CS208131B2 - Method of making the new derivatives of the 1,3-benzoxazine-2,4-dione - Google Patents

Method of making the new derivatives of the 1,3-benzoxazine-2,4-dione Download PDF

Info

Publication number
CS208131B2
CS208131B2 CS795769A CS576979A CS208131B2 CS 208131 B2 CS208131 B2 CS 208131B2 CS 795769 A CS795769 A CS 795769A CS 576979 A CS576979 A CS 576979A CS 208131 B2 CS208131 B2 CS 208131B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
dione
benzoxazine
formula
chloro
derivatives
Prior art date
Application number
CS795769A
Other languages
English (en)
Inventor
Antonio Esteve-Subirana
Original Assignee
Provesan Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Provesan Sa filed Critical Provesan Sa
Publication of CS208131B2 publication Critical patent/CS208131B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
    • C07D265/12—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D265/14—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D265/24—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C07D265/26—Two oxygen atoms, e.g. isatoic anhydride
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

(54) Způsob výroby nových derivátů 1,3-benzoxazin-2,4-dionu
Vyiález se týká způsobu výroby nových derivátů 1,3-benzoxazin-2,4-dionu obecného vzorce I
(I) ve kterém ~
R značí alkylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu o-fenoxyfenylovou, o-thiofenoxyfenylovou, benzylovou, furfurylovou nebo 2-pyridylovou;
R” značí atom vodíku, chloru, bromu nebo metho:xylový zbytek;
R značí atom vodíku, chloru nebo methylový zbytek;
R' značí atom vodíku, chloru nebo bromu.
Deriváty obecného vzorce I mají cenné farmakologické vlastnosti.
Podle vynálezu se deriváty obecného vzorce I získají reakcí derivátu salicylamidu obecného vzorce II
(II) ve kterém R, R*, R**, R*, mají stejné významy jako v obecném vzorci I, s chlormravenČanem ethylnatým.
Níže je ve formě příkladů podrobné popsána příprava některých derivátů obecného vzorce I, avěak tyto příklady vynález nijak neomezují.
Přikladl
Příprava 6-chlor-3-methyl-1,3-benzoxazin-2,4-dionu
К roztoku 18,6 g (0,1 mol) 5-chlor-N-methylsalicylamidu v pyridinu se pomalu (během půl hodiny) přidá 37 ml (0,375 mol) chlormravenčanu ethylnatého. Směs se vaří 7 hodin pod zpětným chladičem, nechá se zchladnout, zředí se vodou, odfiltruje a promyje destilovanou vodou. Rekrystaluje se z chloroformu, promyje se methanolem ochlazeným na 5 °C a získá se 6-chlor-3-methyl-1,3-benzoxazin-2,4-dion o teplotě tání 151 až 153 °C (viz tabulka I)·
Příklady 2 až 17
Analogickým postupem podle příkladu 1 je možno například získat deriváty, jejichž některé fyzikálně-chemické konstanty, jako rozpouštědla pro krystalizaci, teploty tání, charakteristické pásy IČ-spektra jsou uvedeny v tabulce I.
cc
m b- b- CM ia ř— IA o OJ C4I IA b- C— LA CO OH LA b- o AI РП AJ LA
я 40 1Г4 M- on 00 04 00 oo la M OH CM 00 04 O 04 00 04 40 «0 40 40 OJ
IR 40 \o IA IA CA IA iA IA LA LA m on M- M- LA M- on on on 40 40 40 40
o
C— b40 \o
м- ь— см on r>
o on o u>
b OO 00 o oj o in o 04 M co n oo t- o\
ОП OJ t— 40
Ob- 04 MC— b- CM СП
OO 04 CM Mb- 00 c- cMM M- M
M· on 00 O0
OJ OJ CM CM
04 04 04
40 IA LA
40 04 40 LA CM IA O 40 t- O Γ- O м c- 04 40 0П OO m
