期而实现。目前，美国联邦食品和药物管理局已经批准了两种用于治疗男性秃发的药物：外用米诺地尔(minoxidil)(由Pharmacia &Upjohn以Rogaine销售)和口服非那司提(finasteride)(由Merck & Co.,Inc.以Propecia销售)。
但是，关于米诺地尔具有使毛发生长的能力，有两种互相矛盾的报导。事实上，通过使用米诺地尔来降低血压的早期临床研究甚至没有提到多毛症(毛发生长)为一种副作用。参见，Dormois等人，“严重高血压中的米诺地尔：当常规药物不能起作用时的价值”，American Heart Journal，第90卷，第360-368页(1975)。确实，米诺地尔的生产商已经报导使用米诺地尔只在一部分病人中有有限的毛发生长。参见，如Physician’s DeskReference，第49版(1995)，第2580页。而且，米诺地尔可能有严重的副作用，包括血管舒张(其导致流体保持在心脏周围并增加心率)、呼吸困难和体重增加。Physician’s Desk Reference，第49版(1995)，第2581页。
而且，尽管早期的指示者表明Propecia可能比Rogaine更有效，使用Propecia的病人经历有限的毛发生长。参见，The New England Journal ofMedicine，第338卷，第9期，1998年2月26日。而且，Propecia有严重的潜在副作用。Propecia可能引起阳萎、性欲降低、射精量降低、乳房触痛和增大以及超敏反应，包括嘴唇肿胀和皮肤疹。而且，妇女和儿童被指示不能使用Propecia。事实上，怀孕或可能怀孕的妇女甚至不应当处置压碎的或破碎的含有该药物的药片。参见，Physician’s Desk Reference，第52版(1998)，第1737页和The New England Joumal of Medicine，第338卷，第9期，1998年2月26日。
有趣的是，公知免疫抑制剂环孢菌素A和FK506会引起显著的多毛副作用。参见，Iwabuchi等人，“免疫抑制性的肽基-脯氨酰基顺反异构酶(PPIase)抑制剂，环孢菌素A、FK506、子囊霉素(Ascomycin)和雷怕霉素(Rapamycin)对小鼠中毛发生长起始的影响：新毛发的生长不需要免疫抑制”，Joumal of Dermatological Science,第9卷，第64-69页(1995)；Yamamoto等人，“环孢菌素A和FK506，有效的免疫抑制剂，刺激毛发生长的作用”，Journal of Dermatological Science,第7卷(增刊)，第S47-S54页(1994)；Yamamoto等人，“通过局部施用FK506，有效的免疫抑制剂，刺激毛发生长”，Joumal ofInvestigational Dermatology，第102卷，第160-164页(1994)；Jiang等人，“通过局部施用FK506，有效的免疫抑制剂，在毛发生长终期的小鼠皮肤中诱导毛发生长初期”，Journal of Investigational Dermatology，第104卷，第523-525页(1995)；McElwee等人，“局部FK506：用于脱发簇(Alopecia Areata)的有效的免疫治疗？使用Dundee实验秃鼠模型的研究”，British Joumal of Dermatology，第137卷，第491-497页(1997)；Maurer等人，“通过局部亲免素配体调节毛发生长”，American Journal ofPathology，第150卷，第4期，第1433-1441(1997)；和Paus等人，“通过免疫抑制控制毛发生长”，Arch.Dermatol.Res.,第288卷，第408-410页(1996)。但是，由于这些化合物用作免疫抑制剂的显著效力，所以将它们用作毛发生长活性物质可能不是理想的。
FK506是具有下列结构的复杂大环分子：
Figure A9981157100061
Stocks等人，“在FK-506的切除的结合域内对结合吡喃糖苷取代基的贡献”，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，第4卷，第12期，第1457-1460页(1994)。已经公开了具有毛发生长性能呈例如脱发簇和/或男性秃发形式的非常类似该复杂大环的类似物。参见，如Kawai等人，USP5,541,193，转让给Abbott Laboratories,1996年7月30日授权；Asakura等人，USP5,496,564，转让给Fuiisawa Pharmaceutical Co.,1996年3月5日授权；Baumann等人，USP5,352,671，转让给Sandoz Ltd.,1994年10月4日授权；以及Rupprecht等人，USP5,550,233，转让给Merck&Co.,Inc.,1996年8月27日授权。
但是，涉及环孢菌素A和FK506的多毛活性的兴奋，在某种程度上，被有关结构不如FK506复杂的、各种更小、非大环的免疫抑制和非免疫抑制化合物多毛症的报导的缺乏所平息。参见，Steiner等人，WO96/40140，转让给Guilford Pharmaceuticals,Inc.,1996年12月19日公开；Hamilton等人，WO96/40633，转让给Guilford Pharmaceuticals,Inc.,1996年12月19日公开；Steiner等人，USP 5,696,135，转让给GPI NIL Holdings,Inc.,1997年12月9日授权；Hamilton等人，US5,614,547，转让给GuilfordPharmaceuticals,Inc.,1997年3月25日公开；Steiner等人，WO97/16190，转让给Guilford Pharmaceuticals,Inc.,1997年5月9日公开；Zelle等人，WO96/36630，转让给Vertex Pharmaceuticals,Inc.,1996年11月21日公开；Armistead等人，WO97/36869，转让给Vertex Pharmaceuticals,Inc.,1997年10月9日公开；Zelle等人，WO96/15101，转让给Vertex Pharmaceuticals,Inc.,1996年5月23日公开；Armistead等人，WO92/19593，转让给VertexPharmaceuticals,Inc.,1992年11月12日公开；Armistead等人，WO94/07858，转让给Vertex Pharmaceuticals,Inc.,1994年4月14日公开；Zelle等人，WO95/26337，转让给Vertex Pharmaceuticals,Inc.,1995年10月5日公开；Duffy等人，WO92/21313，转让给Vertex Pharmaceuticals,Inc.,1992年12月10日公开；Armistead等人，USP5,192,773，转让给VertexPharmaceuticals.Inc.,1993年3月9日公开；Armistead等人，USP5,330,993,转让给Vertex Pharmaceuticals,Inc.,1994年7月19日授权；Armistead等人，USP5,622,970，转让给Vertex Pharmaceuticals,Inc.,1997年4月22日授权；Armistead等人，USP5,654,332，转让给Vertex Pharmaceuticals,Inc.,1997年8月5日授权；Armistead等人，USP5,620,971，转让给VertexPharmaceuticals,Inc.,1997年4月15日授权；Zelle等人，USP5,543,423,转让给Vertex Pharmaceuticals,Inc.,1996年8月6日授权；Arnistead等人，USP 5,516,797，转让给Vertex Pharmaceuticals,Inc.,1996年5月14日授权；Arnistead等人，USP5,665,774，转让给Vertex Pharmaceuticals,Inc.,1997年9月9日授权；Andres等人，“脯氨酰胺的构象限定的类似物，反式脯氨酰肽拟态”，Journal of Organic Chemistry，第58卷，第6609-6613页(1993)；和Armistead等人，“FKBP12非大环抑制剂的设计、合成和结构，用于免疫抑制剂FK506的主要结合蛋白”，Acta Crystallographica,D51，第522-528页(1995)。
令人惊奇的是，本发明的发明人已经发现了新的一类化合物，其阻止和/或逆转脱发或促进毛发生长，但不具有FK506的复杂、大环结构。本发明的发明人进一步发现了在该新类别的化合物中引起毛发生长但是令人惊奇的非免疫抑制的或具有微小免疫抑制性的化合物。与免疫抑制化合物环孢菌素A和FK506相比，这些多毛化合物的免疫抑制活性的降低和/或缺少是明显的好处。
                          发明概述
本发明涉及特别适用于治疗哺乳动物脱发的新化合物和组合物，所述治疗哺乳动物脱发包括阻止和/或逆转脱发并促进毛发生长。本发明的化合物和组合物还可用于抵抗多种疾病(disorder)，包括例如抗多药性、人体免疫缺损病毒(HIV)、心脏损伤和神经紊乱，并且可用于控制寄生虫和引起免疫抑制。本发明的化合物具有下列结构：
Figure A9981157100081
及其可药用的盐、水合物和可生物水解的酰胺、酯和亚酰胺，其中部分Z、Q、W、X、Y、V、A、G、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10如本文所定义。
                          发明详述
本发明涉及特别适用于治疗哺乳动物脱发的化合物和组合物，所述治疗哺乳动物脱发包括阻止和/或逆转脱发并促进毛发生长。
