CH643548A5 - Derives de 1,3-benzoxazine-2,4-dione, leur preparation et medicaments les contenant. - Google Patents
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- CH643548A5 CH643548A5 CH773579A CH773579A CH643548A5 CH 643548 A5 CH643548 A5 CH 643548A5 CH 773579 A CH773579 A CH 773579A CH 773579 A CH773579 A CH 773579A CH 643548 A5 CH643548 A5 CH 643548A5
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Description
La présente invention concerne des dérivés de 1,3-benzoxazine-2,4-dione en tant que nouveaux composés chimiques, leur préparation et leur utilisation à titre de médicaments.
Les nouveaux dérivés, objet de l'invention, répondent à la formule générale I:
(i)
ai)
30 dans laquelle
R représente un radical alkyle, un groupe orthophénoxyphényle, orthothiophénoxyphényle, benzyle, furfuryle ou bien 2-pyridyle;
R' représente un atome d'hydrogène, de chlore, de brome ou un radical méthoxyle;
35 R" représente un atome d'hydrogène, de chlore ou un radical méthyle, et
R'" représente un atome d'hydrogène, de chlore ou de brome.
Les dérivés préférés de l'invention sont ceux de la formule I, dans laquelle R est un radical alkyle inférieur, de préférence en Ci à C4. 40 La présente invention se rapporte également aux sels d'addition d'acides physiologiquement acceptables, tels que les halogénohydra-tes et en particulier les chlorhydrates, des dérivés de formule générale I.
Les dérivés de formule générale I se sont révélés posséder de pré-45 cieuses propriétés pharmacologiques. La présente invention se rapporte donc également à l'utilisation de ces dérivés à titre de médicaments. En cas d'utilisation, on administre généralement les dérivés de formule I ou leurs sels d'addition d'acides physiologiquement acceptables sous forme de compositions pharmaceutiques, qui contien-50 nent les dérivés selon l'invention à titre de principe actif.
La présente invention se rapporte également à la préparation des dérivés de formule générale I. Selon l'invention, on obtient ces dérivés de formule générale I:
a) par réaction d'un dérivé de salicylamide de formule générale
55 II:
(III)
60
C - N
R
(il)
"H
3
643 548
dans laquelle R, R', R" et R'" ont les significations indiquées à propos de la formule générale I, avec du chloroformiate d'éthyle, ou bien b) par réaction d'un dérivé d'acide salicylique de formule générale III:
0
R
R
R"1
dans laquelle R', R" et R'" ont les significations indiquées à propos de la formule générale I, avec un isocyanate de formule générale IV :
0=C=N—R (IV)
dans laquelle R a la signification donnée à propos de la formule générale I.
On décrira ci-après plus en détail, à titre de simple exemple non limitatif, la préparation de quelques dérivés de formule générale I.
Exemple 1:
Préparation du 6-chloro-3-méthyl-I,3-benzoxazine-2,4-dione
On ajoute lentement ( lA h) 37 ml (0,375 mol) de chloroformiate d'éthyle à une solution de 18,6 g (0,1 mol) de 5-chloro-N-méthyIsali-cylamide dans la pyridine. On laisse à reflux pendant 7 h, on laisse refroidir, on dilue avec de l'eau, on filtre et on lave avec de l'eau distillée. On recristallise avec du chloroforme, on lave avec du métha-nol à 5°C et on obtient le 6-chloro-3-méthyl-l,3~benzoxazine-2,4-dione de point de fusion 151-153°C (voir tableau I).
Exemple 2:
Préparation du 6-bromo-3-méthyl-l,3-benzoxazine-2,4-dione
On ajoute 7,5 ml (0,12 mol) d'isocyanate de méthyle et 5 ml de triéthylamine à une solution de 21,7 g (0,1 mol) d'acide 5-bromosali-cylique dans 150 ml de benzène.
On agite le mélange pendant 1 h à température ambiante et on laisse ensuite à reflux pendant 6 h. On évapore à sec, on recristallise avec du méthanol et on obtient le 6-bromo-3-mêthyl-l,3-benzoxazi-ne-2,4-dione de point de fusion 186°C (voir tableau I).
Exemples 3 à 17:
En opérant comme indiqué précédemment aux exemples 1 et 2, on peut par exemple obtenir les dérivés dont un certain nombre de constantes physico-chimiques, telles que les solvants de cristallisation, les points de fusion et les bandes caractéristiques du spectre infrarouge, sont mentionnées au tableau I ci-après.
