JP2010540482A - ビアリールスルホンアミド誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
[式中、
Yは、アリーレン又はヘテロアリーレン(ここで、アリーレン又はヘテロアリーレンは、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ−低級アルキル及びフルオロ−低級アルコキシからなる群より独立して選択される1〜4個の置換基で場合により置換されていることができる)であり;
R1は、低級アルキル、フルオロ−低級アルキル、アリール、アリール−低級アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−低級アルキル、シクロアルキル又はシクロアルキル−低級アルキル(ここで、アリール、ヘテロアリール又はシクロアルキルは、ハロゲン、CN、低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ−低級アルキル、フルオロ−低級アルコキシ、低級アルコキシ−カルボニル及びフェニルからなる群より独立して選択される1〜4個の置換基で場合により置換されていることができる)であり;
R2は、低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−カルボニル−低級アルキル、アミノ−カルボニル−低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、アリール−低級アルキル、アリール−C(O)、ヘテロアリール−低級アルキル、ヘテロアリール−C(O)又はヘテロシクリル−低級アルキル(ここで、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルは、ハロゲン、低級アルキル、CN、フルオロ−低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ−低級アルコキシ及び低級アルコキシ−カルボニルからなる群より独立して選択される1〜4個の置換基で場合により置換されていることができる)であり;
R3は、アリール又はヘテロアリール(ここで、アリール又はヘテロアリールは、R4SO2−、N(R5R6)SO2−、R4SO2NR7−又はN(R5R6)SO2NR7−で置換されており、このアリール又はヘテロアリールは、ヒドロキシ−低級アルキル、ハロゲン、CN、低級アルキル、フルオロ−低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ−低級アルコキシ及び低級アルコキシ−カルボニルからなる群より独立して選択される1〜3個の更なる置換基で場合により置換されていることができる)であり;
R4は低級アルキルであり;
R5、R6及びR7は、互いに独立して、水素又は低級アルキルである]で示される新規なビアリールスルホンアミド誘導体、ならびにその薬学的に許容しうる塩及びエステル
(ただし、化合物は、N−[[3’−[(メチルスルホニル)アミノ][1,1’−ビフェニル]−3−イル]メチル]−N−(3−ピリジニルメチル)−エタンスルホンアミドではない)に関する。
[式中、
Yは、アリーレン又はヘテロアリーレン(ここで、アリーレン又はヘテロアリーレンは、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ−低級アルキル及びフルオロ−低級アルコキシからなる群より独立して選択される1〜4個の置換基で場合により置換されていることができる)であり;
R1は、低級アルキル、フルオロ−低級アルキル、アリール、アリール−低級アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−低級アルキル、シクロアルキル又はシクロアルキル−低級アルキル(ここで、アリール、ヘテロアリール又はシクロアルキルは、ハロゲン、CN、低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ−低級アルキル、フルオロ−低級アルコキシ、低級アルコキシ−カルボニル及びフェニルからなる群より独立して選択される1〜4個の置換基で場合により置換されていることができる)であり;
R2は、低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−カルボニル−低級アルキル、アミノ−カルボニル−低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、アリール−低級アルキル、アリール−C(O)、ヘテロアリール−低級アルキル、ヘテロアリール−C(O)又はヘテロシクリル−低級アルキル(ここで、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルは、ハロゲン、低級アルキル、CN、フルオロ−低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ−低級アルコキシ及び低級アルコキシ−カルボニルからなる群より独立して選択される1〜4個の置換基で場合により置換されていることができる)であり;
R3は、アリール又はヘテロアリール(ここで、アリール又はヘテロアリールは、R4SO2−、N(R5R6)SO2−、R4SO2NR7−又はN(R5R6)SO2NR7−で置換されており、このアリール又はヘテロアリールは、ヒドロキシ−低級アルキル、ハロゲン、CN、低級アルキル、フルオロ−低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ−低級アルコキシ及び低級アルコキシ−カルボニルからなる群より独立して選択される1〜3個の更なる置換基で場合により置換されていることができる)であり;
R4は低級アルキルであり;
R5、R6及びR7は、互いに独立して、水素又は低級アルキルである]で示される化合物、ならびにその薬学的に許容しうる塩及びエステル
(ただし、化合物は、N−[[3’−[(メチルスルホニル)アミノ][1,1’−ビフェニル]−3−イル]メチル]−N−(3−ピリジニルメチル)−エタンスルホンアミドではない)に関する。
N−ベンジル−N−[5−(3−メタンスルホニル−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル]−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
N−ベンジル−N−[5−(3−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル]−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
N−ベンジル−N−[5−(3−メタンスルホニル−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルメチル]−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
N−ベンジル−2−クロロ−N−[5−(3−メタンスルホニル−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル]−ベンゼンスルホンアミド、
2−クロロ−N−イソブチル−N−[5−(3−メタンスルホニル−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル]−ベンゼンスルホンアミド、
N−ベンゾイル−2−クロロ−N−[5−(3−メタンスルホニル−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル]−ベンゼンスルホンアミド、
N−ベンジル−3−クロロ−N−[5−(3−メタンスルホニル−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル]−ベンゼンスルホンアミド、
3−クロロ−N−イソブチル−N−[5−(3−メタンスルホニル−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル]−ベンゼンスルホンアミド、
N−ベンゾイル−3−クロロ−N−[5−(3−メタンスルホニル−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル]−ベンゼンスルホンアミド、
N−ベンジル−2−クロロ−N−[2−(3−メタンスルホニル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチル]−ベンゼンスルホンアミド、
2−クロロ−N−イソブチル−N−[2−(3−メタンスルホニル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチル]−ベンゼンスルホンアミド、
N−ベンゾイル−2−クロロ−N−[2−(3−メタンスルホニル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチル]−ベンゼンスルホンアミド、
2−クロロ−N−イソブチル−N−[5−(3−メタンスルホニル−フェニル)−フラン−2−イルメチル]−ベンゼンスルホンアミド、
2−クロロ−N−イソブチル−N−[4−(3−メタンスルホニル−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル]−ベンゼンスルホンアミド、
N−イソブチル−N−[5−(3−メタンスルホニル−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル]−メタンスルホンアミド、
エタンスルホン酸イソブチル−[5−(3−メタンスルホニル−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル]−アミド、
2−フルオロ−N−イソブチル−N−[5−(3−メタンスルホニル−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル]−ベンゼンスルホンアミド、
2,6−ジクロロ−N−イソブチル−N−[5−(3−メタンスルホニル−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル]−ベンゼンスルホンアミド、
2−{イソブチル−[5−(3−メタンスルホニル−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル]−スルファモイル}−安息香酸メチルエステル、
トリフルオロ−N−イソブチル−N−[5−(3−メタンスルホニル−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル]−メタンスルホンアミド、
チオフェン−2−スルホン酸イソブチル−[5−(3−メタンスルホニル−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル]−アミド、
3−クロロ−2−フルオロ−N−イソブチル−N−[5−(3−メタンスルホニル−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル]−ベンゼンスルホンアミド、
5−クロロ−N−イソブチル−N−[5−(3−メタンスルホニル−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル]−2−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
5−フルオロ−N−イソブチル−N−[5−(3−メタンスルホニル−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル]−2−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
ブタン−1−スルホン酸イソブチル−[5−(3−メタンスルホニル−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル]−アミド、
2−シアノ−N−イソブチル−N−[5−(3−メタンスルホニル−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル]−ベンゼンスルホンアミド、
N−[5−(3−メタンスルホニル−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル]−N−メチル−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
N−エチル−N−[5−(3−メタンスルホニル−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル]−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
N−[5−(3−メタンスルホニル−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル]−N−プロピル−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
N−イソプロピル−N−[5−(3−メタンスルホニル−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル]−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
N−イソブチル−N−[5−(3−メタンスルホニル−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル]−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