除了发现本发明的化合物适合用于治疗脱发外，本发明的发明人还令人惊奇地发现毛发生长刺激不需要免疫抑制。本发明的发明人进一步发现了用于治疗脱发但令人惊奇地是非免疫抑制性的化合物。因此，本发明的优选化合物，如本文所定义的那样，是非免疫抑制性的。本发明的化合物还适用于治疗下文所述的多种其它疾病。
公开文件和专利在本公开内容的全文中用作参考。引入本文所引用的所有参考文件作为参考。
除非另外指明，本文所用的所有百分数、比例和比值是重量比。
                      术语的定义和使用
下文是本文所用的术语的定义：
本文所用的术语“盐”是在任何酸性(如羧基)基团上形成的阳离子盐，或在任何碱性(如，氨基)基团上形成的阴离子盐。这类盐中的许多是本领域公知的。优选的阳离子盐包括碱金属盐(如，钠盐和钾盐)、碱土金属盐(如镁盐和钙盐)和有机盐。优选的阴离子盐包括卤化物(如氯盐)。当给药时，这类可接受的盐必须适于哺乳动物使用。
除非特别指明，本文所用的术语“链烯基”是未取代的或取代的、直链或支链的、具有2至约15个碳原子、优选2至约10个碳原子、更优选2至约8个碳原子并最优选约2至约6个碳原子的烃链基团。链烯基具有至少一个烯属双键。链烯基的非限制性的实例包括乙烯基、烯丙基和丁烯基。
除非特别指明，本文所用的术语“烃氧基(alkoxy)”是具有烷基、链烯基或炔基，优选烷基或链烯基，最优选是烷基取代基的氧残基。烃氧基残基的实例包括-O-烷基和-O-链烯基。烃氧基残基可以是取代或未取代的。
除非特别指明，本文所用的术语“芳氧基”是具有芳基取代基的氧残基。芳氧基残基可以是取代或未取代的。
除非特别指明，本文所用的术语“烷基”是未取代的或取代的、直链或支链的、具有1至约15个碳原子、优选1至约10碳原子、更优选1至约6个碳原子及最优选1至约4个碳原子的饱和烃链基团。优选的烷基包括例如甲基、乙基、丙基、异丙基和丁基。
本文所用的术语“亚烃基(alklene)”指为双残基的烷基、链烯基或炔基。例如，“亚甲基”是-CH2-。亚烃基可以是取代或未取代的。
除非特别指明，本文所用的术语“芳基”是为碳环或杂环的芳族环残基。优选的芳基包括例如苯基、苄基、甲苯基、二甲苯基、异丙苯基、萘基、联苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡嗪基、噻唑基、嘧啶基、喹啉基、三唑基、四唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、吲哚基、茚基、甘菊环基、芴基、蒽基、噁唑基、异噁唑基、异三唑基、咪唑基、吡唑基(pyraxoly)、噁二唑基、中氮茚基、吲哚基、异吲哚基、嘌呤基、喹嗪基、喹啉基、异喹啉基、肉啉基等。芳基可以是取代的或未取代的。
除非特别指明，本文所用的术语“芳基链烯基”是用芳基取代的链烯基或用链烯基取代的芳基。芳基链烯基可以是取代的或未取代的。
除非特别指明，本文所用的术语“芳基烷基”是用芳基取代的烷基或用烷基取代的芳基。优选的芳基烷基包括苄基、苯乙基和苯丙基。芳基烷基可以是取代的或未取代的。
本文所用的术语“可生物水解的酰胺”是不干扰化合物的活性或者是容易被哺乳动物主体体内转化成活性化合物的本发明的化合物的酰胺。
本文所用的术语“可生物水解的酯”是不干扰化合物的活性或者是容易被哺乳动物主体体内转化成活性化合物的本发明的化合物的酯。
本文所用的术语“可生物水解的亚酰胺”是不干扰化合物的活性或者是容易被哺乳动物主体体内转化成活性化合物的本发明的化合物的亚酰胺。
除非特别指明，本文所用的术语“碳环”或类似术语是烃环残基。碳环是单环或稠合环、桥联环或螺环多环。除非特别指明，单环含有3至约9个原子、优选约4至约7个原子、最优选5或6个原子。多环含有约7至约17个原子、优选约7至约14个原子、最优选约9或10个原子。碳环可以是取代的或未取代的。
除非特别指明，本文所用的术语“环烷基”是饱和的碳环或杂环残基。优选的环烷基包括例如环丁基、环戊基和环己基。环烷基可以是取代的或未取代的。
除非特别指明，“卤代”、“卤素”、“卤化物”等指氯、溴、氟或碘原子残基，优选是溴、氯或氟，更优选是氯或氟。
除非特别指明，本文所用的术语“杂链烯基”是在链烯基链内含有碳原子和一个或多个杂原子的链烯基残基(如，-CHOCH2，而不是杂原子作为侧链存在，如C(O))，其中杂原子选自氧、硫、氮和磷，更优选是氧、硫和氮。杂链烯基可以是取代的或未取代的。
除非特别指明，本文所用的术语“杂烷基”是在烷基链内含有碳原子和一个或多个杂原子的烷基残基(如，-CH2OCH2，而不是杂原子作为侧链存在，如C(O))，其中杂原子选自氧、硫、氮和磷，更优选是氧、硫和氮。杂烷基可以是取代的或未取代的。
除非特别指明，本文所用的术语“杂芳基”是在芳基环内含有碳原子和一个或多个杂原子的芳基残基(如，-CHOCH，而不是杂原子作为侧链存在，如C(O))，其中杂原子选自氧、硫、氮和磷，更优选是氧、硫和氮。杂芳基可以是取代的或未取代的。
除非特别指明，本文所用的术语“杂芳基链烯基”是芳基链烯基残基，其中芳基是杂芳基和/或链烯基是杂链烯基。杂芳基链烯基可以是取代的或未取代的。
除非特别指明，本文所用的术语“杂芳基烷基”是芳基烷基残基，其中芳基是杂芳基和/或烷基是杂烷基。杂芳基烷基可以是取代的或未取代的。
除非特别指明，本文所用的术语“杂环”或类似术语是由环内的碳原子和一个或多个杂原子构成的环残基，其中杂原子选自氧、硫、氮和磷，更优选是氧、硫和氮。杂环是单环或稠合环、桥环或螺环多环。除非特别指明，单环含有3至约9个原子、优选约4至约7个原子、最优选5或6个原子。多环含有约7至约17个原子、优选约7至约14个原子、最优选约9或10个原子。杂环可以是取代的或未取代的。
除非特别指明，本文所用的术语“杂环烷基”是饱和的杂环。杂环烷基可以是取代的或未取代的。
除非特别指明，本文所用的术语“低级”部分(如“低级”烷基)是具有1至约6个、优选1至约4个碳原子的部分。
本文所用的术语“可药用的”指适用于人类或其它哺乳动物。
本文所用的术语“安全有效量的化合物”(或组合物等)指呈现生物活性的有效量，优选其中生物活性是在哺乳动物主体中的活性部位阻止和/或逆转脱发并促进毛发生长，而不会有不当的不利副作用(如毒性、刺激或过敏反应)，当用于本发明的方法中时考虑合理的利害比。
本文所用的术语“螺环部分”是与另一个环、优选Z环共享一个碳的环部分。这类螺环部分可以是碳环或杂环。螺环部分可以是取代的或未取代的。
除非特别指明，本文在涉及基团、部分等时所用的术语“取代的”指具有一个或多个取代基，每个取代基独立地选自氢、烃氧基、羟基、硝基、氨基、烷氨基、氰基、卤代、羧基、硫羟基、亚氨基和芳氧基(在G部分上的另外还允许的取代基选自氧代、酰氨基、-O-烷基-C(O)OR32和-O-烷基-C(O)NHR32，其中R32选自氢和烷基)，优选是氢、烃氧基、芳氧基、羟基、硝基、氨基、卤代和硫羟基，更优选是氢、烃氧基、羟基、硝基、氨基、烷氨基和卤代，进一步优选是氢、卤代、羟基和烃氧基，最优选是氢。
除非特别指明，本文所用的术语“未取代的”指被氢取代。但是，也可以把基团一致地描述为其中取代基为氢的“取代的”。
正如本文所使用的，当在任何变量或结构中任何变量、部分、基团等出现次数多于一次时，在每次出现时其定义独立于另一次出现时它的定义。
                      本发明的化合物
本发明的化合物具有下列结构：
Figure A9981157100121
及其可药用的盐、水合物和可生物水解的酰胺、酯和亚酰胺，其中：
(a)V是杂原子，其中该杂原子是氮原子；
(b)G选自具有至少3个碳原子的烷基、链烯基、杂烷基、杂链烯基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳烷基、杂芳烷基、芳基链烯基和杂芳基链烯基；
(c)Z是饱和或不饱和的4-、5-、6-、7-、8-或9-员的杂环，该杂环任选含有一个或多个选自O、N、S、S(O)、S(O)2和P((O)OK)的另外的杂原子；
(d)K选自氢、烷基、链烯基、杂烷基、杂链烯基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳烷基、杂芳烷基、芳基链烯基和杂芳基链烯基；
(e)W选自零、氢和低级烷基；
(f)A选自零和烷基；
(g)X和Y各自独立地选自C(O)、N、O和S，其中：
(ⅰ)当X是C(O)时，那么R3是零且Y选自N、O和S；
(ⅱ)当X是N时，那么R3选自氢、烷基和芳烷基，Y是C(O)且R2是零；
(ⅲ)当X是O时，那么R3是零，Y选自C(O)且R2是零；
(ⅳ)当X是S时，那么R3是零，Y是C(O)且R2是零；
(h)R2和R3各自独立地选自零、氢、烷基和芳烷基；
(i)R4是烷基；
(j)R5和R6各自独立地选自零、氢、具有至少三个碳原子的烷基、链烯基、杂烷基、杂链烯基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳烷基、杂芳烷基、芳基链烯基和杂芳基链烯基；或其中R5和R6连接在一起形成碳环或杂环；其中R5和R6中的至少一个不是零或氢；
(k)Q选自CH2、CHR7、NR7、S、S(O)和S(O)2；
(l)R7、R8、R9和R10各自独立地选自零、氢、烷基、链烯基、杂烷基、杂链烯基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳烷基、杂芳烷基、芳基链烯基、杂芳基链烯基、卤素、氰基、羟基、氧代、亚氨基、-R14SR15、-R14S(O2)R15、-R14S(O)R15、-R14C(O)R15、-R14C(O)NR15R16、-R14C(O)OR15、-R14OR15、-R14NR15R16、-R14P(O)NR15R16、-R14P(O)OR15R16和螺环部分，并且其中R7和R8可以任选连接在一起形成芳族或饱和的、碳环或杂环，其中该环稠合到Z上；其中当A是零且X是C(O)时，R7、R8、R9和R10中的至少一个不是零或氢；