( Voir pages suivantes )
Activité analgésique
L'activité analgésique des dérivés de formule générale I a été déterminée chez la souris mâle d'un poids compris entre 20 et 25 g. Le produit à tester s'administre en suspension dans la gomme arabique à 5% par voie orale au moyen d'une sonde œsophagique. Le volume de la solution administrée est de 25 ml/kg et l'on change la concentration du produit essayé selon la dose administrée.
On provoque la douleur chez les animaux moyennant une injection intrapéritonéale de 0,2 ml/20 g de solution de bromure d'acétyl-choline d'une concentration de 0,32 mg/ml. 5 min avant l'administration du produit testé, on injecte l'acétylcholine à un lot de 5 souris. On administre ensuite le produit à tester, on effectue à
nouveau l'injection d'acétylcholine après 20,40, 80,120 et 160 min. On compte toujours le nombre de contorsions par injection d'acétylcholine pendant 5 min.
On calcule l'activité analgésique au moyen de la formule suivante:
It = 100~(Nt/No)-100 = 100 (1 — Nt/No), où
It — inhibition de la douleur après t min;
No = nombre de contorsions avant l'administration du produit, et
Nt = nombre de contorsions après t min de l'administration du produit.
On administre plusieurs doses de chaque produit pour pouvoir déterminer la dose analgésique 50% (DA 50).
Avec chacune de ces doses, on calcule It aux temps 20, 40, 80, 120 et 160 min. On prend, comme effet analgésique, la moyenne de ces cinq valeurs de It pour chaque dose. On représente graphiquement les effets analgésiques en fonction du logarithme de la dose correspondante.
A partir de cette courbe, on obtient la dose analgésique cinquante, c'est-à-dire la dose qui produit un effet analgésique 50%
A titre d'exemple, on a indiqué, dans le tableau II ci-après, les résultats obtenus pour quelques dérivés de formule I selon l'invention.
Toxicité aiguë
On détermine la toxicité aiguë par voie orale chez des souris de 20 à 25 g de poids en employant des lots de 6 animaux. On administre plusieurs doses en progression géométrique. Le temps d'observation est de 72 h. La dose létale 50% (DL 50) se calcule graphiquement au moyen de papier logarithmique-probalistique.
A titre d'exemple, on a indiqué, dans le tableau II ci-après, les résultats obtenus pour quelques dérivés de formule I selon l'invention.
Tableau II
Exemple N°
Dérivé
Doses (mg/kg)
DA 50
DL 50
1
6-Chloro-3-méthyl-l ,3-benz-oxazine-2,4-dione
30
233
2
6-Bromo-3-méthyl-l ,3-benz-oxazine-2,4-dione
90
717
3
6-Chloro-3-propyl-1,3-benz-oxazine-2,4-dione
240
>650
8
6-Chloro-3-furfuryl-l,3-benz-oxazine-2,4-dione
280
>550
9
6-Chloro-3-(o-phénoxyphén-yl)-1,3-benzoxazine-2,4-dione
675
>750
10
6-Chloro-3-(o-thiophénoxy-phényl)-1,3-benzoxazine-2,4-dione
650
>1500
12
6-Chloro-3-éthyl-l,3-benzox-azine-2,4-dione
172
G
>250
Activité anti-inflammatoire
On détermine l'activité anti-inflammatoire chez le rat mâle de souche Sprague-Dawley. On provoque un œdème dans la patte par injection subplantaire d'une solution de carraghénine 1%. On mesure le volume de la patte avant l'administration du produit par
