JPH06256317A - 新規ベンゾイミダゾール誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 血小板活性化因子（ＰＡＦ）受容体拮抗作用
を有し、抗潰瘍剤、降圧剤あるいは抗炎症剤として有用
なベンゾイミダゾール誘導体を提供する。 【構成】 式（Ｉ） 〔式中、Ｒ^１は水素、低級アルキル、ヒドロキシ、低級
アルコキシを；Ｒ^２乃至Ｒ^９は水素、ハロゲン、Ｃ
Ｆ_３、低級アルコキシ、ピリジルメチルオキシ基等を；
Ｘ^１，Ｘ^２は（Ｈ，ＯＨ）の組合せかまたは一緒になっ
て＝Ｏ，＝ＮＨを；−Ｚ^１−Ｚ^２−は−ＣＨ_２−ＣＨ_２
−または−ＣＨ＝ＣＨ−を；表わす〕で表されるベンゾ
イミダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される
塩。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、血小板活性化因子（Ｐ
ＡＦ）受容体拮抗作用を有し、また、抗潰瘍作用、降圧
作用、抗炎症作用など多様な薬理作用を有する新規なベ
ンゾイミダゾール誘導体に関する。

【０００２】

【従来の技術】従来、ＰＡＦは血小板の強力な凝集剤と
して知られ、また、ＰＡＦが、喘息、ショック、心臓お
よび全身性アナフィラキシー、消化管潰瘍、乾癬、腎疾
患などに代表される種々の虚血性、アナフィラキシー
性、自己免疫性および炎症性の病態に関与していること
が報告されている［トレンズ イン ファーマコロジカ
ルサイエンシズ (Trends in Pharmacological Science
s) 、１０巻、２３頁（１９８９年）］。また、エンド
セリンなどの内在性の生理活性物質の作用に、ＰＡＦが
一部関与することも知られている。

【０００３】従って、ＰＡＦの生理作用を抑制する薬剤
は、広範囲の疾患に対する治療、進展阻止および予防に
有効であると考えられる［ファーマコロジカル レビュ
ーズ(Pharmacol. Rev.)、３９巻、９７頁（１９８７
年）］。また、従来医療の目的で使用されている薬剤に
おいて、ＰＡＦを介したあるいはＰＡＦを介すると推定
される副作用の発現や主薬効の減弱によりその使用が限
定されている場合、ＰＡＦ受容体拮抗剤の併用により、
副作用の軽減などの結果、より優れた薬理効果が期待さ
れる。

【０００４】ＰＡＦ拮抗作用を有するベンゾイミダゾー
ル誘導体が、ＷＯ９０／０９９９７号、特開平１−３１
６３７８号公報、ＡＵ８９３１２７０号、ＷＯ８９／０
８６５３号、特開昭６３−１０４９５９号公報および特
開昭６３−１０４９６０号公報に開示されている。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、ＰＡＦ受容
体拮抗作用を有する新規なベンゾイミダゾール誘導体を
提供することにある。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明は、式（Ｉ）

【０００７】

【化２】

【０００８】｛式中、Ｒ¹ は、水素、低級アルキル、ヒ
ドロキシまたは低級アルコキシを表し、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ
⁴ 、Ｒ⁵ 、Ｒ⁶ 、Ｒ⁷ 、Ｒ⁸ およびＲ⁹ は、同一または
異なって、−Ｘ−Ｙ−（ＣＨ₂ ）_l −Ｒ¹⁰［式中、Ｘ
は、単結合または−ＣＯ−を表し、Ｙは単結合、−Ｏ−
または−Ｎ［（ＣＨ₂ ）_m −Ｒ¹¹］−（式中、ｍは、０
〜３の整数を表し、Ｒ¹¹は、水素、低級アルキル、アリ
ールまたは複素環基を表す）を表し、ｌは、０〜３の整
数を表し、Ｒ¹⁰は、水素、低級アルキル、低級アルカノ
イル、アリールまたは複素環基を表すか、Ｒ¹⁰とＲ¹¹が
一緒になって、ＣＨ ₂ 、Ｏ、ＳまたはＮＲ¹²（式中、Ｒ
¹²は、水素または低級アルキルを表す）を表す］、ハロ
ゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチルまたは−Ｓ
Ｏ_n Ｒ¹³（式中、ｎは、０から２の整数を表し、Ｒ
¹³は、低級アルキルまたはベンジルを表す）を表すか、
Ｒ⁷ とＲ⁸ が隣接して一緒になって、−Ｃ（ＣＨ₃ ）₂
ＣＨ₂ ＣＨ ₂ Ｃ（ＣＨ₃ ）₂ −または−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ
Ｈ＝ＣＨ−を表し、Ｘ¹ およびＸ²は、一方が水素で他
方がヒドロキシを表すか、一緒になって、ＯまたはＮＨ
を表し、−Ｚ¹ −Ｚ² −は、−ＣＨ₂ ＣＨ₂ −または−
ＣＨ＝ＣＨ−を表す｝で表されるベンゾイミダゾール誘
導体［以下、化合物（Ｉ）という。他の式番号の化合物
についても同様である］またはその薬理学的に許容され
る塩に関する。

【０００９】式（Ｉ）の各基の定義において、低級アル
キルおよび低級アルコキシ、低級アルカノイルのアルキ
ル部分は、直鎖または分岐状の炭素数１〜６の、例え
ば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、
ペンチル、ヘキシル等を包含する。アリールは、例え
ば、フェニル、ナフチル等を包含し、複素環基として
は、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニ
ル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、オキ
サゾリル、チアゾリル、ピラニル等があげられる。ハロ
ゲンは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子を意味す
る。

【００１０】化合物（Ｉ）の薬理学的に許容される塩
は、薬理学的に許容される酸付加塩、金属塩、アンモニ
ウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩等を包含す
る。化合物（Ｉ）の薬理学的に許容される酸付加塩とし
ては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸
塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩等
の有機酸塩があげられ、薬理学的に許容される金属塩と
しては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属
塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金
属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩等があげられ、薬理学的
に許容されるアンモニウム塩としては、アンモニウム
塩、テトラメチルアンモニウム塩等があげられ、薬理学
的に許容される有機アミン付加塩としてはモルホリン、
ピペリジン等の付加塩、薬理学的に許容されるアミノ酸
付加塩としては、リジン、グリシン、フェニルアラニン
等の付加塩があげられる。

【００１１】次に、化合物（Ｉ）の製造法について説明
する。 製造法１：−Ｚ¹ −Ｚ² −が−ＣＨ＝ＣＨ−である化合
物（Ｉ−１） Ｉ−ａ：化合物（Ｉ−１）においてＸ¹ およびＸ² が一
緒になってＯである化合物（Ｉ−１ａ）の製造法 化合物（Ｉ−１ａ）は、次の反応工程に従い製造するこ
とができる。

【００１２】

【化３】

【００１３】（式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ 、
Ｒ⁶ 、Ｒ⁷ 、Ｒ⁸ およびＲ⁹ は、前記と同意義を表す）
原料化合物（II）は、公知の方法（特開昭６１−２８０
４８１号公報；特開平３−１６１４３９号公報）あるい
はそれに準じて得ることができる。

【００１４】（工程１）化合物（Ｉ−１ａ）は、化合物
（II) と０．１〜１０当量の化合物（III ）ないし化合
物（III ）の等価体、例えば、化合物（III ）のジメチ
ルアセタール、ジエチルアセタール等のアセタール体、
あるいは化合物（III ）と亜硫酸ナトリウムとの付加体
等とを、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ベンゼン、
トルエン等の不活性溶媒中、あるいは無溶媒で、化合物
（II）に対して触媒量から大過剰の酸、塩基、適当な比
の酸と塩基の混合物、あるいはアミノ酸の存在下、ま
た、必要により相間移動触媒の存在下、０℃から用いた
溶媒の沸点で、０．１〜１００時間反応させることによ
り得ることができる。

【００１５】使用される酸としては、四塩化チタン、四
塩化スズ、塩化アルミニウム、塩化亜鉛、三フッ化ホウ
素、トリメチルシリルトリフレート、ヨウ化トリメチル
シリル、臭化トリメチルシリル、塩化トリメチルシリ
ル、チタニウムテトライソプロポキシド、シリカゲル、
アルミナ、ナフィオン（Ｎａｆｉｏｎ；登録商標）、硫
酸、塩酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリ
フルオロメタンスルホン酸、トリクロロ酢酸、ポリリン
酸、パラトルエンスルホン酸、無水トリフルオロ酢酸、
無水トリクロロ酢酸、無水酢酸、無水トリフルオロメタ
ンスルホン酸等が例示される。

【００１６】塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムエトキシ
ド、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ブチルリチウ
ム、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、カリウ
ム ｔｅｒｔ−ブトキシド、トリエチルアミン、ジイソ
プロピルエチルアミン、トリブチルアミン、ジシクロヘ
キシルメチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチ
ルピペリジン、ジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）、
ジアザビシクロノネン（ＤＢＮ）等が例示される。

【００１７】アミノ酸としては、アラニン、フェニルア
ラニン、トリプトファン、グリシン、リジン等が例示さ
れる。また、相間移動触媒としては、クラウンエーテ
ル、トリトン（Ｔｒｉｔｏｎ；登録商標）、トリス［２
−（２−メトキシエトキシ）エチル］アミン等が例示さ
れる。

【００１８】本製造法において、Ｒ⁴ ないしＲ⁵ 、ある
いはその両方がＺ¹ に対してオルト位またはパラ位に位
置してニトロで、かつＲ⁶ がハロゲンである場合、塩基
として適当なアミン、例えば、モルホリン、ビペリジン
等を用いると、Ｒ⁶ のハロゲンがアミンに置換した生成
物が得られる。化合物（Ｉ−１ａ）は、次の反応工程に
従って製造することもできる。