(m)R14和R15各自独立地选自零、氢、烷基、链烯基、杂烷基、杂链烯基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳烷基、杂芳烷基、芳基链烯基和杂芳基链烯基；和
(n)R16选自氢和烷基。
环体系Z
本发明的化合物由环体系Z构成，其是饱和的或不饱和的4-、5-、6-、7-、8-或9-员的杂环。优选Z环体系是5-、6-或7-员的杂环，更优选是5-或6-员的杂环。
在环体系1位的是为氮原子的V杂原子。除了V氮原子外，Z环任选含有一个或多个杂原子或杂部分(为了简单起见，本文将它们都描述为杂原子)，所述杂原子或杂部分选自氧(O)、氮(N)、硫(S)、亚砜S(O)、砜(S(O)2)和膦酸盐(P((O)OK))。优选另外的杂原子选自O、N、S、S(O)和S(O)2，但是更优选的是，在1位Z不含有除V氮原子之外的其它杂原子。环体系的3位是Q部分，该Q部分选自CH2、CHR7、NR7、S、S(O)和S(O)2，优选CH2、CHR7和NR7，更优选CH2和CHR7。最优选的是，Q部分是CH2。
当然，当N是另外的杂原子且其中Q是N时，另外的N杂原子和/或Q必须是取代的，最优选用氢或烷基进行取代。为了清楚起见，下表1将描述S(O)、S(O)2和P((O)OK)杂原子：
                            表1
G部分
G部分连接到-SO2-部分上，其选自具有至少3个碳原子的烷基、链烯基、杂烷基、杂链烯基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳烷基、杂芳烷基、芳基链烯基和杂芳基链烯基。G部分优选被至少一个不同于氢的取代基取代。除了本文所定义的能够在所有部分上取代的取代基外，取代基氧代、酰氨基、-O-烷基-C(O)OR32和-O-烷基-C(O)NHR32(其中R32选自氢和烷基)也可以在G部分上取代。
G部分优选选自具有至少3个碳原子的烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳烷基和杂芳烷基，更优选选自芳基、芳烷基和杂芳烷基，最优选是芳基。对于G部分最优选的芳基是取代的芳基(最优选是取代的苯基)，特别是具有至少一个烃氧基取代基的芳基。下面的表2中示出了特别优选的G部分。
                      表2-优选的R1部分
Figure A9981157100142
A-X-Y-R4部分
在Z环2位的是A-X-Y-R4部分，如本文所描述的那样，该部分被R2、R3、R5和R6取代。
侧链的A部分选自零和烷基。但是，当A是零和X是C(O)时，环取代基R7、R8、R9和R10中的至少一个(下面将详细描述其中的每一个)不是零或氢。最优选的是，A部分是零，这意指最优选环取代基R7、R8、R9和R10中的至少一个不是零或氢。当然，当A是零时，X直接连接到Z环上。
侧链的X部分取决于Y部分的结构，反之亦然。X和Y各自独立地选自C(O)(即，羰基)、N、O、S，且具有下列限制条件：
(ⅰ)当X是C(O)时，那么R3是零且Y选自N、O和S；
(ⅱ)当X是N时，那么R3选自氢、烷基和芳烷基，Y是C(O)且R2是零；
(ⅲ)当X是O时，那么R3是零，Y是C(O)且R2是零；和
(ⅳ)当X是S时，那么R3是零，Y是C(O)且R2是零；
优选的是，X和Y各自独立地选自C(O)、N和O。更优选的是，X和Y各自独立地选自C(O)和N。
X和Y分别被R3和R2取代。R3和R2各自独立地选自零、氢、烷基和芳烷基。当X是O或S时，那么R3是零，并且当Y是O或S时，那么R2是零。当X是N时，那么R3选自氢、烷基和芳烷基，优选是氢和烷基，最优选是氢。当Y是N时，那么R2选自氢、烷基和芳烷基，更优选是氢和烷基，最优选是氢。
R4部分是烷基部分。优选的烷基部分具有上文所述的优选限制条件，且最优选的R4部分是亚甲基或次甲基(即，只具有一个氢取代基的C1部分)。
R5和R6部分各自直接连接到R4上。R5和R6各自独立地选自零、氢、具有至少三个碳原子的烷基、链烯基、杂烷基、杂链烯基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳烷基、杂芳烷基、芳基链烯基和杂芳基链烯基；或者其中R5和R6连接在一起形成碳环或杂环；其中R5和R6中至少一个不是零或氢。
优选的是，R5和R6各自独立地选自零、氢、具有至少三个碳原子的烷基、链烯基、杂烷基、杂链烯基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳烷基、杂芳烷基、芳基链烯基和杂芳基链烯基；其中R5或R6中的至少一个不是零或氢。更优选的是，R5和R6各自独立地选自具有至少三个碳原子的烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳烷基和杂芳烷基。最优选的是，R5和R6各自独立地是芳烷基。通常优选R5和R6是相当的部分。当然，R5和R6可以各自独立地被取代。下表3中示出了举例性的R5和R6部分。
                  表3-举例性的R5和R6部分
Figure A9981157100161
W部分
Z环可以在2位被另一部分W所取代。W部分选自零、氢和低级烷基，优选是氢和低级烷基，最优选是氢。当W是低级烷基时，W最优选是甲基。
Z环取代基R7、R8、R9和R10
除了前面提到的Z环的1位和2位的取代基外，Z环的其它位置上也可以具有另外的取代基，这类另外的取代基被定义为R7、R8、R9和R10。这些取代基R7、R8、R9和R10各自独立地选自零、氢、烷基、链烯基、杂烷基、杂链烯基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳烷基、杂芳烷基、芳基链烯基、杂芳基链烯基、卤代、氰基、羟基、氧代、亚氨基、-R14SR15-、-R14S(O2)R15、-R14S(O)R15、-R14C(O)R15、-R14C(O)NR15R16、-R14C(O)OR15、-R14OR15、-R14NR15R16、-R14P(O)NR15R16、-R14P(O)OR15R16和螺环部分，并且其中R7和R8可以任选连接在一起形成芳族或饱和的、碳环或杂环，其中该环稠合到Z上；其中当A是零且X是C(O)时，R7、R8、R9和R10中的至少一个不是零或氢。R14和R15各自独立地选自零、氢、烷基、链烯基、杂烷基、杂链烯基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳烷基、杂芳烷基、芳基链烯基和杂芳基链烯基。R16选自氢和烷基。
优选的是，R7、R8、R9和R10各自独立地选自零、氢、烷基、杂烷基、杂链烯基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳烷基、杂芳烷基、卤代、羟基、氧代、-R14SR15、-R14S(O2)R15、-R14S(O)R15、-R14C(O)R15、-R14C(O)NR15R16、-R14OR15、-R14NR15R16和螺环部分，并且其中R7和R8可以任选连接在一起形成芳族或饱和的、碳环或杂环的第二环，其中该第二环稠合到Z上。更优选的是，R7、R8、R9和R10各自独立地选自零、氢、烷基、杂烷基、杂链烯基、芳基、芳烷基、杂芳烷基、卤代、羟基、氧代、-R14SR15、-R14S(O2)R15、-R14S(O)R15、-R14C(O)R15、-R14C(O)NR15R16、-R14OR15、-R14NR15R16和螺环部分，并且其中R7和R8可以任选连接在一起形成芳族或饱和的、碳环或杂环的第二环，其中该第二环稠合到Z上。进一步优选的是，R7、R8、R9和R10各自独立地选自零、氢、烷基、杂烷基、杂链烯基、芳基、芳烷基、杂芳烷基、卤代、羟基、-R14C(O)R15、-R14C(O)NR15R16、-R14OR15、-R14NR15R16和螺环部分，并且其中R7和R8可以任选连接在一起形成芳族或饱和的、碳环或杂环的第二环，其中该第二环稠合到Z上。最优选的是，R7和R8可以任选连接在一起形成芳族或饱和(优选是芳族)、碳环或杂环(优选是碳环)的第二环，其中该第二环稠合到Z上。
当R7和R8连接在一起形成芳族或饱和的、碳环或杂环的第二环，其中该第二环稠合到Z上时，第二环当然可以是取代的或未取代的。优选的第二环是苯基。
优选的是，R7、R8、R9和R10中至少一个不是零或氢。
下表中示出本发明的举例性的化合物。
               表4-本发明的举例性的化合物
Figure A9981157100181
其中，在表4中，R35选自氢和-OR36，其中R36选自氢和烷基。
        表5-本发明的举例性的化合物
其中，在表5中，R18、R19和R20各自独立地选自氢、烃氧基、芳氧基、羟基、硝基、氨基、卤代和硫羟基。
                 表6-本发明的举例性的化合物
Figure A9981157100201
其中，在表6中，R30选自-OR32和-OCH2C(O)OR32，其中R32选自氢和烷基，其中R35选自氢和-OR36，其中R36选自氢和烷基。
                 表7-本发明的举例性的化合物
Figure A9981157100202
其中，在表7中，R35选自氢和-OR36，其中R36选自氢和烷基。
                 表8-本发明的举例性的化合物
Figure A9981157100231
其中，在表8中，R30和R35各自独立地选自-OR32和-OCH2C(O)OR32，其中R32选自氢和烷基。
                         分析方法
本发明的化合物是毛发生长活性物质，在这些化合物中最优选的是非免疫抑制性的。可以使用下述方法测试本发明的化合物(测试化合物)诱导毛发生长初期的能力和其免疫抑制活性(或其缺乏)。或者，可以使用本领域公知的其它方法(但是，术语“非免疫抑制性的”根据本文所公开的方法进行定义)。
毛发生长终期转换检测