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Exemple
R
R'
R"
R"'
Point de fusion
(°cj
Solvant de
Rendement
IR
Analyse (%)
n°
cristallisation
(%)
(cm"1)
C
H
Cl
Br n
1
ch3
Cl
H
H
151-3
CHC13
93
1300, 1350 1690,1770
Calculé Trouvé
51,12 51,20
2,86 2,79
16,76 16,70
—
6,63 6,57
2
ch3
Br
H
H
186
ch3oh
19
1300, 1350 1690,1750
Calculé Trouvé
42,23 42,15
2,36 2,41
—
31,14 31,27
5,47 5,32
3
ch2ch2ch3
Cl
H
H
118
ch3oh
52
1340
1700, 1770
Calculé Trouvé
55,17 55,25
4,21 4,15
14,80 14,73
—
5,85 5,97
4
CH(CH3)2
Cl
H
H
167-9
ch3oh
24
1330
1700,1770
Calculé Trouvé
55,17 55,08
4,21 4,32
14,80 14,86
—
5,85 5,80
5
ch2ch2ch2ch3
Cl
H
H
103
ch3ch2oh
12
1300
1700,1770
Calculé Trouvé
56,87 56,79
4,75 4,81
14,00 13,92
—
5,52 5,46
6
(CH2)15CH3
Cl
H
H
97
ch3coch3
67
1350
1700,1770
Calculé Trouvé
68,31 68,42
8,60 8,56
8,40 8,35
—
3,32 3,25
7
c"j -<s>
Cl
H
H
152-5
ch3oh
42
1340
1710, 1770
Calculé Trouvé
62,60 62,55
3,51 3,57
12,33 12,28
—
4,87 4,97
8
-, _ÇJ
Cl
H
H
178-80
EtOH/Me2CO
46
1320
1700,1770
Calculé Trouvé
56,27 56,14
2,90 2,87
12,77 12,69
—
5,05 4,98
9
Cl
H
H
167
EtOH
70
1360
1710,1770
Calculé Trouvé
65,73 65,81
3,30 3,34
9,70 9,77
—
3,83 3,95
10
Cl
H
H
150
EtOH
98
1360
1710, 1770
Calculé Trouvé
62,90 63,02
3,17 3,09
9,29 9,34
—
3,67 3,80
11
ch3
H
Cl
H
192-4
ch3oh
10
1300, 1360 1690,1760
Calculé Trouvé
51,11 50,98
2,86 2,93
16,78 16,89
—
6.62
6.63
12
ch2ch3
Cl
H
H
120-2
CC14
51
1340, 1350 1700, 1770
Calculé Trouvé
53,27 53,15
3,58 3,63
15,72 15,74
—
6,22 6,15
5
643 548
S
I £
Analyse (%)
Z
5,69 5,75
4,86 4,79
(N r-r-; t-; en en
6,77 6,85
7,33 7,40
(H
0Q
!
1
42,39 42,53
1
I
Ö
28,82 28,91
24,61 24,57
1
1
i
33
2,05 1,98
3,85 3,91
2,94 3,01
OO es en
4,75 4,70
U
43,94 44,05
50,00 49,87
38,23 38,32
58,02 57,91
62,89 62,97
Calculé Trouvé
Calculé Trouvé
Calculé Trouvé
Calculé Trouvé
Calculé Trouvé
o
1300, 1360 1690, 1770
1340
1700,1770
1350
1690, 1770
1300, 1355 1690, 1760
1300, 1370 1690, 1760
Rendement (%)
SO
\o "S"
OO
m m (N
(N
Solvant de cristallisation
AcoEt
33 O
n
33 U
EtOH
O
(S
33
K O
fO
33 U
33 O
n
33 U
Point de fusion (°C)
159-63
106-8
139
138-40
VO
û4
U
U
UH «
33
33
&
33
X
X
33
fO
33 U
Ü
Ö
u oa
O
33 O
33
X
o n
33 U
M
33 U
N
X
O
N
X
u f)
X
U
r)
X U
N
33 U
N
3! U
X
u
X U
Exemple N°
m
2
VO
r-
voie orale après 2 et 5 h avec un pléthysmomètre. L'activité antiinflammatoire est calculée par rapport à un lot témoin. A titre d'exemple, on indiquera, dans le tableau III ci-après, les résultats obtenus pour le dérivé de l'exemple 1.
Tableau III
io
15
Exemple N°
Dérivé
Dose (mg/kg)
Activité antiinflammatoire
2 h (%)
5 h (%)
1
6-Chloro-3-méthyl-1,3-benzoxazine-2,4-dione
100
26
30
20 Compte tenu de leurs bonnes propriétés pharmacodynamiques, les dérivés de formule générale I sont donc susceptibles d'être utilisés en médecine humaine et/ou vétérinaire, en tant qu'agents analgésiques, antipyrétiques et anti-inflammatoires.