N−シクロプロピルメチル−N−[5−(3−メタンスルホニル−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル]−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
N−(2−フルオロ−ベンジル)−N−[5−(3−メタンスルホニル−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル]−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
N−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イルメチル)−N−[5−(3−メタンスルホニル−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル]−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
N−[5−(3−メタンスルホニル−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル]−N−(2−メトキシ−エチル)−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
N−シクロブチルメチル−N−[5−(3−メタンスルホニル−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル]−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
[[5−(3−メタンスルホニル−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル]−(2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−アミノ]−酢酸tert−ブチルエステル、
N,N−ジエチル−2−[[5−(3−メタンスルホニル−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル]−(2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−アミノ]−アセトアミド、
N−[1,3]ジオキソラン−2−イルメチル−N−[5−(3−メタンスルホニル−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル]−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
N−[5−(3−メタンスルホニル−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル]−N−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
N−[5−(3−メタンスルホニル−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル]−N−(テトラヒドロ−フラン−2−イルメチル)−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
2−クロロ−N−(3−フルオロ−3’−メタンスルホニル−ビフェニル−4−イルメチル)−N−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド、
2−クロロ−N−イソブチル−N−(3’−メタンスルホニル−ビフェニル−3−イルメチル)−ベンゼンスルホンアミド、
2−クロロ−N−イソブチル−N−[5−(3−メタンスルホニル−フェニル)−ピリジン−3−イルメチル]−ベンゼンスルホンアミド、
2−クロロ−N−イソブチル−N−[5−(3−メタンスルホニル−フェニル)−ピリジン−2−イルメチル]−ベンゼンスルホンアミド、
N−ベンジル−N−[5−(4−ヒドロキシメチル−3−メタンスルホニル−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル]−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
2−クロロ−N−イソブチル−N−[6−(3−メタンスルホニル−フェニル)−ピリジン−2−イルメチル]−ベンゼンスルホンアミド、
2−クロロ−N−イソブチル−N−[2−(3−メタンスルホニル−フェニル)−ピリジン−4−イルメチル]−ベンゼンスルホンアミド、
プロパン−2−スルホン酸(3’−メタンスルホニル−ビフェニル−3−イルメチル)−プロピル−アミド、
プロパン−2−スルホン酸イソブチル−(3’−メタンスルホニル−ビフェニル−3−イルメチル)−アミド、
プロパン−2−スルホン酸シクロブチルメチル−(3’−メタンスルホニル−ビフェニル−3−イルメチル)−アミド、
プロパン−2−スルホン酸(2−フルオロ−ベンジル)−(3’−メタンスルホニル−ビフェニル−3−イルメチル)−アミド、
プロパン−2−スルホン酸(4−フルオロ−ベンジル)−(3’−メタンスルホニル−ビフェニル−3−イルメチル)−アミド、
2−クロロ−N−イソブチル−N−[4−(3−アミノスルホニル−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル]−ベンゼンスルホンアミド、
2−クロロ−N−イソブチル−N−[4−(5−メタンスルホニル−ピリジン−3−イル)−チオフェン−2−イルメチル]−ベンゼンスルホンアミド、
2−クロロ−N−イソブチル−N−[4−(3−tert−ブチルアミノスルホニル−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル]−ベンゼンスルホンアミド、
N−イソブチル−N−[5−(3−メタンスルホニル−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル]−C−フェニル−メタンスルホンアミド、及び
C−シクロヘキシル−N−イソブチル−N−[5−(3−メタンスルホニル−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル]−メタンスルホンアミド、
からなる群より選択される化合物、ならびにその薬学的に許容しうる塩及びエステルである。
2−フルオロ−N−イソブチル−N−[5−(3−メタンスルホニル−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル]−ベンゼンスルホンアミド、
トリフルオロ−N−イソブチル−N−[5−(3−メタンスルホニル−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル]−メタンスルホンアミド、
2−シアノ−N−イソブチル−N−[5−(3−メタンスルホニル−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル]−ベンゼンスルホンアミド、
N−イソプロピル−N−[5−(3−メタンスルホニル−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル]−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
N−シクロプロピルメチル−N−[5−(3−メタンスルホニル−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル]−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
2−クロロ−N−(3−フルオロ−3’−メタンスルホニル−ビフェニル−4−イルメチル)−N−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド、
2−クロロ−N−イソブチル−N−[5−(3−メタンスルホニル−フェニル)−ピリジン−2−イルメチル]−ベンゼンスルホンアミド、及び
プロパン−2−スルホン酸(2−フルオロ−ベンジル)−(3’−メタンスルホニル−ビフェニル−3−イルメチル)−アミド、
からなる群より選択される化合物、ならびにその薬学的に許容しうる塩及びエステルである。
a)式(II):
で示される化合物を、化合物R1SO2Cl:
(ここで、R1、R2、R3及びYは、上記と同義であり、LGは、Cl、Br、I、OMs、OTs又はOTfであり;Mは、ボロン酸又はボロン酸エステルであり;Xは、Cl、Br、I、OMs、OTs、OTf又はOHである)と反応させる工程を含む。
LXRα及びLXRβ受容体結合を、50mM HEPES、pH7.4、10mM NaCl、5mM MgCl2を含有する緩衝液中でアッセイした。各96ウェルの反応について、LXRα−LBD 500ng又はLXRβ−LBDタンパク質700ngを、振とうすることにより、最終容量50μlで、SPAビーズ80μg又は40μgにそれぞれ結合させた。得られたスラリーを室温で1時間インキュベートし、1300Xgで2分間遠心分離した。結合していないタンパク質を含む上澄みを除去し、受容体で被覆されたビーズを含む半乾燥ペレットを、緩衝液50μl中に再懸濁した。放射性リガンド(例えば、100,000dpmの(N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−N−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチルエチル)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド)を加え、反応物を、試験化合物の存在下、室温で1時間インキュベートし、次にシンチレーション近接計測を行った。全ての結合アッセイは96ウェルプレート中で行い、結合リガンドの量を、OptiPlates(Packard)を用いたPackard TopCount上で測定した。10−10M〜10−4Mの濃度範囲内で、用量反応曲線を測定した。
仔ハムスター腎臓細胞(BHK21 ATCC CCL10)を、10%FBSを含有するDMEM培地中で、95%O2:5%CO2雰囲気中、37℃で増殖させた。細胞を105細胞/ウェルの密度で6ウェルプレートに播種し、次に全長LXRα又は全長LXRβ発現プラスミドのいずれか及びLXR応答エレメントの制御下でルシフェラーゼを発現するリポータープラスミドを用い、バッチトランスフェクトした。トランスフェクションは、提示されたプロトコルに従って、Fugene 6試薬(Roche Molecular Biochemicals)を用いて達成した。トランスフェクションの6時間後、トリプシン処理によって細胞を回収し、104細胞/ウェルの密度で、96ウェルプレートに播種した。細胞の付着を可能にするため24時間後、培地を除去し、試験物質又は対照リガンドを含有するフェノールレッド無含有培地(最終DMSO濃度:0.1%)100μlと交換した。細胞を物質とともに24時間インキュベーションした後、上清50μlを廃棄し、次にLuciferase Constant-Light試薬(Roche Molecular Biochemicals)50μlを加え、細胞を溶解し、ルシフェラーゼ反応を開始した。Packard TopCount中で、ルシフェラーゼ活性の測定として、発光を検出した。試験物質の存在下での転写活性を、物質の非存在下でインキュベートした細胞の活性と比較して、発光の倍率変化として表した。XLfitプログラム(ID Business Solutions Ltd.UK)を用いて、EC50値を計算した。
実施例1
N−ベンジル−N−[5−(3−メタンスルホニル−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル]−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
工程1:ジクロロメタン(8mL)中の1−(5−ブロモ−2−チエニル)−メタンアミン(0.5g)の撹拌懸濁液に、2−(トリフルオロメチル)−ベンゼンスルホニルクロリド(0.67g)及びN−エチル−ジイソプロピルアミン(0.37g)を0℃で加えた。10分間撹拌した後、氷浴を除去し、混合物を40分間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、0.5M HCl及び水で洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。残留物をシクロヘキサンに懸濁した。固体を濾過により回収し、乾燥させて、N−(5−ブロモ−チオフェン−2−イルメチル)−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド(0.596g)を無色の固体として得た。MS:417.1([M+NH4]+)
N−ベンジル−N−[5−(3−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル]−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
実施例1、工程3と同様にして、N−ベンジル−N−(5−ブロモ−チオフェン−2−イルメチル)−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドを、ジオキサン/水中の(3−メチルスルホニルアミノフェニル)−ボロン酸、Na2CO3及びジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロロメタン付加物と反応させて、N−ベンジル−N−[5−(3−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル]−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドを明黄色の泡状物として得た。MS:598.3([M+NH4]+)