毛发生长终期转换检测(Telogen Conversion Assay)测量的是测试化合物将小鼠的毛发生长周期的休止阶段(“毛发生长终期”)转换成毛发生长周期的生长阶段(“毛发生长初期”)的潜能。
不希望受理论的束缚，毛发生长周期有三个主要阶段：毛发生长初期、毛发生长中期和毛发生长终期。据信约40天龄至约75天龄的C3H小鼠(Harlan Sprague Dawley,Inc.,Indianapolis,IN)有较长的毛发生长终期，此时毛发生长同时出现。据信在75天龄后，毛发生长不再同时出现。当在毛发生长实验中使用具有黑色毛皮(棕或黑)的约40天龄的小鼠时，伴随毛发(毛皮)生长出现黑素原生成，其中评估局部施用的毛发生长促进剂。使用下文的毛发生长终期转换检测通过测量黑素原生成来筛选具有毛发生长潜势的化合物。
使用三组44天龄的C3H小鼠：媒介(Vehicle)对照组、阳性对照组和测试化合物组，其中测试化合物组给药的是本发明的化合物。检测期至少为19天，其中有15个治疗日(其中治疗日为周一至周五)。第一天为治疗的第一天。大多数研究将在第19天结束，但是如果黑素原生成反应看上去是阳性但进行得较慢时，那么一些研究将进行到第24天。下表9中示出了典型的研究设计：
                             表9
组号 动物编号 化合物        浓度     施用量 研究期
1  1-10 测试化合物    5％，在媒介**中 400微升，局部 19或24天
2  11-20 环孢菌素A  0.19％，在媒介**中 400微升，局部 19或24天
3  21-30 媒介**       未分析 400微升，局部 19或24天
**媒介是60％乙醇、20％丙二醇和20％异山梨酸二甲酯(购自SigmaChemical Co.,St.Louis,MO)。
从周一至周五在对小鼠的下部背上对其进行局部治疗(从尾部底至下肋)。使用移液管和管头将400微升移至每个小鼠的背部。缓慢地施用400微升施用量，同时移动小鼠上的毛发使施用量到达皮肤。
当在小鼠上局部施用每次处理时，给出每个动物的施用区内的皮肤颜色的0-4的目测级别。当小鼠从毛发生长终期转换成毛发生长初期时，其皮肤颜色将变成更加带蓝色的黑色。如下表10所示，当皮肤由白色变成蓝黑色时，级别0至4代表下列目测观察结果：
                            表10
    目测观察结果 级别
浅白色皮肤颜色     0
皮肤是浅灰色(表示毛发生长初期开始)     1
出现蓝色斑点     2
蓝色斑点积累形成一个大蓝色区域     3
皮肤是黑蓝色(几乎是黑色)，治疗区域的主要部分被颜色覆盖(表示小鼠在完全的毛发生长期)     4
免疫抑制检测
本文的免疫抑制检测预测了本发明化合物的免疫抑制活性。如下进行检测：
从7至16周龄的安死(CO2窒息)的成年雄性C3H小鼠(活的小鼠可以从Harlan Sprague Dawley,Inc.,Indianapolis,IN买到)切除脾。将脾立即放在冷的Hanks Balanced Salt Solution(HBSS，购自Gibco-BRL,Gaithersburg,MD)中。然后，将脾在冰冻的玻璃载玻片之间研磨，并通过无菌的筛网进行过滤以除去组织碎片。将所得的细胞悬浮液放在等体积的Ficoll-Paque Plus(购自Pharmacia Biotech,Piscataway,NJ)的下面并在400×g下在20℃离心约40分钟以收集脾细胞。使用一次性移液管从界面处收集脾细胞，并用HBSS洗涤两次，接着在100×g下在20℃下离心10分钟。将脾细胞再悬浮在5至10毫升细胞培养基中，该细胞培养基由无苯酚红的RPMI1640构成(从Gibco-BRL买到的细胞培养基)，其含有10％热灭活的胎牛血清(Gibco-BRL)、青霉素(50U/ml)、链霉素(100微克/毫升)、L-谷氨酰胺(2mM)、2-巯基乙醇(10-5M)和N-2-羟乙基哌嗪-N＇-2-乙磺酸(HEPES)(10mM)。使用如锥虫蓝对细胞进行计数并检查其存活性。将脾细胞以106细胞/毫升再悬浮在培养基中并以105细胞/孔移入96孔的圆底板中。在测试化合物的存在或不存在下，通过加入50微升/孔伴刀豆凝集素A(conconavalin A)(最终检测浓度为5微克/毫升)使脾细胞激活。将测试化合物制成在二甲基亚砜(DMSO)中的原液，然后在培养基中稀释并以50微升/孔加入，使得检测液中DMSO的最终浓度低于0.05％。在37℃在5％CO2下将板培养48小时。在48小时后，将细胞用1μCi/孔的甲基-3H-胸苷(购自Amersham,Buckinghamshire,England)加脉冲并再培养24小时。
24小时后，将细胞收获在GF/C过滤板(购自Packard,Downers Grove,IL)上，溶解在Microscint 20(Packard)中，并在TopCount微量培养板闪烁发光板式计数器(Packard)上进行计数。在不存在测试化合物下测量作为对照物活性的百分数的活性，并相对于测试化合物的浓度作图。将数据应用于4-参数曲线配合(Sigmaplot)并计算出IC50值。正如本文所使用的，如果使用该方法，(环孢菌素AIC50/测试化合物IC50)的比值×100小于或等于0.02，即非免疫抑制测试化合物的免疫抑制活性小于环孢菌素A的2％，那么认为该测试化合物是非免疫抑制性的。
使用MTT(3-［4,5-二甲基-噻唑基-2-基］2,5-二苯基-四唑鎓溴化物)染料检测评估细胞存活性，正如Nelson等人所述，Joumal of Immunology，第150卷，第6期，第2139-2147页(1993)，不同之处是所述检测在无血清、无苯酚红的RPMI1640中进行，且将染料溶解在100微升/孔DMSO中，在SpectraMax Plus微量培养板读数仪(Molecular Devices,Menlo Park,CA)上在650纳米的背景校正下在540纳米的光密度下进行读数。
                          抗多药性
如本文所披露的那样，本发明的化合物也用于例如增加药物的抗增殖活性和/或阻止和/或治疗多药物抗性。根据下列专利所述检测本发明化合物的上述性能，所述专利是：USP 5,744,485,Zelle等人，转让给VertexPharmaceuticals Inc.,1998年4月28日授权；USP 5,726,184,Zelle等人，转让给Vertex Pharmaceuticals Inc.,1998年3月10日授权；USP 5,620,971,Armistead等人，转让给Vertex Pharmaceuticals Inc.,1997年4月15日授权和USP 5,543,423,Zelle等人，转让给Vertex Pharmaceuticals Inc.,1996年8月6日授权。
                           制备方法
根据本领域普通技术人员公知的方法制备本发明的化合物。制备本发明的化合物中所用的起始物质是已知的，通过公知的方法制备，或作为起始物质可以从市场上买到。
应当认识到，有机化学领域的普通技术人员能够容易进行有机化合物的标准操作，而不需进一步的指示。这类操作的实例在标准文章如J．March,Advanced Organic Chemisty,John Wiley & Sons,1992中进行了讨论。
普通技术人员容易理解，当掩蔽或保护化合物中的其它官能团时，才进行某些反应，从而增加反应产率和/或避免不需要的副反应。普通技术人员通常使用保护基团来实现这类产率的增加或避免不需要的反应。这些反应在文献中进行了描述且也在普通技术人员的范围之内。这类操作的一些实例可以见于如T.Greene,Protecting Groups in Organic Synthesis,John Wiley & Sons,1981。
本发明的化合物可以具有一个或多个手性中心。结果是，人们可以优于另一种旋光异构体选择性地制备一种旋光异构体，包括非对映异构体和对映异构体，例如通过手性起始物质、催化剂或溶剂来得到，或可以一次同时制备两种立体异构体或两种旋光异构体，包括非对映异构体和对映异构体(外消旋混合物)。由于本发明的化合物可以作为外消旋混合物存在，所以可以使用公知的方法，如通过使用如手性盐和手性色谱分离旋光异构体的混合物，包括非对映异构体和对映异构体，或立体异构体。
另外，应当认识到，一种旋光异构体，包括非对映异构体和对映异构体，或立体异构体，可以比另一种旋光异构体具有希望的性质。因此，当公开并保护本发明时，当披露一种外消旋混合物时，显然打算也披露并保护两种光学异构体，包括非对映异构体和对映异构体，或基本上不含其它物质的立体异构体。
下文提供了非限制性的实例来更具体地说明制备本发明的各种化合物的方法。
本文使用下列缩写：
试剂 缩写
N,N-二甲基甲酰胺 DMF
1-羟基苯并三唑水合物 HOBt
叔丁氧基羰基 BOC
(苯并三唑-1-基氧)三吡咯烷基磷鎓六氟磷酸盐(购自Fluka Chemical,Switzerland) PyBOP
四氢呋喃 THF
1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺 EDAC
三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸盐 TMS-Otf
N,N-二异丙基乙基胺 i-Pr2NEt或i-Pr2EtN
三氟乙酸 TFA
氢氧化锂 LiOH
                                实施例1
1a．(S)-(N-叔丁氧羰基)-1,2,3,4-四氢-3-异喹啉羧酸1,7-二苯基-4-庚基酰胺：将(S)-(N-叔丁氧羰基)-1,2,3,4-四氢-3-异喹啉羧酸(4.90克，1.77毫摩尔)溶解于160毫升DMF中。加入1,7-二苯基-4-氨基庚烷(4.30克，16.1毫摩尔)和N,N-二异丙基乙胺(4.16克，32.2毫摩尔)，随后加入PyBOP(8.80克，16.9毫摩尔)。在室温下搅拌反应18.5小时，然后倒入冰冷的0.1N盐酸(600毫升)中，并用乙酸乙酯(600毫升)萃取。依次用盐水(100毫升)、饱和的碳酸氢钠溶液(300毫升)和盐水(2×200毫升)洗涤有机层。在硫酸镁上干燥有机溶液，过滤，并在减压下浓缩。通过在硅胶上的色谱法(8∶2己烷∶乙酸乙酯)对产品进行纯化而得到所需的酰胺1a。