【００１９】

【化４】

【００２０】（式中、Ｒ¹⁵は、低級アルキルを表し、Ｍ
は、リチウムまたはブロモマグネシウムを表し、Ｒ¹ 、
Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ 、Ｒ⁶ 、Ｒ⁷ 、Ｒ⁸ およびＲ⁹
は、前記と同意義を表す）Ｒ¹⁵の定義における低級アル
キルは、前記低級アルキルと同意義を表す。原料化合物
（IVａ）は、ケミカル ファーマコロジカル ブレタン
(Chem. Pharm. Bull.) 、３９巻、２７８７頁（１９９
１年）記載の方法に準じて得られるベンゾイミダゾール
−１−イル酢酸エステル誘導体から参考例２の方法に準
じて得ることができる。

【００２１】（工程２）化合物（Ｉ−１ａ）は、化合物
（IVａ）と当量ないし大過剰の有機金属試薬（Ｖ）と
を、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、エーテル等の不活
性溶媒中、−７８℃から用いた溶媒の沸点で、０．１〜
１００時間反応させることにより得ることができる。

【００２２】Ｉ−ｂ：化合物（Ｉ−１）においてＸ¹ お
よびＸ² が一緒になってＮＨである化合物（Ｉ−１ｂ）
の製造法 化合物（Ｉ−１ｂ）は、次の反応工程に従い製造するこ
とができる。

【００２３】

【化５】

【００２４】（式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ 、
Ｒ⁶ 、Ｒ⁷ 、Ｒ⁸ 、Ｒ⁹ およびＭは、前記と同意義を表
す） （工程３）原料化合物（IVｂ）は、参考例２の方法に準
じて得ることができる。化合物（Ｉ−１ｂ）は、化合物
（IVｂ）から工程２の方法に準じて得ることができる。

【００２５】Ｉ−ｃ：化合物（Ｉ−１）においてＸ¹ お
よびＸ² の一方が水素で他方がヒドロキシである化合物
（Ｉ−１ｃ）の製造法 化合物（Ｉ−１ｃ）は、次の反応工程に従い製造するこ
とができる。

【００２６】

【化６】

【００２７】（式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ 、
Ｒ⁶ 、Ｒ⁷ 、Ｒ⁸ およびＲ⁹ は、前記と同意義を表す） （工程４）化合物（Ｉ−１ｃ）は、化合物（Ｉ−１ａ）
を、１〜１０当量の還元剤の存在下、ＴＨＦ、メタノー
ル等の不活性溶媒中、−５０℃から用いた溶媒の沸点
で、０．１〜４８時間１，２−還元することにより得る
ことができる。

【００２８】使用される還元剤としては、パラジウム炭
素、白金黒、ラネーニッケル、ニッケルボライド等の遷
移金属触媒、あるいは水素化ホウ素ナトリウム、水素化
リチウムアルミニウム等の水素化金属化合物が例示され
る。遷移金属触媒を用いる場合は、水素、ぎ酸等が水素
源として用いられる。

【００２９】製造法２：−Ｚ¹ −Ｚ² −が−ＣＨ₂ ＣＨ
₂ −である化合物（Ｉ−２） ２−ａ：化合物（Ｉ−２）においてＸ¹ およびＸ² が一
緒になってＯである化合物（Ｉ−２ａ）の製造法 化合物（Ｉ−２ａ）は、次の反応工程に従い製造するこ
とができる。

【００３０】

【化７】

【００３１】（式中、Ｌは、塩素、臭素またはヨウ素を
表し、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵、Ｒ⁶ 、Ｒ⁷ 、Ｒ
⁸ およびＲ⁹ は、前記と同意義を表す） （工程５）化合物（Ｉ−２ａ）は、化合物（II）を、Ｔ
ＨＦ、ジエチルエーテル、ジメチルホルムアミド（ＤＭ
Ｆ）等の不活性溶媒中、当量ないし大過剰の塩基の存在
下、また、必要により相関移動触媒の存在下、０℃から
用いた溶媒の沸点で、０．１〜１００時間処理した後、
さらに、１〜１０当量の化合物（VI）と、必要により触
媒量から５当量のヨウ化物、例えばヨウ化ナトリウム、
ヨウ化カリウム、ヨウ化リチウム等の存在下、０℃から
用いた溶媒の沸点で、０．１〜１００時間反応させるこ
とにより得ることができる。

【００３２】塩基および相関移動触媒としては、工程１
で例示されたものが同様に使用される。 ２−ｂ：化合物（Ｉ−２）においてＸ¹ およびＸ² が一
緒になってＮＨである化合物（Ｉ−２ｂ）の製造法 化合物（Ｉ−２ｂ）は、次の反応工程に従い製造するこ
とができる。

【００３３】

【化８】

【００３４】（式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ 、
Ｒ⁶ 、Ｒ⁷ 、Ｒ⁸ 、Ｒ⁹ およびＬは、前記と同意義を表
す） （工程６）化合物（Ｉ−２ｂ）は、化合物（VII ）から
工程５の方法に準じて得ることができる。 ２−ｃ：化合物（Ｉ−２）においてＸ¹ およびＸ² の一
方が水素で他方がヒドロキシである化合物（Ｉ−２ｃ）
の製造法 化合物（Ｉ−２ｃ）は、次の反応工程に従い製造するこ
とができる。

【００３５】

【化９】

【００３６】（式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ 、
Ｒ⁶ 、Ｒ⁷ 、Ｒ⁸ およびＲ⁹ は、前記と同意義を表す） （工程７）化合物（Ｉ−２ｃ）は、化合物（Ｉ−１ａ）
を、１〜１０当量の還元剤の存在下、ＴＨＦ、メタノー
ル等の不活性溶媒中、−５０℃から用いた溶媒の沸点
で、０．１〜４８時間１，４−還元することにより得る
ことができる。

【００３７】還元剤としては、工程４で例示されたもの
が同様に使用される。また、上記化合物（Ｉ−１ａ）、
（Ｉ−１ｂ）、（Ｉ−１ｃ）、（Ｉ−２ａ）および（Ｉ
−２ｃ）は、お互いを原料として製造することができる
場合もある。

【００３８】

【化１０】

【００３９】例えば、化合物（Ｉ−１ｃ）は、酸化反応
により化合物（Ｉ−１ａ）に変換することができる。酸
化剤としては、二酸化マンガン、過マンガン酸カリウ
ム、重クロム酸カリウム、次亜ヨウ素酸ナトリウム等の
次亜ハロゲン酸塩等が例示される。化合物（Ｉ−１ｂ）
も、所望により化合物（Ｉ−１ａ）へ変換することが可
能である。その変換は、化合物（Ｉ−１ｂ）を水と反応
させることにより達成されるが、通常、触媒量から大過
剰の酸、例えば、硫酸、塩酸、酢酸、トリフルオロ酢
酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン
酸、トリクロロ酢酸、パラトルエンスルホン酸等の共存
下で反応を行うのがより好適である。

【００４０】化合物（Ｉ−２ａ）は、化合物（Ｉ−１
ａ）のエノン構造を部分還元することにより得られ、得
られた化合物（Ｉ−２ａ）をさらに還元することによ
り、また、化合物（Ｉ−１ｃ）を部分還元することによ
り、化合物（Ｉ−２ｃ）を製造することができる。これ
らの還元反応の方法および条件は、例えば、パラジウム
炭素、白金黒、ラネーニッケル、ニッケルボライド等遷
移金属触媒を用い、水素、ぎ酸等を水素源とした接触水
素添加反応、水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウム
アルミニウム等の水素化金属化合物を用いた還元反応等
があげられる。

【００４１】上記各製造法における中間体および目的化
合物は有機合成化学で常用される精製法、例えば、濾
過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグ
ラフィーに付して単離精製することもできる。また、中
間体においては、特に精製することなく次の反応に供す
ることも可能である。以上の製造法によって得られる化
合物は、通常、立体異性体の混合物である。それらは、
通常用いられる分離精製方法、例えば、抽出、洗浄、再
結晶、各種クロマトグラフィーにより単離することも可
能である。得られた生成物の構造に関しては、核磁気共
鳴スペクトル等の測定により決定される。生成物が異性
体の混合物である場合、それらの比は、高速液体クロマ
トグラフィーにより決定される。

【００４２】なお、化合物（Ｉ）は、幾何異性体、光学
異性体等の立体異性体が存在し得るが、可能な異性体の
いかなる比率における混合物も本発明に包含される。化
合物（Ｉ）の塩を取得したいとき、化合物（Ｉ）が塩の
形で得られるときはそのまま精製すればよく、また、遊
離の形で得られる場合には、適当な溶媒に溶解または懸
濁させ、酸または塩基を加えて塩を形成させ、単離、精
製すればよい。

【００４３】また、化合物（Ｉ）およびその薬理学的に
許容される塩は、水あるいは各種溶媒との付加物の形で
存在することもあるが、これら付加物も本発明に包含さ
れる。各製造法によって得られる化合物（Ｉ）の具体例
を第１表から第３表に示す。

【００４４】

【表１】

【００４５】

【表２】

【００４６】

【表３】

【００４７】

【表４】

【００４８】次に、化合物（Ｉ）の薬理作用について説
明する。 試験例 ［ ³Ｈ］ＰＡＦを用いる受容体結合試験 本発明に係わる化合物のＰＡＦ受容体に対する結合活性
を、ウサギ血小板膜を用いて検討した。実験は、バイオ
ケミストリー (Biochemistry) 、２２巻、４７５６頁
（１９８３年）に示された方法に若干の改良を加えて行
った。

【００４９】すなわち、ウサギ血小板膜（２５μｇ蛋
白）に、１mlの緩衝液（１０mMトリス−塩酸 pH7.0）、
１０mM塩化マグネシウムおよび０．３nM１−Ｏ−［ヘキ
サデシル−１’，２’，³ Ｈ（Ｎ）］−ヘキサデシル−
２−アセチル−ｓｎ−グリセリル−３−ホスフォリルコ
リン（ＮＥＮ社製、以下、［³ Ｈ］−Ｃ₁₆ＰＡＦとい
う）および各種濃度の薬物を加えた。２５℃で４５分間
保温後、ガラス繊維濾紙ＧＦ／Ｃ（ワットマン社製）上
で吸引濾過し、上記緩衝液で洗浄した。ガラス繊維濾紙
をバイアル瓶に移し、シンチゾールＥＸ−Ｈ（和光純薬
工業製）を加え、放射能を液体シンチレーションカウン
ターで測定した。