N−ベンジル−N−[5−(3−メタンスルホニル−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルメチル]−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
工程1:アルゴン下、ジクロロメタン(100mL)中の2−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロリド(3.8g)の撹拌溶液に、ピリジン(14mL)を加えた。ジクロロメタン(40mL)中のN−ベンジルグリシンエチルエステル(2g)の溶液をゆっくりと加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解し、水で洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物をクロマトグラフィー(SiO2、シクロヘキサン〜シクロヘキサン/酢酸エチル 1:1)により精製して、[ベンジル−(2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−アミノ]−酢酸エチルエステル(2.61g)を無色の油状物として得た。MS:402.1([M+H]+)
N−ベンジル−2−クロロ−N−[5−(3−メタンスルホニル−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル]−ベンゼンスルホンアミド
工程1:ジクロロメタン(15mL)中の1−(5−ブロモ−2−チエニル)メタンアミン(1.00g)の撹拌懸濁液に、2−クロロベンゼンスルホニルクロリド(1.18g)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.76g)を0℃でゆっくりと加えた。15分後、氷浴を除去し、混合物を室温で1.5時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、0.5M HCl及び水で洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物をクロマトグラフィー(SiO2、シクロヘキサン/酢酸エチル 95:5〜酢酸エチル)により精製して、N−(5−ブロモ−チオフェン−2−イルメチル)−2−クロロ−ベンゼンスルホンアミド(0.83g)を無色の固体として得た。MS:363.9([M−H]−)
2−クロロ−N−イソブチル−N−[5−(3−メタンスルホニル−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル]−ベンゼンスルホンアミド
実施例1、工程2と同様にして、2−クロロ−N−[5−(3−メタンスルホニル−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル]−ベンゼンスルホンアミド(実施例4、工程2)を、N,N−ジメチルアセトアミド中の水素化ナトリウムと0℃で反応させ、続いて室温で一晩1−ブロモ−2−メチルプロパンと反応させて、2−クロロ−N−イソブチル−N−[5−(3−メタンスルホニル−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル]−ベンゼンスルホンアミドをオフホワイトの固体として得た。MS:515.3([M+NH4]+)
N−ベンゾイル−2−クロロ−N−[5−(3−メタンスルホニル−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル]−ベンゼンスルホンアミド
ジクロロメタン(0.5mL)中の2−クロロ−N−[5−(3−メタンスルホニル−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル]−ベンゼンスルホンアミド(実施例4、工程2、60mg)の撹拌溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(21mg)及びベンゾイルクロリド(20mg)を0℃で加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。氷冷水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物をクロマトグラフィー(SiO2、シクロヘキサン/酢酸エチル 1:0〜0:1)により精製して、N−ベンゾイル−2−クロロ−N−[5−(3−メタンスルホニル−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル]−ベンゼンスルホンアミド(76mg)を無色の固体として得た。MS:568.2([M+Na]+)
N−ベンジル−3−クロロ−N−[5−(3−メタンスルホニル−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル]−ベンゼンスルホンアミド
工程1:実施例4、工程1と同様にして、1−(5−ブロモ−2−チエニル)メタンアミンを、3−クロロベンゼンスルホニルクロリド及びジクロロメタン中のN,N−ジイソプロピルエチルアミンと反応させて、N−(5−ブロモ−チオフェン−2−イルメチル)−3−クロロ−ベンゼンスルホンアミドを無色の固体として得た。MS:363.9([M−H]−)
3−クロロ−N−イソブチル−N−[5−(3−メタンスルホニル−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル]−ベンゼンスルホンアミド
実施例1、工程2と同様にして、、3−クロロ−N−[5−(3−メタンスルホニル−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル]−ベンゼンスルホンアミド(実施例7、工程2)を、N,N−ジメチルアセトアミド中の水素化ナトリウムと0℃で反応させ、続いて室温で一晩1−ブロモ−2−メチルプロパンと反応させて、3−クロロ−N−イソブチル−N−[5−(3−メタンスルホニル−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル]−ベンゼンスルホンアミドを無色の固体として得た。MS:515.3([M+NH4]+)
N−ベンゾイル−3−クロロ−N−[5−(3−メタンスルホニル−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル]−ベンゼンスルホンアミド
実施例6と同様にして、3−クロロ−N−[5−(3−メタンスルホニル−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル]−ベンゼンスルホンアミド(実施例7、工程2)を、ベンゾイルクロリド及びジクロロメタン中のN,N−ジイソプロピルエチルアミンと反応させて、N−ベンゾイル−3−クロロ−N−[5−(3−メタンスルホニル−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル]−ベンゼンスルホンアミドを無色の固体として得た。MS:563.2([M+NH4]+)
N−ベンジル−2−クロロ−N−[2−(3−メタンスルホニル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチル]−ベンゼンスルホンアミド
工程1:実施例1、工程1と同様にして、2−ブロモ−5−アミノメチル−チアゾール塩酸塩を、2−クロロベンゼンスルホニルクロリド及びジクロロメタン中のN,N−ジイソプロピルエチルアミンと反応させて、N−(2−ブロモ−チアゾール−5−イルメチル)−2−クロロ−ベンゼンスルホンアミドをオフホワイトの固体として得た。MS:367.0([M+H]+)
2−クロロ−N−イソブチル−N−[2−(3−メタンスルホニル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチル]−ベンゼンスルホンアミド
実施例10、工程3と同様にして、2−クロロ−N−[2−(3−メタンスルホニル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチル]−ベンゼンスルホンアミド(実施例10、工程2)を、N,N−ジメチルアセトアミド中の1−ヨード−2−メチルプロパン及び炭酸セシウムと反応させて、2−クロロ−N−イソブチル−N−[2−(3−メタンスルホニル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチル]−ベンゼンスルホンアミドを無色の固体として得た。MS:499.0([M+H]+)
N−ベンゾイル−2−クロロ−N−[2−(3−メタンスルホニル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチル]−ベンゼンスルホンアミド
実施例6と同様にして、2−クロロ−N−[2−(3−メタンスルホニル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチル]−ベンゼンスルホンアミド(実施例10、工程2)を、ベンゾイルクロリド及びジクロロメタン中のN,N−ジイソプロピルエチルアミンと反応させて、N−ベンゾイル−2−クロロ−N−[2−(3−メタンスルホニル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチル]−ベンゼンスルホンアミドを無色の固体として得た。MS:548.7([M+H]+)
2−クロロ−N−イソブチル−N−[5−(3−メタンスルホニル−フェニル)−フラン−2−イルメチル]−ベンゼンスルホンアミド
工程1:メタノール(5mL)中の5−ブロモ−2−フルアルデヒド(500mg)の撹拌溶液に、イソブチルアミン(209mg)を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム(162mg)を加え、混合物を2時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮して、粗(5−ブロモ−フラン−2−イルメチル)−イソブチル−アミン(686mg)を無色の油状物として得て、それを更に精製しないで次の工程で使用した。
2−クロロ−N−イソブチル−N−[4−(3−メタンスルホニル−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル]−ベンゼンスルホンアミド
工程1:実施例13、工程1と同様にして、4−ブロモチオフェン−2−カルボキシアルデヒドを、メタノール中のイソブチルアミン及び水素化ホウ素ナトリウムと反応させて、(4−ブロモ−チオフェン−2−イルメチル)−イソブチル−アミンを無色の油状物として得た。
N−イソブチル−N−[5−(3−メタンスルホニル−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル]−メタンスルホンアミド
工程1:実施例13、工程1と同様にして、5−ブロモチオフェン−2−カルボキシアルデヒドを、メタノール中のイソブチルアミン及び水素化ホウ素ナトリウムと反応させて、(5−ブロモ−チオフェン−2−イルメチル)−イソブチル−アミンを無色の油状物として得た。
エタンスルホン酸イソブチル−[5−(3−メタンスルホニル−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル]−アミド
実施例13、工程2と同様にして、イソブチル−[5−(3−メタンスルホニル−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル]−アミン(実施例15、工程2)を、エタンスルホニルクロリド及びジクロロメタン中のN,N−ジイソプロピルエチルアミンと反応させて、エタンスルホン酸イソブチル−[5−(3−メタンスルホニル−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル]−アミドを明黄色の油状物として得た。MS:433.4([M+NH4]+)
2−フルオロ−N−イソブチル−N−[5−(3−メタンスルホニル−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル]−ベンゼンスルホンアミド
実施例13、工程2と同様にして、イソブチル−[5−(3−メタンスルホニル−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル]−アミン(実施例15、工程2)を、ジクロロメタン中のN,N−ジイソプロピルエチルアミンの存在下、2−フルオロフェニルスルホニルクロリドと反応させて、2−フルオロ−N−イソブチル−N−[5−(3−メタンスルホニル−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル]−ベンゼンスルホンアミドを無色の油状物として得た。MS:499.3([M+NH4]+)
2,6−ジクロロ−N−イソブチル−N−[5−(3−メタンスルホニル−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル]−ベンゼンスルホンアミド
実施例13、工程2と同様にして、イソブチル−[5−(3−メタンスルホニル−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル]−アミン(実施例15、工程2)を、ジクロロメタン中のN,N−ジイソプロピルエチルアミンの存在下、2,6−ジクロロフェニルスルホニルクロリドと反応させて、2,6−ジクロロ−N−イソブチル−N−[5−(3−メタンスルホニル−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル]−ベンゼンスルホンアミドを無色の油状物として得た。MS:549.3([M+NH4]+)