1b．(S)-1,2,3,4-四氢-3-异喹啉羧酸1,7-二苯基-4-庚基酰胺:将酰胺1a(8.07克，15.3毫摩尔)溶解于150毫升无水二氯甲烷中。在5分钟期间滴加三氟乙酸(120毫升)。2小时后，将混合物在冰浴中冷却并加入饱和的碳酸钾溶液直到pH约为8。将混合物转移到含有二氯甲烷(200毫升)和水(200毫升)的分液漏斗中并摇动。用水(200毫升)洗涤有机层，然后在硫酸镁上干燥。将混合物过滤并在减压下浓缩得到所需的酰胺1b。
1c．(S)-N-(3＇,4＇-二甲氧基苯基磺酰基)-1,2,3,4-四氢-3-异喹啉羧酸1,7-二苯基-4-庚基酰胺：在室温下将酰胺1b(5.0克，11.7毫摩尔)溶解于100毫升无水二氯甲烷中。加入N,N-异丙基乙基胺(2.55毫升，14.7毫摩尔)并将溶液冷却到5℃。一次加入3＇,4＇-二甲氧基苯基磺酰氯(3.47克，14.7毫摩尔)。在室温下搅拌反应混合物18小时，然后浓缩到一半体积。将浓缩物倒入乙酸乙酯(300毫升)中，然后依次用0.1M盐酸(100毫升)、饱和的碳酸氢钠溶液(100毫升)和盐水(50毫升)洗涤。将有机溶液用硫酸镁干燥、过滤并进行真空浓缩。通过制备色谱法(硅胶，用4∶1至1∶1的己烷∶乙酸乙酯进行梯度洗脱)对粗产品进行纯化而得到所需的磺酰胺1c。
                           实旋例2
2a．(N-叔丁氧羰基)-4(R)-苄氧基吡咯烷-2(S)-羧酸1,7-二苯基-4-庚基酰胺：将(N-叔丁氧羰基)-4(R)-苄氧基吡咯烷-2(S)-羧酸(5.68克，17.7毫摩尔)溶解于160毫升DMF中。加入1,7-二苯基-4-氨基庚烷(4.30克，16.1毫摩尔)和N,N-二异丙基乙胺(4.16克，32.2毫摩尔)，随后加入PyBOP(9.20克，17.1毫摩尔)。在室温下搅拌反应20.5小时，然后倒入冰冷的0.1N盐酸(600毫升)中，并用乙酸乙酯(600毫升)萃取。分离各层并依次用盐水(100毫升)、饱和的碳酸氢钠溶液(300毫升)和盐水(2×200毫升)洗涤有机层。在硫酸镁上干燥有机溶液，过滤并在减压下浓缩。通过在硅胶上的色谱法(7∶3己烷∶乙酸乙酯)对产品进行纯化而得到所需的酰胺1a。
2b．4(R)-苄氧基吡咯烷-2(S)-羧酸1,7-苯基-4-庚基酰胺：将酰胺2a(9.04克，16.5毫摩尔)溶解于160毫升无水二氯甲烷中。在5分钟期间滴加三氟乙酸(130毫升)。45分钟后，将混合物在冰浴中冷却并加入饱和的碳酸钾溶液直到pH约为8。将混合物转移到含有二氟甲烷(300毫升)和水(300毫升)的分液漏斗中并摇动。用水(100毫升)洗涤有机层，然后在硫酸镁上干燥。将混合物过滤并在减压下浓缩得到所需的酰胺2b。
2c．N-(3＇,4＇-甲氧基苯基磺酰基)-4(R)-苄氧基吡咯烷-2(S)-羧酸1,7-苯基-4-庚基酰胺：在室温下将酰胺2b(5.65克，12.0毫摩尔)溶解于100毫升无水二氯甲烷中。加入N,N-二异丙基乙基胺(2.6毫升，15毫摩尔)并将溶液冷却到5℃。一次加入3＇,4＇-二甲氧基苯基磺酰氯(3.5克，15毫摩尔)。在室温下搅拌反应混合物18小时，然后浓缩到一半体积。将浓缩物倒入乙酸乙酯(300毫升)中，然后依次用0.1M盐酸(100毫升)、饱和的碳酸氢钠溶液(100毫升)和盐水(50毫升)洗涤。将有机溶液干燥、过滤并进行真空浓缩。通过制备色谱法对粗产品进行纯化而得到所需的磺酰胺2c。
                            实施例3
Figure A9981157100301
3a．2,3-哌啶二羧酸双(1-苯基丁基酰胺)：在室温、惰性气氛下将2,3-哌啶二羧酸(3.0克，18.0毫摩尔)与1-羟基苯并三唑(7.29克，54毫摩尔)相结合。加入无水DMF(150毫升)，随后依次加入4-苯基丁基胺(6.24毫升，39毫摩尔)、三乙胺(5.0毫升，36毫摩尔)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(8.61克，45毫摩尔)。在环境温度下将反应混合物搅拌18小时，然后倒入乙酸乙酯(500毫升)中，用水(250毫升)、1N盐酸(150毫升)和盐水(100毫升)依次进行萃取。将有机溶液在硫酸镁上干燥、过滤并在减压下浓缩得到所需的双-酰胺3a。
3b．顺-2,3-哌啶二羧酸双(1-苯基丁基酰胺)：将双-酰胺3a(5.5克，12.8毫摩尔)在室温下溶解在无水乙醇(50毫升)中并转移到含有Pearlman催化剂(20％Pd(OH)2/C,1.0克)低压加氢容器中。在50psi下对混合物进行氢化直到反应完成。借助通过硅藻土垫的过滤除去催化剂，并在减压下对滤液进行浓缩。通过制备色谱法(硅胶，用95∶5∶0.1至80∶20∶0.1的二氯甲烷∶甲醇∶浓缩的氢氧化铵进行梯度洗脱)对粗产品进行纯化而得到所需的哌啶双-酰胺3b。
3c．N-(3＇,4＇-二甲氧基苯基磺酰基)-顺-2,3-哌啶二羧酸双(1-苯基丁基酰胺)：在室温下将双-酰胺3b(2.12克，4.87毫摩尔)溶解于100毫升无水二氯甲烷中。加入N,N-二异丙基乙基胺(1.1毫升，6毫摩尔)并将溶液冷却到5℃。一次加入3＇,4＇-二甲氧基苯基磺酰氯(1.4克，6毫摩尔)。在室温下搅拌反应混合物18小时，然后浓缩到一半体积。将浓缩物倒入乙酸乙酯(120毫升)中，然后依次用0.1N盐酸(40毫升)、饱和的碳酸氢钠溶液(40毫升)和盐水(20毫升)洗涤。将有机溶液干燥、过滤并进行真空浓缩。通过制备色谱法对粗产品进行纯化而得到所需的磺酰胺3c。
                            实施例4
Figure A9981157100311
4a．在搅拌下将镁(40.2克，1.65摩尔)和无水醚(ester)(3.2升)合并在反应容器中。将1-溴-3-苯基丙烷在1.6升无水醚中的溶液加入加料漏斗中。在1小时期间将所述溴化物溶液滴加入正在搅拌的反应容器中。在加料完成时，将混合物搅拌1至2小时。将4-苯基丁腈(160克，1.1摩尔)在2.4升无水醚中的溶液放入加料漏斗中。在1小时期间将所述溶液滴加入反应容器中。在加料完成时，将溶液加热至回流10小时，然后在室温下搅拌6小时。
4b．1,7-二苯基-4-氨基庚烷：使用加料漏斗用甲醇(3.2升)稀释4a的反应混合物。分多次加入硼氢化钠(83.4克，2.2摩尔)。在加料完成时，将反应物在室温下搅拌6小时。通过缓慢加入水(3.2升)使反应混合物急冷。混合物用醚(3.2升)和水(1.6升)稀释。分离醚层并用醚(3.2升×2)将含水层萃取两次。用氯化钠溶液将合并的醚萃取物洗涤一次，干燥，过滤并进行真空浓缩得到粗产品。将该产品稀释在醚(1.2升)中，并通过缓慢加入1MHCl(1.2升)酸化。将混合物搅拌1小时并进行真空浓缩。所得沉淀物用乙腈稀释，并再搅拌16小时。过滤收集所需的1,7-苯基-4-氨基庚烷4b。
                    本发明化合物的用途
本文的化合物可以用于这类这类病况，如治疗哺乳动物脱发，包括阻止和/或逆转脱发并促进毛发生长。这类病况可以表现为如脱发，包括男性方式的秃发和女性方式的秃发。
尽管本发明的某些化合物可能呈现出免疫抑制活性，但如本文所定义的那样，本发明的优选化合物是非免疫抑制性的。
而且，除了治疗脱发外，本发明的化合物可以用于治疗多种临床疾病，这些疾病包括但不限于：抗多药性(特别是用于癌症化疗)、神经紊乱和神经变性疾病、与局部缺血/再灌注损伤相关的心脏损伤和治疗真菌、微生物、病毒(特别是HIV)、疟疾或其它寄生虫疾病或病况。本发明的化合物也可以用作多药物转运蛋白的抑制剂以增强如药物动力学和生物利用率。本发明的某些化合物可以呈现出免疫调制性质。这些化合物在治疗器官移植排斥和各种自身免疫病方面证明是有用的，上述疾病包括但不限于：贝赫切特病(Behcet’s disease)、局限性回肠炎(Crohn’s disease)、系统性红斑狼疮、牛皮癣、类风湿性关节炎、湿疹、多发性硬化、重症肌无力、胰岛素依赖型糖尿病和格雷夫斯病。另外，本发明的化合物可用于治疗某些炎性和过敏疾病状态，包括荨麻疹、过敏性接触性皮炎、特应性皮炎、特应性角结膜炎、炎性肠疾病和哮喘。本发明的化合物还可用于治疗充血心力衰竭中的心脏肥大。
本发明的化合物也可与基质金属蛋白酶抑制剂联合使用用于治疗各种疾病包括如由过分的金属蛋白酶活性介导的组织破坏性疾病、癌症和抗多药物性，以及治疗上文早已经提到的所有疾病。用于这类组合中的特别优选的基质金属蛋白酶抑制剂包括下列文件中描述的那些：美国专利申请流水号60/024,765,Pikul等人，转让给P&G公司，1996年8月28日提交；美国专利申请流水号60/024,842，Natchus等人，转让给P&G公司，1996年8月28日提交；美国专利申请流水号60/024,846，Pikul等人，转让给P&G公司，1996年8月28日提交；美国专利申请流水号60/024,746,Almstead等人，转让给P&G公司，1996年8月28日提交；美国专利申请流水号60/024,830,Pikul等人，转让给P&G公司，1996年8月28日提交；美国专利申请流水号60/024,764,De等人，转让给P&G公司，1996年8月28日提交；美国专利申请流水号60/024,766，Wang等人，转让给P&G公司，1996年8月28日提交。
本发明的化合物优选配制成药物组合物用于治疗或预防如前述的各种疾病。使用标准药物配制技术，如Remington’s Pharmaceutical Sciences,MackPublishing Company,Easton,PA.(1990)所披露的那些。
