KR20100065195A - 바이아릴 설폰아미드 유도체 - Google Patents
바이아릴 설폰아미드 유도체 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20100065195A KR20100065195A KR1020107009047A KR20107009047A KR20100065195A KR 20100065195 A KR20100065195 A KR 20100065195A KR 1020107009047 A KR1020107009047 A KR 1020107009047A KR 20107009047 A KR20107009047 A KR 20107009047A KR 20100065195 A KR20100065195 A KR 20100065195A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- ylmethyl
- phenyl
- methanesulfonyl
- benzenesulfonamide
- thiophen
- Prior art date
Links
- 0 **CN(*)S(*)(=O)=O Chemical compound **CN(*)S(*)(=O)=O 0.000 description 2
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
- C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
- C07C311/19—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
- C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Virology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
본 발명은 하기 화학식 I의 신규한 바이아릴 설폰아미드 유도체, 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및 에스터에 관한 것이다:
화학식 I
상기 식에서,
R1 내지 R3 및 Y는 상세한 설명 및 특허청구범위에 개시된 바와 같다.
이들 화합물은 LXR 알파 및 LXR 베타에 결합하고, 약제로서 사용될 수 있다.
화학식 I
상기 식에서,
R1 내지 R3 및 Y는 상세한 설명 및 특허청구범위에 개시된 바와 같다.
이들 화합물은 LXR 알파 및 LXR 베타에 결합하고, 약제로서 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 하기 화학식 I의 신규한 바이아릴 설폰아미드 유도체, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터에 관한 것이다:
[화학식 I]
상기 식에서,
Y는 아릴렌 또는 헤테로아릴렌이고, 이러한 아릴렌 또는 헤테로아릴렌은 할로겐, 저급-알킬, 저급-알콕시, 플루오로-저급-알킬 및 플루오로-저급-알콕시로 구성된 군에서 선택된 1 내지 4개의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있고;
R1은 저급-알킬, 플루오로-저급-알킬, 아릴, 아릴-저급-알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-저급-알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬-저급-알킬이고, 여기서 아릴, 헤테로아릴 또는 사이클로알킬은 할로겐, CN, 저급-알킬, 저급-알콕시, 플루오로-저급-알킬, 플루오로-저급-알콕시, 저급-알콕시-카보닐 및 페닐로 구성된 군에서 선택된 1 내지 4개의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있고;
R2는 저급-알킬, 저급-알콕시-저급-알킬, 저급-알콕시-카보닐-저급-알킬, 아미노-카보닐-저급-알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬-저급-알킬, 아릴-저급-알킬, 아릴-C(O), 헤테로아릴-저급-알킬, 헤테로아릴-C(O) 또는 헤테로사이클릴-저급-알킬이고, 여기서 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴은 할로겐, 저급-알킬, CN, 플루오로-저급-알킬, 저급-알콕시, 플루오로-저급-알콕시 및 저급-알콕시-카보닐로 구성된 군에서 선택된 1 내지 4개의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있고;
R3은 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴은 R4SO2-, N(R5R6)SO2-, R4SO2NR7- 또는 N(R5R6)SO2NR7-로 치환될 수 있고, 여기서, 아릴 또는 헤테로아릴은 하이드록시-저급-알킬, 할로겐, CN, 저급-알킬, 플루오로-저급-알킬, 저급-알콕시, 플루오로-저급-알콕시 및 저급-알콕시-카보닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 추가의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있고;
R4는 저급-알킬이고;
R5, R6 및 R7은 각각 서로 독립적으로 수소 또는 저급-알킬이고;
단, 화합물은 N-[[3'-[(메틸설포닐)아미노][1,1'-바이페닐]-3-일]메틸]-N-(3-피리디닐메틸)-에탄설폰아미드가 아니다.
또한, 본 발명은 상기 화합물의 제조 방법, 이런 화합물을 함유하는 약학 제제, 및 또한 이런 화합물의 약학 제제 생산을 위한 용도에 관한 것이다.
간-X-수용체(LXR)는 핵 호르몬 수용체 상과의 구성원이다. LXR은 내인성 옥시스테롤 및 글루코스에 의해 활성화되고, 다중 대사 경로를 제어하는 유전자의 전사를 조절한다. 2개의 아형인 LXR 알파 및 LXR 베타가 기술되었다(문헌[Willy, P.J. et al., Genes Dev. 1995, 9:1033-45; Song, C. et al., Proc Natl Acad Sci USA.1994, 91:10809-13]). LXR 베타는 어디에서나 발현되는 반면에, LXR 알파는 콜레스테롤 대사 조직, 예를 들면 간, 지방 세포, 창자 세포 및 대식 세포에서 주로 발현한다. LXR은 콜레스테롤 흡수, 콜레스테롤 제거(담즙산 합성), 및 말초 조직으로부터 혈장 리포단백질을 통한 간으로의 콜레스테롤의 수송의 조절을 비롯한 다양한 생리학적 반응을 조절한다. LXR은 또한 글루코스 대사, 뇌에서의 콜레스테롤 대사, 세포 분화 및 세포 사멸, 염증 및 감염성 질환과 관련된 유전자를 조절하는 것으로 나타난다(문헌[Geyeregger, R. et al., Cell. Mol. Life. Sci. 2006, 63:524-539]).
관상 동맥 질환을 갖는 모든 환자의 대략 절반은 저 농도의 혈장 고밀도 리포단백질 콜레스테롤(HDL-C)을 갖는다. HDL의 죽상경화 예방 기능은 거의 25년 전에 처음으로 관심이 집중되었고, HDL-C 수준에 영향을 주는 유전적 및 환경적 인자의 탐구를 자극하였다(문헌[Miller NE., Lipids 1978, 13:914-9]). HDL의 예방적 기능은 콜레스테롤 역 수송으로 지칭되는 과정에서의 이의 역할로부터 유래한다(문헌[Forrester, J.S. 및 Shah, P.K., Am. J. Cardiol. 2006, 98:1542-49]). HDL은 말초 조직내의 세포, 예를 들면 동맥 벽의 동맥 경화 병소내의 대식 세포의 거품 세포로부터의 콜레스테롤의 제거를 매개한다. HDL은 이의 콜레스테롤을 담즙으로 전환하고 배설물 내에서 제거하기 위해 간 및 스테롤-대사 기관으로 전달한다. 연구는 HDL-C 수준이 저밀도 리포단백질 콜레스테롤(LDL-C) 수준과는 독립적으로 관상 동맥 질환 위험의 전조임을 나타냈다(문헌[Gordon, T. et al., Am J Med. 1977, 62:707-14]).
현재 20세 이상의 미국인중에서 35mg/㎗ 미만의 HDL-C 수준을 갖는 연령-조정 평가된 발병률은 16%(남성) 및 5.7%(여성)이다. HDL-C의 실질적인 증가는 현재 다양한 제형의 니아신을 이용한 치료에 의해 달성된다. 그러나, 상당한 바람직하지 않은 부작용으로 인해 상기 접근방법의 치료 가능성이 제한된다.
미국에서 2형 당뇨병 환자로 진단된 1,400만명중 90%에 달하는 많은 사람이 과체중 또는 비만이며, 높은 비율의 2형 당뇨병 환자가 비정상적 농도의 리포단백질을 갖는 것이 관찰되었다. 연구는 240mg/㎗ 초과의 총 콜레스테롤의 발병률이 당뇨병 남성에서 37%이고 여성에서는 44%인 것으로 나타났다. 당뇨병 남성 및 여성 각각에서 160mg/㎗ 초과의 LDL-C에 대한 비율은 각각 31% 및 44%이고, 35mg/㎗ 미만의 HDL-C의 경우, 각각 28% 및 11%이다. 당뇨병은 혈액내의 글루코스 수준을 제어하는 환자의 능력이 인슐린 작용에 대한 반응에서의 부분적인 장애로 인해 감소되는 질환이다. II형 당뇨병(T2D)은 또한 비인슐린 의존성 진성 당뇨병(NIDDM)으로도 지칭되며, 선진국의 모든 당뇨병 환자의 80 내지 90%가 앓고 있는 것으로 나타났다. T2D에서는, 췌장의 랑게르한스섬이 계속 인슐린을 생성한다. 그러나, 인슐린 작용에 대한 표적 기관, 주로 근육, 간 및 지방 조직은 인슐린 자극에 대해 큰 내성을 나타낸다. 인체는 비생리학적으로 높은 수준의 인슐린을 생성하여 계속 보충하는데, 상기 인슐린 수준은 췌장 인슐린-생성 능력의 고갈 및 부족으로 인해 질환의 후기 단계에서 궁극적으로 감소된다. 따라서, T2D는 인슐린 내성, 이상지질혈증, 고혈압, 내피 기능장애 및 염증성 죽상경화증을 비롯한 다중 동반이환과 관련된 심혈관-대사 증후군이다.
현재 이상지질혈증 및 당뇨병에 대한 가장 중요한 치료는 일반적으로 저지방 및 저글루코스 식이요법, 운동 및 체중 감소를 포함한다. 그러나, 순응성은 중간정도일 수 있으며, 질환이 진행됨에 따라 다양한 대사 결핍의 치료, 예를 들어, 이상지질혈증에 대한 스타틴 및 피브레이트와 같은 지질-조절제, 및 혈당강하 약물, 예를 들어, 인슐린 내성에 대한 설포닐우레아, 메트포민, 또는 티아졸리딘다이온(TZD) 부류의 PPARγ-작용제인 인슐린 증감제를 사용한 치료가 필요하게 된다. 최근 연구는 LXR의 조절제가 강화된 치료 가능성을 갖는 화합물을 야기한다는 증거를 제공하고, 이에 따라 LXR의 조절제는 혈장 지질 프로파일을 개선하고, HDL-C 수준을 상승시켜야 한다(문헌[Lund, E.G. et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2003, 23:1169-77; Mitro, N. et al., Nature 2007, 445:219-23]). LXR은 또한 죽상경화 병소의 대식세포의 거품 세포로부터의 콜레스테롤의 유출을 제어하는 것으로 공지되어 있고, LXR의 작용제는 죽상경화 예방 효과가 있는 것으로 나타났다(문헌[Joseph, S.B. and Tontonoz, P., Curr. Opin. Pharmacol. 2003, 3:192-7]). 따라서, LXR의 조절제는 심혈관 질병율 및 뇌졸중 및 심장 질환 사망율의 원인인 죽상경화증에 대해 효과적인 치료제일 것이다. 최근의 관찰은 또한 죽상경화 예방에서의 이의 역할 외에 인슐린-감작에 대한 독립적인 LXR 매개된 효과가 존재함을 시사한다(문헌[Cao, G. et al., J Biol Chem. 2003, 278:1131-6]). 따라서, LXR 조절제는 또한 현재의 치료법에 비해서, 당뇨병에 대한 부가적인 효과 외에, HDL-상승 및 죽상경화 예방에 대한 우수한 치료 효능을 나타낼 수 있다.
본 발명의 신규한 화합물은 LXR 알파 및 LXR 베타에 결합하여 이를 선택적으로 활성화시키거나, 또는 LXR 알파 및 LXR 베타를 동시에 활성화시키는 것으로 밝혀졌다. 결과적으로, 콜레스테롤 흡수가 감소되고, HDL 콜레스테롤이 증가되고, 염증성 죽상경화증이 감소된다. 조합된 이상지질혈증 및 콜레스테롤 항상성의 다면성은 LXR 조절자에 의해 처리되고, 본 발명의 신규한 화합물은 당업계에 이미 공지되어 있는 화합물에 비해 강화된 치료적 가능성을 갖는다. 따라서, LXR 알파 및/또는 LXR 베타 작용제에 의해 조절되는 질병의 치료 및 예방에 사용될 수 있다. 이러한 질병은 증가된 지질 및 콜레스테롤 수준, 특히 저 HDL-콜레스테롤, 고 LDL-콜레스테롤, 죽상경화증, 당뇨병, 특히 비인슐린 의존성 진성 당뇨병, 대사 증후군, 이상지질혈증, 알츠하이머병, 패혈증, 및 염증성 질환, 예를 들면 대장염, 췌장염, 간의 담즙 정체/섬유증, 건선 및 피부의 다른 염증성 질환, 및 염증성 요소를 갖는 질병, 예를 들면 알츠하이머병 또는 손상된/개선가능한 인지 기능을 포함한다. 또한, 본 발명의 신규한 화합물은 감염성 질환, 예를 들면 HIV 또는 암의 치료, 및 황반 변성의 노화-관련 및 유전적(스타가트병) 형태의 예방에 사용될 수 있다.
LXR 알파 및 LXR 베타에 결합하고, 이를 활성화시키는 다른 화합물이 이전에 제시되었다(예: 국제특허공개 제03/099769호).
그러나, 개선된 특성을 갖는 신규한 화합물에 대한 요구가 여전히 존재한다.
본 발명은 LXR 알파 및/또는 LXR 베타에 결합하는 신규한 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 화합물은 예기치 않게도 당업계에 공지된 화합물에 비해, 예를 들어 대사 안정성, 선택성, 생체이용가능성 및 활성에 대한 개선된 약리학적 특성을 나타낸다.
달리 정의되지 않는 한, 하기 정의는 본원에서 발명을 기술하는데 사용된 다양한 용어의 의미 및 범위를 설명하고 정의하기 위해 제시된다.
본 명세서에서, 용어 "저급"은 1 내지 7개, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자로 이루어진 기를 의미하는데 사용된다.
용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 지칭하고, 불소, 염소 및 브롬이 바람직하다.
용어 "알킬"은, 단독으로 또는 다른 기와 조합된 형태로, 1 내지 20개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 16개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 1 내지 10개의 탄소 원자로 이루어진 분지쇄 또는 직쇄 1가 포화 지방족 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 하기 개시된 바와 같은 저급-알킬 기가 또한 바람직한 알킬 기이다.
용어 "저급-알킬"은, 단독으로 또는 다른 기와 조합된 형태로, 1 내지 7개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자로 이루어진 분지쇄 또는 직쇄 1가 알킬 라디칼을 지칭한다. 이러한 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸 등과 같은 라디칼에 의해 더욱 예시된다.
저급-알킬 기는, 예를 들어 하이드록시로 치환될 수 있다. 하이드록시-저급-알킬 기의 예는 예를 들면 하이드록시에틸, 하이드록시메틸, 하이드록시프로필 또는 하이드록시부틸 기이고, 하이드록시에틸이 바람직하다.
용어 "플루오로-저급-알킬"은 불소로 일치환 또는 다중치환된 저급-알킬 기를 지칭한다. 플루오로-저급-알킬 기의 예는, 예를 들면 CFH2, CF2H, CF3, CF3CH2, CF3(CH2)2,(CF3)2CH 및 CF2H-CF2이다.
용어 "아미노"는, 단독으로 또는 조합된 형태로, 질소 원자를 통해 결합된 1차, 2차 또는 3차 아미노 기를 나타내고, 2차 아미노 기가 알킬 또는 사이클로알킬 치환기를 갖고, 3차 아미노 기가 2개의 유사하거나 상이한 알킬 또는 사이클로알킬 치환기를 갖거나, 또는 2개의 질소 치환기가 함께 고리를 형성하며, 예를 들어, -NH2, 메틸아미노, 에틸아미노, 다이메틸아미노, 다이에틸아미노, 메틸-에틸아미노, 피롤리딘-1-일 또는 피페리디노 등이다.
용어 "사이클로알킬"은 3 내지 10개의 탄소 원자, 바람직하게는 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 1가 탄소환형 라디칼, 예를 들면 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실을 지칭한다. 사이클로알킬 기는 선택적으로 하기의 상세한 설명 및 특허청구범위에 개시된 바와 같이 치환될 수 있다.
용어 "알콕시"는 기 R'-O-를 지칭하되, R'는 알킬이다. 용어 "저급-알콕시"는 기 R'-O-를 지칭하되, R'는 저급-알킬이다.
용어 "플루오로-저급-알콕시"는 기 R"-O-를 지칭하되, R"는 플루오로-저급-알킬이다. 플루오로-저급-알콕시 기의 예는, 예를 들면 CFH2-O, CF2H-O, CF3-O, CF3CH2-O, CF3(CH2)2-O, (CF3)2CH-O 및 CF2H-CF2-O이다.
용어 "알킬렌"은 1 내지 20개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 16개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 10개 이하의 탄소 원자로 이루어진 직쇄 또는 분지쇄 2가 포화 지방족 탄화수소 기를 지칭한다. 하기 개시된 바와 같은 저급-알킬렌 기가 또는 바람직한 알킬렌 기이다. 용어 "저급-알킬렌"은 1 내지 7개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 6개, 또는 3 내지 6개의 탄소 원자로 이루어진 직쇄 또는 분지쇄 2가 포화 지방족 탄화수소 기를 지칭한다. 직쇄 알킬렌 또는 저급-알킬렌 기가 바람직하다.
용어 "아릴"은, 단독으로 또는 조합된 형태로, 페닐 또는 나프틸 기, 바람직하게는 페닐 기에 관한 것이고, 저급-알킬, 저급-알콕시, 할로겐, 하이드록시, CN, CF3, 아미노, 아미노카보닐, 카복시, NO2, 다이옥소-저급-알킬렌(예를 들면, 벤조다이옥실 기를 형성함), 저급-알킬설포닐, 아미노설포닐, 저급-알킬카보닐, 저급-알킬카보닐옥시, 저급-알킬카보닐-NH, 저급-알콕시카보닐, 플루오로-저급-알킬, 플루오로-저급-알콕시, 저급-알콕시-저급-알킬, 사이클로알킬 및 페닐옥시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개, 바람직하게는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다. 달리 언급되지 않으면, 바람직한 치환기는 할로겐, 저급-알킬, 플루오로-저급-알킬, CN 및 저급-알콕시카보닐이다. 또한, 아릴 기는 바람직하게는 하기 명세서 및 청구의 범위에 기술된 바와 같이 치환될 수 있다.
용어 "헤테로사이클릴"은, 단독으로 또는 조합된 형태로, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 함유하는 포화 또는 부분 불포화 4- 내지 10-원 1환형 또는 2환형 헤테로사이클을 지칭한다. 이러한 헤테로사이클릴 기의 예는 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 피라닐, [1,3]다이옥솔라닐, 테트라하이드로푸라닐, 모폴리닐 및 옥세타닐이다. [1,3]다이옥솔라닐, 피페리디닐 및 테트라하이드로푸라닐이 바람직하다. 헤테로사이클릴 기는 용어 "아릴"과 관련하여 상기한 바와 같은 치환 패턴을 선택적으로 가질 수 있다. 또한, 헤테로사이클릴 기는 바람직하게는 하기 명세서 및 청구의 범위에 기술된 바와 같이 치환될 수 있다.
용어 "헤테로아릴"은 질소, 산소 및/또는 황으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 원자를 포함할 수 있는 방향족 5- 또는 6-원 1환형 고리 또는 9- 또는 10-원 2환형 고리, 예를 들면 푸라닐, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 티오페닐, 아이속사졸릴, 옥사졸릴, 옥사다이아졸릴, 이미다졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 1,2,3-티아다이아졸릴, 벤조이미다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 벤조아이소티아졸릴, 벤족사졸릴, 벤조아이속사졸릴, 3-티에노[3,2-c]피리딘-4-일 및 퀴놀리닐을 지칭한다. 바람직한 헤테로아릴 기는 아이속사졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아졸릴, 푸라닐, 티오페닐 및 피리디닐이다. 헤테로아릴 기는 용어 "아릴"과 관련하여 상기한 바와 같은 치환 패턴을 선택적으로 가질 수 있다. 또한, 헤테로아릴 기는 바람직하게는 하기 명세서 및 청구의 범위에 기술된 바와 같이 치환될 수 있다.