2−{イソブチル−[5−(3−メタンスルホニル−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル]−スルファモイル}−安息香酸メチルエステル
実施例13、工程2と同様にして、イソブチル−[5−(3−メタンスルホニル−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル]−アミン(実施例15、工程2)を、メチル−2−(クロロスルホニル)−ベンゾアート及びジクロロメタン中のN,N−ジイソプロピルエチルアミンと反応させて、2−{イソブチル−[5−(3−メタンスルホニル−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル]−スルファモイル}−安息香酸メチルエステルを無色の油状物として得た。MS:522.3([M+H]+)
トリフルオロ−N−イソブチル−N−[5−(3−メタンスルホニル−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル]−メタンスルホンアミド
実施例13、工程2と同様にして、イソブチル−[5−(3−メタンスルホニル−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル]−アミン(実施例15、工程2)を、トリフルオロメタンスルホン酸無水物及びジクロロメタン中のN,N−ジイソプロピルエチルアミンと反応させて、トリフルオロ−N−イソブチル−N−[5−(3−メタンスルホニル−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル]−メタンスルホンアミドを明黄色の油状物として得た。MS:473.3([M+NH4]+)
チオフェン−2−スルホン酸イソブチル−[5−(3−メタンスルホニル−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル]−アミド
実施例13、工程2と同様にして、イソブチル−[5−(3−メタンスルホニル−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル]−アミン(実施例15、工程2)を、2−チオフェンスルホニルクロリド及びジクロロメタン中のN,N−ジイソプロピルエチルアミンと反応させて、チオフェン−2−スルホン酸イソブチル−[5−(3−メタンスルホニル−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル]−アミドを明黄色の固体として得た。MS:487.0([M+NH4]+)
3−クロロ−2−フルオロ−N−イソブチル−N−[5−(3−メタンスルホニル−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル]−ベンゼンスルホンアミド
実施例13、工程2と同様にして、イソブチル−[5−(3−メタンスルホニル−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル]−アミン(実施例15、工程2)を、3−クロロ−2−フルオロフェニルスルホニルクロリド及びジクロロメタン中のN,N−ジイソプロピルエチルアミンと反応させて、3−クロロ−2−フルオロ−N−イソブチル−N−[5−(3−メタンスルホニル−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル]−ベンゼンスルホンアミドを無色の油状物として得た。MS:532.7([M+NH4]+)
5−クロロ−N−イソブチル−N−[5−(3−メタンスルホニル−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル]−2−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド
実施例13、工程2と同様にして、イソブチル−[5−(3−メタンスルホニル−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル]−アミン(実施例15、工程2)を、5−クロロ−2−メトキシフェニルスルホニルクロリド及びジクロロメタン中のN,N−ジイソプロピルエチルアミンと反応させて、5−クロロ−N−イソブチル−N−[5−(3−メタンスルホニル−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル]−2−メトキシ−ベンゼンスルホンアミドを無色の油状物として得た。MS:544.8([M+NH4]+)
5−フルオロ−N−イソブチル−N−[5−(3−メタンスルホニル−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル]−2−メチル−ベンゼンスルホンアミド
実施例13、工程2と同様にして、イソブチル−[5−(3−メタンスルホニル−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル]−アミン(実施例15、工程2)を、5−フルオロ−2−メチルベンゼンスルホニルクロリド及びジクロロメタン中のN,N−ジイソプロピルエチルアミンと反応させて、5−フルオロ−N−イソブチル−N−[5−(3−メタンスルホニル−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル]−2−メチル−ベンゼンスルホンアミドを無色の油状物として得た。MS:513.0([M+NH4]+)
ブタン−1−スルホン酸イソブチル−[5−(3−メタンスルホニル−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル]−アミド
ジクロロメタン(1mL)中のイソブチル−[5−(3−メタンスルホニル−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル]−アミン(実施例15、工程2、56mg)の撹拌溶液に、ジメチルケテンメチルトリメチルシリルアセタール(60mg)及び1−ブタンスルホニルクロリド(41mg)を加えた。混合物を室温で2日間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物をクロマトグラフィー(SiO2、シクロヘキサン/酢酸エチル 9:1〜1:1)により精製して、ブタン−1−スルホン酸イソブチル−[5−(3−メタンスルホニル−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル]−アミドを無色の固体として得た。MS:461.4([M+NH4]+)
2−シアノ−N−イソブチル−N−[5−(3−メタンスルホニル−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル]−ベンゼンスルホンアミド
実施例13、工程2と同様にして、イソブチル−[5−(3−メタンスルホニル−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル]−アミン(実施例15、工程2)を、2−シアノベンゼンスルホニルクロリド及びジクロロメタン中のN,N−ジイソプロピルエチルアミンと反応させて、2−シアノ−N−イソブチル−N−[5−(3−メタンスルホニル−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル]−ベンゼンスルホンアミドを無色の固体として得た。MS:505.8([M+NH4]+)
N−[5−(3−メタンスルホニル−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル]−N−メチル−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
工程1:実施例1、工程3と同様にして、N−(5−ブロモ−チオフェン−2−イルメチル)−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド(実施例1、工程1)を、ジオキサン/水中の(3−メチルスルホニルフェニル)−ボロン酸、Na2CO3及びジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロロメタン付加物と反応させて、N−[5−(3−メタンスルホニル−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル]−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドを明黄色の固体として得た。MS:492.9([M+NH4]+)
N−エチル−N−[5−(3−メタンスルホニル−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル]−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
実施例10、工程3と同様にして、N−[5−(3−メタンスルホニル−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル]−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド(実施例27、工程1)を、N,N−ジメチルアセトアミド中のヨードエタン及び炭酸セシウムと反応させて、N−エチル−N−[5−(3−メタンスルホニル−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル]−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドを明黄色の油状物として得た。MS:520.9([M+NH4]+)
N−[5−(3−メタンスルホニル−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル]−N−プロピル−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
実施例10、工程3と同様にして、N−[5−(3−メタンスルホニル−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル]−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド(実施例27、工程1)を、N,N−ジメチルアセトアミド中のヨードプロパン及び炭酸セシウムと反応させて、N−[5−(3−メタンスルホニル−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル]−N−プロピル−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドを明黄色の油状物として得た。MS:534.8([M+NH4]+)
N−イソプロピル−N−[5−(3−メタンスルホニル−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル]−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
実施例10、工程3と同様にして、N−[5−(3−メタンスルホニル−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル]−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド(実施例27、工程1)を、N,N−ジメチルアセトアミド中のヨウ化イソプロピル及び炭酸セシウムと反応させて、N−イソプロピル−N−[5−(3−メタンスルホニル−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル]−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドを明黄色の油状物として得た。MS:534.8([M+NH4]+)
N−イソブチル−N−[5−(3−メタンスルホニル−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル]−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
実施例10、工程3と同様にして、N−[5−(3−メタンスルホニル−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル]−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド(実施例27、工程1)を、N,N−ジメチルアセトアミド中のヨウ化イソブチル及び炭酸セシウムと反応させて、N−イソブチル−N−[5−(3−メタンスルホニル−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル]−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドを無色の固体として得た。MS:548.8([M+NH4]+)
N−シクロプロピルメチル−N−[5−(3−メタンスルホニル−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル]−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