通常，对于系统给药来说，每天给药本发明化合物的剂量约5毫克至约3000毫克、优选约5毫克至约1000毫克、更优选约10毫克至约100毫克。应当理解的是，这些剂量只是用作举例，可以根据各种因素调整每天的给药量。将要给药的化合物的具体剂量以及治疗的时间长短、以及治疗是局部的或系统的是互相依赖的。剂量和治疗方案还取决于这类因素如所用的具体化合物、治疗指示、化合物的功效、主体的个人特征(如主体的重量、年龄、性别和医疗状况)、与治疗方案的顺应性和治疗中的任何副作用的存在和严重性。
除了含本发明的化合物外，本发明的组合物含有可药用的载体(“载体”)。本文所用的术语“可药用的载体”指一种或多种适合给药于哺乳动物的相容的固体或液体填料稀释剂或包胶物质。本文所用的术语“相容的”指组合物的各组分能够以一种方式与本发明的化合物掺混、彼此掺混，所述方式应使得没有在通常的使用情况下基本上降低组合物的功效的反应。当然，载体必须具有足够高的纯度和足够低的毒性使得其适合给药于被治疗的动物，优选是哺乳动物。载体本身可以是惰性的或其可以具有其自身的药学好处。
本发明的组合物可以呈适合(例如)用于口服、直肠、局部、鼻、眼或非肠道给药的各种形式的任意一种。在这些形式中，局部或口服给药是尤其优选的。取决于所需的特定给药途径，可以使用本领域公知的多种可药用的载体。这些包括固体或液体填料、稀释剂、水溶助长剂、表面活性剂和包胶物质。可以包括基本上不干扰本发明化合物活性的任选的药物活性物质。与化合物联合使用的载体的量应足以给给药每单位剂量化合物提供实际的物质量。在下列参考文件中描述了本发明方法中所用的制备剂型的技术和组合物：Modem Pharmaceutics，笫9和10章，Banker & Rhodes编辑(1979)；Lieberman等人，Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets(1981)和Ansel,Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms，第二版(1976)。
可以用作可药用的载体或其组分的物质的一些例子是糖如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉如玉米淀粉和土豆淀粉；纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和甲基纤维素；粉化的黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；固体润滑剂如硬脂酸和硬脂酸镁；硫酸钙；植物油如花生油、棉籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油和可可油；多元醇如丙二醇、甘油、山梨醇、甘露糖醇和聚乙二醇；藻酸；乳化剂如TWEENS；润湿剂如月桂基硫酸钠；着色剂；调味剂；压片剂、稳定剂；抗氧化剂；防腐剂；无焦精水；等渗盐水和磷酸盐缓冲液。
和本发明的化合物联合使用的可药用的载体的选择基本上由化合物的给药途径决定。
特别是，用于系统性给药的可药用载体包括糖、淀粉、纤维素及其衍生物、麦芽、明胶、滑石、硫酸钙、植物油、合成油、多元醇、藻酸、磷酸盐缓冲液、乳化剂、等渗盐水和无焦精水。非肠道给药所用的优选载体包括丙二醇、油酸乙酯、吡咯烷酮、乙醇和芝麻油。优选的是，非肠道给药的组合物中的可药用的载体占整个组合物重量的至少约90％。
可以使用多种口服剂型，包括这类固体形式如片剂、胶囊剂、颗粒剂和松散的粉末剂。这些口服剂型包含安全有效量，通常至少约5％，优选约25％至约50％的本发明的化合物。片剂可以被压实、压片研制、包有肠溶衣、糖包衣、薄膜包衣或多重压实，其中含有合适的粘结剂、润滑剂、稀释剂、崩解剂、着色剂、调味剂、流动诱导剂和熔化剂。液体口服剂型包括水溶液、乳剂、悬浮液、由非泡腾的颗粒再构成的溶液和/或悬浮液，由泡腾颗粒再构成的泡腾制剂，其含有合适的溶剂、防腐剂、乳化剂、悬浮剂、稀释剂、增甜剂、熔化剂、着色剂和调味剂。
适用于制备口服的单位剂型的可药用的载体是本领域公知的。片剂通常含有常规的药物相容的佐剂如惰性稀释剂，诸如碳酸钙、碳酸钠、甘露糖醇、乳糖和纤维素；粘结剂如淀粉、明胶和蔗糖；崩解剂如淀粉、藻酸和croscarmelaose；润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸和滑石。可以使用助流剂(glidant)如二氧化硅来改善粉末混合物的流动特性。可以添加着色剂如FD & C染料改善外观。增甜剂和调味剂如天冬甜素、糖精、薄荷醇、薄荷和水果调料用作可咀嚼片剂的佐剂。胶囊剂(包括时间释放和缓释制剂)通常包含上述公开的一种或多种固体稀释剂。载体组分的选择取决于辅助考虑因素如味道、成本和储存稳定性，这些因素对于本发明的目的不是重要的且能够由本领域普通技术人员决定。
口服给药的组合物还包括液体溶液、乳剂、悬浮液、粉末、颗粒、酏剂、酊剂、糖浆等。适用于制备这类组合物的可药用的载体是本领域公知的。用于糖浆、酏剂、乳剂和悬浮液的载体的典型组分包括乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、液体蔗糖、山梨醇和水。对于悬浮液而言，典型的悬浮剂包括甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、AVICEL RC-591、黄蓍胶和藻酸钠；典型的润湿剂包括卵磷脂和多乙氧基醚(polysorbate 80)；典型的防腐剂包括羟苯甲酸甲酯和苯甲酸钠。通过口服的液体组合物也可以包含一种或多种组分如上文所述的增甜剂、调味剂和着色剂。
这类组合物也可以通过常规方法包衣，通常用pH或时间依赖性的包衣进行，这样使得本发明的化合物在所需的局部使用位置附近的胃肠道中释放或在不同的时间释放以延长所需的作用。这类剂型通常包括但不限定于一种或多种纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯、聚乙酸邻苯二甲酸乙烯酯(polyvinylacetate phthalate)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、乙基纤维素、Eudragit包衣、蜡和紫胶。
用于实现系统性传送本发明化合物的其它组合物包括舌下、颊和鼻剂型。这类组合物通常包含一种或多种可溶的填料物质如蔗糖、山梨醇和甘露糖醇；粘结剂如金合欢、微晶纤维素、羧甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素。也可以包括上文公开的助流剂、润滑剂、增甜剂、着色剂、抗氧化剂和调味剂。
本发明的化合物也可以通过局部给药。局部组合物的载体优选有助于本发明的化合物渗透入皮肤内以到达毛囊的周围环境中。本发明的局部组合物可以呈任何形式包括如溶液、霜膏、油膏、凝胶、露(lotion)、香波、免洗型和漂洗型毛发调理剂、奶液、清洁剂、保湿剂、喷雾剂、皮肤贴片(skinpatch)等。
含有活性化合物的局部组合物可以与本领域公知的多种载体物质共混，所述载体物质如水、醇类、芦荟凝胶、尿囊素、甘油、维生素A和E油、矿物油、丙二醇、PPG-2肉豆蔻基丙酸酯等。
适用于局部载体的其它物质包括如润肤剂(emollient)、溶剂、保湿剂、增稠剂和粉末。可以单独使用或作为一种或多种物质的混合物使用的这些类型的物质中每一种的实例如下所示：
润肤剂，如硬脂醇、单蓖麻油酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、丙烷-1,2-二醇、丁烷-1,3-二醇、貂油、鲸蜡醇、异硬脂酸异丙酯、硬脂酸、棕榈酸异丁酯、硬脂酸异鲸蜡酯、油醇、月桂酸异丙酯、月桂酸己酯、油酸癸酯、十八烷-2-醇、异鲸蜡醇、棕榈酸鲸蜡酯、二甲基聚硅氧烷、癸二酸二正丁酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸异丙酯、硬脂酸丁酯、聚乙二醇、三甘醇、羊毛脂、芝麻油、椰子油、花生油、蓖麻油、乙酰基化的羊毛醇、石油、矿物油、肉豆蔻酸丁酯、异硬脂酸、棕榈酸、亚油酸异丙酯、乳酸月桂酯、乳酸肉豆蔻酯、油酸癸酯和肉豆蔻酸肉豆蔻酯；推进剂，如丙烷、丁烷、异丁烷、二甲醚、二氧化碳和一氧化二氮；溶剂，如乙醇、二氯甲烷、异丙醇、蓖麻油、乙二醇单乙醚、二甘醇单丁醚、二甘醇单乙醚、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、四氢呋喃；保湿剂，如甘油、山梨醇、2-吡咯烷酮-5-羧酸钠、可溶性的胶原、邻苯二甲酸二丁酯和明胶；粉末，如白垩、滑石、漂白土、高岭土、淀粉、树胶(gum)、胶体二氧化硅、聚丙烯酸钠、四烷基铵绿土、三烷基芳基铵绿土、化学改性的硅酸铝镁、有机改性的蒙脱粘土、水合的硅酸铝、热解法二氧化硅、羧基乙烯基聚合物、羧甲基纤维素钠和乙二醇单硬脂酸酯。
本发明的化合物也可以以脂质体传送系统的形式给药，如小单层脂质体、大单层脂质体和多层脂质体的形式给药。脂质体可以由各种磷脂，如胆固醇、硬脂胺或磷脂酰胆碱形成。局部传送本发明的化合物所用的优选制剂使用如下列文件中描述的脂质体：Dowton等人，“脂质体组分对局部传送包胶的环孢菌素A的影响：Ⅰ．使用无毛的小鼠皮肤进行体外研究”，S.T.PPharma Sciences，第三卷，第404-407页(1993)，Wallach和Philippot，“新型脂小泡：Novasome”,Liposome Technology，第1卷，第141-156页(1993)和Wallach,USP 4,911,928，转让给Micro-Pak,Inc.,1990年3月27日授权。