용어 "아릴렌"은 상기 정의된 바와 같은 2가 아릴을 의미한다. 용어 "헤테로아릴렌"은 상기 정의된 바와 같은 2가 헤테로아릴을 의미한다.
화학식 I의 화합물은 약학적으로 허용가능한 산 부가 염을 형성할 수 있다. 이러한 약학적으로 허용가능한 염의 예는 생리학적으로 상용가능한 무기 산, 예를 들면 염산, 황산, 아황산 또는 인산; 또는 유기 산, 예를 들면 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 아세트산, 락트산, 트라이플루오로아세트산, 시트르산, 푸마르산, 말레산, 타르타르산, 숙신산 또는 살리실산과의 화학식 I의 화합물의 염이다. 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 이런 염을 지칭한다. 화학식 I의 화합물은 염기와 염을 추가로 형성할 수 있다. 이런 염의 예는 알칼리, 알칼리토 및 암모늄 염, 예를 들면 Na-, K-, Ca 및 트라이메틸암모늄 염이다. 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 또한 이런 염을 의미한다.
용어 "약학적으로 허용가능한 에스터"는 하이드록시 기가 살아있는 유기체에 비독성인 무기산 또는 유기산, 예를 들면 질산, 황산, 인산, 시트르산, 포름산, 말레산, 아세트산, 숙신산, 타르타르산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산 등을 이용하여 상응하는 에스터로 전환될 수 있는 화학식 I의 화합물을 포함한다.
상세하게는, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터에 관한 것이다:
화학식 I
상기 식에서,
Y는 아릴렌 또는 헤테로아릴렌이고, 이러한 아릴렌 또는 헤테로아릴렌은 할로겐, 저급-알킬, 저급-알콕시, 플루오로-저급-알킬 및 플루오로-저급-알콕시로 구성된 군에서 선택된 1 내지 4개의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있고;
R1은 저급-알킬, 플루오로-저급-알킬, 아릴, 아릴-저급-알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-저급-알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬-저급-알킬이고, 여기서 아릴, 헤테로아릴 또는 사이클로알킬은 할로겐, CN, 저급-알킬, 저급-알콕시, 플루오로-저급-알킬, 플루오로-저급-알콕시, 저급-알콕시-카보닐 및 페닐로 구성된 군에서 선택된 1 내지 4개의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있고;
R2는 저급-알킬, 저급-알콕시-저급-알킬, 저급-알콕시-카보닐-저급-알킬, 아미노-카보닐-저급-알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬-저급-알킬, 아릴-저급-알킬, 아릴-C(O), 헤테로아릴-저급-알킬, 헤테로아릴-C(O) 또는 헤테로사이클릴-저급-알킬이고, 여기서 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴은 할로겐, 저급-알킬, CN, 플루오로-저급-알킬, 저급-알콕시, 플루오로-저급-알콕시 및 저급-알콕시-카보닐로 구성된 군에서 선택된 1 내지 4개의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있고;
R3은 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴은 R4SO2-, N(R5R6)SO2-, R4SO2NR7- 또는 N(R5R6)SO2NR7-로 치환되고, 아릴 또는 헤테로아릴은 하이드록시-저급-알킬, 할로겐, CN, 저급-알킬, 플루오로-저급-알킬, 저급-알콕시, 플루오로-저급-알콕시 및 저급-알콕시-카보닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 추가의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있고;
R4는 저급-알킬이고;
R5, R6 및 R7은 각각 서로 독립적으로 수소 또는 저급-알킬이고;
단, 화합물은 N-[[3'-[(메틸설포닐)아미노][1,1'-바이페닐]-3-일]메틸]-N-(3-피리디닐메틸)-에탄설폰아미드가 아니다.
화학식 I의 화합물이 개별적으로 바람직하고, 이의 생리학적으로 허용되는 염이 개별적으로 바람직하고, 이의 약학적으로 허용가능한 에스터가 개별적으로 바람직하고, 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 비대칭적인 C 원자를 갖고, 이에 따라 거울상 이성질체 혼합물, 입체 이성질체의 혼합물, 또는 광학적으로 순수한 화합물로서 존재할 수 있다.
본 발명의 바람직한 화합물은 Y가 페닐렌이거나 또는 티오페닐렌, 옥사다이아졸릴렌, 티아졸릴렌, 푸라닐렌 및 피리디닐렌으로 구성된 군에서 선택된 헤테로아릴렌이고, 여기서 페닐렌 또는 헤테로아릴렌이 1 또는 2개의 할로겐, 보다 바람직하게는 1개의 할로겐으로 치환된 것들이다. 보다 바람직하게는 Y는 페닐렌, 티오페닐렌 또는 피리디닐렌이고, 여기서 페닐렌은 선택적으로 할로겐으로 치환된다. 보다 더 바람직하게는 Y는 
이다.
본 발명의 다른 바람직한 화합물은 R1이 저급-알킬, 플루오로-저급-알킬, 아릴, 아릴-저급-알킬, 헤테로아릴 또는 사이클로알킬-저급-알킬이고, 여기서, 아릴, 헤테로아릴 또는 사이클로알킬은 독립적으로 할로겐, CN, 저급-알킬, 저급-알콕시, 플루오로-저급-알킬 및 저급-알콕시-카보닐로 구성된 군에서 선택된 1 내지 3개의 치환체, 바람직하게는 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있다. R1의 측면에서, 티오페닐이 바람직한 헤테로아릴이다. 보다 바람직하게, R1은 저급-알킬, 플루오로-저급-알킬 또는 페닐이고, 여기서 페닐은 할로겐, CN 또는 플루오로-저급-알킬로 선택적으로 치환된다. 보다 더 바람직하게는, R1은 아이소프로필, 트라이플루오로메틸, 2-클로로-페닐, 2-플루오로-페닐, 2-시아노-페닐 또는 2-트라이플루오로메틸-페닐이다.
본 발명의 다른 바람직한 양태는 R2가 저급-알킬, 저급-알콕시-저급-알킬, 저급-알콕시-카보닐-저급-알킬, 아미노-카보닐-저급-알킬, 사이클로알킬-저급-알킬, 아릴-저급-알킬, 아릴-C(O), 헤테로아릴-저급-알킬 또는 헤테로사이클릴-저급-알킬이고, 여기서 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이 할로겐 및 저급-알킬으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체, 바람직하게는 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 아이속사졸릴이 R2의 측면에서 바람직한 헤테로아릴이다. [1,3]다이옥솔란일, 피롤리딘일 및 테트라하이드로푸란일이 R2의 측면에서 바람직한 헤테로사이클릴이다. 바람직하게는, R2는 저급-알킬, 사이클로알킬-저급-알킬 또는 아릴-저급-알킬이고, 여기서 아릴-저급-알킬은 할로겐으로 선택적으로 치환될 수 있다. 보다 바람직하게는, R2는 아이소프로필, 아이소부틸, 사이클로프로필메틸 또는 2-플루오로-벤질이다.
또한, R3이 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이러한 아릴 또는 헤테로아릴이 R4SO2-, N(R5R6)SO2- 또는 R4SO2NR7-(여기서, R4, R5, R6 및 R7은 상기 정의된 바와 같다)로 치환되고, 이러한 아릴 또는 헤테로아릴이 하이드록시-저급-알킬에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 추가의 치환체, 바람직하게는 1개의 하이드록시-저급-알킬로 선택적으로 치환될 수 있는 것이 바람직하다. R3의 측면에서, 피리디닐이 바람직한 헤테로아릴이다. 보다 바람직하게는, R3은 R4SO2-로 치환되는 페닐이고, 여기서, R4는 상기 정의된 바와 같다. 보다 더 바람직하게는, R3은 3-메탄설포닐-페닐이다.
또한, R4가 메틸인 것이 바람직하다. 또한, R5가 수소인 것이 바람직하다. 바람직하게는, R6은 수소 또는 tert-부틸이다. R7이 수소인 것이 또한 바람직하다.
특히, 바람직한 화합물은 실시예에서 개별적인 화합물로서 개시되어 있는 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터이다.
바람직한 화학식 I의 화합물은 하기 군에서 선택된 것들 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터이다:
N-벤질-N-[5-(3-메탄설포닐-페닐)-티오펜-2-일메틸]-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
N-벤질-N-[5-(3-메탄설포닐아미노-페닐)-티오펜-2-일메틸]-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
N-벤질-N-[5-(3-메탄설포닐-페닐)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일메틸]-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
N-벤질-2-클로로-N-[5-(3-메탄설포닐-페닐)-티오펜-2-일메틸]-벤젠설폰아미드,
2-클로로-N-아이소부틸-N-[5-(3-메탄설포닐-페닐)-티오펜-2-일메틸]-벤젠설폰아미드,
N-벤조일-2-클로로-N-[5-(3-메탄설포닐-페닐)-티오펜-2-일메틸]-벤젠설폰아미드,
N-벤질-3-클로로-N-[5-(3-메탄설포닐-페닐)-티오펜-2-일메틸]-벤젠설폰아미드,
3-클로로-N-아이소부틸-N-[5-(3-메탄설포닐-페닐)-티오펜-2-일메틸]-벤젠설폰아미드,
N-벤조일-3-클로로-N-[5-(3-메탄설포닐-페닐)-티오펜-2-일메틸]-벤젠설폰아미드,
N-벤질-2-클로로-N-[2-(3-메탄설포닐-페닐)-티아졸-5-일메틸]-벤젠설폰아미드,
2-클로로-N-아이소부틸-N-[2-(3-메탄설포닐-페닐)-티아졸-5-일메틸]-벤젠설폰아미드,
N-벤조일-2-클로로-N-[2-(3-메탄설포닐-페닐)-티아졸-5-일메틸]-벤젠설폰아미드,
2-클로로-N-아이소부틸-N-[5-(3-메탄설포닐-페닐)-푸란-2-일메틸]-벤젠설폰아미드,
2-클로로-N-아이소부틸-N-[4-(3-메탄설포닐-페닐)-티오펜-2-일메틸]-벤젠설폰아미드,
N-아이소부틸-N-[5-(3-메탄설포닐-페닐)-티오펜-2-일메틸]-메탄설폰아미드,
에탄설폰산 아이소부틸-[5-(3-메탄설포닐-페닐)-티오펜-2-일메틸]-아미드,
2-플루오로-N-아이소부틸-N-[5-(3-메탄설포닐-페닐)-티오펜-2-일메틸]-벤젠설폰아미드,
2,6-다이클로로-N-아이소부틸-N-[5-(3-메탄설포닐-페닐)-티오펜-2-일메틸]-벤젠설폰아미드,
2-{아이소부틸-[5-(3-메탄설포닐-페닐)-티오펜-2-일메틸]-설파모일}-벤조산 메틸 에스터,
트라이플루오로-N-아이소부틸-N-[5-(3-메탄설포닐-페닐)-티오펜-2-일메틸]-메탄설폰아미드,
티오펜-2-설폰산 아이소부틸-[5-(3-메탄설포닐-페닐)-티오펜-2-일메틸]-아미드,
3-클로로-2-플루오로-N-아이소부틸-N-[5-(3-메탄설포닐-페닐)-티오펜-2-일메틸]-벤젠설폰아미드,
5-클로로-N-아이소부틸-N-[5-(3-메탄설포닐-페닐)-티오펜-2-일메틸]-2-메톡시-벤젠설폰아미드,
5-플루오로-N-아이소부틸-N-[5-(3-메탄설포닐-페닐)-티오펜-2-일메틸]-2-메틸-벤젠설폰아미드,
부탄-1-설폰산 아이소부틸-[5-(3-메탄설포닐-페닐)-티오펜-2-일메틸]-아미드,
2-시아노-N-아이소부틸-N-[5-(3-메탄설포닐-페닐)-티오펜-2-일메틸]-벤젠설폰아미드,
N-[5-(3-메탄설포닐-페닐)-티오펜-2-일메틸]-N-메틸-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
N-에틸-N-[5-(3-메탄설포닐-페닐)-티오펜-2-일메틸]-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
N-[5-(3-메탄설포닐-페닐)-티오펜-2-일메틸]-N-프로필-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
N-아이소프로필-N-[5-(3-메탄설포닐-페닐)-티오펜-2-일메틸]-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
N-아이소부틸-N-[5-(3-메탄설포닐-페닐)-티오펜-2-일메틸]-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
N-사이클로프로필메틸-N-[5-(3-메탄설포닐-페닐)-티오펜-2-일메틸]-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
N-(2-플루오로-벤질)-N-[5-(3-메탄설포닐-페닐)-티오펜-2-일메틸]-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
N-(3,5-다이메틸-아이속사졸-4-일메틸)-N-[5-(3-메탄설포닐-페닐)-티오펜-2-일메틸]-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
N-[5-(3-메탄설포닐-페닐)-티오펜-2-일메틸]-N-(2-메톡시-에틸)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
N-사이클로부틸메틸-N-[5-(3-메탄설포닐-페닐)-티오펜-2-일메틸]-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
[[5-(3-메탄설포닐-페닐)-티오펜-2-일메틸]-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-아미노]-아세트산 tert-부틸 에스터,
N,N-다이에틸-2-[[5-(3-메탄설포닐-페닐)-티오펜-2-일메틸]-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-아미노]-아세트아미드,
N-[1,3]다이옥솔란-2-일메틸-N-[5-(3-메탄설포닐-페닐)-티오펜-2-일메틸]-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
N-[5-(3-메탄설포닐-페닐)-티오펜-2-일메틸]-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
N-[5-(3-메탄설포닐-페닐)-티오펜-2-일메틸]-N-(테트라하이드로-푸란-2-일메틸)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
2-클로로-N-(3-플루오로-3'-메탄설포닐-바이페닐-4-일메틸)-N-아이소부틸-벤젠설폰아미드,
2-클로로-N-아이소부틸-N-(3'-메탄설포닐-바이페닐-3-일메틸)-벤젠설폰아미드,
2-클로로-N-아이소부틸-N-[5-(3-메탄설포닐-페닐)-피리딘-3-일메틸]-벤젠설폰아미드,
2-클로로-N-아이소부틸-N-[5-(3-메탄설포닐-페닐)-피리딘-2-일메틸]-벤젠설폰아미드,
N-벤질-N-[5-(4-하이드록시메틸-3-메탄설포닐-페닐)-티오펜-2-일메틸]-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
2-클로로-N-아이소부틸-N-[6-(3-메탄설포닐-페닐)-피리딘-2-일메틸]-벤젠설폰아미드,
2-클로로-N-아이소부틸-N-[2-(3-메탄설포닐-페닐)-피리딘-4-일메틸]-벤젠설폰아미드,
프로판-2-설폰산(3'-메탄설포닐-바이페닐-3-일메틸)-프로필-아미드,
프로판-2-설폰산 아이소부틸-(3'-메탄설포닐-바이페닐-3-일메틸)-아미드,
프로판-2-설폰산 사이클로부틸메틸-(3'-메탄설포닐-바이페닐-3-일메틸)-아미드,
프로판-2-설폰산(2-플루오로-벤질)-(3'-메탄설포닐-바이페닐-3-일메틸)-아미드,
프로판-2-설폰산(4-플루오로-벤질)-(3'-메탄설포닐-바이페닐-3-일메틸)-아미드,
2-클로로-N-아이소부틸-N-[4-(3-아미노설포닐-페닐)-티오펜-2-일메틸]-벤젠설폰아미드,
2-클로로-N-아이소부틸-N-[4-(5-메탄설포닐-피리딘-3-일)-티오펜-2-일메틸]-벤젠설폰아미드,
2-클로로-N-아이소부틸-N-[4-(3-tert-부틸아미노설포닐-페닐)-티오펜-2-일메틸]-벤젠설폰아미드,
N-아이소부틸-N-[5-(3-메탄설포닐-페닐)-티오펜-2-일메틸]-C-페닐-메탄설폰아미드, 및
C-사이클로헥실-N-아이소부틸-N-[5-(3-메탄설포닐-페닐)-티오펜-2-일메틸]-메탄설폰아미드.
특히 바람직한 화학식 I의 화합물은 하기 군에서 선택된 것들 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터이다:
2-플루오로-N-아이소부틸-N-[5-(3-메탄설포닐-페닐)-티오펜-2-일메틸]-벤젠설폰아미드,
트라이플루오로-N-아이소부틸-N-[5-(3-메탄설포닐-페닐)-티오펜-2-일메틸]-메탄설폰아미드,
2-시아노-N-아이소부틸-N-[5-(3-메탄설포닐-페닐)-티오펜-2-일메틸]-벤젠설폰아미드,
N-아이소프로필-N-[5-(3-메탄설포닐-페닐)-티오펜-2-일메틸]-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
N-사이클로프로필메틸-N-[5-(3-메탄설포닐-페닐)-티오펜-2-일메틸]-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
2-클로로-N-(3-플루오로-3'-메탄설포닐-바이페닐-4-일메틸)-N-아이소부틸-벤젠설폰아미드,
2-클로로-N-아이소부틸-N-[5-(3-메탄설포닐-페닐)-피리딘-2-일메틸]-벤젠설폰아미드, 및
프로판-2-설폰산(2-플루오로-벤질)-(3'-메탄설포닐-바이페닐-3-일메틸)-아미드.
본 발명에서 화학식 I의 화합물이 작용기에서 유도체화되어 생체 내에서 다시 모 화합물로 전환될 수 있는 유도체를 제공할 수 있다.
본 발명은 또한 a) 하기 화학식 II의 화합물을 화학식 R3-M의 화합물과 반응시키거나, b) 하기 화학식 III의 화합물을 화합물 R2X와 반응시키거나, 또는 c) 하기 화학식 IV의 화합물을 화합물 R1SO2Cl과 반응시키는 것을 포함한다:
[화학식 II]
[화학식 III]
[화학식 IV]
상기 식에서,
R1, R2, R3 및 Y는 상기 정의된 바와 같고;
LG는 Cl, Br, I, OMs, OTs 또는 OTf이고;
M은 보론산 또는 보론산 에스터이고;
X는 Cl, Br, I, OMs, OTs, OTf 또는 OH이다.
상기 반응은 당 분야의 숙련자들에게 잘 공지된 조건 하에서, 예를 들면 하기 반응식 1, 2, 3 및 4에 개시된 바와 같은 조건 하에서 수행될 수 있다.