00 b- СП M AI »- AI on ř- oo 40 LA IA LA 04 ΟΟ on m *- O oo 04 LA 40
CM AJ OJ AI M* Μ- м M Μ- M- 00 oo m ΡΊ AI AI m on on m AI A| on on
OJ O m LT4 t— ΙΑ Γ— 00 ί- 04 r— CM o lA c— M- rn o OJ 00 t- LA
*- AI AJ ·“ AI O οο b- m M 40 LA AI — t- oo 04 o 04 Al
AJ AI LA IA LA LA 40 40 00 oo CM AJ 40 40 IA lA AI on O cn m
IA IA M- M lA LA LA LA IA LA 40 40 40 40 IA IA 40 40 40 40 LA LA LA LA
A гЧ a r4 A r4 A r4 A гЧ A r4 A r4 A гЧ A r4 A r4 A r4 A гЧ
£ CD >i 0 >» 0 £ o >» 0 >> 0 >4 0 >> 0 >> 0 >> 0 0
> as ί> X > X > X > X > X : > X > X t> X > X ►> X > X
o o
o o o O o c- o o ř* o O O O O O
LA t- LA LA ř- C~. o b- c- c— b- b- 40 40 CA t-
on c— on b- b“ c- t— c- C— Г— on c- on b-
c— «—
— — — >N — *“ ·“
A 0 ж ·. n Ж
O o O O O o O O O o O o < Э o o o o o O o O o o o
O 04 o 04 M- o m o o o LA O ’ — OJ o 40 _ 40 T— o 04 M- O
on 40 on 40 on b- on c- on t- 0П b- on C— on b- on b* on c— on 40 on b-
I I Λ4 '>>>O) Φ РП 04 OJ M ř> «μ >« 04 — ia cm
CM
Γ— OJ
M
o
O —
ďs
I
о H
гЧ гЧ τΐ я XD -Р ρ ω м он СП
XD >> о я Я
см о я у 55 я
о лЗ оп Πί и tu о я о о о о 55
А -Н гЧ о о о о о о LAO 1А LA о м
М О О О СП СП РП оп СП СП Я ОН я я сп гЧ
О 0 X SC я я я см д см см 55 о
X AN О О О Q о о о о о о о о о
РП 04 1А о м см
LA 40 1А оо 04 см
<- — — ·“
0 Р НМ хм ХМ X) хм ХМ
О 0 0 0 0 0 0
гЧ X АЙ Ф*0О 1Л я 00 ь- 40 СП о ь- СМ LA 00 с— с- 40 о 1А см 04 О СМ
Н -РО ·— ·— 04 *- — *“
« я я я я я я я я я я я я
н
Я и я я я я я я я я я У я
o к а I - pokračování
ст» О' см t* с* ил сп о
40 t* оо t* Г- t* t* оо СП м-
1Л u\ ф СП СП Ό 40 t* г-
О' си
гП
1 1 1 1 1
СМ см
ф ф
см г*
оо σ> Ч> и>
1 1 1 1
оо СО Ф ф
ГЧ CM СМ см
ΙΛ со ш ф 00 СМ ш о
о σ' оо О' О' о сп ф с* с*
СМ — сп сп см сп ф ф чГ ^-
ф ΙΑ о t- сП см СМ О' г*
04 о о 00 СМ СП О О' 00 О'
А
сп φ о О' до 00 00 t* см см
ф φ 1ГЧ φ сп u\ м> 40
о. гЧ о. гЧ о. гЧ сх гЧ сх гЧ
>5 0 >> 0 >4 0 >» >> 0
> a > S4 > SS > £ > SS
О о О О ш о о о
ř* с- С— ш м> t* 40
ГЛ с* е- с* сп Č- *п г·
- - - *“ — - —
О о о о о о о о о о
о О' ф о и\ О' о О' о О'
ГН Ю сп t* СП Ό сп Ό СП 40
Ю 40 ао СП см
ф СП см —
1 Ό
0 Ή Л Йч гЧ · СП
н —
СП СП
м м
О о
см см
я К
о о
см см
м W
и о
см см сп
м я и
о ω Q
ф u\ 40
Analgetícké účinnost
Analgetícké účinnost derivátů obecného vzorce 1 byl© hodnocena na myších samcích ,o hmotnosti mezi 20 a 25 g« Zkoušené látka se podává v suspenzi v 5% roztoku arabské gumy perorálně žaludeční sondou. Objem podávaného roztoku je 25 ml/kg a koncentrace zkoušené látky se mění podle podávané dávky.
Bolest se u zvířat vyvolá pomocí intraperitoneální injekce 0,2 ml/20 g roztoku acetylcholinbromidu o koncentraci 0,32 mg/ml. Pět minut před podáním zkoušené látky se injikuje acetylcholin skupině 5 myší. Potom se podá zkoušená látka a znovu se injikuje acetylcholin v intervalech 20, 40, 80, 120 a 160 mi,nut. Počítá se vždy počet stahů břišní stěny vyvolaných injekcí acetylcholinu během 5 minut.
Analgetícké účinnost se vypočte pomocí tohoto vzorce:
It » 100 - (Nt/No).100 = 100 (1-Nt/No) kde It = potlačení bolesti po t minutách,
No - počet stahů břišní stěny před podáním zkoušené látky a
Nt = počet stahů břišní stěny po t minutách po podání zkoušené látky.
Podává se více dávek každé látky, aby bylo možno stanovit dávku, která u 50 % zvířat vyvolá analgesii (DA-50).