25 Les compositions pharmaceutiques qui contiennent selon l'invention, outre un support pharmaceutiquement acceptable, au moins un dérivé de formule générale I ont un champ d'application thérapeutique très vaste et peuvent être utilisées notamment en traumatologie, chirurgie, rhumatologie, odontostomatologie, oto-rhino-30 laryngologie, pneumologie, cardiologie, gynécologie et urologie. Ces compositions pharmaceutiques seront, par exemple, utilisées pour le traitement de diverses manifestations douloureuses, de céphalées, de migraines, de rages de dents, de névralgies, de douleurs menstruelles, de rhumatismes inflammatoires, de douleurs arthrosiques, d'états fé-35 briles, de rhumes, de grippes et d'infections saisonnières.
En thérapeutique humaine, la dose proposée des dérivés de la présente invention est environ comprise entre 100 et 300 mg/d, par exemple administrée sous forme de comprimés, de gélules ou de sup-4o positoires.
On indiquera ci-après, à titre d'exemples, trois formes galléni-ques particulières des dérivés, objets de la présente invention.
45
Exemple de formule par comprimé
6-Chloro-3-méthyl-1,3-benzoxazine-2,4-dione Avicel pH-102 Primojel 50 Aérosil-200
Stéarate de magnésium
Poids du comprimé:
100 mg 100 mg 10 mg
1 mg
2 mg 213 mg
55 Exemple de formule par gélule
6-Chloro-3-méthyl-l,3-benzoxazine-2,4-dione 100 mg
Lactose 75 mg
Avicel pH-102 25 mg
Aérosil-200 1 mg
60
Stéarate de magnésium 2 mg
Poids de la gélule: 203 mg
Exemple de formule par suppositoire
6-Chloro-3-méthyl-1,3-benzoxazine-2,4-dione 0,2 g
Monolène 1,8 g
Poids du suppositoire : 2,0 g
R
Claims (4)
- 643 548
- 2. Dérivés de formule (I) selon la revendication 1, dans laquelle R représente un radical alkyle inférieur, de préférence en Ci à C4.2(I):REVENDICATIONS 1. Dérivés de l,3-benzoxazine-2,4-dione répondant à la formule0(I)dans laquelle R', R" et R'" ont les significations indiquées à la revendication 1, avec un isocyanate de formule générale (IV):0=C=N—R(IV)- NRHdans laquelle R, R', R" et R'" ont les significations indiquées à la revendication 1, avec du chloroformiate d'éthyle.5. Procédé de préparation de dérivés de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé par le fait que l'on fait réagir un dérivé d'acide salicylique de formule (III):0- OHdans laquelle R a la signification donnée à la revendication 1.6. Composition médicamenteuse comportant, seule ou en mélange avec un support pharmaceutiquement acceptable, au moins un dérivé de l,3-benzoxazine-2,4-dione de formule générale (I) selon l'une des revendications 1 à 3.dans laquelleR représente un radical alkyle, un groupe orthophénoxyphényle, orthothiophénoxyphényle, benzyle, furfuryle ou bien 2-pyridyle;R' représente un atome d'hydrogène, de chlore, de brome ou un radical méthoxyle;R" représente un atome d'hydrogène, de chlore ou un radical méthyle, etR'" représente un atome d'hydrogène, de chlore ou de brome, et leurs sels d'addition d'acides physiologiquement acceptables.
- 3. Un dérivé de formule (I) selon la revendication 1, choisi parmi:le 6-chloro-3-méthyl-1,3-benzoxazine-2,4-dione ;le6-chloro-3-éthyl-l,3-benzoxazine-2,4-dione;le6-chloro-3-propyl-l,3-benzoxazine-2,4-dione;le 6-chloro-3-furfuryl-l,3-benzoxazine-2,4-dione;le 6-chIoro-3-(o-phénoxyphényl)-1,3-benzoxazine-2,4-dione ;le 6-chloro-3-(o.thiophénoxyphényl)-l,3-benzoxazine-2,4-dione, et le 6-bromo-3-l ,3-benzoxazine-2,4-dione.
- 4. Procédé de préparation des dérivés de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé par le fait que l'on fait réagir un dérivé de salicylamide de formule (II):
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|---|---|---|---|
| FR7824674A FR2434158A1 (fr) | 1978-08-25 | 1978-08-25 | Nouveaux derives de 1,3-benzoxazine-2,4-dione, leur preparation et leur application en tant que medicaments |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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|---|---|---|---|
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