【００５０】薬物による［³ Ｈ］−Ｃ₁₆ＰＡＦ結合に対
する阻害率は、式（１）により算出した。

【００５１】

【数１】

【００５２】全結合とは、薬物非存在下での［³ Ｈ］−
Ｃ₁₆ＰＡＦ結合放射能である。非特異的結合とは、１μ
ＭのＣ₁₆ＰＡＦ存在下での［³ Ｈ］−Ｃ₁₆ＰＡＦ結合放
射能である。結果を第４表に示す。

【００５３】

【表５】

【００５４】このように、本発明に係わる化合物は、Ｐ
ＡＦに対する拮抗作用を有する。化合物（Ｉ）またはそ
の薬理学的に許容される塩は、そのまま単独で投与する
ことも可能であるが、通常各種の医薬製剤として提供す
るのが望ましい。また、それら医薬製剤は、動物および
人に使用されるものである。本発明に係わる医薬製剤
は、活性成分として、化合物（Ｉ）またはその薬理学的
に許容される塩を単独で、あるいは随意に任意の他の治
療のための有効成分との混合物として含有することがで
きる。またそれら医薬製剤は、活性成分を薬理学的に許
容される１種もしくはそれ以上の単体と一緒に混合し、
製剤学の技術分野においてよく知られている任意の方法
により製造される。

【００５５】投与経路は、治療に際し最も効果的なもの
を使用するのが望ましく、経口または、例えば、直腸
内、口腔内、皮下、筋肉内および静脈内などの非経口を
あげることができる。投与形態としては、カプセル剤、
錠剤、顆粒剤、シロップ剤、乳剤、座剤、注射剤などが
ある。

【００５６】経口投与に適当な、例えば、乳剤およびシ
ロップ剤のような液体調製物は、水、蔗糖、ソルビッ
ト、果糖などの糖類、ポリエチレングリコール、プロピ
レングリコールなどのグリコール類、ごま油、オリーブ
油、大豆油などの油類、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステ
ル類などの防腐剤、ストロベリーフレーバー、ペパーミ
ントなどのフレーバー類などを使用して製造できる。ま
た、カプセル剤、錠剤、散剤および顆粒剤などは、乳
糖、ブドウ糖、蔗糖、マンニットなどの賦形剤、澱粉、
アルギン酸ソーダなどの崩壊剤、ステアリン酸マグネシ
ウム、タルクなどの滑沢剤、ポリビニルアルコール、ヒ
ドロキシプロピルセルロース、ゼラチンなどの結合剤、
脂肪酸エステルなどの界面活性剤、グリセリンなどの可
塑剤等を用いて製造できる。

【００５７】非経口投与に適当な製剤は、好ましくは受
容者の血液と等張である活性化合物を含む滅菌水性剤か
らなる。例えば、注射剤は、塩溶液、ブドウ糖溶液また
は塩水とブドウ糖溶液の混合物からなる担体等を用いて
注射用の溶液を調製する。腸内投与のための製剤は、例
えば、カカオ脂、水素化脂肪または水素化カルボン酸な
どの担体を用いて調製され、座剤として提供される。

【００５８】また、これら非経口剤においても、経口剤
で例示した希釈剤、香料、防腐剤、抗酸化剤、賦形剤、
崩壊剤、滑沢剤、結合剤、界面活性剤、可塑剤などから
選択される１種もしくはそれ以上の補助成分を添加する
こともできる。化合物（Ｉ）もしくはその薬理学的に許
容される塩の有効量および投与回数は、投与形態、患者
の年齢、体重、治療すべき症状の性質もしくは重篤度に
より異なるが、通常、投与量は、経口の場合、成人一人
当り１mg〜１ｇを一日一回ないし数回投与する。非経口
投与の場合（例えば静脈内投与）、成人一人当り０．１
mg〜１００mgを一日一回ないし数回投与する。しかしな
がら、これら投与量に関しては、前述の種々の条件によ
り変動する。

【００５９】以下に、実施例、参考例および製剤例を示
す。なお、以下の実施例において製造された化合物の融
点（再結晶溶媒）は、第５表に掲示した。

【００６０】

【表６】

【００６１】

【表７】

【００６２】

【表８】

【００６３】

【実施例】

実施例１ （Ｚ）−２−（１−ベンゾイミダゾリル）−３−（２−
クロロフェニル）−１−フェニル−２−プロペン−１−
オン（化合物１） ２−（１−ベンゾイミダゾリル）アセトフェノン（１．
０ｇ，４．２３mmol）、２−クロロベンズアルデヒド
（０．６ml，５．３４mmol）、ピペリジン（４．２ml，
４２．４７mmol）、酢酸（２．５ml，４３．６７mmol）
およびベンゼン（１００ml）の混合物を、ディーンスタ
ーク還流装置を使用し、６時間加熱還流した。減圧下溶
媒を留去し、さらに反応液を酢酸エチルで希釈し、希重
曹水および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をカラムクロ
マトグラフィー［シリカゲル，溶出溶媒：ヘキサン／酢
酸エチル／トリエチルアミン（２０／１０／１）］で精
製し、得られた粗結晶をさらにイソプロパノールで再結
晶することにより、微黄色固体の目的物（０．８４ｇ，
５５％）を得た。得られた化合物の異性体（Ｚ体）純度
は、９８％であった（ＨＰＬＣで測定）。

【００６４】ＮＭＲ (CDCl₃;δ, ppm)：6.61(d, J=7.7H
z, 1H), 6.89(t, J=7.5Hz, 1H), 7.05(d, J=7.5Hz, 1
H), 7.1-8.0(m, 12H). 元素分析（％）：Ｃ₂₂Ｈ₁₅ＣｌＮ₂ Ｏ 実測値：Ｃ 73.59 ; Ｈ 3.95 ; Ｎ 7.80 計算値：Ｃ 73.64 ; Ｈ 4.21 ; Ｎ 7.81

【００６５】実施例２ （Ｚ）−２−（１−ベンゾイミダゾリル）−３−［４−
（モルホリノカルボニル）フェニル］−１−フェニル−
２−プロペン−１−オン（化合物２） ２−（１−ベンゾイミダゾリル）アセトフェノンおよび
４−（モルホリノカルボニル）ベンズアルデヒドを用
い、実施例１の方法に準じて、化合物２の０．９水和物
を得た。 ＮＭＲ (DMSO-d₆;δ, ppm)：3.2-3.8(m, 8H), 6.7-7.9
(m, 15H).

【００６６】実施例３ （Ｚ）−２−（１−ベンゾイミダゾリル）−1 −フェニ
ル−３−［４−（チオモルホリノカルボニル）フェニ
ル］−２−プロペン−１−オン（化合物３） ２−（１−ベンゾイミダゾリル）アセトフェノンおよび
４−（チオモルホリノカルボニル）ベンズアルデヒドを
用い、実施例１の方法に準じて、化合物３のフマル酸塩
・０．７５水和物を得た。 ＮＭＲ (C₄H₄O₄塩、CDCl₃;δ, ppm)：2.29(s, 3H), 2.4
5-2.65(m, 4H), 3.15-3.50(m, 4H), 6.63(s, 2H), 7.05
-7.80(m, 11H), 7.88(s, 1H), 7.95-7.96(m, 1H), 7.98
(s, 1H).

【００６７】実施例４ （Ｚ）−３−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］
−２−（２−メチル−１−ベンゾイミダゾリル）−１−
フェニル−２−プロペン−１−オン（化合物４） ２−（２−メチル−１−ベンゾイミダゾリル）アセトフ
ェノンおよび４−（メトキシカルボニル）ベンズアルデ
ヒドを用い、実施例１の方法に準じて、化合物４を得
た。 ＮＭＲ (CDCl₃;δ, ppm)：2.35(s, 3H), 3.86(s, 3H),
6.99(d, J=8.2Hz, 2H),7.02(d, J=9.9Hz, 1H), 7.14(d
t, J=1.1, 7.6Hz, 1H), 7.26(dt, J=1.1, 7.6Hz,1H),
7.46-7.7(m, 3H), 7.73(s, 1H), 7.76(d, J=7.9Hz, 1
H), 7.8-7.9(m, 4H).

【００６８】実施例５ （Ｚ）−３−（２−クロロフェニル）−２−（５，６−
ジメチル−２−ヒドロキシ−１−ベンゾイミダゾリル）
−１−フェニル−２−プロペン−１−オン（化合物５） ２−（５，６−ジメチル−２−ヒドロキシ−１−ベンゾ
イミダゾリル）アセトフェノンおよび２−クロロベンズ
アルデヒドを用い、実施例１の方法に準じて、化合物５
を得た。 ＮＭＲ (CDCl₃;δ, ppm)：2.09(s, 3H), 2.17(s, 3H),
6.33(s, 1H), 6.77(s,1H), 7.0-7.6(m, 7H), 7.8-8.0
(m, 3H), 9.10(s, 1H).

【００６９】実施例６ （Ｚ）−２−（５，６−ジメチル−２−ヒドロキシ−１
−ベンゾイミダゾリル）−１−フェニル−３−［４−
［（３−ピリジル）メチルオキシ］フェニル］−２−プ
ロペン−１−オン（化合物６） ２−（５，６−ジメチル−２−ヒドロキシ−１−ベンゾ
イミダゾリル）アセトフェノンおよび４−［（３−ピリ
ジル）メチルオキシ］ベンズアルデヒドを用い、実施例
１の方法に準じて、化合物６の０．４ジイソプロピルエ
ーテル・０．５水和物を得た。 ＮＭＲ (CDCl₃;δ, ppm)：2.10 および 2.20(各々 s,
6H), 5.11(s, 2H), 6.80(m, 4H), 7.21(m, 10H), 8.56-
8.60(m, 2H).