본 발명은 또한 상기 개시된 반응에 의해 제조되었을 때, 상기 개시된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물은 당 분야에 공지된 방법 또는 하기 반응식 1 내지 4에 개시된 방법에 의해 제조될 수 있다. 모든 출발 물질은 상업적으로 이용가능하거나, 문헌에 개시되어 있거나, 또는 당 분야에 잘 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 달리 지시되어 있지 않은 한, R1, R2, R3 및 Y는 상기 정의된 바와 같다:
[반응식 1]
화학식 I의 화합물은 반응식 1에 개시된 방법에 따라 제조될 수 있다: 설포닐클로라이드(2) 및 또한 아민(3)은 상업적으로 이용가능하거나, 문헌에 개시되어 있거나, 당 분야의 숙련자들에게 잘 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. (3)의 설포닐화는 0 ℃ 내지 실온에서 선택적으로 DMAP의 존재 하에서, 염기, 예를 들면 N,N-다이아이소프로필-에틸아민, 트라이에틸아민 또는 피리딘의 존재 하에서, 용매, 예를 들면 다이클로로메탄, 테트라하이드로푸란, N,N-다이메틸아세트아미드 또는 다이옥산 중의 설포닐클로라이드(2)로 처리됨으로써 달성될 수 있다(단계 a). 설폰아미드(4)는 알킬화제(5)를 이용한 처리에 의해 알킬화될 수 있고, 여기서, X는 이탈기, 예를 들면, Cl, Br, I, OMs, OTs, 또는 OTf이다. 이들 반응은 0℃ 내지 용매의 환류 온도 사이의 온도에서 선택적으로 KI, NaI 또는 테트라부틸암모늄 요오다이드의 존재 하에서 불활성 용매, 예를 들면 아세톤, 다이옥산, N,N-다이메틸포름아미드 또는 N,N-다이메틸아세트아미드 중에서 염기, 예를 들면 Cs2CO3, K2CO3, NaH 또는 N,N-다이아이소프로필-에틸아민의 존재 하에서 수행된다(단계 b). 다르게는, 설폰아미드(4)는 미츠노부 조건을 이용하여 시약(5)(여기서, X는 하이드록시 기를 나타낸다)을 이용하여 알킬화되고, 이는 0 ℃ 내지 실온에서 용매, 예를 들면 테트라하이드로푸란 중의 다이알킬아조다이카복실레이트, 예를 들면 다이에틸아조다이카복실레이트, 다이아이소프로필아조다이카복실레이트 또는 다이-tert-부틸다이아조다이카복실레이트 및 트라이페닐포스핀을 이용함을 의미한다. LG가 이탈기, 예를 들면 Cl, Br, I, OMs, OTs, 또는 OTf인 화합물(6)은 용매, 예를 들면 다이옥산, 물, 톨루엔, N,N-다이메틸포름아미드 또는 이의 혼합물 중에서 적합한 촉매, 바람직하게는 팔라듐 촉매, 예를 들면 다이클로로[1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 또는 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0) 및 염기, 바람직하게는 탄산 나트륨, 불화 칼륨, 탄산 칼륨 또는 트라이에틸아민의 존재 하에서 화학식 (7)의 적합하게 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 금속 종, 바람직하게는 보론산 또는 보론산 에스터, 예를 들면 보론산 메틸 에스터, 보론산 에틸렌 글리콜 에스터 또는 보론산 피나콜 에스터와 커플링되어 화학식 I의 화합물을 생성할 수 있다(단계 c). 다르게는 단계들의 순서는 역전될 수 있다: 설폰아미드(4)가 먼저 스즈키 반응으로 상기 개시된 바와 같은 화학식 7의 적합하게 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 금속 종에 커플링되어 화학식 8의 화합물을 생성한 후 화합물(6)의 합성에 대해 개시된 바와 같이 화합물(5)로 알킬화될 수 있다(단계 c, b).
[반응식 2]
중간체(6)의 다른 합성법이 반응식 2에 개시되어 있다: 0 ℃ 내지 실온에서 선택적으로 DMAP의 존재 하에서, 염기, 예를 들면 N,N-다이아이소프로필-에틸아민, 트라이에틸아민 또는 피리딘의 존재하에서 용매, 예를 들면 다이클로로메탄, 테트라하이드로푸란, N,N-다이메틸아세트아미드 또는 다이옥산 중의 설포닐클로라이드(2)로 아민(9)을 처리하여 설폰아미드 (10)를 생성한다(단계 a). 설폰아미드(10)는 X가 이탈기, 예를 들면 Cl, Br, I, OMs, OTs, 또는 OTf인 알킬화제(11)를 이용한 처리에 의해 알킬화될 수 있다. 이들 반응은 0℃ 내지 용매의 환류 온도에서 선택적으로 KI, NaI 또는 테트라부틸암모늄 요오다이드의 존재하에서 불활성 용매, 예를 들면 아세톤, 다이옥산, N,N-다이메틸포름아미드 또는 N,N-다이메틸아세트아미드 중의 염기, 예를 들면 Cs2CO3, K2CO3, NaH 또는 N,N-다이아이소프로필-에틸아민의 존재 하에서 수행된다(단계 b). 다르게는, 설폰아미드(10)는 미츠노부 조건을 이용하여 X가 하이드록시 기인 알킬화제(11)를 이용하여 알킬화되고, 이는 0 ℃ 내지 실온에서 용매, 예를 들면 테트라하이드로푸란 중의 다이알킬아조다이카복실레이트, 예를 들면 다이에틸아조다이카복실레이트, 다이아이소프로필아조다이카복실레이트 또는 다이-tert-부틸다이아조다이카복실레이트 및 트라이페닐포스핀을 이용한 처리를 의미한다.
[반응식 3]
화학식 I의 화합물은 또한 반응식 3에 개시된 방법에 따라 제조될 수 있다: 아민(9)을 선택적으로 황산 마그네슘과 같은 건조제의 존재하에서 메탄올, 에탄올 또는 다이클로로메탄과 같은 용매중의 알데하이드(12)로 처리한 후, 환원제, 예를 들면 소듐 보로하이드라이드 또는 소듐 시아노보로하이드라이드로 처리하여 아민(13)을 생성한다(단계 a). 적합한 촉매, 바람직하게는 팔라듐 촉매, 예를 들면 다이클로로[1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 또는 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0) 및 염기, 바람직하게는 탄산 나트륨, 불화 칼륨, 탄산 칼륨 또는 트라이에틸아민의 존재 하에서, 용매, 예를 들면 다이옥산, 물, 톨루엔, N,N-다이메틸포름아미드 또는 이의 혼합물 중에서 LG가 이탈기, 예를 들면 Cl, Br, I, OMs, OTs, 또는 OTf인 화합물(13)을 화학식 7의 적합하게 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 금속 종, 바람직하게는 보론산 또는 보론산 에스터와 커플링시켜 화학식 14의 화합물을 생성한다(단계 b). 아민(14)을 0 ℃ 내지 실온에서, 선택적으로 DMAP의 존재 하에서, 염기, 예를 들면 N,N-다이아이소프로필-에틸아민, 트라이에틸아민 또는 피리딘의 존재 하에서, 용매, 예를 들면 다이클로로메탄, 테트라하이드로푸란, N,N-다이메틸아세트아미드 또는 다이옥산 중에서 설포닐클로라이드(2)와 반응시켜 화학식 I의 화합물을 생성할 수 있다(단계 c). 다르게는, 단계의 순서가 반전될 수 있다: 화합물(13)을 먼저 설포닐클로라이드(2)와 반응시켜 화합물(6)을 수득한 후 스즈키 반응시켜 화학식 I의 화합물을 생성할 수 있다(단계 c, b)
[반응식 4]
R2가 아릴-C(O) 또는 헤테로아릴-C(O)인 화학식 I의 화합물의 합성이 반응식 4에 개시되어 있다: 0 ℃ 내지 실온의 온도에서 용매, 예를 들면 다이클로로메탄, 테트라하이드로푸란, N,N-다이메틸아세트아미드 또는 다이옥산 중에 염기, 예를 들면 N,N-다이아이소프로필-에틸아민, 트라이에틸아민 또는 소듐 하이드라이드의 존재 하에서 설폰아미드(8)를 아릴- 또는 헤테로아릴카보닐 클로라이드로 처리하여 화학식 I의 화합물을 제공하였다.
당업자에게 이해되는 바와 같이, 거울상 이성질체적으로 순수한 생성물의 제조를 위하여, 거울상 이성질체적으로 순수한 출발 물질이 사용되어야 한다. 또한, 화학식 I의 화합물은 키랄 HPLC 컬럼 상의 크로마토그래피에 의해, 또는 키랄 용리액을 사용하는 크로마토그래피에 의해, 또는 부분입체 이성질체 염을 통한 결정화에 의해 거울상 이성질체적으로 순수한 화합물로 분리될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염으로의 전환은 이런 화합물의 무기산, 예를 들면 할로겐화수소산, 예를 들면 염산 또는 브롬화수소산 또는 다른 무기 산, 예를 들면 황산, 질산, 인산 등으로, 또는 유기 산, 예를 들면 아세트산, 시트르산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 메탄설폰산 또는 p-톨루엔설폰산으로의 처리에 의해 수행될 수 있다. 무기산 또는 유기산과의 염은 당 분야의 숙련자들에게 공지된 표준 방법, 예를 들면, 화학식 I의 화합물을 적합한 용매, 예를 들면 다이옥산 또는 THF에 용해시키고, 적절한 양의 상응하는 산을 첨가함으로써 수득될 수 있다. 생성물은 여과 또는 크로마토그래피에 의해 편리하게 단리될 수 있다. 산 기가 존재하는 경우, 생리학적으로 상용성인 염기로 처리함으로써 상응하는 염이 화학식 I의 화합물로부터 제조될 수 있다. 이런 염을 제조하는 한가지 가능한 방법은 예를 들면 염기 염, 예를 들면 M(OH)n(여기서, M은 금속 또는 암모늄 양이온이고, n은 하이드록사이드 음이온의 수이다)의 1/n 당량을 적합한 용매(예를 들면 에탄올, 에탄올-물 혼합물, 테트라하이드로푸란-물 혼합물) 중의 화합물의 용액에 첨가하고, 증발 또는 동결건조에 의해 용매를 제거하는 것이다.
화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 에스터로의 전환은 예를 들면 분자내에 존재하는 하이드록시 기를 카복실산, 예를 들면 아세트산 및 축합제, 예를 들면 벤조트라이아졸-1-일옥시트리스(다이메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP), N,N-다이사이클로헥실카보다이이미드(DCC), N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDCI) 또는 O-(1,2-다이하이드로-2-옥소-1-피리딜)-N,N,N,N-테트라-메틸우로늄-테트라플루오로보레이트(TPTU)로 처리하여 카복실산 에스터를 수득함으로써 수행될 수 있다.
이의 제조 방법이 실시예에 기술되어 있지 않은 경우, 화학식 I의 화합물 및 모든 중간 생성물은 상기 개시된 방법에 따라 또는 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다. 출발 물질은 시판중이거나 당업계에 공지되어 있다.
상기 개시된 바와 같이, 본 발명의 신규한 화합물은 LXR 알파 및 LXR 베타에 결합하여 이를 선택적으로 활성화시키거나, LXR 알파 및 LXR 베타를 동시에 활성화시키는 것으로 밝혀졌다. 결과적으로, 콜레스테롤 흡수가 감소되고, HDL 콜레스테롤이 증가되고, 염증성 죽상경화증이 감소된다. 따라서, 이들은 LXR 알파 및/또는 LXR 베타 작용제에 의해 조절되는 질병의 치료 및 예방에 사용될 수 있다. 이러한 질병은 증가된 지질 및 콜레스테롤 수준, 특히 저 HDL-콜레스테롤, 고 LDL-콜레스테롤, 죽상경화증, 당뇨병, 특히 비인슐린 의존성 진성 당뇨병, 대사 증후군, 이상지질혈증, 패혈증, 및 염증성 질환, 예를 들면 대장염, 췌장염, 간의 담즙 정체/섬유증, 건선 및 피부의 다른 염증성 질환, 및 염증성 요소를 갖는 질병, 예를 들면 알츠하이머병 또는 손상된/개선가능한 인지 기능을 포함한다. 또한, 본 발명의 신규한 화합물은 감염성 질환, 예를 들면 HIV 및 암의 치료, 및 황반 변성의 노화-관련 및 유전적(스타가트병) 형태의 예방에 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 보조제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 치료 활성 물질, 특히 LXR 알파 및/또는 LXR 베타 작용제에 의해 조절되는 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 치료 활성 물질, 특히 증가된 지질 수준, 증가된 콜레스테롤 수준, 저 HDL-콜레스테롤, 고 LDL-콜레스테롤, 죽상경화증, 당뇨병, 비인슐린 의존성 진성 당뇨병, 대사 증후군, 이상지질혈증, 패혈증, 염증성 질환, 감염성 질환, 피부 질환, 대장염, 췌장염, 간의 담즙 정체, 간의 섬유증, 건선, 알츠하이머병, 손상된/개선가능한 인지 기능, HIV, 암, 황반 변성의 노화 관련 형태, 황반 변성의 유전된 형태 및/또는 스타가트병의 치료 및/또는 예방을 위한 치료 활성 물질로서 사용하기 위한 상기 화합물을 포괄한다.
다른 바람직한 양태에서, 본 발명은 상기 화합물을 인간 또는 동물에게 투여함을 포함하는, LXR 알파 및/또는 LXR 베타 작용제에 의해 조절되는 질병의 치료 및/또는 예방적 치료, 특히 증가된 지질 수준, 증가된 콜레스테롤 수준, 저 HDL-콜레스테롤, 고 LDL-콜레스테롤, 죽상경화증, 당뇨병, 비인슐린 의존성 진성 당뇨병, 대사 증후군, 이상지질혈증, 패혈증, 염증성 질환, 감염성 질환, 피부 질환, 대장염, 췌장염, 간의 담즙 정체, 간의 섬유증, 건선, 알츠하이머병, 손상된/개선가능한 인지 기능, HIV, 암, 황반 변성의 노화 관련 형태, 황반 변성의 유전된 형태 및/또는 스타가트병의 치료 및/또는 예방적 치료를 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 LXR 알파 및/또는 LXR 베타 작용제에 의해 조절되는 질병의 치료 및/또는 예방적 치료, 특히 증가된 지질 수준, 증가된 콜레스테롤 수준, 저 HDL-콜레스테롤, 고 LDL-콜레스테롤, 죽상경화증, 당뇨병, 비인슐린 의존성 진성 당뇨병, 대사 증후군, 이상지질혈증, 패혈증, 염증성 질환, 감염성 질환, 피부 질환, 대장염, 췌장염, 간의 담즙 정체, 간의 섬유증, 건선, 알츠하이머병, 손상된/개선가능한 인지 기능, HIV, 암, 황반 변성의 노화 관련 형태, 황반 변성의 유전된 형태 및/또는 스타가트병의 치료 및/또는 예방적 치료를 위한 상기 화합물의 용도를 포괄한다.
본 발명은 또한 LXR 알파 및/또는 LXR 베타 작용제에 의해 조절되는 질병의 치료 및/또는 예방적 치료, 특히 증가된 지질 수준, 증가된 콜레스테롤 수준, 저 HDL-콜레스테롤, 고 LDL-콜레스테롤, 죽상경화증, 당뇨병, 비인슐린 의존성 진성 당뇨병, 대사 증후군, 이상지질혈증, 패혈증, 염증성 질환, 감염성 질환, 피부 질환, 대장염, 췌장염, 간의 담즙 정체, 간의 섬유증, 건선, 알츠하이머병, 손상된/개선가능한 인지 기능, HIV, 암, 황반 변성의 노화 관련 형태, 황반 변성의 유전된 형태 및/또는 스타가트병의 치료 및/또는 예방적 치료용 약제의 제조를 위한 상기 화합물의 용도에 관한 것이다. 이러한 약제는 상기 정의된 바와 같은 화합물을 포함한다.
증가된 지질 수준, 증가된 콜레스테롤 수준, 죽상경화증, 이상지질혈증 또는 당뇨병의 예방 및/또는 치료가 바람직한 적응증이고, 구체적으로 증가된 지질 수준, 증가된 콜레스테롤 수준, 죽상경화증 또는 이상지질혈증의 예방 및/또는 치료, 특히 죽상경화증 또는 이상지질혈증의 예방 및/또는 치료가 바람직하다. 당뇨병, 구체적으로 비인슐린 의존성 진성 당뇨병이 다른 바람직한 질환이다.
본 발명의 화합물의 활성을 측정하기 위하여 하기 시험을 수행하였다. 수행된 분석에 대한 배경 정보는 문헌[Nichols JS et al., "Development of a scintillation proximity assay for peroxisome proliferator-activated receptor gamma ligand binding domain", Anal Biochem. 1998, 257: 112-119]에서 찾을 수 있다.
완전한 길이의 인간 LXR 알파 및 LXR 베타를 발현하기 위하여 포유동물 발현 벡터를 구성하였다. 박테리아 발현 벡터를 구성하여 인간 LXR 알파(aa 164 내지 447) 및 인간 LXR 베타(aa 155 내지 460)의 리간드 결합 도메인(LBD)의 택(tag)이 부착된 버전(version)을 제조하였다. 이를 수행하기 위하여, LBD를 코딩하는 서열의 부분을 PCR에 의해 완전한 길이의 클론으로부터 증폭한 후, 플라즈미드 벡터로 서브클로닝하였다. 최종 클론을 DNA 서열 분석에 의해 확인하였다(문헌[Willy et al., Genes Dev. 1995, 9:1033-45; Song et al., Proc Natl Acad Sci USA. 1994, 91:10809-13]).
LBD 단백질의 유도, 발현 및 정제를 표준 방법에 의해 대장균(E. coli) 균주BL21(pLysS) 세포에서 수행하였다(문헌[Current Protocols in Molecular Biology, Wiley Press, edited by Ausubel et al.] 참고).
방사성리간드
결합 분석
LXR 알파 및 LXR 베타 수용체 결합을 50mM HEPES, pH 7.4, 10mM NaCl, 5mM MgCl2로 이루어진 완충액에서 분석하였다. 96-웰 반응을 위해, 500ng의 LXRα-LBD 또는 700ng의 LXR 베타-LBD 단백질을 최종 부피 50㎕에서 진탕에 의해 각각 80㎍ 또는 40㎍ SPA 비드에 결합시켰다. 생성된 슬러리를 실온에서 1시간 동안 항온처리하고, 2분 동안 1300xg로 원심분리하였다. 결합되지 않은 단백질을 함유하는 상청액을 제거하고 수용체-코팅된 비드를 함유하는 반건조 펠렛을 50㎕의 완충액에 재현탁하였다. 방사성리간드(예를 들면, 100,000dpm의 (N-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-N-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸에틸)-페닐]-벤젠설폰아마이드))를 첨가하고, 반응물을 시험 화합물의 존재하에 실온에서 1시간 동안 배양한 후, 섬광방출 근접 계수(scintillation proximity counting)를 수행하였다. 모든 결합 분석을 96-웰 플레이트에서 수행하고, 결합된 리간드의 양을 옵티플레이츠(OptiPlates; 팩커드(Packard))를 사용하여 팩커드 탑카운트(Packard TopCount)상에서 측정하였다. 투여량 반응 곡선을 10-10M 내지 10-4M의 농도 범위내에서 측정하였다.
루시퍼라제
전사 리포터 유전자 분석
신생 햄스터 신장 세포(BHK21 ATCC CCLlO)를 95% O2:5% CO2 대기하에 37℃에서 10% FBS를 함유하는 DMEM 배지안에서 성장시켰다. 세포를 105 세포/웰의 밀도로 6-웰 플레이트에 시딩한 후, LXR 반응 요소의 제어하에 완전한 길이의 LXRα 또는 완전한 길이의 LXRβ 발현 플라즈미드 + 루시퍼라제 발현 리포터 플라스미드중 하나로 회분-형질감염시켰다. 형질감염은 제안된 프로토콜에 따라 퓨진 6(Fugene 6) 시약(로슈 몰레큘러 바이오케미칼스(Roche Molecular Biochemicals))으로 수행하였다. 형질감염한 지 6시간 후, 세포를 트립신처리에 의해 수확하고, 104 세포/웰의 밀도로 96-웰 플레이트에 시딩하였다. 세포가 부착되게 둔 지 24시간 후, 배지를 제거하고, 시험 물질 또는 대조군 리간드(최종 DMSO 농도: 0.1%)를 함유하는 페놀 레드-비함유 배지 100㎕로 대체하였다. 시험 물질과 함께 세포를 24시간 동안 배양한 후, 50㎕의 상청액을 따라내고, 이어서 50㎕의 루시퍼라제 컨스탄트-라이트 시약(Luciferase Constant-Light Reagent; 로슈 몰레큘러 바이오케미칼스)을 첨가하여 세포를 분해하고, 루시퍼라제 반응을 개시하였다. 루시퍼라제 활성의 척도로서 발광을 팩커드 탑카운트에서 검출하였다. 시험 물질 존재하의 전사 활성화가, 시험 물질 부재하에 배양된 세포의 발광에 대해 몇 배 변화되었는지로서 표현되었다. EC50 값을 엑스엘피트(XLfit) 프로그램(영국 소재 아이디 비즈니스 솔루션스 리미티드(ID Business Solutions Ltd))을 사용하여 계산하였다.