実施例10、工程3と同様にして、N−[5−(3−メタンスルホニル−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル]−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド(実施例27、工程1)を、N,N−ジメチルアセトアミド中の(ブロモメチル)−シクロプロパン及び炭酸セシウムと反応させて、N−シクロプロピルメチル−N−[5−(3−メタンスルホニル−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル]−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドを明黄色の油状物として得た。MS:546.8([M+NH4]+)
N−(2−フルオロ−ベンジル)−N−[5−(3−メタンスルホニル−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル]−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
実施例10、工程3と同様にして、N−[5−(3−メタンスルホニル−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル]−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド(実施例27、工程1)を、N,N−ジメチルアセトアミド中の2−フルオロベンジルブロミド及び炭酸セシウムと反応させて、N−(2−フルオロ−ベンジル)−N−[5−(3−メタンスルホニル−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル]−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドを明黄色の油状物として得た。MS:600.6([M+NH4]+)
N−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イルメチル)−N−[5−(3−メタンスルホニル−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル]−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
実施例10、工程3と同様にして、N−[5−(3−メタンスルホニル−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル]−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド(実施例27、工程1)を、N,N−ジメチルアセトアミド中、4−(クロロメチル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール、炭酸セシウム及び触媒として10mol%ヨウ化テトラブチルアンモニウムと反応させて、N−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イルメチル)−N−[5−(3−メタンスルホニル−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル]−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドを無色の半固体として得た。MS:584.6([M+H]+)
N−[5−(3−メタンスルホニル−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル]−N−(2−メトキシ−エチル)−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
実施例10、工程3と同様にして、N−[5−(3−メタンスルホニル−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル]−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド(実施例27、工程1)を、N,N−ジメチルアセトアミド中の2−ブロモエチルメチルエーテル及び炭酸セシウムと反応させて、N−[5−(3−メタンスルホニル−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル]−N−(2−メトキシ−エチル)−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドを明黄色の油状物として得た。MS:550.8([M+NH4]+)
N−シクロブチルメチル−N−[5−(3−メタンスルホニル−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル]−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
実施例10、工程3と同様にして、N−[5−(3−メタンスルホニル−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル]−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド(実施例27、工程1)を、N,N−ジメチルアセトアミド中の(ブロモメチル)−シクロブタン及び炭酸セシウムと反応させて、N−シクロブチルメチル−N−[5−(3−メタンスルホニル−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル]−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドを明黄色の半固体として得た。MS:560.7([M+NH4]+)
[[5−(3−メタンスルホニル−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル]−(2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−アミノ]−酢酸tert−ブチルエステル
実施例10、工程3と同様にして、N−[5−(3−メタンスルホニル−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル]−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド(実施例27、工程1)を、N,N−ジメチルアセトアミド中のtert−ブチルクロロアセタート及び炭酸セシウムと反応させて、[[5−(3−メタンスルホニル−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル]−(2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−アミノ]−酢酸tert−ブチルエステルを明黄色の油状物として得た。MS:606.6([M+NH4]+)
N,N−ジエチル−2−[[5−(3−メタンスルホニル−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル]−(2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−アミノ]−アセトアミド
実施例10、工程3と同様にして、N−[5−(3−メタンスルホニル−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル]−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド(実施例27、工程1)を、室温で1日間、50℃で18時間及び100℃で6時間、N,N−ジメチルアセトアミド中のN,N−ジエチルクロロアセトアミド及び炭酸セシウムと反応させて、N,N−ジエチル−2−[[5−(3−メタンスルホニル−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル]−(2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−アミノ]−アセトアミドを明黄色の油状物として得た。MS:588.8([M+NH4]+)
N−[1,3]ジオキソラン−2−イルメチル−N−[5−(3−メタンスルホニル−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル]−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
N,N−ジメチルアセトアミド(0.8mL)中のN−[5−(3−メタンスルホニル−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル]−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド(実施例27、工程1、44mg)の撹拌溶液に、炭酸セシウム(45mg)、2−ブロモメチル−1,3−ジオキソラン(23mg)及びヨウ化テトラブチルアンモニウム(3mg)を加えた。混合物を室温で3日間撹拌した。更にヨウ化テトラブチルアンモニウム(3mg)及び2−ブロモメチル−1,3−ジオキソラン(23mg)を加え、混合物を室温で18時間及び50℃で24時間撹拌した。2−ブロモメチル−1,3−ジオキソラン(23mg)を加え、混合物を100℃で5時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物をクロマトグラフィー(SiO2、シクロヘキサン/酢酸エチル 9:1〜1:1)により精製して、N−[1,3]ジオキソラン−2−イルメチル−N−[5−(3−メタンスルホニル−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル]−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド(34mg)を明黄色の油状物として得た。MS:578.6([M+NH4]+)
N−[5−(3−メタンスルホニル−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル]−N−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
実施例10、工程3と同様にして、N−[5−(3−メタンスルホニル−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル]−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド(実施例27、工程1)を、室温で3日間、N,N−ジメチルアセトアミド中の1−(2−クロロエチル)ピロリジン及び炭酸セシウムと反応させて、N−[5−(3−メタンスルホニル−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル]−N−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドを明黄色の油状物として得た。MS:572.6([M+H]+)
N−[5−(3−メタンスルホニル−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル]−N−(テトラヒドロ−フラン−2−イルメチル)−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
N,N−ジメチルアセトアミド(0.9mL)中のN−[5−(3−メタンスルホニル−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル]−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド(実施例27、工程1、52mg)の撹拌溶液に、炭酸セシウム(54mg)、テトラヒドロフルフリルクロリド(20mg)及びヨウ化テトラブチルアンモニウム(4mg)を加えた。混合物を室温で3日間及び50℃で1日間撹拌した。テトラヒドロフルフリルクロリド(20mg)を加え、混合物をマイクロ波レンジ中で100℃に10分間加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物をクロマトグラフィー(SiO2、シクロヘキサン/酢酸エチル 95:5〜1:1)により精製して、N−[5−(3−メタンスルホニル−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル]−N−(テトラヒドロ−フラン−2−イルメチル)−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド(37mg)を明黄色の油状物として得た。MS:576.7([M+NH4]+)
2−クロロ−N−(3−フルオロ−3’−メタンスルホニル−ビフェニル−4−イルメチル)−N−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド
工程1:実施例1、工程1と同様にして、イソブチルアミンを、2−クロロベンゼンスルホニルクロリド及びジクロロメタン中のN,N−ジイソプロピルエチルアミンと反応させて、2−クロロ−N−イソブチル−ベンゼンスルホンアミドを無色の固体として得た。MS:248.1([M+H]+)
2−クロロ−N−イソブチル−N−(3’−メタンスルホニル−ビフェニル−3−イルメチル)−ベンゼンスルホンアミド
工程1:実施例10、工程3と同様にして、2−クロロ−N−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド(実施例42、工程1)を、N,N−ジメチルアセトアミド中、3−ブロモベンジルブロミド、炭酸セシウム及び触媒として10mol%ヨウ化テトラブチルアンモニウムと反応させて、N−(3−ブロモ−ベンジル)−2−クロロ−N−イソブチル−ベンゼンスルホンアミドを無色の油状物として得た。MS:416.2([M+H]+)
2−クロロ−N−イソブチル−N−[5−(3−メタンスルホニル−フェニル)−ピリジン−3−イルメチル]−ベンゼンスルホンアミド