【００７０】実施例７ （Ｚ）−２−（５−メトキシ−１−ベンゾイミダゾリ
ル）−１−フェニル−３−［４−［（３−ピリジル）メ
チルオキシ］フェニル］−２−プロペン−１−オン（化
合物７） ２−（５−メトキシ−１−ベンゾイミダゾリル）アセト
フェノンおよび４−［（３−ピリジル）メチルオキシ］
ベンズアルデヒドを用い、実施例１の方法に準じて、化
合物７のパラトルエンスルホン酸塩・０．８水和物を得
た。 ＮＭＲ (CH₃C₆H₄OH 塩、CDCl₃;δ, ppm)：2.31(s, 3H),
3.85(s, 3H), 5.11(s,2H), 6.81 および 6.86(AB, J=
9.2Hz, 2H), 6.99(dd, J=2.3, 9.0Hz, 1H), 7.05-8.05
(m, 16H), 8.65-8.90(m, 3H).

【００７１】実施例８ （Ｚ）−２−（６−メトキシ−１−ベンゾイミダゾリ
ル）−１−フェニル−３−［４−［（３−ピリジル）メ
チルオキシ］フェニル］−２−プロペン−１−オン（化
合物８） ２−（６−メトキシ−１−ベンゾイミダゾリル）アセト
フェノンおよび４−［（３−ピリジル）メチルオキシ］
ベンズアルデヒドを用い、実施例１の方法に準じて、化
合物８のパラトルエンスルホン酸塩・１．２５水和物を
得た。 ＮＭＲ (CH₃C₆H₄OH 塩、CDCl₃;δ, ppm)：2.31(s, 3H),
3.70(s, 3H), 5.12(s,2H), 6.57(s, 1H), 6.75-7.95
(m, 18H), 8.05-8.15(m, 1H), 8.65-8.85(m, 3H).

【００７２】実施例９ （Ｚ）−２−［５−（ベンジルアミノカルボニル）−１
−ベンゾイミダゾリル］−３−（２−クロロフェニル）
−１−フェニル−２−プロペン−１−オン（化合物９） ２−［５−（ベンジルアミノカルボニル）−１−ベンゾ
イミダゾリル］アセトフェノンおよび２−クロロベンズ
アルデヒドを用い、実施例１の方法に準じて、化合物９
の０．６イソプロパノール・０．５水和物を得た。 ＮＭＲ (CDCl₃;δ, ppm)：4.63(s, 1H), 4.70(s, 1H),
6.4-8.2(m, 20H).

【００７３】実施例１０ （Ｚ）−２−（５，６−ジメチル−１−ベンゾイミダゾ
リル）−１，３−ジフェニル−２−プロペン−１−オン
（化合物１０） ２−（５，６−ジメチル−１−ベンゾイミダゾリル）ア
セトフェノンおよびベンズアルデヒドを用い、実施例１
の方法に準じて、化合物１０を得た。 ＮＭＲ (CDCl₃;δ, ppm)：2.25(s, 3H), 2.36(s, 3H),
6.8-7.9(m, 14H).

【００７４】実施例１１ （Ｚ）−２−（５，６−ジメチル−１−ベンゾイミダゾ
リル）−３−（２−フルオロフェニル）−１−フェニル
−２−プロペン−１−オン（化合物１１） ２−（５，６−ジメチル−１−ベンゾイミダゾリル）ア
セトフェノンおよび２−フルオロベンズアルデヒドを用
い、実施例１の方法に準じて、化合物１１を得た。 ＮＭＲ (CDCl₃;δ, ppm)：2.19 および 2.28(各々 s,
6H), 6.4-7.9(m, 13H).

【００７５】実施例１２ （Ｚ）−３−（２−クロロフェニル）−２−（５，６−
ジメチル−１−ベンゾイミダゾリル）−１−フェニル−
２−プロペン−１−オン（化合物１２） ２−（５，６−ジメチル−１−ベンゾイミダゾリル）ア
セトフェノンおよび２−クロロベンズアルデヒドを用
い、実施例１の方法に準じて、化合物１２を得た。 ＮＭＲ (CDCl₃;δ, ppm)：2.25 および 2.33(各々 s,
6H), 6.64(dd, J=1.5, 7.9Hz, 1H), 6.83(s, 1H), 6.88
-6.94(m, 1H), 7.20(dt, J=1.6, 7.7Hz, 1H), 7.26(s,
1H), 7.4-7.65(m, 4H), 7.70(s, 1H), 7.79(s, 1H), 7.
85-7.90(m, 2H).

【００７６】実施例１３ （Ｚ）−３−（２−ブロモフェニル）−２−（５，６−
ジメチル−１−ベンゾイミダゾリル）−１−フェニル−
２−プロペン−１−オン（化合物１３） ２−（５，６−ジメチル−１−ベンゾイミダゾリル）ア
セトフェノンおよび２−ブロモベンズアルデヒドを用
い、実施例１の方法に準じて、化合物１３を得た。 ＮＭＲ (CDCl₃;δ, ppm)：2.24 および 2.32(各々 s,
6H), 6.64(dd, J=1.6, 7.8Hz, 1H), 6.83(s, 1H), 6.95
(t, J=7.2Hz, 1H), 7.10(dt, J=1.6, 7.8Hz, 1H), 7.45
-7.89(m, 8H), 7.91(s, 1H).

【００７７】実施例１４ （Ｚ）−２−（５，６−ジメチル−１−ベンゾイミダゾ
リル）−３−（２−メチルフェニル）−１−フェニル−
２−プロペン−１−オン（化合物１４） ２−（５，６−ジメチル−１−ベンゾイミダゾリル）ア
セトフェノンおよび２−メチルベンズアルデヒドを用
い、実施例１の方法に準じて、化合物１４を得た。 ＮＭＲ (CDCl₃;δ, ppm)：2.24(s, 3H), 2.33(s, 6H),
6.63(d, J=7.7Hz, 1H),6.80(s, 1H), 6.84-7.20(m, 3
H), 7.43-7.6(m, 4H), 7.59(s, 1H), 7.70(s, 1H), 7.8
2-7.83(m, 1H), 7.86(s, 1H).

【００７８】実施例１５ （Ｚ）−２−（５，６−ジメチル−１−ベンゾイミダゾ
リル）−１−フェニル−３−［２−（トリフルオロメチ
ル）フェニル］−２−プロペン−１−オン（化合物１
５） ２−（５，６−ジメチル−１−ベンゾイミダゾリル）ア
セトフェノンおよび２−（トリフルオロメチル）ベンズ
アルデヒドを用い、実施例１の方法に準じて、化合物１
５の０．５フマル酸塩・０．３水和物を得た。 ＮＭＲ (0.5C₄H₄O₄ 塩、CDCl₃;δ, ppm)：2.24 および
2.32(各々 s, 6H), 6.77(s, 1H), 6.82(d, J=8.1Hz, 1
H), 6.86(s, 1H), 7.22(t, J=7.7Hz, 1H), 7.39(t, J=
7.7Hz, 1H), 7.48-7.87(m, 8H), 7.89(s, 1H).

【００７９】実施例１６ （Ｚ）−２−（５，６−ジメチル−１−ベンゾイミダゾ
リル）−３−（２−メトキシフェニル）−１−フェニル
−２−プロペン−１−オン（化合物１６） ２−（５，６−ジメチル−１−ベンゾイミダゾリル）ア
セトフェノンおよび２−メトキシベンズアルデヒドを用
い、実施例１の方法に準じて、化合物１６を得た。 ＮＭＲ (CDCl₃;δ, ppm)：2.25 および 2.34(各々 s,
6H), 3.74(s, 3H), 6.57(dd, J=1.8, 7.9Hz, 1H), 6.63
(t, J=7.5Hz, 1H), 6.85(t, J=4.0Hz, 2H), 7.44-7.62
(m, 5H), 7.67(s, 1H), 7.84-7.87(m, 2H), 7.91(s, 1
H).

【００８０】実施例１７ （Ｚ）−３−（３−クロロフェニル）−２−（５，６−
ジメチル−１−ベンゾイミダゾリル）−１−フェニル−
２−プロぺン−１−オン（化合物１７） ２−（５，６−ジメチル−１−ベンゾイミダゾリル）ア
セトフェノンおよび２−メトキシベンズアルデヒドを用
い、実施例１の方法に準じて、化合物１７を得た。 ＮＭＲ (CDCl₃;δ, ppm)：2.26 および 2.36(各々 s,
6H), 6.68(d, J=7.9Hz,1H), 6.85(s, 1H), 7.03-7.63
(m, 8H), 7.70(s, 1H), 7.78-7.79(m, 1H), 7.82(s, 1
H).

【００８１】実施例１８ （Ｚ）−３−（２，３−ジクロロフェニル）−２−
（５，６−ジメチル−１−ベンゾイミダゾリル）−１−
フェニル−２−プロペン−１−オン（化合物１８） ２−（５，６−ジメチル−１−ベンゾイミダゾリル）ア
セトフェノンおよび２，３−ジクロロベンズアルデヒド
を用い、実施例１の方法に準じて、化合物１８を得た。 ＮＭＲ (CDCl₃;δ, ppm)：2.25 および 2.32(各々 s,
6H), 6.56(dd, J=0.8, 8.0Hz, 1H), 6.81(s, 1H), 6.86
(t, J=8.1Hz, 1H), 7.36(dd, J=1.5, 8.1Hz, 1H), 7.46
-7.64(m, 4H), 7.69(s, 1H), 7.73(s, 1H), 7.85-7.86
(m, 1H), 7.88(s,1H).

【００８２】実施例１９ （Ｚ）−３−（２，６−ジクロロフェニル）−２−
（５，６−ジメチル−１−ベンゾイミダゾリル）−１−
フェニル−２−プロペン−１−オン（化合物１９） ２−（５，６−ジメチル−１−ベンゾイミダゾリル）ア
セトフェノンおよび２，６−ジクロロベンズアルデヒド
を用い、実施例１の方法に準じて、化合物１９を得た。 ＮＭＲ (CDCl₃;δ, ppm)：2.20 および 2.29(各々 s,
6H), 6.79(s, 1H), 7.11-7.67(m, 7H), 7.24(s, 1H),
7.27(s, 1H), 7.99-8.00(m, 1H), 8.03(s, 1H).