화학식 I의 화합물은 상기 분석(EC50 또는 IC50)중 하나 이상에서 1nM 내지 100μM, 바람직하게는 1nM 내지 10μM, 더욱 바람직하게는 1nM 내지 1μM의 활성을 갖는다.
예를 들어, 하기 화합물은 상기 결합 분석에서 다음과 같은 IC50 값을 나타냈다:
이러한 결과는 상기 시험을 사용하여 수득되었다.
화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용되는 염은, 약제로서, 예를 들어 장관, 비경구 또는 국소 투여를 위한 약학 제제의 형태로 사용될 수 있다. 이는, 예를 들어 경구적으로, 예를 들어, 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀젼 또는 현탁액의 형태로, 직장으로, 예를 들어 좌제의 형태로, 비경구적으로, 예를 들어 주사 용액, 현탁액 또는 주입 용액의 형태로, 또는 국소적으로, 예를 들어 연고, 크림 또는 오일의 형태로 투여될 수 있다. 경구 투여가 바람직하다.
약학 제제의 제조는, 기술된 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용되는 염을, 선택적으로 다른 치료학적으로 가치가 있는 물질과 조합하여 적절한 무독성 불활성의 치료학적 상용성 고체 또는 액체 담체 물질, 및 경우에 따라 통상적인 약학 보조제와 함께 생약 투여 형태로 만듦으로써 임의의 당업자에게 친숙한 방식으로 수행될 수 있다.
적절한 담체 물질은 무기 담체 물질 및 유기 담체 물질이다. 따라서, 예를 들어 락토스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염이 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 담체 물질로서 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐을 위한 적절한 담체 물질은, 예를 들어 식물성 오일, 왁스, 지방 및 반고체 및 액체 폴리올(그러나, 활성 성분의 성질에 따라, 연질 젤라틴 캡슐의 경우 어떠한 담체도 필요하지 않을 수 있다)이다. 용액 및 시럽의 제조를 위한 적절한 담체 물질은, 예를 들어 물, 폴리올, 수크로스, 전환당 등이다. 주사 용액을 위한 적절한 담체 물질은, 예를 들어 물, 알콜, 폴리올, 글리세롤 및 식물성 오일이다. 좌제를 위한 적절한 담체 물질은, 예를 들어 천연 오일 또는 경화유, 왁스, 지방 및 반액체 또는 액체 폴리올이다. 국소 제제를 위한 적절한 담체 물질은 글리세라이드, 반합성 및 합성 글리세라이드, 수소화된 오일, 액체 왁스, 액체 파라핀, 액체 지방 알콜, 스테롤, 폴리에틸렌 글리콜 및 셀룰로스 유도체이다.
유용한 안정화제, 보존제, 습윤제 및 에멀젼화제, 점도개선제, 풍미개선제, 삼투압을 변화시키기 위한 염, 완충액 물질, 가용화제, 착색제, 차폐제 및 산화방지제가 약학 보조제로서 고려된다.
화학식 I의 화합물의 투여량은 조절되어야 할 질병, 환자의 나이 및 개별적인 상태, 및 투여 방식에 따라 넓은 한계내에서 변할 수 있고, 물론 각각 구체적인 경우 개별적인 요건에 맞춰질 것이다. 성인 환자의 경우, 약 1 내지 2,000mg, 특히 약 1 내지 500mg의 일일 투여량이 고려된다. 질병의 중증도 및 정확한 약동학 프로파일에 따라, 화합물을 하루에 1회 또는 수회의 투여 단위로, 예를 들어 1 내지 3회 투여 단위로 투여할 수 있다.
약학 제제는 편리하게 약 1 내지 500mg, 바람직하게는 1 내지 200mg의 화학식 I의 화합물을 함유한다.
하기 실시예는 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 그러나, 이는 어떠한 방식으로든 그 범위를 제한하고자 하는 것이 아니다.
실시예
실시예
1
N
-벤질-
N
-[5-(3-
메탄설포닐
-
페닐
)-티오펜-2-
일메틸
]-2-
트라이플루오로메틸
-
벤젠설폰아미드
단계 1: 0 ℃에서 다이클로로메탄(8 mL) 중의 1-(5-브로모-2-티에닐)-메탄아민(0.5 g)의 교반되는 현탁액에 2-(트라이플루오로메틸)-벤젠설포닐 클로라이드(0.67 g) 및 N-에틸-다이아이소프로필아민(0.37 g)을 첨가하였다. 10분간 교반한 후, 빙욕을 제거하고, 혼합물을 40분동안 교반하였다. 반응 혼합물을 다이클로로메탄으로 희석시키고, 0.5 M HCl 및 물로 세척하였다. 유기 상을 건조(MgSO4)시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔사를 사이클로헥산에 현탁시켰다. 고형물을 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 N-(5-브로모-티오펜-2-일메틸)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드(0.596 g)를 무색 고형물로서 수득하였다. MS: 417.1([M+NH4]+)
단계 2: 0 ℃에서 N,N-다이메틸아세트아미드(4 mL)중의 N-(5-브로모-티오펜-2-일메틸)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드(0.594 g)의 교반된 용액에 NaH(분산액, 오일중의 약 55 %, 0.039 g)를 첨가하였다. 5분동안 교반한 후, 빙욕을 제거하고, 혼합물을 50분동안 교반하였다. 벤질 브로마이드(0.28 g)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 상을 건조(MgSO4), 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 생성물을 크로마토그래피(SiO2, 사이클로헥산 내지 사이클로헥산/에틸 아세테이트 2:1)로 정제하여 N-벤질-N-(5-브로모-티오펜-2-일메틸)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드(0.555 g)를 무색 고형물로서 수득하였다. MS: 490([M+H]+)
단계 3: 아르곤 하에서, 다이옥산(0.5 mL), 물(0.3 mL) 및 2 M Na2CO3 용액(0.27 mL) 중의 N-벤질-N-(5-브로모-티오펜-2-일메틸)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드(89 mg) 및 (3-메틸설포닐페닐)-보론산(55 mg)의 교반되는 현탁액에 다이클로로[1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]팔라듐 다이클로로메탄 부가물(7 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 80 ℃에서 3.5시간동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 물로 세척하였다. 유기 상을 건조(MgSO4)시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 생성물을 크로마토그래피(SiO2, 사이클로헥산/에틸 아세테이트 7:3)로 정제하여 N-벤질-N-[5-(3-메탄설포닐-페닐)-티오펜-2-일메틸]-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드(88 mg)를 담황색 오일로서 수득하였다. MS: 582.6([M+NH4]+)
실시예
2
N
-벤질-
N
-[5-(3-메탄
설포닐아미노
-페닐)-티오펜-2-
일메틸
]-2-트라이플루오로
메틸
-벤젠
설폰아미드
실시예 1, 단계 3과 유사하게, N-벤질-N-(5-브로모-티오펜-2-일메틸)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드를 다이옥산/물 중의 (3-메틸설포닐아미노페닐)-보론산, Na2CO3 및 다이클로로[1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]팔라듐 다이클로로메탄 부가물과 반응시켜 N-벤질-N-[5-(3-메탄설포닐아미노-페닐)-티오펜-2-일메틸]-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드를 담황색 포움으로서 수득하였다. MS: 598.3([M+NH4]+)
실시예
3
N
-벤질-
N
-[5-(3-
메탄설포닐
-
페닐
)-[1,3,4]
옥사다이아졸
-2-
일메틸
]-2-
트라이
플루오로메틸-
벤젠설폰아미드
단계 1: 아르곤 하에서 다이클로로메탄(100 mL) 중의 2-트라이플루오로메틸벤젠설포닐 클로라이드(3.8 g)의 교반된 용액에 피리딘(14 mL)을 첨가하였다. 다이클로로메탄(40 mL) 중의 N-벤질글라이신 에틸에스터(2 g)의 용액을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반한 후, 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 다이클로로메탄에 용해시키고, 물로 세척하였다. 유기 상을 건조(MgSO4)시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 생성물을 크로마토그래피(SiO2, 사이클로헥산 내지 사이클로헥산/에틸 아세테이트 1:1)로 정제하여 [벤질-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-아미노]-아세트산 에틸 에스터(2.61 g)를 무색 오일로서 수득하였다. MS: 402.1([M+H]+)
단계 2: 에탄올(15 mL)중의 [벤질-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-아미노]-아세트산 에틸 에스터(2.52 g)의 교반된 용액에 하이드라진 일수화물(1.60 g)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5시간동안 교반하고, 50 ℃에서 22시간동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트에 취하고, 물로 세척하였다. 유기 상을 건조(MgSO4)시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 N-벤질-N-하이드라지노카보닐메틸-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드(2.27 g)를 무색 오일로서 수득하였다. MS: 388.4([M+H]+)
단계 3: N,N-다이메틸아세트아미드(1.3 mL) 중의 3-메틸설포닐벤조산(60 mg)의 교반된 용액에 1,1'-카보닐-다이이미다졸(52 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 50 ℃에서 20분동안 첨가하였다. 실온으로 냉각시킨 후, N-벤질-N-하이드라지노카보닐메틸-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드(100 mg)를 첨가하고, 혼합물을 100 ℃에서 하룻밤동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물로 세척하였다. 유기 상을 건조(MgSO4)시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 생성물을 크로마토그래피(SiO2, 다이클로로메탄 내지 다이클로로메탄/메탄올 95:5)로 정제하여 N-벤질-N-{2-[N'-(3-메탄설포닐-벤조일)-하이드라지노]-2-옥소-에틸}-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드(111 mg)를 무색 오일로서 수득하였다. MS: 570.3([M+H]+)
단계 4: 110 ℃에서 N-벤질-N-{2-[N'-(3-메탄설포닐-벤조일)-하이드라지노]-2-옥소-에틸}-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드(111 mg) 및 포스포러스 옥시클로라이드(1.5 g)의 혼합물을 18시간동안 교반한 후, 감압 하에서 농축하였다. 생성물을 크로마토그래피(SiO2, 사이클로헥산/에틸 아세테이트 1:1 내지 에틸 아세테이트)로 정제하여 N-벤질-N-[5-(3-메탄설포닐-페닐)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일메틸]-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드(74 mg)를 무색 포움으로서 수득하였다. MS: 552.3([M+H]+)
실시예
4
N
-벤질-2-
클로로
-
N
-[5-(3-
메탄설포닐
-
페닐
)-티오펜-2-
일메틸
]-
벤젠설폰아미드
단계 1: 0 ℃에서 다이클로로메탄(15 mL) 중의 1-(5-브로모-2-티에닐)메탄아민(1.00 g)의 교반되는 현탁액에 2-클로로벤젠설포닐 클로라이드(1.18 g) 및 N,N-다이아이소프로필 에틸 아민(0.76 g)을 서서히 첨가하였다. 15분 후에 빙욕을 제거하고, 혼합물을 실온에서 1.5시간동안 교반하였다. 혼합물을 다이클로로메탄으로 희석시키고, 0.5 M HCl 및 물로 세척하였다. 유기 상을 건조(MgSO4)시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 생성물을 크로마토그래피(SiO2, 사이클로헥산/에틸 아세테이트 95:5 내지 에틸 아세테이트)로 정제하여 N-(5-브로모-티오펜-2-일메틸)-2-클로로-벤젠설폰아미드(0.83 g)를 무색 고형물로서 수득하였다. MS: 363.9([M-H]-)
단계 2: 실시예 1, 단계 3과 유사하게, N-(5-브로모-티오펜-2-일메틸)-2-클로로-벤젠설폰아미드를 다이옥산/물 중의 (3-메틸설포닐페닐)-보론산, Na2CO3 및 다이클로로[1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]팔라듐 다이클로로메탄 부가물과 반응시켜 2-클로로-N-[5-(3-메탄설포닐-페닐)-티오펜-2-일메틸]-벤젠설폰아미드를 회백색 고형물로서 수득하였다. MS: 440.3([M-H]-)
단계 3: 실시예 1, 단계 2와 유사하게, 0 ℃에서 2-클로로-N-[5-(3-메탄설포닐-페닐)-티오펜-2-일메틸]-벤젠설폰아미드를 N,N-다이메틸아세트아미드 중의 소듐 하이드라이드와 반응시킨 후, 벤질 브로마이드와 실온에서 하룻밤동안 반응시켜 N-벤질-2-클로로-N-[5-(3-메탄설포닐-페닐)-티오펜-2-일메틸]-벤젠설폰아미드를 무색 고형물로서 수득하였다. MS: 549.3([M+NH4]+)
실시예
5
2-
클로로
-
N
-
아이소부틸
-
N
-[5-(3-
메탄설포닐
-
페닐
)-티오펜-2-
일메틸
]-
벤젠설폰아미드
실시예 1, 단계 2와 유사하게, 0 ℃에서 2-클로로-N-[5-(3-메탄설포닐-페닐)-티오펜-2-일메틸]-벤젠설폰아미드(실시예 4, 단계 2)를 N,N-다이메틸아세트아미드 중의 소듐 하이드라이드와 반응시킨 후 1-브로모-2-메틸프로판과 실온에서 하룻밤동안 반응시켜 2-클로로-N-아이소부틸-N-[5-(3-메탄설포닐-페닐)-티오펜-2-일메틸]-벤젠설폰아미드를 회백색 고형물로서 수득하였다. MS: 515.3([M+NH4]+)
실시예
6
N
-
벤조일
-2-
클로로
-
N
-[5-(3-
메탄설포닐
-
페닐
)-티오펜-2-
일메틸
]-
벤젠설폰아미드
0 ℃에서 다이클로로메탄(0.5 mL) 중의 2-클로로-N-[5-(3-메탄설포닐-페닐)-티오펜-2-일메틸]-벤젠설폰아미드(실시예 4, 단계 2, 60 mg)의 교반된 용액에 N,N-다이아이소프로필 에틸 아민(21 mg) 및 벤조일 클로라이드(20 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 빙냉한 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 건조(MgSO4)시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 생성물을 크로마토그래피(SiO2, 사이클로헥산/에틸 아세테이트 1:0 내지 0:1)로 정제하여 N-벤조일-2-클로로-N-[5-(3-메탄설포닐-페닐)-티오펜-2-일메틸]-벤젠설폰아미드(76 mg)를 무색 고형물로서 수득하였다. MS: 568.2([M+Na]+)
실시예
7
N
-벤질-3-
클로로
-
N
-[5-(3-
메탄설포닐
-
페닐
)-티오펜-2-
일메틸
]-
벤젠설폰아미드
단계 1: 실시예 4, 단계 1과 유사하게, 1-(5-브로모-2-티에닐)메탄아민을 다이클로로메탄 중의 3-클로로벤젠설포닐 클로라이드 및 N,N-다이아이소프로필 에틸 아민과 반응시켜 N-(5-브로모-티오펜-2-일메틸)-3-클로로-벤젠설폰아미드를 무색 고형물로서 수득하였다. MS: 363.9([M-H]-)
단계 2: 실시예 1, 단계 3과 유사하게, N-(5-브로모-티오펜-2-일메틸)-3-클로로-벤젠설폰아미드를 다이옥산/물 중의 (3-메틸설포닐페닐)-보론산, Na2CO3 및 다이클로로[1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]팔라듐 다이클로로메탄 부가물과 반응시켜 3-클로로-N-[5-(3-메탄설포닐-페닐)-티오펜-2-일메틸]-벤젠설폰아미드를 회백색 고형물로서 수득하였다. MS: 440.3([M-H]-)
단계 3: 실시예 1, 단계 2와 유사하게, 0 ℃에서 3-클로로-N-[5-(3-메탄설포닐-페닐)-티오펜-2-일메틸]-벤젠설폰아미드를 N,N-다이메틸아세트아미드 중의 소듐 하이드라이드와 반응시킨 후 벤질 브로마이드와 실온에서 하룻밤동안 반응시켜 N-벤질-3-클로로-N-[5-(3-메탄설포닐-페닐)-티오펜-2-일메틸]-벤젠설폰아미드를 회백색 고형물로서 수득하였다. MS: 549.3([M+NH4]+)
실시예
8
3-
클로로
-
N
-
아이소부틸
-
N
-[5-(3-
메탄설포닐
-
페닐
)-티오펜-2-
일메틸
]-
벤젠설폰아미드
실시예 1, 단계 2와 유사하게, 0 ℃에서 3-클로로-N-[5-(3-메탄설포닐-페닐)-티오펜-2-일메틸]-벤젠설폰아미드(실시예 7, 단계 2)를 N,N-다이메틸아세트아미드 중의 소듐 하이드라이드와 반응시킨 후 1-브로모-2-메틸프로판과 실온에서 하룻밤동안 반응시켜 3-클로로-N-아이소부틸-N-[5-(3-메탄설포닐-페닐)-티오펜-2-일메틸]-벤젠설폰아미드를 무색 고형물로서 수득하였다. MS: 515.3([M+NH4]+)
실시예
9
N
-
벤조일
-3-
클로로
-
N
-[5-(3-
메탄설포닐
-
페닐
)-티오펜-2-
일메틸
]-
벤젠설폰아미드
실시예 6과 유사하게, 3-클로로-N-[5-(3-메탄설포닐-페닐)-티오펜-2-일메틸]-벤젠설폰아미드(실시예 7, 단계 2)를 다이클로로메탄 중의 벤조일 클로라이드 및 N,N-다이아이소프로필 에틸 아민과 반응시켜 N-벤조일-3-클로로-N-[5-(3-메탄설포닐-페닐)-티오펜-2-일메틸]-벤젠설폰아미드를 무색 고형물로서 수득하였다. MS: 563.2([M+NH4]+)
실시예
10
N
-벤질-2-
클로로
-
N
-[2-(3-
메탄설포닐
-
페닐
)-티아졸-5-
일메틸
]-
벤젠설폰아미드
단계 1: 실시예 1, 단계 1과 유사하게, 2-브로모-5-아미노메틸-티아졸 하이드로클로라이드를 다이클로로메탄 중의 2-클로로벤젠설포닐클로라이드 및 N,N-다이아이소프로필 에틸 아민과 반응시켜 N-(2-브로모-티아졸-5-일메틸)-2-클로로-벤젠설폰아미드를 회백색 고형물로서 수득하였다. MS: 367.0([M+H]+)
단계 2: 실시예 1, 단계 3과 유사하게, N-(2-브로모-티아졸-5-일메틸)-2-클로로-벤젠설폰아미드를 다이옥산/물 중의 (3-메틸설포닐페닐)-보론산, Na2CO3 및 다이클로로[1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]팔라듐 다이클로로메탄 부가물과 반응시켜 2-클로로-N-[2-(3-메탄설포닐-페닐)-티아졸-5-일메틸]-벤젠설폰아미드를 담황색 오일로서 수득하였다. MS: 443.3([M+H]+)
단계 3: N,N-다이메틸아세트아미드(0.6 mL) 중의 2-클로로-N-[2-(3-메탄설포닐-페닐)-티아졸-5-일메틸]-벤젠설폰아미드(30 mg)의 교반된 용액에 벤질 브로마이드(13 mg) 및 탄산 세슘(26 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물로 세척하였다. 유기 상을 건조(MgSO4)시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 생성물을 크로마토그래피(SiO2, 사이클로헥산/에틸 아세테이트 1:0 내지 1:1)로 정제하여 N-벤질-2-클로로-N-[2-(3-메탄설포닐-페닐)-티아졸-5-일메틸]-벤젠설폰아미드를 무색 고형물로서 수득하였다. MS: 534.8([M+H]+)
실시예
11
2-
클로로
-
N
-
아이소부틸
-
N
-[2-(3-
메탄설포닐
-
페닐
)-티아졸-5-
일메틸
]-
벤젠설폰아미드
실시예 10, 단계 3과 유사하게, 2-클로로-N-[2-(3-메탄설포닐-페닐)-티아졸-5-일메틸]-벤젠설폰아미드(실시예 10, 단계 2)를 N,N-다이메틸아세트아미드 중의 1-요도-2-메틸프로판 및 탄산 세슘과 반응시켜 2-클로로-N-아이소부틸-N-[2-(3-메탄설포닐-페닐)-티아졸-5-일메틸]-벤젠설폰아미드를 무색 고형물로서 수득하였다. MS: 499.0([M+H]+)
실시예
12
N
-
벤조일
-2-
클로로
-
N
-[2-(3-
메탄설포닐
-
페닐
)-티아졸-5-
일메틸
]-
벤젠설폰아미드
실시예 6과 유사하게, 2-클로로-N-[2-(3-메탄설포닐-페닐)-티아졸-5-일메틸]-벤젠설폰아미드(실시예 10, 단계 2)를 다이클로로메탄 중의 벤조일 클로라이드 및 N,N-다이아이소프로필 에틸 아민과 반응시켜 N-벤조일-2-클로로-N-[2-(3-메탄설포닐-페닐)-티아졸-5-일메틸]-벤젠설폰아미드를 무색 고형물로서 수득하였다. MS: 548.7([M+H]+)
실시예
13
2-
클로로
-
N
-
아이소부틸
-
N
-[5-(3-
메탄설포닐
-
페닐
)-푸란-2-
일메틸
]-
벤젠설폰아미드
단계 1: 메탄올(5 mL) 중의 5-브로모-2-푸르알데하이드(500 mg)의 교반된 용액에 아이소부틸아민(209 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 소듐 보로하이드라이드(162 mg)를 첨가하고, 혼합물을 2시간동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물로 세척하였다. 유기 상을 건조(MgSO4)시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 조질의 (5-브로모-푸란-2-일메틸)-아이소부틸-아민(686 mg)을 무색 오일로서 수득하였다. 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 이용하였다.