本发明的化合物也可以通过离子电渗疗法(iontophoresis)给药。参见，如，www.unipr.it/arpa/dipfarm/erasmus/erasm 14.html,Banga等人，“用于经皮传送肽/蛋白质药物的基于水凝胶的离子电渗治疗传送装置”，Pharm.Res.，第10(5)卷，第697-702页(1993),Ferry L.L.，“用于经皮药物传送的离子电渗疗法的理论模型”，Pharmaceutical Acta Helvetiae，第70卷，第279-287页(1995),Gangarosa等人,“用于局部药物传送的现代离子电渗疗法”，Int.J.Pharm，第123卷，第159-171(1995),Green等人，“经过皮肤体外离子电渗疗法传送一系列三肽”，Pharm.Res.,第8卷，第1121-1127页(1991),Jadoul等人，“通过皮肤内的离子电渗疗法传送的芬太尼(Fentanyl)和TRH的定量和定位”，Int.J.Pharm.,第120卷，第221-8(1995),O’Brien等人，“其抗病毒活性、药物动力学性能和治疗功效的最新综述”，Drugs，第37卷，第233-309页(1989),Parry等人，“人体皮肤内阿昔洛韦的生物有效度”，J.Invest.Dermatol.，第98(6)，第856-63(1992)，Santi等人，“经皮离子电渗疗法中鲑降钙素的药物贮源组合物和传输”，Pharm.Res.,第14(Ⅰ)卷，第63-66页(1997)，Santi等人，“反离子电渗疗法-决定电渗流动的参数：I.pH和离子强度”，J.Control.Release，第38卷，第159-165页(1996),Santi等人，“反离子电渗疗法-决定电渗流动的参数：Ⅱ．电极室组成”，J.Control.Release,第42卷，第29-36页(1996),Rao等人，“反离子电渗疗法-人体内非侵害葡萄糖监控”，Pharm.Res.,第12(12)卷，第1869-1873页(1995),Thysman等人，“通过离子电渗疗法在大鼠内传送人类降钙素”，J.Pharm.Pharmacol.,第46卷，第725-730页(1994),Volpato等人，“借助电排斥和电渗离子电渗疗法增强阿昔洛韦经过裸鼠皮肤的传输”，Pharm.Res.,第12(Ⅱ)卷，第1623-1627页(1995)。
本发明的组合物还可以任选地包含活性增强剂。活性增强剂可以选自多种分子，这些分子能够以不同方式起作用以增强本发明的化合物的毛发生长效果。特定类型的活性增强剂包括其它其它毛发生长刺激剂和渗透增强剂。
附加的毛发生长刺激剂可以选自多种分子，这些分子能够以不同方式起作用以增强本发明的化合物的毛发生长效果。这些任选的其它毛发生长刺激剂(如果存在)通常在本发明的组合物中的用量范围是组合物重量的约0.01-15％、优选约0.1-10％、最优选约0.5-5％。
血管舒张药如钾通道激动剂，包括例如米诺地尔(minoxidil)和米诺地尔衍生物如aminexil和如下列文件中描述的那些：USP 3,382,247,USP5,756,092,1998年5月26日授权，USP 5,772,990,1998年6月30日授权，USP 5,760,043,1998年6月2日授权，USP 5,328,914,1994年7月12日授权，USP 5,466,694,1995年11月14日授权，USP 5,438,058,1995年8月1日授权和USP 4,973,474,1990年11月27日授权(将所有这些专利引入本发明作为参考)，并且cromakalin和二氮嗪(diazoxide)可用作本发明组合物中的附加的毛发生长刺激剂。
适用于本发明的一种附加的毛发生长刺激剂是抗雄激素。合适的抗雄激素的实例可以包括但不限定于-α-还原酶抑制剂，如非那司提(finasteride)和1996年5月14日授权的USP 5,516,779(引入本发明作为参考)和Nane等人的，Cancer Research 58,“C17,20-裂合酶和5α-还原酶的一些新抑制剂在体外和体内的效果和其在治疗前列腺癌中的潜在作用”中描述的那些，以及环丙孕酮醋酸酯、壬二酸及其衍生物和1996年1月2日授权的USP 5,480,913中描述的那些化合物，氟他胺(flutamide)和下列专利中描述的那些物质：USP5,411,981,1995年5月2日授权；USP5,565,467,1996年10月15日授权；和USP 4,910,226,1990年3月20日授权，将所有上述文件引入本发明作为参考。
另一类合适的任选的毛发生长刺激剂是免疫抑制剂或非免疫抑制剂如1)环孢菌素和环孢菌素类似物，包括下列文件中描述的那些：美国暂时专利申请流水号60/122,925,Fulmer等人，1999年3月5日提交，引入本发明作为参考，和2)FK506类似物，如下列文件中描述的那些：美国暂时专利申请号60/147,279,Degenhardt等人，1999年8月5日提交；美国暂时专利申请号60/147,313,Degenhardt等人，1999年8月5日提交；美国暂时专利申请号60/147,280,＇Degenhardt等人，1999年8月5日提交；美国暂时专利申请号60/147,278,Degenhardt等人，1999年8月5日提交；和美国暂时专利申请号60/147,276,Eickhoff等人，1999年8月5日提交；将所有这些文件引入本发明作为参考。
另一类合适的任选的毛发生长刺激剂是抗菌剂，如硫化硒、酮康唑、三氯卡班(triclocarbon)、三氯森(triclosan)、2-巯基吡啶氧化锌(zinc pyrithione)、伊曲康唑(itraconazole)、亚细亚酸(asiatic acid)、4-异丙基环庚二烯酚酮、mipirocin和EPA 0,680,745中描述的那些(引入本发明作为参考)，clinacycin盐酸盐、过氧化苯甲酰、苄基过氧化物和米诺环素(minocyclin)。
消炎药也可以作为任选的毛发生长刺激剂加入本发明的组合物中。合适的消炎药的实例可以包括糖皮质类固醇如氢化可的松、糠酸莫米松和强的松龙，非类固醇消炎药包括环氧合酶或脂氧合酶抑制剂，如美国专利USP5,756,092中描述的那些，和苄达明(benzydamine)、水杨酸和下列文件中描述的那些化合物：EPA 0,770,399(1997年5月2日公开)；WO94/06434(1994年3月31日公开)和FR 2,268,523(1975年11月27日公开)，将所有这些文件引入本发明作为参考。
另一类合适的任选的毛发生长刺激剂是甲状腺激素及其衍生物和类似物。适用于本发明的甲状腺激素的实例包括三碘甲状腺原氨酸。适用于本发明的甲状腺激素类似物的实例包括下列文件中描述的那些：美国暂时专利申请号60/136,996,Zhang等人，1999年6月1日提交，美国暂时专利申请号60/137,024,Zhang等人，1999年6月1日提交，美国暂时专利申请号60/137,022,Zhang等人，1999年6月1日提交，美国暂时专利申请号60/137,023,Zhang等人，1999年6月1日提交，美国暂时专利申请号60/137,052,Youngquist等人，1999年6月1日提交，美国暂时专利申请号60/137,063,Youngquist等人，1999年6月1日提交和美国暂时专利申请号60/136,958,Youngquist等人，1999年6月1日提交。
前列腺素激动剂或拮抗剂也能够用作本发明组合物中的任选的毛发生长刺激剂。合适的前列腺素激动剂或拮抗剂的实例包括latanoprost和下列文件中描述的那些：WO98/33497,Johnstone,1998年8月6日公开；WO95/11003,Stjemschantz,1995年4月27日公开；JP97-100091,Ueno和JP96-134242,Nakamura。
用于本发明的另一类任选的毛发生长刺激剂是类维生素A。合适的类维生素A包括异维A酸(isotretionoin)、阿维A(acitretin)和tazarotene。
用于本发明的另一类任选的毛发生长刺激剂是三萜类，如下列文件中描述的那些：Bradbury等人的美国专利申请流水号09/353,408，“调节毛发生长的方法”，1999年7月15日提交和Bradbury等人，美国专利申请流水号09/353,409，“含有用于调节毛发生长的三萜的组合物”，1999年7月15日提交，将其全文引入本发明作为参考。
用于本发明的其它类型的任选的毛发生长刺激剂包括类黄素(flavinoids)、子囊霉素衍生物和类似物，组胺拮抗剂如盐酸苯海拉明，其它三萜类如齐墩果酸(oleanolic acid)和熊果酸(ursolic acid)，如下列文件中描述的那些：USP 5,529,769、JP10017431、WO95/35103、USP 5,468,888、JP09067253、WO92/09262、JP62093215、USP 5,631,282、USP 5,679,705、JP08193094，角甙类(saponins)，如EP 0,558,509(Bonte等人)，1993年9月8日公开和WO 97/01346(Bonte等人)，1997年1月16日公开(将这两个文件引入本发明作为参考)中描述的那些，蛋白聚糖酶或糖胺聚糖酶抑制剂如USP5,015,470,1991年5月14日授权，USP 5,300,284,1994年4月5日授权和USP 5,185,325,1993年2月9日授权(将这些专利引入本发明作为参考)，雌激素激动剂和拮抗剂，pseudoterins，细胞因子和生长因子启动子、类似物或抑制剂如白细胞介素-1抑制剂、白细胞介素-6抑制剂、白细胞介素-10启动子和肿瘤坏死因子抑制剂、维生素如维生素D类似物和甲状旁腺激素拮抗剂、维生素B12类似物和泛醇，interfuron激动剂和拮抗剂，羟基酸如USP5,550,158中所描述的那些，二苯酮和乙内酰脲抗惊厥药如苯妥英(phentoin)。