【００８３】実施例２０ （Ｚ）−２−（５，６−ジメチル−１−ベンゾイミダゾ
リル）−１−フェニル−３−（２，４，５−トリメトキ
シフェニル）−２−プロペン−１−オン（化合物２０） ２−（５，６−ジメチル−１−ベンゾイミダゾリル）ア
セトフェノンおよび２，４，５−トリメトキシベンズア
ルデヒドを用い、実施例１の方法に準じて、化合物２０
を得た。 ＮＭＲ (CDCl₃;δ, ppm)：2.26 および 2.34(各々 s,
6H), 2.98(s, 3H), 3.80および 3.87(各々 s, 6H), 5.6
8(s, 1H), 6.40(s, 1H), 6.91(s, 1H), 7.44-7.82(m, 7
H), 8.12(s, 1H).

【００８４】実施例２１ （Ｚ）−２−（５，６−ジメチル−１−ベンゾイミダゾ
リル）−１−フェニル−３−（３，４，５−トリメトキ
シフェニル）−２−プロペン−１−オン（化合物２１） ２−（５，６−ジメチル−１−ベンゾイミダゾリル）ア
セトフェノンおよび３，４，５−トリメトキシベンズア
ルデヒドを用い、実施例１の方法に準じて、化合物２１
を得た。 ＮＭＲ (CDCl₃;δ, ppm)：2.28 および 2.36(各々 s,
6H), 3.42(s, 6H), 3.80(s, 3H), 6.06(s, 2H), 6.92
(s, 1H), 7.2-7.8(m, 8H).

【００８５】実施例２２ （Ｚ）−２−（５，６−ジメチル−１−ベンゾイミダゾ
リル）−３−（５−ニトロ−２−ピペリジノフェニル）
−１−フェニル−２−プロペン−１−オン（化合物２
２） ２−（５，６−ジメチル−１−ベンゾイミダゾリル）ア
セトフェノンおよび２−クロロ−５−ニトロベンズアル
デヒドを用い、実施例１の方法に準じて、化合物２２を
２１％の収率で得た。異性体（Ｚ体）純度は、１００％
であった。 ＮＭＲ (CDCl₃;δ, ppm)：1.54(bs, 6H), 2.23 および
2.33(各々 s, 6H), 3.07(bs, 4H), 6.77(s, 1H), 6.94
(d, J=9.2Hz, 1H), 7.44-7.65(m, 5H), 7.57(s,1H), 7.
64(s, 1H), 7.77-7.78(m, 1H), 7.81(s, 1H), 8.05(dd,
J=2.7, 9.1Hz,1H). 元素分析（％）：Ｃ₂₉Ｈ₂₈Ｎ₄ Ｏ₃ 実測値：Ｃ 72.27 ; Ｈ 5.87 ; Ｎ 11.62 計算値：Ｃ 72.48 ; Ｈ 5.87 ; Ｎ 11.66

【００８６】実施例２３ （Ｚ）−２−（５，６−ジメチル−１−ベンゾイミダゾ
リル）−３−（４−メトキシフェニル）−１−フェニル
−２−プロペン−１−オン（化合物２３） ２−（５，６−ジメチル−１−ベンゾイミダゾリル）ア
セトフェノンおよび４−メトキシベンズアルデヒドを用
い、実施例１の方法に準じて、化合物２３の０．５フマ
ル酸塩・０．４水和物を得た。 ＮＭＲ (フリー体、CDCl₃;δ, ppm)：2.27 および 2.3
7(各々 s, 6H), 3.74(s,3H), 6.74(s, 1H), 6.82(s, 1
H), 6.91(s, 1H), 7.4-7.9(m, 10H).

【００８７】実施例２４ （Ｚ）−２−（５，６−ジメチル−１−ベンゾイミダゾ
リル）−１−フェニル−３−［４−［（３−ピリジル）
メチルオキシ］フェニル］−２−プロペン−１−オン
（化合物２４） ２−（５，６−ジメチル−１−ベンゾイミダゾリル）ア
セトフェノンおよび４−［（３−ピリジル）メチルオキ
シ］ベンズアルデヒドを用い、実施例１の方法に準じ
て、化合物２４の蓚酸塩・１．２５水和物を得た。 ＮＭＲ (蓚酸塩、CDCl₃;δ, ppm)：2.27 および 2.37
(各々 s, 6H), 5.01(s, 2H), 6.7-7.8(m, 15H), 8.4-8.
6(m, 2H).

【００８８】実施例２５ （Ｚ）−３−（３，５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロ
キシフェニル) −２−（５，６−ジメチル−１−ベンゾ
イミダゾリル）−１−フェニル−２−プロペン−１−オ
ン（化合物２５） ２−（５，６−ジメチル−１−ベンゾイミダゾリル）ア
セトフェノンおよび３，５−ジ−tert−ブチル−４−ヒ
ドロキシベンズアルデヒドを用い、実施例１の方法に準
じて、化合物２５の０．５水和物を得た。 ＮＭＲ (CDCl₃;δ, ppm)：1.15(s, 18H), 2.25 および
2.36(各々 s, 6H), 5.60(bs, 1H), 6.73(s, 2H), 6.84
(s, 1H), 7.43-7.80(m, 8H).

【００８９】実施例２６ （Ｚ）−２−（５，６−ジメチル−１−ベンゾイミダゾ
リル）−１−フェニル−３−［３−［（３−ピリジル）
メチルオキシ］フェニル］−２−プロペン−１−オン
（化合物２６） ２−（５，６−ジメチル−１−ベンゾイミダゾリル）ア
セトフェノンおよび３−［（３−ピリジル）メチルオキ
シ］ベンズアルデヒドを用い、実施例１の方法に準じ
て、化合物２６の蓚酸塩・０．７５水和物を得た。 ＮＭＲ (蓚酸塩、DMSO-d₆;δ, ppm)：2.23 および 2.3
1(各々 s, 6H), 4.79(s,2H), 6.59-6.63(m, 2H), 6.98-
7.02(m, 2H), 7.17(t, J=8.0Hz, 1H), 7.35-7.91(m, 9
H), 8.09(s, 1H), 8.47-8.53(m, 2H).

【００９０】実施例２７ （Ｚ）−２−（５，６−ジメチル−１−ベンゾイミダゾ
リル）−３−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］
−１−フェニル−２−プロペン−１−オン（化合物２
７） ２−（５，６−ジメチル−１−ベンゾイミダゾリル）ア
セトフェノンおよび４−（メトキシカルボニル）ベンズ
アルデヒドを用い、実施例１の方法に準じて、化合物２
７を得た。 ＮＭＲ (CDCl₃;δ, ppm)：2.23 および 2.34(各々 s,
6H), 3.84(s, 2H), 6.84(s, 1H), 6.96(s, 1H), 7.05
(s, 1H), 7.0-7.9(m, 10H).

【００９１】実施例２８ （Ｚ）−２−（５，６−ジメチル−１−ベンゾイミダゾ
リル）−３−［４−（モルホリノカルボニル）フェニ
ル］−１−フェニル−２−プロペン−１−オン（化合物
２８） ２−（５，６−ジメチル−１−ベンゾイミダゾリル）ア
セトフェノンおよび４−（モルホリノカルボニル）ベン
ズアルデヒドを用い、実施例１の方法に準じて、化合物
２８のフマル酸塩・１．２５水和物を得た。 ＮＭＲ (C₄H₄O₄塩、DMSO-d₆;δ, ppm)：2.20 および
2.30(各々 s, 6H), 3.0-3.7(m, 8H), 6.63(s, 2H), 6.9
4(s, 1H), 7.06(d, J=8.3Hz, 2H), 7.27(d, J=8.3Hz, 2
H), 7.5-7.69(m, 4H), 7.76(s, 1H), 7.88-7.91(m, 2
H), 8.09(s, 1H).

【００９２】実施例２９ （Ｚ）−２−（５，６−ジメチル−１−ベンゾイミダゾ
リル）−１−フェニル−３−［４−（チオモルホリノカ
ルボニル）フェニル］−２−プロペン−１−オン（化合
物２９） ２−（５，６−ジメチル−１−ベンゾイミダゾリル）ア
セトフェノンおよび４−（チオモルホリノカルボニル）
ベンズアルデヒドを用い、実施例１の方法に準じて、化
合物２９の０．２ジイソプロピルエーテル付加物を得
た。 ＮＭＲ (DMSO-d₆;δ, ppm)：2.25 および 2.36(各々
s, 6H), 2.4-2.8(m, 4H),3.5-4.0(m, 4H), 6.84(s, 1
H), 6.99(d, J=8.2Hz, 2H), 7.21(d, J=8.2Hz, 2H), 7.
26(s, 1H), 7.45-7.51(m, 2H), 7.58(s, 1H), 7.61(s,
1H), 7.72(s, 1H),7.79-7.83(m, 2H).

【００９３】実施例３０ （Ｚ）−２−（５，６−ジメチル−１−ベンゾイミダゾ
リル）−１−フェニル−３−［４−［（３−ピリジル）
アミノカルボニル］フェニル］−２−プロペン−１−オ
ン（化合物３０） ２−（５，６−ジメチル−１−ベンゾイミダゾリル）ア
セトフェノンおよび４−［（３−ピリジル）アミノカル
ボニル］ベンズアルデヒドを用い、実施例１の方法に準
じて、化合物３０の１水和物を得た。 ＮＭＲ (DMSO-d₆;δ, ppm)：2.23 および 2.32(各々
s, 6H), 7.04(s, 1H), 7.17(d, J=8.3Hz, 2H), 7.41(d
d, J=4.8, 8.4Hz, 1H), 7.53-7.89(m, 7H), 7.94(d, J=
6.8Hz, 2H), 8.15-8.33(m, 2H), 8.18(s, 1H), 8.91(d,
J=2.2Hz, 1H), 10.44(s, 1H).