단계 2: 다이클로로메탄(8 mL) 중의 단계 1(686 mg)에서 나온 조질의 (5-브로모-푸란-2-일메틸)-아이소부틸-아민의 교반된 용액에 N,N-다이아이소프로필 에틸 아민(686 mg) 및 2-클로로벤젠설포닐클로라이드(458 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 건조(MgSO4)시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 생성물을 크로마토그래피(SiO2, 사이클로헥산/에틸 아세테이트 4:2)로 정제하여 N-(5-브로모-푸란-2-일메틸)-2-클로로-N-아이소부틸-벤젠설폰아미드(1.2 g)를 무색 오일로서 수득하였다.
단계 3: 실시예 1, 단계 3과 유사하게, N-(5-브로모-푸란-2-일메틸)-2-클로로-N-아이소부틸-벤젠설폰아미드를 다이옥산/물 중의 (3-메틸설포닐페닐)-보론산, Na2CO3 및 다이클로로[1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]팔라듐 다이클로로메탄 부가물과 반응시켜 2-클로로-N-아이소부틸-N-[5-(3-메탄설포닐-페닐)-푸란-2-일메틸]-벤젠설폰아미드를 담황색 오일로서 수득하였다. MS: 498.9([M+NH4]+)
실시예
14
2-
클로로
-
N
-
아이소부틸
-
N
-[4-(3-
메탄설포닐
-
페닐
)-티오펜-2-
일메틸
]-
벤젠설폰아미드
단계 1: 실시예 13, 단계 1과 유사하게, 4-브로모티오펜-2-카복스알데하이드를 메탄올 중의 아이소부틸아민 및 소듐 보로하이드라이드와 반응시켜 (4-브로모-티오펜-2-일메틸)-아이소부틸-아민을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 2: 실시예 13, 단계 2과 유사하게, 다이클로로메탄 중의 N,N-다이아이소프로필 에틸 아민의 존재 하에서 (4-브로모-티오펜-2-일메틸)-아이소부틸-아민을 2-클로로벤젠설포닐클로라이드와 반응시켜 N-(4-브로모-티오펜-2-일메틸)-2-클로로-N-아이소부틸-벤젠설폰아미드를 무색 오일로서 수득하였다.
단계 3: 실시예 1, 단계 3과 유사하게, N-(4-브로모-티오펜-2-일메틸)-2-클로로-N-아이소부틸-벤젠설폰아미드를 다이옥산/물 중의 (3-메틸설포닐페닐)-보론산, Na2CO3 및 다이클로로[1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]팔라듐 다이클로로메탄 부가물과 반응시켜 2-클로로-N-아이소부틸-N-[4-(3-메탄설포닐-페닐)-티오펜-2-일메틸]-벤젠설폰아미드를 담황색 오일로서 수득하였다. MS: 514.9([M+NH4]+)
실시예
15
N
-
아이소부틸
-
N
-[5-(3-
메탄설포닐
-
페닐
)-티오펜-2-
일메틸
]-
메탄설폰아미드
단계 1: 실시예 13, 단계 1과 유사하게, 5-브로모티오펜-2-카복스알데하이드를 메탄올 중의 아이소부틸아민 및 소듐 보로하이드라이드와 반응시켜 (5-브로모-티오펜-2-일메틸)-아이소부틸-아민을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 2: 실시예 1, 단계 3과 유사하게, (5-브로모-티오펜-2-일메틸)-아이소부틸-아민을 다이옥산/물 중의 (3-메틸설포닐페닐)-보론산, Na2CO3 및 다이클로로[1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]팔라듐 다이클로로메탄 부가물과 반응시켜 아이소부틸-[5-(3-메탄설포닐-페닐)-티오펜-2-일메틸]-아민을 담황색 오일로서 수득하였다. MS: 324.3([M+H]+)
단계 3: 실시예 13, 단계 2와 유사하게, 다이클로로메탄 중의 N,N-다이아이소프로필 에틸 아민의 존재 하에서 아이소부틸-[5-(3-메탄설포닐-페닐)-티오펜-2-일메틸]-아민을 메탄설포닐 클로라이드과 반응시켜 N-아이소부틸-N-[5-(3-메탄설포닐-페닐)-티오펜-2-일메틸]-메탄설폰아미드를 무색 고형물로서 수득하였다. MS: 419.3([M+NH4]+)
실시예
16
에탄설폰산
아이소부틸
-[5-(3-
메탄설포닐
-
페닐
)-티오펜-2-
일메틸
]-아미드
실시예 13, 단계 2와 유사하게, 아이소부틸-[5-(3-메탄설포닐-페닐)-티오펜-2-일메틸]-아민(실시예 15, 단계 2)을 다이클로로메탄 중의 에탄설포닐 클로라이드 및 N,N-다이아이소프로필 에틸 아민과 반응시켜 에탄설폰산 아이소부틸-[5-(3-메탄설포닐-페닐)-티오펜-2-일메틸]-아미드를 담황색 오일로서 수득하였다. MS: 433.4([M+NH4]+)
실시예
17
2-
플루오로
-
N
-
아이소부틸
-
N
-[5-(3-
메탄설포닐
-
페닐
)-티오펜-2-
일메틸
]-
벤젠설폰아미드
실시예 13, 단계 2와 유사하게, 다이클로로메탄 중의 N,N-다이아이소프로필 에틸 아민의 존재 하에서 아이소부틸-[5-(3-메탄설포닐-페닐)-티오펜-2-일메틸]-아민(실시예 15, 단계 2)을 2-플루오로페닐설포닐 클로라이드와 반응시켜 2-플루오로-N-아이소부틸-N-[5-(3-메탄설포닐-페닐)-티오펜-2-일메틸]-벤젠설폰아미드를 무색 오일로서 수득하였다. MS: 499.3([M+NH4]+)
실시예
18
2,6-
다이클로로
-
N
-
아이소부틸
-
N
-[5-(3-
메탄설포닐
-
페닐
)-티오펜-2-
일메틸
]-
벤젠설폰아미드
실시예 13, 단계 2와 유사하게, 다이클로로메탄 중의 N,N-다이아이소프로필 에틸 아민의 존재 하에서 아이소부틸-[5-(3-메탄설포닐-페닐)-티오펜-2-일메틸]-아민(실시예 15, 단계 2)을 2,6-다이클로로페닐설포닐 클로라이드와 반응시켜 2,6-다이클로로-N-아이소부틸-N-[5-(3-메탄설포닐-페닐)-티오펜-2-일메틸]-벤젠설폰아미드를 무색 오일로서 수득하였다. MS: 549.3([M+NH4]+)
실시예
19
2-{
아이소부틸
-[5-(3-
메탄설포닐
-
페닐
)-티오펜-2-
일메틸
]-
설파모일
}-벤조산
메틸
에스터
실시예 13, 단계 2와 유사하게, 아이소부틸-[5-(3-메탄설포닐-페닐)-티오펜-2-일메틸]-아민(실시예 15, 단계 2)을 다이클로로메탄 중의 메틸-2-(클로로설포닐)-벤조에이트 및 N,N-다이아이소프로필 에틸 아민과 반응시켜 2-{아이소부틸-[5-(3-메탄설포닐-페닐)-티오펜-2-일메틸]-설파모일}-벤조산 메틸 에스터를 무색 오일로서 수득하였다. MS: 522.3([M+H]+)
실시예
20
트라이플루오로
-
N
-
아이소부틸
-
N
-[5-(3-
메탄설포닐
-
페닐
)-티오펜-2-
일메틸
]-
메탄설폰아미드
실시예 13, 단계 2와 유사하게, 아이소부틸-[5-(3-메탄설포닐-페닐)-티오펜-2-일메틸]-아민(실시예 15, 단계 2)을 다이클로로메탄 중의 트라이플루오로메탄설폰산 무수물 및 N,N-다이아이소프로필 에틸 아민과 반응시켜 트라이플루오로-N-아이소부틸-N-[5-(3-메탄설포닐-페닐)-티오펜-2-일메틸]-메탄설폰아미드를 담황색 오일로서 수득하였다. MS: 473.3([M+NH4]+)
실시예
21
티오펜-2-
설폰산
아이소부틸
-[5-(3-
메탄설포닐
-
페닐
)-티오펜-2-
일메틸
]-아미드
실시예 13, 단계 2와 유사하게, 아이소부틸-[5-(3-메탄설포닐-페닐)-티오펜-2-일메틸]-아민(실시예 15, 단계 2)을 다이클로로메탄 중의 2-티오펜설포닐 클로라이드 및 N,N-다이아이소프로필 에틸 아민과 반응시켜 티오펜-2-설폰산 아이소부틸-[5-(3-메탄설포닐-페닐)-티오펜-2-일메틸]-아미드를 담황색 고형물로서 수득하였다. MS: 487.0([M+NH4]+)
실시예
22
3-
클로로
-2-
플루오로
-
N
-
아이소부틸
-
N
-[5-(3-
메탄설포닐
-
페닐
)-티오펜-2-
일메틸
]-
벤젠설폰아미드
실시예 13, 단계 2와 유사하게, 아이소부틸-[5-(3-메탄설포닐-페닐)-티오펜-2-일메틸]-아민(실시예 15, 단계 2)을 다이클로로메탄 중의 3-클로로-2-플루오로페닐설포닐 클로라이드 및 N,N-다이아이소프로필 에틸 아민과 반응시켜 3-클로로-2-플루오로-N-아이소부틸-N-[5-(3-메탄설포닐-페닐)-티오펜-2-일메틸]-벤젠설폰아미드를 무색 오일로서 수득하였다. MS: 532.7([M+NH4]+)
실시예
23
5-
클로로
-
N
-
아이소부틸
-
N
-[5-(3-
메탄설포닐
-
페닐
)-티오펜-2-
일메틸
]-2-
메톡시
-벤젠설폰아미드
실시예 13, 단계 2와 유사하게, 아이소부틸-[5-(3-메탄설포닐-페닐)-티오펜-2-일메틸]-아민(실시예 15, 단계 2)을 다이클로로메탄 중의 5-클로로-2-메톡시페닐설포닐 클로라이드 및 N,N-다이아이소프로필 에틸 아민과 반응시켜 5-클로로-N-아이소부틸-N-[5-(3-메탄설포닐-페닐)-티오펜-2-일메틸]-2-메톡시-벤젠설폰아미드를 무색 오일로서 수득하였다. MS: 544.8([M+NH4]+)
실시예
24
5-
플루오로
-
N
-
아이소부틸
-
N
-[5-(3-
메탄설포닐
-
페닐
)-티오펜-2-
일메틸
]-2-
메틸
-벤젠설폰아미드
실시예 13, 단계 2와 유사하게, 아이소부틸-[5-(3-메탄설포닐-페닐)-티오펜-2-일메틸]-아민(실시예 15, 단계 2)을 다이클로로메탄 중의 5-플루오로-2-메틸벤젠설포닐 클로라이드 및 N,N-다이아이소프로필 에틸 아민과 반응시켜 5-플루오로-N-아이소부틸-N-[5-(3-메탄설포닐-페닐)-티오펜-2-일메틸]-2-메틸-벤젠설폰아미드를 무색 오일로서 수득하였다. MS: 513.0([M+NH4]+)
실시예
25
부탄-1-
설폰산
아이소부틸
-[5-(3-
메탄설포닐
-
페닐
)-티오펜-2-
일메틸
]-아미드
다이클로로메탄(1 mL) 중의 아이소부틸-[5-(3-메탄설포닐-페닐)-티오펜-2-일메틸]-아민(실시예 15, 단계 2, 56 mg)의 교반된 용액에 다이메틸케텐 메틸트라이메틸실릴아세탈(60 mg) 및 1-부탄설포닐 클로라이드(41 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2일동안 교반하였다. 혼합물을 다이클로로메탄으로 희석시키고, 물로 세척하였다. 유기 상을 건조(MgSO4)시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 생성물을 크로마토그래피(SiO2, 사이클로헥산/에틸 아세테이트 9:1 내지 1:1)로 정제하여 부탄-1-설폰산 아이소부틸-[5-(3-메탄설포닐-페닐)-티오펜-2-일메틸]-아미드를 무색 고형물로서 수득하였다. MS: 461.4([M+NH4]+)
실시예
26
2-
시아노
-
N
-
아이소부틸
-
N
-[5-(3-
메탄설포닐
-
페닐
)-티오펜-2-
일메틸
]-
벤젠설폰아미드
실시예 13, 단계 2와 유사하게, 아이소부틸-[5-(3-메탄설포닐-페닐)-티오펜-2-일메틸]-아민(실시예 15, 단계 2)을 다이클로로메탄 중의 2-시아노벤젠설포닐 클로라이드 및 N,N-다이아이소프로필 에틸 아민과 반응시켜 2-시아노-N-아이소부틸-N-[5-(3-메탄설포닐-페닐)-티오펜-2-일메틸]-벤젠설폰아미드를 무색 고형물로서 수득하였다. MS: 505.8([M+NH4]+)
실시예
27
N
-[5-(3-
메탄설포닐
-
페닐
)-티오펜-2-
일메틸
]-
N
-
메틸
-2-
트라이플루오로메틸
-
벤젠설폰아미드
단계 1: 실시예 1, 단계 3과 유사하게, N-(5-브로모-티오펜-2-일메틸)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드(실시예 1, 단계 1)를 다이옥산/물 중의 (3-메틸설포닐페닐)-보론산, Na2CO3 및 다이클로로[1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]팔라듐 다이클로로메탄 부가물과 반응시켜 N-[5-(3-메탄설포닐-페닐)-티오펜-2-일메틸]-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드를 담황색 고형물로서 수득하였다. MS: 492.9([M+NH4]+)
단계 2: 실시예 10, 단계 3과 유사하게, N-[5-(3-메탄설포닐-페닐)-티오펜-2-일메틸]-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드(실시예 27, 단계 1)를 N,N-다이메틸아세트아미드 중의 요도메탄 및 탄산 세슘과 반응시켜 N-[5-(3-메탄설포닐-페닐)-티오펜-2-일메틸]-N-메틸-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드를 담황색 반-고형물로서 수득하였다. MS: 506.9([M+H]+)
실시예
28
N
-에틸-
N
-[5-(3-
메탄설포닐
-
페닐
)-티오펜-2-
일메틸
]-2-
트라이플루오로메틸
-
벤젠설폰아미드
실시예 10, 단계 3과 유사하게, N-[5-(3-메탄설포닐-페닐)-티오펜-2-일메틸]-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드(실시예 27, 단계 1)를 N,N-다이메틸아세트아미드 중의 요도에탄 및 탄산 세슘과 반응시켜 N-에틸-N-[5-(3-메탄설포닐-페닐)-티오펜-2-일메틸]-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드를 담황색 오일로서 수득하였다. MS: 520.9([M+NH4]+)
실시예
29
N
-[5-(3-
메탄설포닐
-
페닐
)-티오펜-2-
일메틸
]-
N
-프로필-2-
트라이플루오로메틸
-벤젠설폰아미드
실시예 10, 단계 3과 유사하게, N-[5-(3-메탄설포닐-페닐)-티오펜-2-일메틸]-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드(실시예 27, 단계 1)를 N,N-다이메틸아세트아미드 중의 요도프로판 및 탄산 세슘과 반응시켜 N-[5-(3-메탄설포닐-페닐)-티오펜-2-일메틸]-N-프로필-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드를 담황색 오일로서 수득하였다. MS: 534.8([M+NH4]+)
실시예
30
N
-
아이소프로필
-
N
-[5-(3-
메탄설포닐
-
페닐
)-티오펜-2-
일메틸
]-2-
트라이플루오로메틸
-
벤젠설폰아미드
실시예 10, 단계 3과 유사하게, N-[5-(3-메탄설포닐-페닐)-티오펜-2-일메틸]-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드(실시예 27, 단계 1)를 N,N-다이메틸아세트아미드 중의 아이소프로필 요오다이드 및 탄산 세슘과 반응시켜 N-아이소프로필-N-[5-(3-메탄설포닐-페닐)-티오펜-2-일메틸]-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드를 담황색 오일로서 수득하였다. MS: 534.8([M+NH4]+)
실시예
31
N
-
아이소부틸
-
N
-[5-(3-
메탄설포닐
-
페닐
)-티오펜-2-
일메틸
]-2-
트라이플루오로메틸
-
벤젠설폰아미드
실시예 10, 단계 3과 유사하게, N-[5-(3-메탄설포닐-페닐)-티오펜-2-일메틸]-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드(실시예 27, 단계 1)를 N,N-다이메틸아세트아미드 중의 아이소부틸 요오다이드 및 탄산 세슘과 반응시켜 N-아이소부틸-N-[5-(3-메탄설포닐-페닐)-티오펜-2-일메틸]-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드를 무색 고형물로서 수득하였다. MS: 548.8([M+NH4]+)
실시예
32
N
-
사이클로프로필메틸
-
N
-[5-(3-
메탄설포닐
-
페닐
)-티오펜-2-
일메틸
]-2-
트라이플루오로메틸
-
벤젠설폰아미드
실시예 10, 단계 3과 유사하게, N-[5-(3-메탄설포닐-페닐)-티오펜-2-일메틸]-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드(실시예 27, 단계 1)를 N,N-다이메틸아세트아미드 중의 (브로모메틸)-사이클로프로판 및 탄산 세슘과 반응시켜 N-사이클로프로필메틸-N-[5-(3-메탄설포닐-페닐)-티오펜-2-일메틸]-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드를 담황색 오일로서 수득하였다. MS: 546.8([M+NH4]+)
실시예
33
N
-(2-
플루오로
-벤질)-
N
-[5-(3-
메탄설포닐
-
페닐
)-티오펜-2-
일메틸
]-2-
트라이플루오로메틸
-
벤젠설폰아미드
실시예 10, 단계 3과 유사하게, N-[5-(3-메탄설포닐-페닐)-티오펜-2-일메틸]-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드(실시예 27, 단계 1)를 N,N-다이메틸아세트아미드 중의 2-플루오로벤질 브로마이드 및 탄산 세슘과 반응시켜 N-(2-플루오로-벤질)-N-[5-(3-메탄설포닐-페닐)-티오펜-2-일메틸]-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드를 담황색 오일로서 수득하였다. MS: 600.6([M+NH4]+)
실시예
34
N
-(3,5-
다이메틸
-
아이속사졸
-4-
일메틸
)-
N
-[5-(3-
메탄설포닐
-
페닐
)-티오펜-2-
일메틸
]-2-
트라이플루오로메틸
-
벤젠설폰아미드
실시예 10, 단계 3과 유사하게, N-[5-(3-메탄설포닐-페닐)-티오펜-2-일메틸]-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드(실시예 27, 단계 1)를 N,N-다이메틸아세트아미드 중의 4-(클로로메틸)-3,5-다이메틸아이속사졸, 탄산 세슘 및 촉매로서의 10 mol-% 테트라부틸암모늄 요오다이드와 반응시켜 N-(3,5-다이메틸-아이속사졸-4-일메틸)-N-[5-(3-메탄설포닐-페닐)-티오펜-2-일메틸]-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드를 무색 반-고형물로서 수득하였다. MS: 584.6([M+H]+)