工程1:実施例10、工程3と同様にして、2−クロロ−N−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド(実施例42、工程1)を、N,N−ジメチルアセトアミド中の3−ブロモ−5−(クロロメチル)ピリジン塩酸塩及び炭酸セシウムと反応させて、N−(5−ブロモ−ピリジン−3−イルメチル)−2−クロロ−N−イソブチル−ベンゼンスルホンアミドを無色の油状物として得た。MS:417.2([M+H]+)
2−クロロ−N−イソブチル−N−[5−(3−メタンスルホニル−フェニル)−ピリジン−2−イルメチル]−ベンゼンスルホンアミド
工程1:テトラヒドロフラン(2.5mL)中の2−クロロ−N−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド(実施例42、工程1、110mg)の撹拌溶液に、(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−メタノール(CAS[88139−91−7]、92mg)、トリフェニルホスフィン(129mg)及びジエチルアゾジカルボキシラート(88mg)を加えた。混合物を室温で48時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物をクロマトグラフィー(SiO2、シクロヘキサン/酢酸エチル 1:0〜0:1)により精製して、N−(5−ブロモ−ピリジン−2−イルメチル)−2−クロロ−N−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド(106mg)を無色の油状物として得た。MS:417.2([M+H]+)
N−ベンジル−N−[5−(4−ヒドロキシメチル−3−メタンスルホニル−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル]−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
1M炭酸ナトリウム水溶液(0.72mL)及び1,2−ジメトキシエタン(1.5mL)中のN−ベンジル−N−(5−ブロモ−チオフェン−2−イルメチル)−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド(実施例1、工程2、170mg)、[2−メタンスルホニル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−メタノール(CAS[918328−16−2]、90mg)、フッ化セシウム(88mg)及びジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロロメタン付加物(12mg)の懸濁液を、80℃に36時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を濾過した。濾液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物をクロマトグラフィー(SiO2、シクロヘキサン/酢酸エチル 1:0〜0:1)により精製して、N−ベンジル−N−[5−(4−ヒドロキシメチル−3−メタンスルホニル−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル]−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド(67mg)をオフホワイトの固体として得た。MS:612.6([M+NH4]+)
2−クロロ−N−イソブチル−N−[6−(3−メタンスルホニル−フェニル)−ピリジン−2−イルメチル]−ベンゼンスルホンアミド
工程1:実施例45、工程1と同様にして、2−クロロ−N−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド(実施例42、工程1)を、テトラヒドロフラン中の6−ブロモ−2−ピリジンメタノール(CAS[33674−96−3])、トリフェニルホスフィン及びジエチルアゾジカルボキシラートと反応させて、N−(6−ブロモ−ピリジン−2−イルメチル)−2−クロロ−N−イソブチル−ベンゼンスルホンアミドを無色の油状物として得た。
2−クロロ−N−イソブチル−N−[2−(3−メタンスルホニル−フェニル)−ピリジン−4−イルメチル]−ベンゼンスルホンアミド
工程1:実施例45、工程1と同様にして、、2−クロロ−N−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド(実施例42、工程1)を、テトラヒドロフラン中の(2−ブロモ−ピリジン−4−イル)−メタノール(CAS[118289−16−0])、トリフェニルホスフィン及びジエチルアゾジカルボキシラートと反応させて、N−(2−ブロモ−ピリジン−4−イルメチル)−2−クロロ−N−イソブチル−ベンゼンスルホンアミドを無色の油状物として得た。MS:417.2([M+H]+)
プロパン−2−スルホン酸(3’−メタンスルホニル−ビフェニル−3−イルメチル)−プロピル−アミド
工程1:実施例1、工程1と同様にして、3−ブロモベンジルアミン塩酸塩を、ジクロロメタン中のイソプロピルスルホニルクロリド及びトリエチルアミンと反応させて、プロパン−2−スルホン酸3−ブロモ−ベンジルアミドを無色の固体として得た。MS:290.0([M−H]−)
プロパン−2−スルホン酸イソブチル−(3’−メタンスルホニル−ビフェニル−3−イルメチル)−アミド
実施例10、工程3と同様にして、プロパン−2−スルホン酸(3’−メタンスルホニル−ビフェニル−3−イルメチル)−アミド(実施例49、工程2)を、N,N−ジメチルアセトアミド中の1−ヨード−2−メチルプロパン及び炭酸セシウムと反応させて、プロパン−2−スルホン酸イソブチル−(3’−メタンスルホニル−ビフェニル−3−イルメチル)−アミドをオフホワイトの固体として得た。MS:441.3([M+NH4]+)
プロパン−2−スルホン酸シクロブチルメチル−(3’−メタンスルホニル−ビフェニル−3−イルメチル)−アミド
実施例10、工程3と同様にして、プロパン−2−スルホン酸(3’−メタンスルホニル−ビフェニル−3−イルメチル)−アミド(実施例49、工程2)を、N,N−ジメチルアセトアミド中のシクロブチルメチルブロミド、ヨウ化テトラブチルアンモニウム及び炭酸セシウムと反応させて、プロパン−2−スルホン酸シクロブチルメチル−(3’−メタンスルホニル−ビフェニル−3−イルメチル)−アミドをを無色の半固体として得た。MS:436.3([M+H]+)
プロパン−2−スルホン酸(2−フルオロ−ベンジル)−(3’−メタンスルホニル−ビフェニル−3−イルメチル)−アミド
実施例10、工程3と同様にして、プロパン−2−スルホン酸(3’−メタンスルホニル−ビフェニル−3−イルメチル)−アミド(実施例49、工程2)を、N,N−ジメチルアセトアミド中の2−フルオロベンジルブロミド、ヨウ化テトラブチルアンモニウム及び炭酸セシウムと反応させて、プロパン−2−スルホン酸(2−フルオロ−ベンジル)−(3’−メタンスルホニル−ビフェニル−3−イルメチル)−アミドを無色の固体として得た。MS:476.4([M+H]+)
プロパン−2−スルホン酸(4−フルオロ−ベンジル)−(3’−メタンスルホニル−ビフェニル−3−イルメチル)−アミド
実施例10、工程3と同様にして、プロパン−2−スルホン酸(3’−メタンスルホニル−ビフェニル−3−イルメチル)−アミド(実施例49、工程2)を、N,N−ジメチルアセトアミド中の4−フルオロベンジルブロミド、ヨウ化テトラブチルアンモニウム及び炭酸セシウムと反応させて、プロパン−2−スルホン酸(4−フルオロ−ベンジル)−(3’−メタンスルホニル−ビフェニル−3−イルメチル)−アミドを無色の固体として得た。MS:493.3([M+NH4]+)
2−クロロ−N−イソブチル−N−[4−(3−アミノスルホニル−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル]−ベンゼンスルホンアミド
実施例1、工程3と同様にして、N−(4−ブロモ−チオフェン−2−イルメチル)−2−クロロ−N−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド(実施例14、工程2)を、ジオキサン/水中の(3−アミノスルホニル)−ベンゼンボロン酸、Na2CO3及びジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロロメタン付加物と反応させて、2−クロロ−N−イソブチル−N−[4−(3−アミノスルホニル−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル]−ベンゼンスルホンアミドをオフホワイトの固体として得た。MS:497.1([M−H]−)
2−クロロ−N−イソブチル−N−[4−(5−メタンスルホニル−ピリジン−3−イル)−チオフェン−2−イルメチル]−ベンゼンスルホンアミド
実施例1、工程3と同様にして、N−(4−ブロモ−チオフェン−2−イルメチル)−2−クロロ−N−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド(実施例14、工程2)を、ジオキサン/水中の5−(メチルスルホニル)−3−ピリジンボロン酸、Na2CO3及びジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロロメタン付加物と反応させて、2−クロロ−N−イソブチル−N−[4−(5−メタンスルホニル−ピリジン−3−イル)−チオフェン−2−イルメチル]−ベンゼンスルホンアミドをオフホワイトの固体として得た。MS:557.1([M+OAc]−)
2−クロロ−N−イソブチル−N−[4−(3−tert−ブチルアミノスルホニル−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル]−ベンゼンスルホンアミド
実施例1、工程3と同様にして、N−(4−ブロモ−チオフェン−2−イルメチル)−2−クロロ−N−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド(実施例14、工程2)を、ジオキサン/水中の3−tert−ブチルスルファモイル−ベンゼンボロン酸(CAS[221290−14−8])、Na2CO3及びジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロロメタン付加物と反応させて、2−クロロ−N−イソブチル−N−[4−(3−tert−ブチルアミノスルホニル−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル]−ベンゼンスルホンアミドをオフホワイトの固体として得た。MS:553.6([M−H]−)
N−イソブチル−N−[5−(3−メタンスルホニル−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル]−C−フェニル−メタンスルホンアミド
実施例13、工程2と同様にして、イソブチル−[5−(3−メタンスルホニル−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル]−アミン(実施例15、工程2)を、α−トルエンスルホニルクロリド及びジクロロメタン中のN,N−ジイソプロピルエチルアミンと反応させて、N−イソブチル−N−[5−(3−メタンスルホニル−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル]−C−フェニル−メタンスルホンアミドをオフホワイトの固体として得た。MS:495.2([M+NH4]+)
C−シクロヘキシル−N−イソブチル−N−[5−(3−メタンスルホニル−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル]−メタンスルホンアミド
実施例25と同様にして、イソブチル−[5−(3−メタンスルホニル−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル]−アミン(実施例15、工程2)を、ジクロロメタン中のシクロヘキシル−メタン−スルホニルクロリド及びジメチルケテン−メチルトリメチルシリルアセタールと反応させて、C−シクロヘキシル−N−イソブチル−N−[5−(3−メタンスルホニル−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル]−メタンスルホンアミドをオフホワイトの固体として得た。MS:500.9([M+NH4]+)
下記の成分を含有するフィルムコーティング錠を、常法により製造することができる:
成分 1錠当たり
核:
式(I)の化合物 10.0mg 200.0mg
微晶質セルロース 23.5mg 43.5mg
含水乳糖 60.0mg 70.0mg
ポビドンK30 12.5mg 15.0mg
デンプングリコール酸ナトリウム 12.5mg 17.0mg
ステアリン酸マグネシウム 1.5mg 4.5mg
(核重量) 120.0mg 350.0mg
フィルムコート:
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 3.5mg 7.0mg
ポリエチレングリコール6000 0.8mg 1.6mg
タルク 1.3mg 2.6mg
酸化鉄(黄色) 0.8mg 1.6mg
二酸化チタン 0.8mg 1.6mg
下記の成分を含有するカプセル剤を、常法により製造することができる:
成分 1カプセル当たり
式(I)の化合物 25.0mg
乳糖 150.0mg
トウモロコシデンプン 20.0mg
タルク 5.0mg
注射液は下記の組成を有することができる:
式(I)の化合物 3.0mg