【００９４】実施例３１ （Ｚ）−２−（５，６−ジメチル−１−ベンゾイミダゾ
リル）−１−フェニル−３−［４−［［（３−ピリジ
ル）メチル］アミノカルボニル］フェニル］−２−プロ
ペン−１−オン（化合物３１） ２−（５，６−ジメチル−１−ベンゾイミダゾリル）ア
セトフェノンおよび４−［［（３−ピリジル）メチル］
アミノカルボニル］ベンズアルデヒドを用い、実施例１
の方法に準じて、化合物３１のフマル酸塩・０．５水和
物を得た。 ＮＭＲ (C₄H₄O₄塩、DMSO-d₆;δ, ppm)：2.21 および
2.30(各々 s, 6H), 4.44(d, J=5.9Hz, 2H), 6.61(s, 2
H), 6.98(s, 1H), 7.08(d, J=8.4Hz, 2H), 7.29-7.72
(m, 8H), 7.79(s, 1H), 7.89-7.92(m, 2H), 8.08(s, 1
H), 8.39-8.45(m, 1H),8.50(bs, 1H), 9.03(t, J=5.8H
z, 1H).

【００９５】実施例３２ （Ｚ）−２−（５，６−ジメチル−１−ベンゾイミダゾ
リル）−３−［４−（モルホリノカルボニル）フェニ
ル］−１−（４−フェニル）フェニル−２−プロペン−
１−オン（化合物３２） ２−（５，６−ジメチル−１−ベンゾイミダゾリル）−
４’−フェニルアセトフェノンおよび４−（モルホリノ
カルボニル）ベンズアルデヒドを用い、実施例１の方法
に準じて、化合物３２の０．５フマル酸塩・０．５水和
物を得た。 ＮＭＲ (0.5C₄H₄O₄ 塩、DMSO-d₆;δ, ppm)：2.21 およ
び 2.31(各々 s, 6H), 3.15-3.70(m, 8H), 6.63(s, 1
H), 6.97(s, 1H), 7.09(d, J=8.2Hz, 2H), 7.28(d,J=8.
2Hz, 2H), 7.40-7.55(m, 4H), 7.75-7.80(m, 5H), 8.01
(d, J=8.6Hz, 2H),8.11(s, 1H), 13.05(bs, 1H).

【００９６】実施例３３ （Ｚ）−１，３−ビス（２−クロロフェニル）−２−
（５，６−ジメチル−１−ベンゾイミダゾリル）−２−
プロペン−１−オン（化合物３３） ２−（５，６−ジメチル−１−ベンゾイミダゾリル）−
２’−クロロアセトフェノンおよび２−クロロベンズア
ルデヒドを用い、実施例１の方法に準じて、化合物３３
を得た。 ＮＭＲ (CDCl₃;δ, ppm)：2.27(s, 3H), 2.33(s, 3H),
6.52(dd, J=1.2, 8.4Hz,1H), 6.8-6.9(m, 1H), 6.88(s,
1H), 7.0-7.2(m, 1H), 7.23(s, 1H), 7.3-7.5(m, 5H),
7.6-7.8(m, 2H).

【００９７】実施例３４ （Ｚ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（５，６−
ジメチル−１−ベンゾイミダゾリル）−３−［４−
［（３−ピリジル）メチルオキシ］フェニル］−２−プ
ロペン−１−オン（化合物３４） ２−（５，６−ジメチル−１−ベンゾイミダゾリル）−
２’−クロロアセトフェノンおよび４−［（３−ピリジ
ル）メチルオキシ］ベンズアルデヒドを用い、実施例１
の方法に準じて、化合物３４の蓚酸塩・０．５水和物を
得た。 ＮＭＲ (蓚酸塩、CDCl₃;δ, ppm)：2.16 および 2.29
(各々 s, 6H), 5.00(s, 2H), 6.6-7.8(m, 14H), 8.4-8.
6(m, 2H).

【００９８】実施例３５ （Ｚ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（５，６−
ジメチル−１−ベンゾイミダゾリル）−３−［４−（モ
ルホリノカルボニル）フェニル］−２−プロペン−１−
オン（化合物３５） ２−（５，６−ジメチル−１−ベンゾイミダゾリル）−
２’−クロロアセトフェノンおよび４−（モルホリノカ
ルボニル）ベンズアルデヒドを用い、実施例１の方法に
準じて、化合物３５の蓚酸塩・０．５水和物を得た。 ＮＭＲ (蓚酸塩、DMSO-d₆;δ, ppm)：2.23 および 2.3
1(各々 s, 6H), 3.1-3.7(m, 8H), 6.99(s, 1H), 7.01
(d, J=8.3Hz, 2H), 7.26(d, J=8.3Hz, 2H), 7.53(s, 1
H), 7.69(s, 1H), 7.5-7.8(m, 4H), 8.08(s, 1H).

【００９９】実施例３６ （Ｚ）−１−（４−クロロフェニル）−２−（５，６−
ジメチル−１−ベンゾイミダゾリル）−３−（２−クロ
ロフェニル）−２−プロペン−１−オン（化合物３６） ２−（５，６−ジメチル−１−ベンゾイミダゾリル）−
４’−クロロアセトフェノンおよび２−クロロベンズア
ルデヒドを用い、実施例１の方法に準じて、化合物３６
を得た。 ＮＭＲ (CDCl₃;δ, ppm)：2.27(s, 3H), 2.33(s, 3H),
6.61(dd, J=1.8, 8.4Hz,1H), 6.77(s, 1H), 6.7-6.9(m,
1H), 7.1-7.3(m, 2H), 7.4-7.6(m, 4H), 7.7-7.9(m, 3
H).

【０１００】実施例３７ （Ｚ）−３−（２−クロロフェニル）−２−（５，６−
ジメチル−１−ベンゾイミダゾリル）−１−（４−メト
キシフェニル）−２−プロペン−１−オン（化合物３
７） ２−（５，６−ジメチル−１−ベンゾイミダゾリル）−
４’−メトキシアセトフェノンおよび２−クロロベンズ
アルデヒドを用い、実施例１の方法に準じて、化合物３
７を得た。 ＮＭＲ (CDCl₃;δ, ppm)：2.23(s, 3H), 2.32(s, 3H),
3.86(s, 3H), 6.64(dd,J=1.3, 7.7Hz, 1H), 6.85(d, J=
7.8Hz, 2H), 6.98(s, 1H), 7.1-7.2(m, 1H), 7.26(s, 1
H), 7.42(dd, J=1.1, 7.9Hz, 1H), 7.52(s, 1H), 7.70
(s, 2H), 7.87(d,J=7.8Hz, 2H).

【０１０１】実施例３８ （Ｚ）−１−（４−カルボキシフェニル）−３−（２−
クロロフェニル）−２−（５，６−ジメチル−１−ベン
ゾイミダゾリル）−２−プロペン−１−オン（化合物３
８） ２−（５，６−ジメチル−１−ベンゾイミダゾリル）−
４’−カルボキシアセトフェノンおよび２−クロロベン
ズアルデヒドを用い、実施例１の方法に準じて、化合物
３８を得た。 ＮＭＲ (DNSO-d₆;δ, ppm)：2.19(s, 3H), 2.26(s, 3
H), 6.7-7.5(m, 7H), 7.8-8.1(m, 5H).

【０１０２】実施例３９ （Ｚ）−３−（２−クロロフェニル）−２−（５，６−
ジメチル−１−ベンゾイミダゾリル）−１−（３，４，
５−トリメトキシフェニル）−２−プロペン−１−オン
（化合物３９） ２−（５，６−ジメチル−１−ベンゾイミダゾリル）−
３’，４’，５’−トリメトキシアセトフェノンおよび
２−クロロベンズアルデヒドを用い、実施例１の方法に
準じて、化合物３９の塩酸塩・０．５水和物を得た。 ＮＭＲ (フリー体、CDCl₃;δ, ppm)：2.23(s, 3H), 2.3
2(s, 3H), 3.72(s, 6H),3.89(s, 3H), 6.67(dd, J=1.4,
7.8Hz, 1H), 6.81(s, 1H), 7.00(s, 2H), 7.0-7.2(m,
1H), 7.3-7.5(m, 2H), 7.52(s, 1H), 7.72(s, 1H), 7.8
1(s, 1H).

【０１０３】実施例４０ （Ｚ）−２−（５，６−ジメチル−１−ベンゾイミダゾ
リル）−３−［４−（モルホリノカルボニル）フェニ
ル］−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２
−プロペン−１−オン（化合物４０） ２−（５，６−ジメチル−１−ベンゾイミダゾリル）−
３’，４’，５’−トリメトキシアセトフェノンおよび
４−（モルホリノカルボニル）ベンズアルデヒドを用
い、実施例１の方法に準じて、化合物４０を得た。 ＮＭＲ (CDCl₃;δ, ppm)：2.23 および 2.35(各々 s,
6H), 3.3-3.7(m, 14H),3.88(s, 3H), 6.7-7.3(m, 6H),
7.5-7.8(m, 4H).

【０１０４】実施例４１ （Ｚ）−２−（５，６−ジメチル−１−ベンゾイミダゾ
リル）−３−［４−［（３−ピリジル）メチルオキシ］
フェニル］−１−（１，１，４，４−テトラメチル−
１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−６−イル）
−２−プロペン−１−オン（化合物４１） ６−（５，６−ジメチル−１−ベンゾイミダゾリル）ア
セチル−１，１，４，４−テトラメチル−１，２，３，
４−テトラヒドロナフタレンおよび４−［（３−ピリジ
ル）メチルオキシ］ベンズアルデヒドを用い、実施例１
の方法に準じて、化合物４１を得た。 ＮＭＲ (DMSO-d₆;δ, ppm)：1.18 および 1.28(各々
s, 12H), 1.66(s, 4H), 2.23 および 2.32(各々 s, 6
H), 5.12(s, 2H), 6.91(s, 4H), 6.97(s, 1H), 7.35-7.
81(m, 6H), 7.73(s, 1H), 8.06(s, 1H), 8.52(dd, J=1.
6, 4.8Hz, 1H), 8.60(d, J=1.6Hz, 1H).