실시예
35
N
-[5-(3-
메탄설포닐
-
페닐
)-티오펜-2-
일메틸
]-
N
-(2-
메톡시
-에틸)-2-
트라이플루오로메틸
-
벤젠설폰아미드
실시예 10, 단계 3과 유사하게, N-[5-(3-메탄설포닐-페닐)-티오펜-2-일메틸]-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드(실시예 27, 단계 1)를 N,N-다이메틸아세트아미드 중의 2-브로모에틸 메틸 에터 및 탄산 세슘과 반응시켜 N-[5-(3-메탄설포닐-페닐)-티오펜-2-일메틸]-N-(2-메톡시-에틸)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드를 담황색 오일로서 수득하였다. MS: 550.8([M+NH4]+)
실시예
36
N
-
사이클로부틸메틸
-
N
-[5-(3-
메탄설포닐
-
페닐
)-티오펜-2-
일메틸
]-2-
트라이플루오로메틸
-
벤젠설폰아미드
실시예 10, 단계 3과 유사하게, N-[5-(3-메탄설포닐-페닐)-티오펜-2-일메틸]-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드(실시예 27, 단계 1)를 N,N-다이메틸아세트아미드 중의 (브로모메틸)-사이클로부탄 및 탄산 세슘과 반응시켜 N-사이클로부틸메틸-N-[5-(3-메탄설포닐-페닐)-티오펜-2-일메틸]-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드를 담황색 반-고형물로서 수득하였다. MS: 560.7([M+NH4]+)
실시예
37
[[5-(3-
메탄설포닐
-
페닐
)-티오펜-2-
일메틸
]-(2-
트라이플루오로메틸
-
벤젠설포닐
)-아미노]-아세트산
tert
-부틸 에스터
실시예 10, 단계 3과 유사하게, N-[5-(3-메탄설포닐-페닐)-티오펜-2-일메틸]-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드(실시예 27, 단계 1)를 N,N-다이메틸아세트아미드 중의 tert-부틸클로로아세테이트 및 탄산 세슘과 반응시켜 [[5-(3-메탄설포닐-페닐)-티오펜-2-일메틸]-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-아미노]-아세트산 tert-부틸 에스터를 담황색 오일로서 수득하였다. MS: 606.6([M+NH4]+)
실시예
38
N
,
N
-
다이에틸
-2-[[5-(3-
메탄설포닐
-
페닐
)-티오펜-2-
일메틸
]-(2-
트라이플루오로메틸
-
벤젠설포닐
)-아미노]-
아세트아미드
실시예 10, 단계 3과 유사하게, N-[5-(3-메탄설포닐-페닐)-티오펜-2-일메틸]-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드(실시예 27, 단계 1)를 N,N-다이메틸아세트아미드 중의 N,N-다이에틸클로로 아세트아미드 및 탄산 세슘과 실온에서 하루동안, 50 ℃에서 18시간동안, 그리고 100 ℃에서 6시간동안 반응시켜 N,N-다이에틸-2-[[5-(3-메탄설포닐-페닐)-티오펜-2-일메틸]-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-아미노]-아세트아미드를 담황색 오일로서 수득하였다. MS: 588.8([M+NH4]+)
실시예
39
N
-[1,3]
다이옥솔란
-2-
일메틸
-
N
-[5-(3-
메탄설포닐
-
페닐
)-티오펜-2-
일메틸
]-2-
트라이플루오로메틸
-
벤젠설폰아미드
N,N-다이메틸아세트아미드(0.8 mL) 중의 N-[5-(3-메탄설포닐-페닐)-티오펜-2-일메틸]-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드(실시예 27, 단계 1, 44 mg)의 교반된 용액에 탄산 세슘(45 mg), 2-브로모메틸-1,3-다이옥솔란(23 mg) 및 테트라부틸암모늄 요오다이드(3 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3일동안 교반하였다. 더 많은 테트라부틸암모늄 요오다이드(3 mg) 및 2-브로모메틸-1,3-다이옥솔란(23 mg)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간동안, 50 ℃에서 24시간동안 교반하였다. 2-브로모메틸-1,3-다이옥솔란(23 mg)를 첨가하고, 혼합물을 100 ℃에서 5시간동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물로 세척하였다. 유기 상을 건조(MgSO4)시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 생성물을 크로마토그래피(SiO2, 사이클로헥산/에틸 아세테이트 9:1 내지 1:1)로 정제하여 N-[1,3]다이옥솔란-2-일메틸-N-[5-(3-메탄설포닐-페닐)-티오펜-2-일메틸]-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드(34 mg)를 담황색 오일로서 수득하였다. MS: 578.6([M+NH4]+)
실시예
40
N
-[5-(3-
메탄설포닐
-
페닐
)-티오펜-2-
일메틸
]-
N
-(2-
피롤리딘
-1-일-에틸)-2-
트라이플루오로메틸
-
벤젠설폰아미드
실시예 10, 단계 3과 유사하게, N-[5-(3-메탄설포닐-페닐)-티오펜-2-일메틸]-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드(실시예 27, 단계 1)를 N,N-다이메틸아세트아미드 중의 1-(2-클로로에틸)피롤리딘 및 탄산 세슘과 실온에서 3일동안 반응시켜 N-[5-(3-메탄설포닐-페닐)-티오펜-2-일메틸]-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드를 담황색 오일로서 수득하였다. MS: 572.6([M+H]+)
실시예
41
N
-[5-(3-
메탄설포닐
-
페닐
)-티오펜-2-
일메틸
]-
N
-(
테트라하이드로
-푸란-2-
일메틸
)-2-
트라이플루오로메틸
-
벤젠설폰아미드
N,N-다이메틸아세트아미드(0.9 mL) 중의 N-[5-(3-메탄설포닐-페닐)-티오펜-2-일메틸]-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드(실시예 27, 단계 1, 52 mg)의 교반된 용액에 탄산 세슘(54 mg), 테트라하이드로푸르푸릴 클로라이드(20 mg) 및 테트라부틸암모늄 요오다이드(4 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3일동안, 그리고 50 ℃에서 하루동안 교반하였다. 테트라하이드로푸르푸릴 클로라이드(20 mg)를 첨가하고, 혼합물을 초단파 오븐에서 10분동안 100 ℃로 가열하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물로 세척하였다. 유기 상을 건조(MgSO4)시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 생성물을 크로마토그래피(SiO2, 사이클로헥산/에틸 아세테이트 95:5 내지 1:1)로 정제하여 N-[5-(3-메탄설포닐-페닐)-티오펜-2-일메틸]-N-(테트라하이드로-푸란-2-일메틸)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드(37 mg)를 담황색 오일로서 수득하였다. MS: 576.7([M+NH4]+)
실시예
42
2-
클로로
-
N
-(3-
플루오로
-3'-
메탄설포닐
-
바이페닐
-4-
일메틸
)-
N
-
아이소부틸
-
벤젠설폰아미드
단계 1: 실시예 1, 단계 1과 유사하게, 아이소부틸아민을 다이클로로메탄 중의 2-클로로벤젠설포닐 클로라이드 및 N,N-다이아이소프로필 에틸 아민과 반응시켜 2-클로로-N-아이소부틸-벤젠설폰아미드를 무색 고형물로서 수득하였다. MS: 248.1([M+H]+)
단계 2: 실시예 10, 단계 3과 유사하게, 2-클로로-N-아이소부틸-벤젠설폰아미드를 N,N-다이메틸아세트아미드 중의 4-브로모-2-플루오로벤질 브로마이드, 탄산 세슘 및 촉매로서 10 mol-% 테트라부틸암모늄 요오다이드와 반응시켜 N-(4-브로모-2-플루오로-벤질)-2-클로로-N-아이소부틸-벤젠설폰아미드를 무색 오일로서 수득하였다. MS: 434.2([M+H]+)
단계 3: 실시예 1, 단계 3과 유사하게, N-(4-브로모-2-플루오로-벤질)-2-클로로-N-아이소부틸-벤젠설폰아미드를 다이옥산/물 중의 (3-메틸설포닐페닐)-보론산, Na2CO3 및 다이클로로[1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]팔라듐 다이클로로메탄 부가물과 반응시켜 2-클로로-N-(3-플루오로-3'-메탄설포닐-바이페닐-4-일메틸)-N-아이소부틸-벤젠설폰아미드를 무색 고형물로서 수득하였다. MS: 568.2([M+OAc]-)
실시예
43
2-
클로로
-
N
-
아이소부틸
-
N
-(3'-
메탄설포닐
-
바이페닐
-3-
일메틸
)-
벤젠설폰아미드
단계 1: 실시예 10, 단계 3과 유사하게, 2-클로로-N-아이소부틸-벤젠설폰아미드(실시예 42, 단계 1)를 N,N-다이메틸아세트아미드 중의 3-브로모벤질브로마이드, 탄산 세슘 및 촉매로서 10 mol-% 테트라부틸암모늄 요오다이드와 반응시켜 N-(3-브로모-벤질)-2-클로로-N-아이소부틸-벤젠설폰아미드를 무색 오일로서 수득하였다. MS: 416.2([M+H]+)
단계 2: 실시예 1, 단계 3과 유사하게, N-(3-브로모-벤질)-2-클로로-N-아이소부틸-벤젠설폰아미드를 다이옥산/물 중의 (3-메틸설포닐페닐)-보론산, Na2CO3 및 다이클로로[1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]팔라듐 다이클로로메탄 부가물과 반응시켜 2-클로로-N-아이소부틸-N-(3'-메탄설포닐-바이페닐-3-일메틸)-벤젠설폰아미드를 무색 고형물로서 수득하였다. MS: 550.2([M+OAc]-)
실시예
44
2-
클로로
-
N
-
아이소부틸
-
N
-[5-(3-
메탄설포닐
-
페닐
)-피리딘-3-
일메틸
]-
벤젠설폰아미드
단계 1: 실시예 10, 단계 3과 유사하게, 2-클로로-N-아이소부틸-벤젠설폰아미드(실시예 42, 단계 1)를 N,N-다이메틸아세트아미드 중의 3-브로모-5-(클로로메틸)피리딘 하이드로클로라이드 및 탄산 세슘과 반응시켜 N-(5-브로모-피리딘-3-일메틸)-2-클로로-N-아이소부틸-벤젠설폰아미드를 무색 오일로서 수득하였다. MS: 417.2([M+H]+)
단계 2: 실시예 1, 단계 3과 유사하게, N-(5-브로모-피리딘-3-일메틸)-2-클로로-N-아이소부틸-벤젠설폰아미드를 다이옥산/물 중의 (3-메틸설포닐페닐)-보론산, Na2CO3 및 다이클로로[1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]팔라듐 다이클로로메탄 부가물과 반응시켜 2-클로로-N-아이소부틸-N-[5-(3-메탄설포닐-페닐)-피리딘-3-일메틸]-벤젠설폰아미드를 무색 고형물로서 수득하였다. MS: 492.9([M+H]+)
실시예
45
2-
클로로
-
N
-
아이소부틸
-
N
-[5-(3-
메탄설포닐
-
페닐
)-피리딘-2-
일메틸
]-
벤젠설폰아미드
단계 1: 테트라하이드로푸란(2.5 mL) 중의 2-클로로-N-아이소부틸-벤젠설폰아미드(실시예 42, 단계 1, 110 mg)의 교반된 용액에 (5-브로모-피리딘-2-일)-메탄올(CAS [88139-91-7], 92 mg), 트라이페닐포스핀(129 mg) 및 다이에틸 아조다이카복실레이트(88 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 48시간동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 생성물을 크로마토그래피(SiO2, 사이클로헥산/에틸 아세테이트 1:0 내지 0:1)로 정제하여 N-(5-브로모-피리딘-2-일메틸)-2-클로로-N-아이소부틸-벤젠설폰아미드(106 mg)를 무색 오일로서 수득하였다. MS: 417.2([M+H]+)
단계 2: 실시예 1, 단계 3과 유사하게, N-(5-브로모-피리딘-2-일메틸)-2-클로로-N-아이소부틸-벤젠설폰아미드를 다이옥산/물 중의 (3-메틸설포닐페닐)-보론산, Na2CO3 및 다이클로로[1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]팔라듐 다이클로로메탄 부가물과 반응시켜 2-클로로-N-아이소부틸-N-[5-(3-메탄설포닐-페닐)-피리딘-2-일메틸]-벤젠설폰아미드를 무색 고형물로서 수득하였다. MS: 493.0([M+H]+)
실시예
46
N
-벤질-
N
-[5-(4-
하이드록시메틸
-3-
메탄설포닐
-
페닐
)-티오펜-2-
일메틸
]-2-
트라이플루오로메틸
-
벤젠설폰아미드
1M 탄산 나트륨 수용액(0.72 mL) 및 1,2-다이메톡시에탄(1.5 mL) 중의 N-벤질-N-(5-브로모-티오펜-2-일메틸)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드(실시예 1, 단계 2, 170 mg), [2-메탄설포닐-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-페닐]-메탄올(CAS [918328-16-2], 90 mg), 세슘 플루오라이드(88 mg) 및 다이클로로[1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]팔라듐 다이클로로메탄 부가물(12 mg)의 현탁액을 80 ℃까지 36시간동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하였다. 여과액을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물로 세척하였다. 유기 상을 건조(MgSO4)시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 생성물을 크로마토그래피(SiO2, 사이클로헥산/에틸 아세테이트 1:0 내지 0:1)로 정제하여 N-벤질-N-[5-(4-하이드록시메틸-3-메탄설포닐-페닐)-티오펜-2-일메틸]-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드(67 mg)를 회백색 고형물로서 수득하였다. MS: 612.6([M+NH4]+)
실시예
47
2-
클로로
-
N
-
아이소부틸
-
N
-[6-(3-
메탄설포닐
-
페닐
)-피리딘-2-
일메틸
]-
벤젠설폰아미드
단계 1: 실시예 45, 단계 1과 유사하게, 2-클로로-N-아이소부틸-벤젠설폰아미드(실시예 42, 단계 1)를 테트라하이드로푸란 중의 6-브로모-2-피리딘메탄올(CAS [33674-96-3]), 트라이페닐포스핀 및 다이에틸 아조다이카복실레이트와 반응시켜 N-(6-브로모-피리딘-2-일메틸)-2-클로로-N-아이소부틸-벤젠설폰아미드를 무색 오일로서 수득하였다.
단계 2: 실시예 1, 단계 3과 유사하게, N-(6-브로모-피리딘-2-일메틸)-2-클로로-N-아이소부틸-벤젠설폰아미드를 다이옥산/물 중의 (3-메틸설포닐페닐)-보론산, Na2CO3 및 다이클로로[1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]팔라듐 다이클로로메탄 부가물과 반응시켜 2-클로로-N-아이소부틸-N-[6-(3-메탄설포닐-페닐)-피리딘-2-일메틸]-벤젠설폰아미드를 무색 고형물로서 수득하였다. MS: 492.9([M+H]+)
실시예
48
2-
클로로
-
N
-
아이소부틸
-
N
-[2-(3-
메탄설포닐
-
페닐
)-피리딘-4-
일메틸
]-
벤젠설폰아미드
단계 1: 실시예 45, 단계 1과 유사하게, 2-클로로-N-아이소부틸-벤젠설폰아미드(실시예 42, 단계 1)를 테트라하이드로푸란 중의 (2-브로모-피리딘-4-일)-메탄올(CAS [118289-16-0]), 트라이페닐포스핀 및 다이에틸 아조다이카복실레이트와 반응시켜 N-(2-브로모-피리딘-4-일메틸)-2-클로로-N-아이소부틸-벤젠설폰아미드를 무색 오일로서 수득하였다. MS: 417.2([M+H]+)
단계 2: 실시예 1, 단계 3과 유사하게, N-(2-브로모-피리딘-4-일메틸)-2-클로로-N-아이소부틸-벤젠설폰아미드를 다이옥산/물 중의 (3-메틸설포닐페닐)-보론산, Na2CO3 및 다이클로로[1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]팔라듐 다이클로로메탄 부가물과 반응시켜 2-클로로-N-아이소부틸-N-[2-(3-메탄설포닐-페닐)-피리딘-4-일메틸]-벤젠설폰아미드를 무색 고형물로서 수득하였다. MS: 492.9([M+H]+)
실시예
49
프로판-2-
설폰산
(3'-
메탄설포닐
-
바이페닐
-3-
일메틸
)-프로필-아미드
단계 1: 실시예 1, 단계 1과 유사하게, 3-브로모벤질아민 하이드로클로라이드를 다이클로로메탄 중의 아이소프로필설포닐 클로라이드 및 트라이에틸아민과 반응시켜 프로판-2-설폰산 3-브로모-벤질아미드를 무색 고형물로서 수득하였다. MS: 290.0([M-H]-)
단계 2: 실시예 1, 단계 3과 유사하게, 프로판-2-설폰산 3-브로모-벤질아미드를 다이옥산/물 중의 (3-메틸설포닐페닐)-보론산, Na2CO3 및 다이클로로[1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]팔라듐 다이클로로메탄 부가물과 반응시켜 프로판-2-설폰산(3'-메탄설포닐-바이페닐-3-일메틸)-아미드를 회백색 고형물로서 수득하였다.