ポリエチレングリコール400 150.0mg
酢酸 pH5.0にするのに十分な量
注射用水 1.0mlになる量
下記の成分を含有する軟ゼラチンカプセル剤を、常法により製造することができる:
カプセル内容物
式(I)の化合物 5.0mg
黄ろう 8.0mg
硬化大豆油 8.0mg
部分硬化植物油 34.0mg
大豆油 110.0mg
カプセル内容物の重量 165.0mg
ゼラチンカプセル
ゼラチン 75.0mg
グリセロール85% 32.0mg
Karion 83 8.0mg(乾物)
二酸化チタン 0.4mg
黄酸化鉄 1.1mg
下記の成分を含有するサッシェを、常法により製造することができる:
式(I)の化合物 50.0mg
乳糖、微細粉末 1015.0mg
微晶質セルロース(AVICEL PH 102) 1400.0mg
カルボキシメチルセルロースナトリウム 14.0mg
ポリビニルピロリドンK 30 10.0mg
ステアリン酸マグネシウム 10.0mg
風味添加剤 1.0mg
Claims (30)
- 式(I):
[式中、
Yは、アリーレン又はヘテロアリーレン(ここで、アリーレン又はヘテロアリーレンは、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ−低級アルキル及びフルオロ−低級アルコキシからなる群より独立して選択される1〜4個の置換基で場合により置換されていることができる)であり;
R1は、低級アルキル、フルオロ−低級アルキル、アリール、アリール−低級アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−低級アルキル、シクロアルキル又はシクロアルキル−低級アルキル(ここで、アリール、ヘテロアリール又はシクロアルキルは、ハロゲン、CN、低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ−低級アルキル、フルオロ−低級アルコキシ、低級アルコキシ−カルボニル及びフェニルからなる群より独立して選択される1〜4個の置換基で場合により置換されていることができる)であり;
R2は、低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−カルボニル−低級アルキル、アミノ−カルボニル−低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、アリール−低級アルキル、アリール−C(O)、ヘテロアリール−低級アルキル、ヘテロアリール−C(O)又はヘテロシクリル−低級アルキル(ここで、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルは、ハロゲン、低級アルキル、CN、フルオロ−低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ−低級アルコキシ及び低級アルコキシ−カルボニルからなる群より独立して選択される1〜4個の置換基で場合により置換されていることができる)であり;
R3は、アリール又はヘテロアリール(ここで、アリール又はヘテロアリールは、R4SO2−、N(R5R6)SO2−、R4SO2NR7−又はN(R5R6)SO2NR7−で置換されており、このアリール又はヘテロアリールは、ヒドロキシ−低級アルキル、ハロゲン、CN、低級アルキル、フルオロ−低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ−低級アルコキシ及び低級アルコキシ−カルボニルからなる群より独立して選択される1〜3個の更なる置換基で場合により置換されていることができる)であり;
R4は低級アルキルであり;
R5、R6及びR7は、互いに独立して、水素又は低級アルキルである]で示される化合物、ならびにその薬学的に許容しうる塩及びエステル
(ただし、化合物は、N−[[3’−[(メチルスルホニル)アミノ][1,1’−ビフェニル]−3−イル]メチル]−N−(3−ピリジニルメチル)−エタンスルホンアミドではない)。 - Yが、フェニレン、又はチオフェニレン、オキサジアゾリレン、チアゾリレン、フラニレン及びピリジニレンからなる群より選択されるヘテロアリーレン(ここで、フェニレン又はヘテロアリーレンは、1〜2個のハロゲンで場合により置換されている)である、請求項1に記載の化合物。
- Yが、フェニレン、チオフェニレン又はピリジニレン(ここで、フェニレンは、ハロゲンで場合により置換されている)である、請求項1〜2のいずれか1項に記載の化合物。
- R1が、低級アルキル、フルオロ−低級アルキル、アリール、アリール−低級アルキル、ヘテロアリール又はシクロアルキル−低級アルキル(ここで、アリール、ヘテロアリール又はシクロアルキルは、ハロゲン、CN、低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ−低級アルキル及び低級アルコキシ−カルボニルからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で場合により置換されていることができる)である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- R1が、低級アルキル、フルオロ−低級アルキル又はフェニル(ここで、フェニルは、ハロゲン、CN又はフルオロ−低級アルキルで場合により置換されている)である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
- R1が、イソプロピル、トリフルオロメチル、2−クロロ−フェニル、2−フルオロ−フェニル、2−シアノ−フェニル又は2−トリフルオロメチル−フェニルである、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
- R2が、低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−カルボニル−低級アルキル、アミノ−カルボニル−低級アルキル、シクロアルキル−低級アルキル、アリール−低級アルキル、アリール−C(O)、ヘテロアリール−低級アルキル又はヘテロシクリル−低級アルキル(ここで、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルは、ハロゲン及び低級アルキルからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で場合により置換されていることができる)である、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
- R2が、低級アルキル、シクロアルキル−低級アルキル又はアリール−低級アルキル(ここで、アリール−低級アルキルは、ハロゲンで場合により置換されていることができる)である、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
- R2が、イソプロピル、イソブチル、シクロプロピルメチル又は2−フルオロ−ベンジルである、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物。
- R3が、アリール又はヘテロアリール(ここで、アリール又はヘテロアリールは、R4SO2−、N(R5R6)SO2−又はR4SO2NR7−で置換されており、このアリール又はヘテロアリールは、ヒドロキシ−低級アルキルより独立して選択される1〜2個の更なる置換基で場合により置換されていることができ、R4、R5、R6及びR7は請求項1に定義したとおりである)である、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物。
- R3が、R4SO2−で置換されているフェニル(ここで、R4は、請求項1に定義したとおりである)である、請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物。
- R3が、3−メタンスルホニル−フェニルである、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物。
- R4がメチルである、請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物。
- R5が水素である、請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物。
- R6が、水素又はtert−ブチルである、請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物。
- R7が水素である、請求項1〜16のいずれか1項に記載の化合物。
- N−ベンジル−N−[5−(3−メタンスルホニル−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル]−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
N−ベンジル−N−[5−(3−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル]−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
N−ベンジル−N−[5−(3−メタンスルホニル−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルメチル]−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
N−ベンジル−2−クロロ−N−[5−(3−メタンスルホニル−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル]−ベンゼンスルホンアミド、
2−クロロ−N−イソブチル−N−[5−(3−メタンスルホニル−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル]−ベンゼンスルホンアミド、
N−ベンゾイル−2−クロロ−N−[5−(3−メタンスルホニル−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル]−ベンゼンスルホンアミド、
N−ベンジル−3−クロロ−N−[5−(3−メタンスルホニル−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル]−ベンゼンスルホンアミド、
3−クロロ−N−イソブチル−N−[5−(3−メタンスルホニル−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル]−ベンゼンスルホンアミド、
N−ベンゾイル−3−クロロ−N−[5−(3−メタンスルホニル−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル]−ベンゼンスルホンアミド、
N−ベンジル−2−クロロ−N−[2−(3−メタンスルホニル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチル]−ベンゼンスルホンアミド、
2−クロロ−N−イソブチル−N−[2−(3−メタンスルホニル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチル]−ベンゼンスルホンアミド、
N−ベンゾイル−2−クロロ−N−[2−(3−メタンスルホニル−フェニル)−チアゾール−5−イルメチル]−ベンゼンスルホンアミド、
2−クロロ−N−イソブチル−N−[5−(3−メタンスルホニル−フェニル)−フラン−2−イルメチル]−ベンゼンスルホンアミド、
2−クロロ−N−イソブチル−N−[4−(3−メタンスルホニル−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル]−ベンゼンスルホンアミド、
N−イソブチル−N−[5−(3−メタンスルホニル−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル]−メタンスルホンアミド、
エタンスルホン酸イソブチル−[5−(3−メタンスルホニル−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル]−アミド、
2−フルオロ−N−イソブチル−N−[5−(3−メタンスルホニル−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル]−ベンゼンスルホンアミド、
2,6−ジクロロ−N−イソブチル−N−[5−(3−メタンスルホニル−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル]−ベンゼンスルホンアミド、
2−{イソブチル−[5−(3−メタンスルホニル−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル]−スルファモイル}−安息香酸メチルエステル、
トリフルオロ−N−イソブチル−N−[5−(3−メタンスルホニル−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル]−メタンスルホンアミド、
チオフェン−2−スルホン酸イソブチル−[5−(3−メタンスルホニル−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル]−アミド、
3−クロロ−2−フルオロ−N−イソブチル−N−[5−(3−メタンスルホニル−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル]−ベンゼンスルホンアミド、
5−クロロ−N−イソブチル−N−[5−(3−メタンスルホニル−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル]−2−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