【０１０５】実施例４２ （Ｚ）−３−（２−クロロフェニル）−２−（５，６−
ジメチル−１−ベンゾイミダゾリル）−１−（７−エチ
ル−１，１，４，４−テトラメチル−１，２，３，４−
テトラヒドロナフタレン−６−イル）−２−プロペン−
１−オン（化合物４２） ６−（５，６−ジメチル−１−ベンゾイミダゾリル）ア
セチル−７−エチル−１，１，４，４−テトラメチル−
１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンおよび２−ク
ロロベンズアルデヒドを用い、実施例１の方法に準じ
て、化合物４２の２．５水和物を得た。 ＮＭＲ (CDCl₃;δ, ppm)：1.26(t, J=7.3Hz, 3H), 1.30
および 1.33(各々 s,12H), 1.73(s, 4H), 2.30 およ
び 2.36(各々 s, 6H), 2.78(q, J=7.3Hz, 2H), 6.94(s,
1H), 7.2-7.6(m, 7H), 7.83(s, 1H), 8.01(s, 1H).

【０１０６】実施例４３ （Ｚ）−２−（５，６−ジメチル−１−ベンゾイミダゾ
リル）−１−［７−エチル−１，１，４，４−テトラメ
チル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−６−
イル］−３−［４−［（３−ピリジル）メチルオキシ］
フェニル］−２−プロペン−１−オン（化合物４３） ６−（５，６−ジメチル−１−ベンゾイミダゾリル）ア
セチル−７−エチル−１，１，４，４−テトラメチル−
１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンおよび４−
［（３−ピリジル）メチルオキシ］ベンズアルデヒドを
用い、実施例１の方法に準じて、化合物４３の２蓚酸塩
・１水和物を得た。 ＮＭＲ (蓚酸塩、DMSO-d₆;δ, ppm)：1.16(t, J=7.6Hz,
3H), 1.19 および 1.28(各々 s, 12H), 1.65(s, 4H),
2.24 および 2.32(各々 s, 6H), 2.65(q, J=7.6Hz, 2
H), 5.12(s, 2H), 6.86(d, J=9.3Hz, 2H), 6.92(d, J=
9.3Hz, 2H), 6.96(s, 1H), 7.31(s, 1H), 7.40(dd, J=
4.9, 7.8Hz, 1H), 7.46(s, 1H), 7.54(s, 1H), 7.62(s,
1H), 7.80(d, J=7.5Hz, 1H), 8.16(s, 1H), 8.53-8.60
(m, 2H).

【０１０７】実施例４４ （Ｚ）−３−（２−クロロフェニル）−２−（５，６−
ジメチル−１−ベンゾイミダゾリル）−１−フェニル−
２−プロペン−１−オール（化合物４４） （Ｚ）−３−（２−クロロフェニル）−２−（５，６−
ジメチル−１−ベンゾイミダゾリル）−１−フェニル−
２−プロペン−１−オン（化合物１２，１７０mg，０．
４４mmol）を、メタノール（１５ml）およびＴＨＦ（１
５ml）の混合溶媒に溶解し、これに塩化セリウム６水和
物（１９６mg，０．５５ml）を加え、室温で１０分間攪
拌した。さらに、水素化ホウ素ナトウリム（２５．５m
g，０．６mmol）を加え、室温で１時間攪拌した。酢酸
エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をカラム
クロマトグラフィー［シリカゲル，溶出溶媒：ヘキサン
／酢酸エチル／トリエチルアミン（１０／１０／１）］
で精製し、得られた粗精製物をヘキサンで洗浄し固体化
させ、目的物の０．２水和物（９４．５mg，５５％）を
得た。

【０１０８】ＮＭＲ (CDCl_3;δ，ppm)：2.17(s, 3H),
2.21(s, 3H), 5.61(s, 1H), 6.2-6.4(m, 1H), 6.5-7.3
(m, 11H), 6.83(s, 1H). 元素分析（％）：Ｃ₂₄Ｈ₂₁ＣｌＮ₂ Ｏ・０．２Ｈ₂ Ｏ 実測値：Ｃ 73.36 ; Ｈ 5.37 ; Ｎ 7.12 計算値：Ｃ 73.44 ; Ｈ 5.50 ; Ｎ 7.14

【０１０９】実施例４５ （Ｚ）−２−（５，６−ジメチル−１−ベンゾイミダゾ
リル）−１−フェニル−３−［４−［（３−ピリジル）
メチルオキシ］フェニル］−２−プロペン−１−オール
（化合物４５） （Ｚ）−２−（５，６−ジメチル−１−ベンゾイミダゾ
リル）−１−フェニル−３−［４−［（３−ピリジル）
メチルオキシ］フェニル］−２−プロペン−１−オン
（化合物２４）を用い、実施例４４の方法に準じて、化
合物４５の０．４ジイソプロピルエーテル付加物を得
た。 ＮＭＲ (CDCl₃;δ，ppm)：2.21 および 2.30(各々 s,
6H), 4.89(s, 2H), 5.56(s, 1H), 6.62(bs, 4H), 6.86
(s, 1H), 7.06(bs, 1H), 7.16(s, 1H), 7.2-7.3(m, 6
H), 7.44(s, 1H), 7.64-7.67(m, 1H), 8.5-8.54(m, 2
H).

【０１１０】実施例４６ （Ｚ）−２−（５，６−ジメチル−１−ベンゾイミダゾ
リル）−１−フェニル−３−［４−［（３−ピリジル）
アミノカルボニル］フェニル］−２−プロペン−１−オ
ール（化合物４６） （Ｚ）−２−（５，６−ジメチル−１−ベンゾイミダゾ
リル）−１−フェニル−３−［４−［（３−ピリジル）
アミノカルボニル］フェニル］−２−プロペン−１−オ
ン（化合物３０）を用い、実施例４４の方法に準じて、
化合物４６の０．２５水和物を得た。 ＮＭＲ (CDCl₃;δ，ppm)：2.17 および 2.22(各々 s,
6H), 5.64(s, 1H), 6.63(d, J=8.3Hz, 2H), 6.80(s, 1
H), 6.97-7.3(m, 8H), 7.56(d, J=8.3Hz, 2H), 8.22-8.
26(m, 2H), 8.55(d, J=2.2Hz, 1H), 9.67(bs, 1H).

【０１１１】実施例４７ ２−（５，６−ジメチル−１−ベンゾイミダゾリル）−
１，３−ジフェニルプロパン−１−オン（化合物４７） ジイソプロピルエチルアミン（１．１ml，７．８mmol）
をＴＨＦ（４０ml）に溶解し、−７８℃で、さらに１．
６規定ｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液（４ml，７．１
mmol）を加え、３０分間攪拌した。−７８℃で、２−
（５，６−ジメチル−１−ベンゾイミダゾリル）アセト
フェノン（１．７８ｇ、６．７３mmol）のＴＨＦ溶液
（３０ml）を滴下した。同条件下１時間攪拌した後、反
応液にベンジルブロミド（０．８ml，６．７３mmol）の
ＴＨＦ溶液（３０ml）を滴下した。攪拌しながら室温ま
で昇温させた。酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去
した。残渣をカラムクロマトグラフィー［シリカゲル，
溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル／トリエチルアミン
（１０／１０／１）］で精製し、目的物の遊離塩基
（１．０４ｇ，４４％）を不定形物質として得た。この
うち、２６６mg（０．７５mmol）をエタノール（３ml）
に溶解し、これに７規定塩酸−エタノール溶液（１ml，
７mmol）を加え、室温で１時間攪拌した後、減圧下溶媒
を留去した。残渣をイソプロパノールで洗浄し、目的物
の塩酸塩・０．２水和物（２４３mg，８３％）を得た。

【０１１２】ＮＭＲ (CDCl₃;δ，ppm)：2.37(s, 3H),
2.41(s, 3H), 3.53(dd, J=5.0, 14.3Hz, 1H), 3.70(dd,
J=5.4, 14.3Hz, 1H), 6.93(dd, J=5.0, 5.4Hz, 1H),
7.0-7.2(m, 6H), 7.37(s, 1H), 7.4-7.5(m, 2H), 7.6-
7.7(m, 1H), 7.74(s, 1H), 8.18(d, J=7.4Hz, 1H), 9.7
5(s, 1H). 元素分析（％）：Ｃ₂₄Ｈ₂₂Ｎ₂ Ｏ・ＨＣｌ・０．２Ｈ₂
Ｏ 実測値：Ｃ 73.07 ; Ｈ 5.93 ; Ｎ7.03 計算値：Ｃ 73.07 ; Ｈ 5.98 ; Ｎ7.10

【０１１３】実施例４８ ３−（２−クロロフェニル）−２−（５，６−ジメチル
−１−ベンゾイミダゾリル）−１−フェニルプロパン−
１−オン（化合物４８） ２−（５，６−ジメチル−１−ベンゾイミダゾリル）ア
セトフェノンおよび２−クロロベンジルブロミドを用
い、実施例４７の方法に準じて、化合物４８の塩酸塩・
０．２水和物を得た。 ＮＭＲ (フリー体、CDCl_3;δ，ppm)：2.32(s, 6H), 3.5
6(dd, J=9.0, 14.1Hz, 1H), 3.73(dd, J=5.9, 14.1Hz,
1H), 6.19(dd, J=5.9, 9.0Hz, 1H), 6.6-7.6(m,9H), 7.
7-8.0(m, 3H).