其它附加的毛发生长刺激剂详细描述在下列文件中：JP09-157,139,Tsuji等人，1997年6月17日公开；EP 0277455 A1,Mirabeau,1988年8月10日公开；WO97/05887,Cabo Soler等人，1997年2月20日公开；WO92/16186,Bonte等人，1992年3月13日公开；JP62-93215,Okazaki等人，1987年4月28日公开；USP 4,987,150,Kurono等人，1991年1月22日授权；JP290811,Ohba等人，1992年10月15日公开；JP05-286,835,Tanaka等人，1993年11月2日公开；FR 2,723,313,Greff,1994年8月2日公开；USP 5,015,470,Gibson等人，1991年5月14日授权；USP 5,559,092,1996年9月24日授权；USP 5,536,751,1996年7月16日授权；USP 5,714,515,1998年2月3日授权；EPA 0,319,991,1989年6月14日公开；EPA 0,357,630,1988年10月6日公开；EPA 0,573,253,1993年12月8日公开；JP 61-260010,1986年11月18日公开；USP 5,772,990,1998年6月30日授权；USP5,053,410,1991年10月1日授权；USP 4,761,401,1988年8月2日授权；将所有上述文件引入本发明作为参考。
可以用于本发明的组合物中的渗透增强剂的非限制性的实例包括如2-甲基丙-2-醇、丙-2-醇、乙基-2-羟基丙酸酯、己-2,5-二醇、POE(2)乙醚、二(2-羟丙基)醚、戊-2,4-二醇、丙酮、POE(2)甲醚、2-羟基丙酸、2-羟基辛酸、丙-1-醇、1,4-二噁烷、四氢呋喃、丁-1,4-二醇、丙二醇二壬酸酯、聚氧亚丙基15硬脂醚、辛醇、油醇的POE酯、油醇、月桂醇、己二酸二辛酯、己二酸二辛酯、己二酸二癸酰酯、己二酸二异丙酯、癸二酸二异丙酯、癸二酸二丁酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二甲酯、癸二酸二辛酯、辛二酸二丁酯、壬二酸二辛酯、癸二酸二苄酯、邻苯二甲酸二丁酯、壬二酸二丁酯、肉豆蔻酸乙酯、壬二酸二甲酯、肉豆蔻酸丁酯、丁二酸二丁酯、邻苯二甲酸二癸酯、油酸癸酯、己酸乙酯、水杨酸乙酯、棕榈酸异丙酯、月桂酸乙酯、壬酸2-乙基-己基酯、异硬脂酸异丙酯、月桂酸丁酯、苯甲酸苄酯、苯甲酸丁酯、月桂酸己酯、癸酸乙酯、辛酸乙酯、硬脂酸丁酯、水杨酸苄酯、2-羟基丙酸、2-羟基辛酸、二甲基亚砜、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、2-吡咯烷酮、1-甲基-2-吡咯烷酮、5-甲基-2-吡咯烷酮、1,5-二甲基-2-吡咯烷酮、1-乙基-2-吡咯烷酮、氧化膦、糖酯、四氢糠醇、脲、二乙基-间-甲苯酰胺和1-十二烷基氮杂环庚-2-酮。
当然，在所有上文中，本发明的化合物可以单独给药或以混合物的形式给药，本发明的组合物可以进一步包括适用于适应症的附加的药物或赋形剂。
                        组合物实施例
下列组合物和方法实施例不是限制本发明，而是给普通技术人员提供制备并使用本发明的化合物、组合物和方法的指导。在每一个实施例中，除了所提到的化合物之外的本发明化合物在实施例中可以被取代，且具有类似的结果。
                           实施例A
制备根据本发明口服给药的片剂，其包含：
组分 用量
实施例3的化合物 15毫克
乳糖 120毫克
玉米淀粉 70毫克
滑石 4毫克
硬脂酸镁 1毫克
患有类风湿关节炎的重60千克(132磅)的女性患者用本发明的方法进行治疗。具体方案是每天给患者口服给药上述组合物3片，给药2年。
                           实施例B
制备本发明局部给药的组合物，其包含：
组分 用量
实施例1的化合物 5％
乙醇 57％
丙二醇 19％
异山梨酸二甲酯 19％
男性秃头患者用本发明的方法治疗。具体方案是每天局部使用上述化合物，持续6周。
                           实施例C
根据Dowton等人，“脂质体组合物对局部传送包胶的环孢菌素A的影响：Ⅰ．使用无毛发的小鼠皮肤进行体外研究”，S.T.P Pharma Sciences，第3卷，第404-407页(1993)，使用实施例2的化合物代替环孢菌素A且使用Novasome 1作为非离子脂质体组成来制备根据本发明局部给药的组合物。
用上述组合物每天治疗患有男性方式的秃发的男性患者。具体方案是，给患者局部给药上述组合物6周。
                           实施例D
制备根据本发明的香波，其包含：
    组分 实施例C-1 实施例C-2 实施例C-3 实施例C-4
月桂基硫酸胺     11.5％     11.5％     9.5％     7.5％
月桂基聚氧乙烯醚硫酸铵     4％     3％     2％     2％
椰油单乙醇酰胺     2％     2％     2％     2％
乙二醇二硬脂酸酯     2％     2％     2％     2％
鲸蜡醇     2％     2％     2％     2％
硬脂醇     1.2％     1.2％     1.2％     1.2％
甘油     1％     1％     1％     1％
Polyquatemium 10     0.5％     0.25％     -     -
Polyquateminm 24     -     -     0.5％     0.25％
氯化钠     0.1％     0.1％     0.1％     0.1％
棉花酸(cottonate)脂肪酸的蔗糖聚酯     3％     3％     -     -
二十二烷酸脂肪酸的蔗糖聚酯     2％     3％     -     -
聚二甲基硅氧烷     -     -     3％     2％
椰油氨基丙基甜菜碱     -     1％     3％     3％
月桂基二甲基氧化胺 1.5％ 1.5％ 1.5％ 1.5％
癸基聚葡萄糖 - - 1％ 1％
DMDM乙内酰脲 0.15％ 0.15％ 0.15％ 0.15％
实施例1的化合物 2％ - - -
实施例2的化合物 - 5％ - -
实施例3的化合物 - - 3％ -
苯氧基乙醇 0.5％ 0.5％ 0.5％ 0.5％
香料 0.5％ 0.5％ 0.5％ 0.5％
水 适量 适量 适量 适量

Claims (10)

1．一种化合物，其特征在于下列结构：
及其可药用的盐、水合物和可生物水解的酰胺、酯和亚酰胺，其中：
(a)V是杂原子，其中该杂原子是氮原子；
(b)G选自具有至少3个碳原子的烷基、链烯基、杂烷基、杂链烯基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳烷基、杂芳烷基、芳基链烯基和杂芳基链烯基；
(c)Z是饱和或不饱和的4-、5-、6-、7-、8-或9-员的杂环，该杂环任选含有一个或多个选自O、N、S、S(O)、S(O)2和P((O)OK)的另外的杂原子；
(d)K选自氢、烷基、链烯基、杂烷基、杂链烯基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳烷基、杂芳烷基、芳基链烯基和杂芳基链烯基；
(e)W选自零、氢和低级烷基；
(f)A选自零和烷基；
(g)X和Y各自独立地选自C(O)、N、O和S，其中：
(ⅰ)当X是C(O)时，那么R3是零且Y选自N、O和S；
(ⅱ)当X是N时，那么R3选自氢、烷基和芳烷基，Y选自C(O)且R2是零；
(ⅲ)当X是O时，那么R3是零，Y是C(O)且R2是零；
(ⅳ)当X是S时，那么R3是零，Y是C(O)且R2是零；
(e)R2和R3各自独立地选自零、氢、烷基和芳烷基；
(f)R4是烷基；
(g)R5和R6各自独立地选自零、氢、具有至少三个碳原子的烷基、链烯基、杂烷基、杂链烯基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳烷基、杂芳烷基、芳基链烯基和杂芳基链烯基；或其中R5和R6连接在一起形成碳环或杂环；其中R5和R6中的至少一个不是零或氢；
(h)Q选自CH2、CHR7、NR7、S、S(O)和S(O)2；
(i)R7、R8、R9和R10各自独立地选自零、氢、烷基、链烯基、杂烷基、杂链烯基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳烷基、杂芳烷基、芳基链烯基、杂芳基链烯基、卤素、氰基、羟基、氧代、亚氨基、-R14SR15、-R14S(O2)R15、-R14S(O)R15、-R14C(O)R15、-R14C(O)NR15R16、-R14C(O)OR15、-R14OR15、-R14NR15R16、-R14P(O)NR15R16、-R14P(O)OR15R16和螺环部分，并且其中R7和R8可以任选地连接在一起形成芳族或饱和的、碳环或杂环，其中该环稠合到Z上；其中当A是零且X是C(O)时，R7、R8、R9和R10中的至少一个不是零或氢；
(j)R14和R15各自独立地选自零、氢、烷基、链烯基、杂烷基、杂链烯基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳烷基、杂芳烷基、芳基链烯基和杂芳基链烯基；和
(k)R16选自氢和烷基。
2．权利要求1的化合物，其中Z是5-、6-或7-员的杂环，其中W是氢。
3．根据前述权利要求中任一项的化合物，其中Z是5-员的杂环。
4．根据前述权利要求中任一项的化合物，其中Z是6-员的杂环。
5．根据前述权利要求中任一项的化合物，其中G是取代的苯基。
6．根据前述权利要求中任一项的化合物，其中R7和R8连接在一起形成5-、6-或7-员的碳环或杂环芳族环，其中所述环稠合到Z上。
7．根据前述权利要求中任一项的化合物，其中A是零，X是C(O)，Y是N，且R2是氢。
8．一种组合物，其特征在于前述任一项权利要求的化合物和可药用的载体。
9．一种治疗脱发的方法，包括向哺乳动物给药前述任一项权利要求的组合物。
10．一种治疗或预防抗多药性的方法，包括向哺乳动物给药前述权利要求任一项的组合物。
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