5−フルオロ−N−イソブチル−N−[5−(3−メタンスルホニル−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル]−2−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
ブタン−1−スルホン酸イソブチル−[5−(3−メタンスルホニル−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル]−アミド、
2−シアノ−N−イソブチル−N−[5−(3−メタンスルホニル−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル]−ベンゼンスルホンアミド、
N−[5−(3−メタンスルホニル−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル]−N−メチル−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
N−エチル−N−[5−(3−メタンスルホニル−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル]−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
N−[5−(3−メタンスルホニル−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル]−N−プロピル−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
N−イソプロピル−N−[5−(3−メタンスルホニル−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル]−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
N−イソブチル−N−[5−(3−メタンスルホニル−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル]−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
N−シクロプロピルメチル−N−[5−(3−メタンスルホニル−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル]−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
N−(2−フルオロ−ベンジル)−N−[5−(3−メタンスルホニル−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル]−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
N−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イルメチル)−N−[5−(3−メタンスルホニル−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル]−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
N−[5−(3−メタンスルホニル−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル]−N−(2−メトキシ−エチル)−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
N−シクロブチルメチル−N−[5−(3−メタンスルホニル−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル]−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
[[5−(3−メタンスルホニル−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル]−(2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−アミノ]−酢酸tert−ブチルエステル、
N,N−ジエチル−2−[[5−(3−メタンスルホニル−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル]−(2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−アミノ]−アセトアミド、
N−[1,3]ジオキソラン−2−イルメチル−N−[5−(3−メタンスルホニル−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル]−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
N−[5−(3−メタンスルホニル−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル]−N−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
N−[5−(3−メタンスルホニル−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル]−N−(テトラヒドロ−フラン−2−イルメチル)−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
2−クロロ−N−(3−フルオロ−3’−メタンスルホニル−ビフェニル−4−イルメチル)−N−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド、
2−クロロ−N−イソブチル−N−(3’−メタンスルホニル−ビフェニル−3−イルメチル)−ベンゼンスルホンアミド、
2−クロロ−N−イソブチル−N−[5−(3−メタンスルホニル−フェニル)−ピリジン−3−イルメチル]−ベンゼンスルホンアミド、
2−クロロ−N−イソブチル−N−[5−(3−メタンスルホニル−フェニル)−ピリジン−2−イルメチル]−ベンゼンスルホンアミド、
N−ベンジル−N−[5−(4−ヒドロキシメチル−3−メタンスルホニル−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル]−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
2−クロロ−N−イソブチル−N−[6−(3−メタンスルホニル−フェニル)−ピリジン−2−イルメチル]−ベンゼンスルホンアミド、
2−クロロ−N−イソブチル−N−[2−(3−メタンスルホニル−フェニル)−ピリジン−4−イルメチル]−ベンゼンスルホンアミド、
プロパン−2−スルホン酸(3’−メタンスルホニル−ビフェニル−3−イルメチル)−プロピル−アミド、
プロパン−2−スルホン酸イソブチル−(3’−メタンスルホニル−ビフェニル−3−イルメチル)−アミド、
プロパン−2−スルホン酸シクロブチルメチル−(3’−メタンスルホニル−ビフェニル−3−イルメチル)−アミド、
プロパン−2−スルホン酸(2−フルオロ−ベンジル)−(3’−メタンスルホニル−ビフェニル−3−イルメチル)−アミド、
プロパン−2−スルホン酸(4−フルオロ−ベンジル)−(3’−メタンスルホニル−ビフェニル−3−イルメチル)−アミド、
2−クロロ−N−イソブチル−N−[4−(3−アミノスルホニル−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル]−ベンゼンスルホンアミド、
2−クロロ−N−イソブチル−N−[4−(5−メタンスルホニル−ピリジン−3−イル)−チオフェン−2−イルメチル]−ベンゼンスルホンアミド、
2−クロロ−N−イソブチル−N−[4−(3−tert−ブチルアミノスルホニル−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル]−ベンゼンスルホンアミド、
N−イソブチル−N−[5−(3−メタンスルホニル−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル]−C−フェニル−メタンスルホンアミド、及び
C−シクロヘキシル−N−イソブチル−N−[5−(3−メタンスルホニル−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル]−メタンスルホンアミド、
からなる群より選択される、請求項1〜17のいずれか1項に記載の化合物、ならびにその薬学的に許容しうる塩及びエステル。 - 2−フルオロ−N−イソブチル−N−[5−(3−メタンスルホニル−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル]−ベンゼンスルホンアミド、
トリフルオロ−N−イソブチル−N−[5−(3−メタンスルホニル−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル]−メタンスルホンアミド、
2−シアノ−N−イソブチル−N−[5−(3−メタンスルホニル−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル]−ベンゼンスルホンアミド、
N−イソプロピル−N−[5−(3−メタンスルホニル−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル]−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
N−シクロプロピルメチル−N−[5−(3−メタンスルホニル−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル]−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
2−クロロ−N−(3−フルオロ−3’−メタンスルホニル−ビフェニル−4−イルメチル)−N−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド、
2−クロロ−N−イソブチル−N−[5−(3−メタンスルホニル−フェニル)−ピリジン−2−イルメチル]−ベンゼンスルホンアミド、及び
プロパン−2−スルホン酸(2−フルオロ−ベンジル)−(3’−メタンスルホニル−ビフェニル−3−イルメチル)−アミド、
からなる群より選択される、請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物、ならびにその薬学的に許容しうる塩及びエステル。 - 請求項20に記載の方法により製造される、請求項1〜19のいずれか1項に記載の化合物。
- 請求項1〜19のいずれか1項に記載の化合物ならびに薬学的に許容しうる担体及び/又は佐剤を含む医薬組成物。
- 治療上活性な物質として使用するための、請求項1〜19のいずれか1項に記載の化合物。
- LXRα及び/又はLXRβアゴニストにより調節される疾患の治療及び/又は予防のための治療上活性な物質として使用するための、請求項1〜19のいずれか1項に記載の化合物。
- LXRα及び/又はLXRβアゴニストにより調節される疾患の治療及び/又は予防処置のための、特に、脂質レベルの上昇、コレステロールレベルの上昇、低HDLコレステロール、高LDLコレステロール、アテローム性動脈硬化疾患、糖尿病、非インスリン依存性糖尿病、代謝症候群、異脂肪血症、敗血症、炎症性疾患、感染症、皮膚疾患、大腸炎、膵炎、肝臓の胆汁鬱滞、肝臓の繊維化、乾癬、アルツハイマー病、損なわれた/改善しうる認知機能、HIV、癌、年齢関連性型の黄斑変性症、遺伝性型の黄斑変性症及び/又はスタルガルト病の治療及び/又は予防処置のための方法であって、請求項1〜19のいずれか1項に記載の化合物をヒト又は動物に投与することを含む方法。
- LXRα及び/又はLXRβアゴニストにより調節される疾患の治療及び/又は予防処置のための、請求項1〜19のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 脂質レベルの上昇、コレステロールレベルの上昇、低HDLコレステロール、高LDLコレステロール、アテローム性動脈硬化疾患、糖尿病、非インスリン依存性糖尿病、代謝症候群、異脂肪血症、敗血症、炎症性疾患、感染症、皮膚疾患、大腸炎、膵炎、肝臓の胆汁鬱滞、肝臓の繊維化、乾癬、アルツハイマー病、損なわれた/改善しうる認知機能、HIV、癌、年齢関連性型の黄斑変性症、遺伝性型の黄斑変性症及び/又はスタルガルト病の治療及び/又は予防処置のための、請求項1〜19のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- LXRα及び/又はLXRβアゴニストにより調節される疾患の治療及び/又は予防処置用の医薬を調製するための、請求項1〜19のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 脂質レベルの上昇、コレステロールレベルの上昇、低HDLコレステロール、高LDLコレステロール、アテローム性動脈硬化疾患、糖尿病、非インスリン依存性糖尿病、代謝症候群、異脂肪血症、敗血症、炎症性疾患、感染症、皮膚疾患、大腸炎、膵炎、肝臓の胆汁鬱滞、肝臓の繊維化、乾癬、アルツハイマー病、損なわれた/改善しうる認知機能、HIV、癌、年齢関連性型の黄斑変性症、遺伝性型の黄斑変性症及び/又はスタルガルト病の治療及び/又は予防処置用の医薬を調製するための、請求項1〜19のいずれか1項に記載の化合物の使用。
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