【０１１４】実施例４９ ２−（５，６−ジメチル−１−ベンゾイミダゾリル）−
１，３−ジフェニルプロパン−１−オール（化合物４
９） ２−（５，６−ジメチル−１−ベンゾイミダゾリル）−
１，３−ジフェニルプロパン−１−オン（化合物４７の
遊離塩基、４３０mg, １．２１mmol）をメタノール（２
５ml）に溶解し、これに水素化ホウ素ナトリウム（７３
mg，１．９３mmol）を加え、室温で５時間攪拌した。反
応液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄した。無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去するこ
とにより、目的物の遊離塩基（４４２mg, 定量的）を無
色不定形物質として得た。このうち１００mgを、実施例
４７と同様の方法により塩酸塩にし、目的物の塩酸塩・
０．８水和物（９７mg）を得た。

【０１１５】ＮＭＲ (フリー体、CDCl₃;δ，ppm)：2.27
(s, 6H), 3.1-3.4(m, 2H), 4.4-4.7(m, 1H), 5.13(d, J
=6.0Hz, 1H), 6.9-7.4(m, 12H), 7.72(s, 1H). 元素分析（％）：Ｃ₂₃Ｈ₂₄Ｎ₂ Ｏ・ＨＣｌ・０．８Ｈ₂
Ｏ 実測値：Ｃ 70.88 ; Ｈ 6.65 ; Ｎ 6.78 計算値：Ｃ 70.77 ; Ｈ 6.58 ; Ｎ 6.88

【０１１６】実施例５０ ２−（５，６−ジメチル−１−ベンゾイミダゾリル）−
１−フェニル−３−［４−［（３−ピリジル）アミノカ
ルボニル］フェニル］プロパン−１−オール（化合物５
０） （Ｚ）−２−（５，６−ジメチル−１−ベンゾイミダゾ
リル）−１−フェニル−３−［４−［（３−ピリジル）
アミノカルボニル］フェニル］−２−プロペン−１−オ
ン（化合物３０）を用い、実施例４９の方法に準じて、
化合物５０の１水和物を得た。 ＮＭＲ (CDCl₃;δ，ppm)：2.23 および 2.33(各々 s,
6H), 3.0-3.2(m, 2H), 4.3-4.6(m, 1H), 5.0-5.3(m, 1
H), 6.7-7.7(m, 13H), 8.0-8.5(m, 3H), 9.96(bs,1H).

【０１１７】実施例５１ （Ｅ）／（Ｚ）−３−（２−クロロフェニル）−２−
（５，６−ジメチル−１−ベンゾイミダゾリル）−１−
フェニル−２−プロペン−１−イミン（化合物５１） ３−（２−クロロフェニル）−２−（５，６−ジメチル
−１−ベンゾイミダゾリル）プロピオニトリル（１．５
ｇ，４．８７mmol）をエーテル（６０ml）に溶解した。
−７８℃に冷却し、これに１．８規定フェニルリチウム
エーテル溶液（２．７ml，４．８６mmol）を加えた。冷
却浴をはずし、さらに２時間攪拌した。反応液をエーテ
ルで希釈し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をカラムクロ
マトグラフィー［シリカゲル，溶出溶媒：ヘキサン／酢
酸エチル／トリエチルアミン（１５／１０／１）］で精
製し、得られた粗生成物をイソプロピルエーテルで固体
化し、目的物（６２０mg，３３％）を得た。

【０１１８】ＮＭＲ (CDCl₃;δ，ppm)：2.37(s, 6H),
6.9-7.4(m, 9H), 7.57(s, 1H), 7.6-7.9(m, 2H), 10.30
(s, 1H). 元素分析（％）：Ｃ₂₄Ｈ₂₀ＣｌＮ₃ 実測値：Ｃ 74.48 ; Ｈ 5.14 ; Ｎ 11.09 計算値：Ｃ 74.70 ; Ｈ 5.22 ; Ｎ 10.89

【０１１９】参考例１ ２−（５，６−ジメチル−１−ベンゾイミダゾリル）ア
セトフェノン ２−ブロモアセトフェノン（３．０ｇ，０．０１５mol
）、５，６−ジメチルベンゾイミダゾール（５．４
ｇ，０．０３７mol ）、トルエン（１００ml）およびＤ
ＭＦ（１０ml）の混合物を、４時間加熱還流した。減圧
下溶媒を留去し、さらに反応液を酢酸エチルで希釈し、
希重曹水および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をカラム
クロマトグラフィー［シリカゲル，溶出溶媒：酢酸エチ
ル／トリエチルアミン（１０／１）］で精製し、得られ
た粗結晶をさらに酢酸エチルで再結晶することにより、
微黄色固体の目的物（２．９４ｇ，７４％）を得た。 融点：141-142 ℃

【０１２０】ＮＭＲ (CDCl₃;δ，ppm)：2.36(bs, 6H),
5.39(s, 2H), 6.90(s, 1H), 7.3-8.05(m, 7H). 元素分析（％）：Ｃ₁₇Ｈ₁₆Ｎ₂ Ｏ 実測値：Ｃ 76.93 ; Ｈ 6.15 ; Ｎ 10.59 計算値：Ｃ 77.25 ; Ｈ 6.10 ; Ｎ 10.60

【０１２１】参考例２ ３−（２−クロロフェニル）−２−（５，６−ジメチル
−１−ベンゾイミダゾリル）アクリロニトリル （工程Ａ） （５，６−ジメチル−１−ベンゾイミダゾリル）アセト
ニトリル（化合物Ａ） ブロモアセトニトリル（２２．８９ｇ，０．１８１mol
）、５，６−ジメチルベンゾイミダゾール（２１．１
６ｇ，０．１４５mol ）、ジイソプロピルエチルアミン
（２６ml）、トルエン（５００ml）およびＤＭＦ（５０
ml）の混合物を、１．５時間加熱還流した。減圧下溶媒
を留去し、さらに反応液をジクロロメタンで希釈し、希
重曹水および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をイソプロ
パノールで再結晶することにより、淡褐色固体の目的物
（１４．６９ｇ，５５％）を得た。

【０１２２】融点：182-182.5 ℃ ＮＭＲ (CDCl₃;δ，ppm)：2.39(s, 3H), 2.42(s, 3H),
5.02(s, 2H), 7.23(s, 1H), 7.59(s, 1H), 7.80(s, 1
H). 元素分析（％）：Ｃ₁₁Ｈ₁₁Ｎ₃ 実測値：Ｃ 71.22 ; Ｈ 6.15 ; Ｎ 22.48 計算値：Ｃ 71.33 ; Ｈ 5.99 ; Ｎ 22.69

【０１２３】（工程Ｂ） ３−（２−クロロフェニル）−２−（５，６−ジメチル
−１−ベンゾイミダゾリル）アクリロニトリル 化合物Ａ（３．４９ｇ，１８．８mmol）、２−クロロベ
ンズアルデヒド（３．９８ｇ，２８．３mmol）、水酸化
カリウム（１．２２ｇ，２１．７mmol）、１８−クラウ
ン−６（２５４mg，０．９６２mmol）およびベンゼン
（５０ml）の混合物を、３時間加熱還流した。減圧下溶
媒を留去し、さらに反応液をジクロロメタンで希釈し、
飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧下溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラ
フィー［シリカゲル，溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル
／トリエチルアミン（２０／１０／１）］で精製し、得
られた粗結晶をさらにイソプロパノールで再結晶するこ
とにより、白色固体の目的物（２．０４ｇ，３６％）を
得た。

【０１２４】融点：162-162.5 ℃ ＮＭＲ (CDCl₃;δ，ppm)：2.40(s, 6H), 7.3-7.5(m, 4
H), 7.62(s, 1H), 7.75(s, 1H), 8.03(s, 1H), 8.10(m,
1H). 元素分析（％）：Ｃ₁₈Ｈ₁₄ＣｌＮ₃ 実測値：Ｃ 70.30 ; Ｈ 4.20 ; Ｎ 13.82 計算値：Ｃ 70.24 ; Ｈ 4.58 ; Ｎ 13.65

【０１２５】製剤例１ 錠剤 常法により、次の組成からなる錠剤を作成する。 化合物２４ １００mg 乳 糖 ６０mg 馬鈴薯でんぷん ３０mg ポリビニルアルコール ２mg ステアリン酸マグネシウム １mg タール色素 微量

【０１２６】製剤例２ 散剤 常法により、次の組成からなる散剤を作成する。 化合物３０ １５０mg 乳 糖 ２８０mg

【０１２７】

【発明の効果】本発明により、ＰＡＦ受容体拮抗作用を
有し、広範囲な疾患に対し予防および治療効果を有する
ベンゾイミダゾール誘導体が提供される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 235/26 Ｃ (72)発明者 石井 昭男 静岡県駿東郡長泉町下土狩1501−17 (72)発明者 大森 健守 静岡県三島市芙蓉台２−14−３ (72)発明者 佐々木 康夫 静岡県沼津市大岡3918

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式 【化１】 ｛式中、Ｒ¹ は、水素、低級アルキル、ヒドロキシまた
   は低級アルコキシを表し、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ 、Ｒ
   ⁶ 、Ｒ⁷ 、Ｒ⁸ およびＲ⁹ は、同一または異なって、−
   Ｘ−Ｙ−（ＣＨ₂ ）_l −Ｒ¹⁰［式中、Ｘは、単結合また
   は−ＣＯ−を表し、Ｙは単結合、−Ｏ−または−Ｎ
   ［（ＣＨ₂ ）_m −Ｒ¹¹］−（式中、ｍは、０〜３の整数
   を表し、Ｒ¹¹は、水素、低級アルキル、アリールまたは
   複素環基を表す）を表し、ｌは、０〜３の整数を表し、
   Ｒ¹⁰は、水素、低級アルキル、低級アルカノイル、アリ
   ールまたは複素環基を表すか、Ｒ¹⁰とＲ¹¹が一緒になっ
   て、ＣＨ ₂ 、Ｏ、ＳまたはＮＲ¹²（式中、Ｒ¹²は、水素
   または低級アルキルを表す）を表す］、ハロゲン、ニト
   ロ、シアノ、トリフルオロメチルまたは−ＳＯ_n Ｒ
   ¹³（式中、ｎは、０から２の整数を表し、Ｒ¹³は、低級
   アルキルまたはベンジルを表す）を表すか、Ｒ⁷ とＲ⁸
   が隣接して一緒になって、−Ｃ（ＣＨ₃ ）₂ ＣＨ₂ ＣＨ
   ₂ Ｃ（ＣＨ₃ ）₂ −または−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−
   を表し、Ｘ¹ およびＸ²は、一方が水素で他方がヒドロ
   キシを表すか、一緒になって、ＯまたはＮＨを表し、−
   Ｚ¹ −Ｚ² −は、−ＣＨ₂ ＣＨ₂ −または−ＣＨ＝ＣＨ
   −を表す｝で表されるベンゾイミダゾール誘導体または
   その薬理学的に許容される塩。