단계 3: 실시예 10, 단계 3과 유사하게, 프로판-2-설폰산(3'-메탄설포닐-바이페닐-3-일메틸)-아미드를 N,N-다이메틸아세트아미드 중의 1-요도프로판 및 탄산 세슘과 반응시켜 프로판-2-설폰산(3'-메탄설포닐-바이페닐-3-일메틸)-프로필-아미드를 무색, 왁스성 고형물로서 수득하였다. MS: 427.2([M+NH4]+)
실시예
50
프로판-2-
설폰산
아이소부틸
-(3'-
메탄설포닐
-
바이페닐
-3-
일메틸
)-아미드
실시예 10, 단계 3과 유사하게, 프로판-2-설폰산(3'-메탄설포닐-바이페닐-3-일메틸)-아미드(실시예 49, 단계 2)를 N,N-다이메틸아세트아미드 중의 1-요도-2-메틸프로판 및 탄산 세슘과 반응시켜 프로판-2-설폰산 아이소부틸-(3'-메탄설포닐-바이페닐-3-일메틸)-아미드를 회백색 고형물로서 수득하였다. MS: 441.3([M+NH4]+)
실시예
51
프로판-2-
설폰산
사이클로부틸메틸
-(3'-
메탄설포닐
-
바이페닐
-3-
일메틸
)-아미드
실시예 10, 단계 3과 유사하게, 프로판-2-설폰산(3'-메탄설포닐-바이페닐-3-일메틸)-아미드(실시예 49, 단계 2)를 N,N-다이메틸아세트아미드 중의 사이클로부틸메틸 브로마이드, 테트라부틸암모늄 요오다이드 및 탄산 세슘과 반응시켜 프로판-2-설폰산 사이클로부틸메틸-(3'-메탄설포닐-바이페닐-3-일메틸)-아미드를 무색 반-고형물로서 수득하였다. MS: 436.3([M+H]+)
실시예
52
프로판-2-
설폰산
(2-
플루오로
-벤질)-(3'-
메탄설포닐
-
바이페닐
-3-
일메틸
)-아미드
실시예 10, 단계 3과 유사하게, 프로판-2-설폰산(3'-메탄설포닐-바이페닐-3-일메틸)-아미드(실시예 49, 단계 2)를 N,N-다이메틸아세트아미드 중의 2-플루오로벤질 브로마이드, 테트라부틸암모늄 요오다이드 및 탄산 세슘과 반응시켜 프로판-2-설폰산(2-플루오로-벤질)-(3'-메탄설포닐-바이페닐-3-일메틸)-아미드를 무색 고형물로서 수득하였다. MS: 476.4([M+H]+)
실시예
53
프로판-2-
설폰산
(4-
플루오로
-벤질)-(3'-
메탄설포닐
-
바이페닐
-3-
일메틸
)-아미드
실시예 10, 단계 3과 유사하게, 프로판-2-설폰산(3'-메탄설포닐-바이페닐-3-일메틸)-아미드(실시예 49, 단계 2)를 N,N-다이메틸아세트아미드 중의 4-플루오로벤질 브로마이드, 테트라부틸암모늄 요오다이드 및 탄산 세슘과 반응시켜 프로판-2-설폰산(4-플루오로-벤질)-(3'-메탄설포닐-바이페닐-3-일메틸)-아미드를 무색 고형물로서 수득하였다. MS: 493.3([M+NH4]+)
실시예
54
2-
클로로
-N-
아이소부틸
-
N
-[4-(3-
아미노설포닐
-
페닐
)-티오펜-2-
일메틸
]-
벤젠설폰아미드
실시예 1, 단계 3과 유사하게, N-(4-브로모-티오펜-2-일메틸)-2-클로로-N-아이소부틸-벤젠설폰아미드(실시예 14, 단계 2)를 다이옥산/물 중의 (3-아미노설포닐)-벤젠보론산, Na2CO3 및 다이클로로[1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]팔라듐 다이클로로메탄 부가물과 반응시켜 2-클로로-N-아이소부틸-N-[4-(3-아미노설포닐-페닐)-티오펜-2-일메틸]-벤젠설폰아미드를 회백색 고형물로서 수득하였다. MS: 497.1([M-H]-)
실시예
55
2-
클로로
-
N
-
아이소부틸
-
N
-[4-(5-
메탄설포닐
-피리딘-3-일)-티오펜-2-
일메틸
]-
벤젠설폰아미드
실시예 1, 단계 3과 유사하게, N-(4-브로모-티오펜-2-일메틸)-2-클로로-N-아이소부틸-벤젠설폰아미드(실시예 14, 단계 2)를 다이옥산/물 중의 5-(메틸설포닐)-3-피리딘보론산, Na2CO3 및 다이클로로[1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]팔라듐 다이클로로메탄 부가물과 반응시켜 2-클로로-N-아이소부틸-N-[4-(5-메탄설포닐-피리딘-3-일)-티오펜-2-일메틸]-벤젠설폰아미드를 회백색 고형물로서 수득하였다. MS: 557.1([M+OAc]-)
실시예
56
2-
클로로
-
N
-
아이소부틸
-
N
-[4-(3-
tert
-
부틸아미노설포닐
-
페닐
)-티오펜-2-
일메틸
]-
벤젠설폰아미드
실시예 1, 단계 3과 유사하게, N-(4-브로모-티오펜-2-일메틸)-2-클로로-N-아이소부틸-벤젠설폰아미드(실시예 14, 단계 2)를 다이옥산/물 중의 3-tert-부틸설파모일-벤젠보론산(CAS [221290-14-8]), Na2CO3 및 다이클로로[1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]팔라듐 다이클로로메탄 부가물과 반응시켜 2-클로로-N-아이소부틸-N-[4-(3-tert-부틸아미노설포닐-페닐)-티오펜-2-일메틸]-벤젠설폰아미드를 회백색 고형물로서 수득하였다. MS: 553.6([M-H]-)
실시예
57
N
-
아이소부틸
-
N
-[5-(3-
메탄설포닐
-
페닐
)-티오펜-2-
일메틸
]-
C
-
페닐
-
메탄설폰아미드
실시예 13, 단계 2와 유사하게, 아이소부틸-[5-(3-메탄설포닐-페닐)-티오펜-2-일메틸]-아민(실시예 15, 단계 2)을 다이클로로메탄 중의 알파-톨루엔설포닐 클로라이드 및 N,N-다이아이소프로필 에틸 아민과 반응시켜 N-아이소부틸-N-[5-(3-메탄설포닐-페닐)-티오펜-2-일메틸]-C-페닐-메탄설폰아미드를 회백색 고형물로서 수득하였다. MS: 495.2([M+NH4]+)
실시예
58
C
-
사이클로헥실
-
N
-
아이소부틸
-
N
-[5-(3-
메탄설포닐
-
페닐
)-티오펜-2-
일메틸
]-
메탄설폰아미드
실시예 25와 유사하게, 아이소부틸-[5-(3-메탄설포닐-페닐)-티오펜-2-일메틸]-아민(실시예 15, 단계 2)을 다이클로로메탄 중의 사이클로헥실-메탄-설포닐클로라이드 및 다이메틸케텐-메틸트라이메틸실릴아세탈과 반응시켜 C-사이클로헥실-N-아이소부틸-N-[5-(3-메탄설포닐-페닐)-티오펜-2-일메틸]-메탄설폰아미드를 회백색 고형물로서 수득하였다. MS: 500.9([M+NH4]+)
실시예
A
하기 성분을 함유하는 필름 코팅된 정제를 통상적인 방식으로 제조하였다:
활성 성분을 체질하고, 미세결정성 셀룰로스와 혼합하고, 혼합물을 물중 폴리비닐피롤리돈의 용액으로 과립화하였다. 과립을 나트륨 전분 글리콜레이트 및 마그네슘 스테아레이트와 혼합하고, 압축하여 각각 120mg 및 350mg의 핵을 수득하였다. 핵을 상기 필름 코팅 층의 용액/현탁액으로 래커링하였다.
실시예
B
하기 성분을 함유하는 캡슐을 통상적인 방식으로 제조하였다:
성분을 체질하고, 혼합하고, 크기 2의 캡슐에 충전하였다.
실시예
C
주사 용액은 하기 조성을 가질 수 있다:
활성 성분을 폴리에틸렌 글리콜 400 및 주사용 물(부)의 혼합물에 용해시켰다. 아세트산을 사용하여 pH를 5.0로 조정하였다. 잔여량의 물을 첨가함으로써 부피를 1.0㎖로 조정하였다. 용액을 여과하고, 적절한 과잉량을 사용하여 바이알에 충전하고, 멸균 처리하였다.
실시예
D
하기 성분을 함유하는 연질 젤라틴 캡슐을 통상적인 방식으로 제조하였다:
활성 성분을 가온 용융되는 다른 성분에 용해시키고, 혼합물을 적절한 크기의 연질 젤라틴 캡슐에 충전하였다. 충전된 연질 젤라틴 캡슐을 통상적인 과정에 따라 처리하였다.
실시예
E
하기 성분을 함유하는 사쉐(sache)를 통상적인 방식으로 제조하였다:
활성 성분을 락토스, 미세결정성 셀룰로스 및 나트륨 카복시메틸 셀룰로스와 혼합하고, 물중 폴리비닐피롤리돈의 혼합물을 사용하여 과립화하였다. 과립을 마그네슘 스테아레이트 및 향미 첨가제와 혼합하고, 사쉐에 충전하였다.
Claims (30)
- 하기 화학식 I의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터:
화학식 I
상기 식에서,
Y는 아릴렌 또는 헤테로아릴렌이고, 상기 아릴렌 또는 헤테로아릴렌은 할로겐, 저급-알킬, 저급-알콕시, 플루오로-저급-알킬 및 플루오로-저급-알콕시로 구성된 군에서 선택된 1 내지 4개의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있고;
R1은 저급-알킬, 플루오로-저급-알킬, 아릴, 아릴-저급-알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-저급-알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬-저급-알킬이고, 여기서 아릴, 헤테로아릴 또는 사이클로알킬은 할로겐, CN, 저급-알킬, 저급-알콕시, 플루오로-저급-알킬, 플루오로-저급-알콕시, 저급-알콕시-카보닐 및 페닐로 구성된 군에서 선택된 1 내지 4개의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있고;
R2는 저급-알킬, 저급-알콕시-저급-알킬, 저급-알콕시-카보닐-저급-알킬, 아미노-카보닐-저급-알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬-저급-알킬, 아릴-저급-알킬, 아릴-C(O), 헤테로아릴-저급-알킬, 헤테로아릴-C(O) 또는 헤테로사이클릴-저급-알킬이고, 여기서 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴은 할로겐, 저급-알킬, CN, 플루오로-저급-알킬, 저급-알콕시, 플루오로-저급-알콕시 및 저급-알콕시-카보닐로 구성된 군에서 선택된 1 내지 4개의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있고;
R3은 아릴 또는 헤테로아릴이고, 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 R4SO2-, N(R5R6)SO2-, R4SO2NR7- 또는 N(R5R6)SO2NR7-로 치환되고, 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 하이드록시-저급-알킬, 할로겐, CN, 저급-알킬, 플루오로-저급-알킬, 저급-알콕시, 플루오로-저급-알콕시 및 저급-알콕시-카보닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 추가의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있고;
R4는 저급-알킬이고;
R5, R6 및 R7은 각각 서로 독립적으로 수소 또는 저급-알킬이고;
단, 화합물은 N-[[3'-[(메틸설포닐)아미노][1,1'-바이페닐]-3-일]메틸]-N-(3-피리디닐메틸)-에탄설폰아미드가 아니다. - 제 1 항에 있어서,
Y가 페닐렌이거나, 또는 티오페닐렌, 옥사다이아졸일렌, 티아졸일렌, 푸란일렌 및 피리디닐렌으로 구성된 군에서 선택된 헤테로아릴렌이고, 상기 페닐렌 또는 헤테로아릴렌이 선택적으로 1 또는 2개의 할로겐으로 치환되는 화합물. - 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
Y가 페닐렌, 티오페닐렌 또는 피리디닐렌이고, 상기 페닐렌이 할로겐으로 선택적으로 치환되는 화합물. - 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서,
Y가인 화합물.
- 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 있어서,
R1이 저급-알킬, 플루오로-저급-알킬, 아릴, 아릴-저급-알킬, 헤테로아릴 또는 사이클로알킬-저급-알킬이고, 여기서, 아릴, 헤테로아릴 또는 사이클로알킬이 할로겐, CN, 저급-알킬, 저급-알콕시, 플루오로-저급-알킬 및 저급-알콕시-카보닐로 구성된 군에서 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있는 화합물. - 제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 있어서,
R1이 저급-알킬, 플루오로-저급-알킬 또는 페닐이고, 상기 페닐이 할로겐, CN 또는 플루오로-저급-알킬로 선택적으로 치환되는 화합물. - 제 1 항 내지 제 6 항중 어느 한 항에 있어서,
R1이 아이소프로필, 트라이플루오로메틸, 2-클로로-페닐, 2-플루오로-페닐, 2-시아노-페닐 또는 2-트라이플루오로메틸-페닐인 화합물. - 제 1 항 내지 제 7 항중 어느 한 항에 있어서,
R2가 저급-알킬, 저급-알콕시-저급-알킬, 저급-알콕시-카보닐-저급-알킬, 아미노-카보닐-저급-알킬, 사이클로알킬-저급-알킬, 아릴-저급-알킬, 아릴-C(O), 헤테로아릴-저급-알킬 또는 헤테로사이클릴-저급-알킬이고, 여기서 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이 할로겐 및 저급-알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있는 화합물. - 제 1 항 내지 제 8 항중 어느 한 항에 있어서,
R2가 저급-알킬, 사이클로알킬-저급-알킬 또는 아릴-저급-알킬이고, 여기서, 아릴-저급-알킬이 할로겐으로 선택적으로 치환될 수 있는 화합물. - 제 1 항 내지 제 9 항중 어느 한 항에 있어서,
R2가 아이소프로필, 아이소부틸, 사이클로프로필메틸 또는 2-플루오로-벤질인 화합물. - 제 1 항 내지 제 10 항중 어느 한 항에 있어서,
R3이 아릴 또는 헤테로아릴이고, 상기 아릴 또는 헤테로아릴이 R4SO2-, N(R5R6)SO2- 또는 R4SO2NR7-로 치환되고, 상기 아릴 또는 헤테로아릴이 하이드록시-저급-알킬에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 추가의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있고, 여기서 R4, R5, R6 및 R7이 제 1 항에 정의된 바와 같은 화합물. - 제 1 항 내지 제 11 항중 어느 한 항에 있어서,
R3이 R4SO2-로 치환된 페닐이고, 여기서, R4가 제 1 항에 정의된 바와 같은 화합물. - 제 1 항 내지 제 12 항중 어느 한 항에 있어서,
R3이 3-메탄설포닐-페닐인 화합물. - 제 1 항 내지 제 13 항중 어느 한 항에 있어서,
R4가 메틸인 화합물. - 제 1 항 내지 제 14 항중 어느 한 항에 있어서,
R5가 수소인 화합물. - 제 1 항 내지 제 15 항중 어느 한 항에 있어서,
R6이 수소 또는 tert-부틸인 화합물. - 제 1 항 내지 제 16 항중 어느 한 항에 있어서,
R7이 수소인 화합물. - 제 1 항 내지 제 17 항중 어느 한 항에 있어서,
N-벤질-N-[5-(3-메탄설포닐-페닐)-티오펜-2-일메틸]-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
N-벤질-N-[5-(3-메탄설포닐아미노-페닐)-티오펜-2-일메틸]-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
N-벤질-N-[5-(3-메탄설포닐-페닐)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일메틸]-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
N-벤질-2-클로로-N-[5-(3-메탄설포닐-페닐)-티오펜-2-일메틸]-벤젠설폰아미드,
2-클로로-N-아이소부틸-N-[5-(3-메탄설포닐-페닐)-티오펜-2-일메틸]-벤젠설폰아미드,
N-벤조일-2-클로로-N-[5-(3-메탄설포닐-페닐)-티오펜-2-일메틸]-벤젠설폰아미드,
N-벤질-3-클로로-N-[5-(3-메탄설포닐-페닐)-티오펜-2-일메틸]-벤젠설폰아미드,
3-클로로-N-아이소부틸-N-[5-(3-메탄설포닐-페닐)-티오펜-2-일메틸]-벤젠설폰아미드,
N-벤조일-3-클로로-N-[5-(3-메탄설포닐-페닐)-티오펜-2-일메틸]-벤젠설폰아미드,
N-벤질-2-클로로-N-[2-(3-메탄설포닐-페닐)-티아졸-5-일메틸]-벤젠설폰아미드,
2-클로로-N-아이소부틸-N-[2-(3-메탄설포닐-페닐)-티아졸-5-일메틸]-벤젠설폰아미드,
N-벤조일-2-클로로-N-[2-(3-메탄설포닐-페닐)-티아졸-5-일메틸]-벤젠설폰아미드,
2-클로로-N-아이소부틸-N-[5-(3-메탄설포닐-페닐)-푸란-2-일메틸]-벤젠설폰아미드,
2-클로로-N-아이소부틸-N-[4-(3-메탄설포닐-페닐)-티오펜-2-일메틸]-벤젠설폰아미드,
N-아이소부틸-N-[5-(3-메탄설포닐-페닐)-티오펜-2-일메틸]-메탄설폰아미드,
에탄설폰산 아이소부틸-[5-(3-메탄설포닐-페닐)-티오펜-2-일메틸]-아미드,
2-플루오로-N-아이소부틸-N-[5-(3-메탄설포닐-페닐)-티오펜-2-일메틸]-벤젠설폰아미드,
2,6-다이클로로-N-아이소부틸-N-[5-(3-메탄설포닐-페닐)-티오펜-2-일메틸]-벤젠설폰아미드,
2-{아이소부틸-[5-(3-메탄설포닐-페닐)-티오펜-2-일메틸]-설파모일}-벤조산 메틸 에스터,
트라이플루오로-N-아이소부틸-N-[5-(3-메탄설포닐-페닐)-티오펜-2-일메틸]-메탄설폰아미드,
티오펜-2-설폰산 아이소부틸-[5-(3-메탄설포닐-페닐)-티오펜-2-일메틸]-아미드,
3-클로로-2-플루오로-N-아이소부틸-N-[5-(3-메탄설포닐-페닐)-티오펜-2-일메틸]-벤젠설폰아미드,
5-클로로-N-아이소부틸-N-[5-(3-메탄설포닐-페닐)-티오펜-2-일메틸]-2-메톡시-벤젠설폰아미드,
5-플루오로-N-아이소부틸-N-[5-(3-메탄설포닐-페닐)-티오펜-2-일메틸]-2-메틸-벤젠설폰아미드,
부탄-1-설폰산 아이소부틸-[5-(3-메탄설포닐-페닐)-티오펜-2-일메틸]-아미드,
2-시아노-N-아이소부틸-N-[5-(3-메탄설포닐-페닐)-티오펜-2-일메틸]-벤젠설폰아미드,
N-[5-(3-메탄설포닐-페닐)-티오펜-2-일메틸]-N-메틸-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
N-에틸-N-[5-(3-메탄설포닐-페닐)-티오펜-2-일메틸]-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
N-[5-(3-메탄설포닐-페닐)-티오펜-2-일메틸]-N-프로필-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
N-아이소프로필-N-[5-(3-메탄설포닐-페닐)-티오펜-2-일메틸]-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
N-아이소부틸-N-[5-(3-메탄설포닐-페닐)-티오펜-2-일메틸]-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
N-사이클로프로필메틸-N-[5-(3-메탄설포닐-페닐)-티오펜-2-일메틸]-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
N-(2-플루오로-벤질)-N-[5-(3-메탄설포닐-페닐)-티오펜-2-일메틸]-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
N-(3,5-다이메틸-아이속사졸-4-일메틸)-N-[5-(3-메탄설포닐-페닐)-티오펜-2-일메틸]-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
N-[5-(3-메탄설포닐-페닐)-티오펜-2-일메틸]-N-(2-메톡시-에틸)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
N-사이클로부틸메틸-N-[5-(3-메탄설포닐-페닐)-티오펜-2-일메틸]-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
[[5-(3-메탄설포닐-페닐)-티오펜-2-일메틸]-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-아미노]-아세트산 tert-부틸 에스터,
N,N-다이에틸-2-[[5-(3-메탄설포닐-페닐)-티오펜-2-일메틸]-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-아미노]-아세트아미드,
N-[1,3]다이옥솔란-2-일메틸-N-[5-(3-메탄설포닐-페닐)-티오펜-2-일메틸]-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
N-[5-(3-메탄설포닐-페닐)-티오펜-2-일메틸]-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
N-[5-(3-메탄설포닐-페닐)-티오펜-2-일메틸]-N-(테트라하이드로-푸란-2-일메틸)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
2-클로로-N-(3-플루오로-3'-메탄설포닐-바이페닐-4-일메틸)-N-아이소부틸-벤젠설폰아미드,
2-클로로-N-아이소부틸-N-(3'-메탄설포닐-바이페닐-3-일메틸)-벤젠설폰아미드,
2-클로로-N-아이소부틸-N-[5-(3-메탄설포닐-페닐)-피리딘-3-일메틸]-벤젠설폰아미드,
2-클로로-N-아이소부틸-N-[5-(3-메탄설포닐-페닐)-피리딘-2-일메틸]-벤젠설폰아미드,
N-벤질-N-[5-(4-하이드록시메틸-3-메탄설포닐-페닐)-티오펜-2-일메틸]-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
2-클로로-N-아이소부틸-N-[6-(3-메탄설포닐-페닐)-피리딘-2-일메틸]-벤젠설폰아미드,
2-클로로-N-아이소부틸-N-[2-(3-메탄설포닐-페닐)-피리딘-4-일메틸]-벤젠설폰아미드,
프로판-2-설폰산(3'-메탄설포닐-바이페닐-3-일메틸)-프로필-아미드,
프로판-2-설폰산 아이소부틸-(3'-메탄설포닐-바이페닐-3-일메틸)-아미드,
프로판-2-설폰산 사이클로부틸메틸-(3'-메탄설포닐-바이페닐-3-일메틸)-아미드,
프로판-2-설폰산(2-플루오로-벤질)-(3'-메탄설포닐-바이페닐-3-일메틸)-아미드,
프로판-2-설폰산(4-플루오로-벤질)-(3'-메탄설포닐-바이페닐-3-일메틸)-아미드,
2-클로로-N-아이소부틸-N-[4-(3-아미노설포닐-페닐)-티오펜-2-일메틸]-벤젠설폰아미드,
2-클로로-N-아이소부틸-N-[4-(5-메탄설포닐-피리딘-3-일)-티오펜-2-일메틸]-벤젠설폰아미드,
2-클로로-N-아이소부틸-N-[4-(3-tert-부틸아미노설포닐-페닐)-티오펜-2-일메틸]-벤젠설폰아미드,
N-아이소부틸-N-[5-(3-메탄설포닐-페닐)-티오펜-2-일메틸]-C-페닐-메탄설폰아미드, 및
C-사이클로헥실-N-아이소부틸-N-[5-(3-메탄설포닐-페닐)-티오펜-2-일메틸]-메탄설폰아미드,
로 구성된 군에서 선택된 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터. - 제 1 항 내지 제 18 항중 어느 한 항에 있어서,
2-플루오로-N-아이소부틸-N-[5-(3-메탄설포닐-페닐)-티오펜-2-일메틸]-벤젠설폰아미드,
트라이플루오로-N-아이소부틸-N-[5-(3-메탄설포닐-페닐)-티오펜-2-일메틸]-메탄설폰아미드,
2-시아노-N-아이소부틸-N-[5-(3-메탄설포닐-페닐)-티오펜-2-일메틸]-벤젠설폰아미드,
N-아이소프로필-N-[5-(3-메탄설포닐-페닐)-티오펜-2-일메틸]-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
N-사이클로프로필메틸-N-[5-(3-메탄설포닐-페닐)-티오펜-2-일메틸]-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아미드,
2-클로로-N-(3-플루오로-3'-메탄설포닐-바이페닐-4-일메틸)-N-아이소부틸-벤젠설폰아미드,
2-클로로-N-아이소부틸-N-[5-(3-메탄설포닐-페닐)-피리딘-2-일메틸]-벤젠설폰아미드, 및
프로판-2-설폰산(2-플루오로-벤질)-(3'-메탄설포닐-바이페닐-3-일메틸)-아미드,
로 구성된 군에서 선택된 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터. - a) 하기 화학식 II의 화합물을 화학식 R3-M의 화합물과 반응시키거나, b) 하기 화학식 III의 화합물을 화합물 R2X와 반응시키거나, 또는 c) 하기 화학식 IV의 화합물을 화합물 R1SO2Cl과 반응시키는 것을 포함하는 제 1 항 내지 제 19 항중 어느 한 항의 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법:
화학식 II
화학식 III
화학식 IV
상기 식에서,
R1, R2, R3 및 Y는 제 1 항 내지 제 19 항중 어느 한 항에 정의된 바와 같고;
LG는 Cl, Br, I, OMs, OTs 또는 OTf이고;
M은 보론산 또는 보론산 에스터이고;
X는 Cl, Br, I, OMs, OTs, OTf 또는 OH이다. - 제 1 항 내지 제 19 항중 어느 한 항에 있어서,
제 20 항의 방법에 의해 제조된 화합물. - 제 1 항 내지 제 19 항중 어느 한 항의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 보조제를 포함하는 약학 조성물.
- 치료 활성 물질로서 사용되기 위한 제 1 항 내지 제 19 항중 어느 한 항의 화합물.
- LXR 알파 및/또는 LXR 베타 작용제에 의해 조절되는 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 치료 활성 물질로서 사용되기 위한 제 1 항 내지 제 19 항중 어느 한 항의 화합물.
- 제 1 항 내지 제 19 항중 어느 한 항의 화합물을 인간 또는 동물에게 투여함을 포함하는, LXR 알파 및/또는 LXR 베타 작용제에 의해 조절되는 질병을 치료 및/또는 예방적 치료하기 위한, 특히 증가된 지질 수준, 증가된 콜레스테롤 수준, 낮은 HDL-콜레스테롤, 높은 LDL-콜레스테롤, 죽상경화증, 당뇨병, 비인슐린 의존성 진성 당뇨병, 대사 증후군, 이상지질혈증, 패혈증, 염증성 질환, 감염성 질환, 피부 질환, 대장염, 췌장염, 간의 담즙 정체, 간의 섬유증, 건선, 알츠하이머병, 손상된/개선가능한 인지 기능, HIV, 암, 황반 변성의 노화 관련 형태, 황반 변성의 유전된 형태 및/또는 스타가트병을 치료 및/또는 예방적 치료하기 위한 방법.
- 제 1 항 내지 제 19 항중 어느 한 항의 화합물의 LXR 알파 및/또는 LXR 베타 작용제에 의해 조절되는 질병의 치료 및/또는 예방적 치료를 위한 용도.
- 제 1 항 내지 제 19 항중 어느 한 항의 화합물의, 증가된 지질 수준, 증가된 콜레스테롤 수준, 낮은 HDL-콜레스테롤, 높은 LDL-콜레스테롤, 죽상경화증, 당뇨병, 비인슐린 의존성 진성 당뇨병, 대사 증후군, 이상지질혈증, 패혈증, 염증성 질환, 감염성 질환, 피부 질환, 대장염, 췌장염, 간의 담즙 정체, 간의 섬유증, 건선, 알츠하이머병, 손상된/개선가능한 인지 기능, HIV, 암, 황반 변성의 노화 관련 형태, 황반 변성의 유전된 형태 및/또는 스타가트병의 치료 및/또는 예방적 치료를 위한 용도.
- 제 1 항 내지 제 19 항중 어느 한 항의 화합물의 LXR 알파 및/또는 LXR 베타 작용제에 의해 조절되는 질병을 치료 및/또는 예방적 치료하기 위한 약제의 제조를 위한 용도.
- 제 1 항 내지 제 19 항중 어느 한 항의 화합물의, 증가된 지질 수준, 증가된 콜레스테롤 수준, 낮은 HDL-콜레스테롤, 높은 LDL-콜레스테롤, 죽상경화증, 당뇨병, 비인슐린 의존성 진성 당뇨병, 대사 증후군, 이상지질혈증, 패혈증, 염증성 질환, 감염성 질환, 피부 질환, 대장염, 췌장염, 간의 담즙 정체, 간의 섬유증, 건선, 알츠하이머병, 손상된/개선가능한 인지 기능, HIV, 암, 황반 변성의 노화 관련 형태, 황반 변성의 유전된 형태 및/또는 스타가트병의 치료 및/또는 예방적 치료를 위한 약제의 제조를 위한 용도.
- 본원에 개시된 바와 같은 발명.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP07117437.9 | 2007-09-27 | ||
| EP07117437 | 2007-09-27 | ||
| PCT/EP2008/062414 WO2009040289A2 (en) | 2007-09-27 | 2008-09-18 | Biaryl sulfonamide derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20100065195A true KR20100065195A (ko) | 2010-06-15 |
| KR101240809B1 KR101240809B1 (ko) | 2013-03-07 |
Family
ID=40344517
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020107009047A KR101240809B1 (ko) | 2007-09-27 | 2008-09-18 | 바이아릴 설폰아미드 유도체 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8039493B2 (ko) |
| EP (1) | EP2205556A2 (ko) |
| JP (1) | JP5307143B2 (ko) |
| KR (1) | KR101240809B1 (ko) |
| CN (1) | CN101808983B (ko) |
| AU (1) | AU2008303601A1 (ko) |
| BR (1) | BRPI0817262A2 (ko) |
| CA (1) | CA2700287A1 (ko) |
| MX (1) | MX2010003224A (ko) |
| WO (1) | WO2009040289A2 (ko) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104892502B (zh) | 2009-05-15 | 2017-08-04 | 诺华股份有限公司 | 作为醛固酮合酶抑制剂的芳基吡啶 |
| WO2012033353A2 (ko) | 2010-09-07 | 2012-03-15 | 서울대학교 산학협력단 | 세스터터핀 화합물 및 이들 물질의 용도 |
| EP2643299B1 (en) | 2010-11-22 | 2016-06-22 | Noscira, S.A. | Bipyridine sulfonamide derivatives for the treatment of neurodegenerative diseases or conditions |
| US20130190356A1 (en) * | 2011-12-22 | 2013-07-25 | Genentech, Inc. | Benzyl sulfonamide derivatives as rorc modulators |
| JP6302846B2 (ja) | 2012-02-22 | 2018-03-28 | サンフォード−バーンハム メディカル リサーチ インスティテュート | Ｔｎａｐ阻害剤としてのスルホンアミド化合物およびその使用 |
| EP2882496B1 (en) | 2012-08-13 | 2019-10-09 | The Rockefeller University | Treatment and diagnosis of melanoma |
| WO2014085453A2 (en) * | 2012-11-29 | 2014-06-05 | The Scripps Research Institute | Small molecule lxr inverse agonists |
| CN104684891A (zh) * | 2012-12-10 | 2015-06-03 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 作为RORc调节剂的苄基磺酰胺衍生物 |
| AU2017207291B2 (en) | 2016-01-11 | 2023-06-15 | The Rockefeller University | Methods for the treatment of myeloid derived suppressor cells related disorders |
| WO2017223514A1 (en) * | 2016-06-24 | 2017-12-28 | Saint Louis University | Lxr inverse agonists for treatment of cancer |
| UY37659A (es) | 2017-04-10 | 2018-10-31 | Phenex Fxr Gmbh | Moduladores del receptor x del hígado (lxr) |
| CA3078981A1 (en) | 2017-11-21 | 2019-05-31 | Rgenix, Inc. | Polymorphs and uses thereof |
| MX2022007164A (es) | 2019-12-13 | 2022-09-12 | Inspirna Inc | Sales metálicas y usos de estas. |
| CN111018752A (zh) * | 2019-12-25 | 2020-04-17 | 郑州轻工业大学 | 一种对位环丙烷基取代的苯磺酰苯胺及其制备方法 |
| CN111056979A (zh) * | 2019-12-25 | 2020-04-24 | 郑州轻工业大学 | 3-环丙基苯磺酰苄胺及其合成方法 |
| CN111018751A (zh) * | 2019-12-25 | 2020-04-17 | 郑州轻工业大学 | 邻环丙基苯磺酰苯胺及其制备方法 |
| CN110938024A (zh) * | 2019-12-25 | 2020-03-31 | 郑州轻工业大学 | 2-环丙基-n-苄基苯磺酰胺及其制备方法 |
| CN110981764A (zh) * | 2019-12-25 | 2020-04-10 | 郑州轻工业大学 | 3-环丙基-n-苯基苯磺酰胺及其制备方法 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6316503B1 (en) | 1999-03-15 | 2001-11-13 | Tularik Inc. | LXR modulators |
| US7482366B2 (en) * | 2001-12-21 | 2009-01-27 | X-Ceptor Therapeutics, Inc. | Modulators of LXR |
| MXPA04011691A (es) | 2002-05-24 | 2005-09-12 | Pharmacia Corp | Moduladores del receptor x anilino hepaticos. |
| CA2486651A1 (en) | 2002-05-24 | 2003-12-04 | Pharmacia Corporation | Sulfone liver x-receptor modulators |
| GB0215650D0 (en) * | 2002-07-05 | 2002-08-14 | Cyclacel Ltd | Bisarylsufonamide compounds |
| US7786165B2 (en) * | 2004-03-15 | 2010-08-31 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Aminophenylpropanoic acid derivative |
| FR2869904B1 (fr) * | 2004-05-07 | 2006-07-28 | Fournier S A Sa Lab | Modulateurs des recepteurs lxr |
| WO2006009876A2 (en) * | 2004-06-17 | 2006-01-26 | Cengent Therapeutics, Inc. | Trisubstituted nitrogen modulators of tyrosine phosphatases |
| US20080221176A1 (en) * | 2005-08-25 | 2008-09-11 | Smithkline Beecham Corporation | Chemical Compounds |
| JP2007314516A (ja) * | 2006-04-25 | 2007-12-06 | Daiichi Sankyo Co Ltd | ２以上の置換基を有するベンゼン化合物を含有する医薬 |
-
2008
- 2008-09-17 US US12/211,835 patent/US8039493B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2008-09-18 CN CN2008801086017A patent/CN101808983B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2008-09-18 AU AU2008303601A patent/AU2008303601A1/en not_active Abandoned
- 2008-09-18 KR KR1020107009047A patent/KR101240809B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2008-09-18 CA CA2700287A patent/CA2700287A1/en not_active Abandoned
- 2008-09-18 BR BRPI0817262-5A patent/BRPI0817262A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2008-09-18 WO PCT/EP2008/062414 patent/WO2009040289A2/en active Application Filing
- 2008-09-18 MX MX2010003224A patent/MX2010003224A/es active IP Right Grant
- 2008-09-18 JP JP2010526249A patent/JP5307143B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2008-09-18 EP EP08804356A patent/EP2205556A2/en not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2010540482A (ja) | 2010-12-24 |
| AU2008303601A1 (en) | 2009-04-02 |
| BRPI0817262A2 (pt) | 2015-06-16 |
| CA2700287A1 (en) | 2009-04-02 |
| WO2009040289A3 (en) | 2009-06-04 |
| WO2009040289A2 (en) | 2009-04-02 |
| MX2010003224A (es) | 2010-04-01 |
| JP5307143B2 (ja) | 2013-10-02 |
| CN101808983B (zh) | 2013-11-13 |
| US20090088459A1 (en) | 2009-04-02 |
| US8039493B2 (en) | 2011-10-18 |
| CN101808983A (zh) | 2010-08-18 |
| KR101240809B1 (ko) | 2013-03-07 |
| EP2205556A2 (en) | 2010-07-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101240809B1 (ko) | 바이아릴 설폰아미드 유도체 | |
| JP5941173B2 (ja) | ＩＲＥ−１αインヒビター | |
| AU2003239609B2 (en) | 2-Furancarboxylic acid hydrazides and pharmaceutical compositions containing the same | |
| AU2004276337B2 (en) | Inhibitors of histone deacetylase | |
| RU2275360C2 (ru) | Ортозамещенные азотсодержащие бисарильные соединения для применения в качестве ингибиторов калиевого канала, а также содержащие их фармацевтические композиции | |
| CA2788782A1 (en) | Phenylalanine derivatives and their use as non-peptide glp-1 receptor modulators | |
| CA2750339A1 (en) | Bumetanide, furosemide, piretanide, azosemide, and torsemide analogs, compositions and methods of use | |
| TW200406375A (en) | Aminotetralin-derived urea modulators of vanilloid VR1 receptor | |
| JP2017214410A (ja) | ハロゲン置換へテロ環化合物 | |
| TW201442702A (zh) | 包含硝醯基予體的醫藥組合物 | |
| KR101280688B1 (ko) | 이미다졸리딘 유도체 | |
| JP2006523641A (ja) | グルカゴンレセプターアンタゴニストとしての置換３−シアノチオフェンアセトアミド | |
| CZ2003467A3 (cs) | Fenoxybenzylaminové deriváty jako selektivní inhibitory reuptake serotoninu | |
| WO2022107745A1 (ja) | Ｃｏｖｉｄ－１９の治療剤又は予防剤 | |
| JP2010504940A (ja) | スルホンアミド誘導体 | |
| WO2019117148A1 (ja) | スルホンアミド誘導体またはその薬学的に許容される酸付加塩 | |
| KR20120120956A (ko) | 알킬아민 유도체 | |
| JP6216326B2 (ja) | 炎症および癌の処置において有用なビスアリールスルホンアミド | |
| WO2016131192A1 (en) | Compounds and methods for inducing browning of white adipose tissue | |
| JP2003507361A (ja) | グルコース取り込みアゴニストとしての新規ナフチルスルホン酸および関連化合物 | |
| ES2552100T3 (es) | Nuevos derivados de 1,2-bis-sulfonamida como moduladores de receptores de quimiocinas | |
| WO2019031470A1 (ja) | 新規アミド系化合物、並びにそれを用いたＰｉｎ１阻害剤、炎症性疾患の治療剤及び癌の治療剤 | |
| US20120022078A1 (en) | Aryl indole derivatives | |
| WO2011007090A1 (fr) | Dérivés de 5,6-bisaryl-2-pyrimidine-carboxamide, leur préparation et leur application en thérapeutique comme antagonistes des recepteurs a l'urotensine ii |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| AMND | Amendment | ||
| AMND | Amendment | ||
| E601 | Decision to refuse application | ||
| AMND | Amendment | ||
| J201 | Request for trial against refusal decision | ||
| B701 | Decision to grant | ||
| GRNT | Written decision to grant | ||
| LAPS | Lapse due to unpaid annual fee |