Pro každou z těchto dávek se vypočte It v časovém intervalu 20, 40, 80, 120 a 160 minut. Jako analgetický účinek se bere průměr z pěti hodnot It pro každou dávku. Analgetícké účinky se znázorní graficky jako logaritmická funkce příslušné dávky.
Z této křivky se dostane analgetícké dávka padesát, tj. dávka která u 50 % zvířat vyvolá analgetický účinek.
Jako příklady jsou v následující tabulce II uvedeny výsledky získané pro některé deriváty podle vynálezu obecného vzorce I.
Akutní toxicita
Akutní toxicita pro perorální podání se stanoví na myších o hmotnosti 20 až 25 g za použití skupin po 6 zvířatech. Podává se více dávek stoupajících v geometrické řadě. Doba pozorování je 72 hodin. Padesátiprocentní smrtná dávka (LD-50) se vypočte graficky pomocí logaritmicko-probitového papíru.
Jako příklady jsou uvedeny v tabulce II výsledky získané pro některé deriváty podle vynálezu obecného vzorce I.
Tabulka II
Příklad č. Látka Dávka v m/ki
DA-50 DL-50
1 б-chllr-3-oettyl-1,3benzoxaain-2,4-dion 30 233
2 6-br^om^í^-^i^eeth^3^-1,3benzoxaazn-2,4-dion 90 717
3 б-chllr-3-prlpyl-1,3benaoxaain-2,4-dion 240 >650
8 б-chlor- 3—1-1,3benaoxaain-2,4-dion 280 >550
9 б-chlor- 3- (o-f enoayf ernrl )- 1,3-benzoxazin-2,4-dion 675 >750
10 6-cM.mi-3-( o-thoof enoay-
fenfl-1,3-benzoxaain-2,4-dion 650 >1 500
12 6-chl()r-3-ethyl-1,3benzoxaain-2,4-iiln 172 >250
Protizánětlivá účinnost
Protizánětlivá účinnost byla stcnovena na krysích samcích kmene Sprague-Dawley. Vyvolá se edem na pacce subplantární injekcí 1% roztoku cerrageninu. Měří se objem packy před perorálním podáním látky a po dvou a pěti hodinách pomocí pletýsmomeeru. Protizánět-
livá účinnost se vypočte ze vztahu ke kontrolní skupině. Jako příklad jsou uvedeny níže
v tabulce III výsledky získané pro látku z příkladu 1.
T a b u 1 k a III
Příklad Látka Dávka Protizánětlivá účinnost
(ms/ke) 2 hodiny 5 hodin
1 б-chllr-3-oet]ýl-1 I.3-
-benzoxaain-2,A-dion 100 26 % 30 %
Na základě dobrých farmakodynamických vlastností jsou látky obecného vzorce I vhodná pro použití v hummáini meeicíně a/nebo veterinární meeicíně jako - analgeticky, antipyroticky a protizánětlivá účinná léčiva.
Fa:rm^(^c^e^t^:Lcké přípravky které obsahují podle vynálezu, kromě farmaceuticky vhodného nosiče, nejméně jeden derivát obecného vzorce I, ob2í velmi ěiroké pole terapeutického použití a mohou být využity zejména v ti^E^um^aí^l^(^o^ii, chirurgii, reumaatlogii, odontostomatologii, oto-rhino-laryngooooii, pneiunollgii, kardiologii, gynekooogii a urologii. Tyto farmaceutické přípravky budou použity k léčení rozmanitých projevů bo].eeti, například bolestí hlavy, bdestí zubů, - nevuragií, οοη^™^^^ booeetí, reu^s^ttických zánětů, arthrotických bdeetí, horečnatých stavů, rým, chřipek a sezónních infekcí.
I I ·
V humťámí terapii je navrhována dávka látek.podle vynálezu přibližně v rozmezí mezi 100 a 300 m/d, podaná například ve formě tablet, oplatek nebo čípků.
Níže jsou uvedeny jako příklady tři obecné ialenické formy derivátů, které jsou předmětem vynálezu.
Příklad složení tablety
6-chlor-3-methyl-1,3-benzoxazin-2,4-dion 100mg mikrokrystalická, částečně depolymerizovaná celulóza (avicel pH-102) 100mg karboxymethylovaný Škrob (Primojel) 10mg koloidní kysličník křemičitý (Herosil-200) 1mg stearan hořečnatý 2mg
Hmotnost tablety 213mg
Příklad složení oplatky
6-chlor-3-methyl-1,3-benzoxazin-2,4-dion 100 laktóza 75 mikrokrystalická, Částečně depolymerizovaná celulóza (Avicel pH-102) 25 koloidní kysličník křemičitý (Aerosil-200) 1 stearan hořečnatý __£
Hmotnost oplatky 203
Příklad složení čípku
6-chlor-3-methyl-1,3-benzoxazin-2,4-dion0,2 g polosyntetické triglyceridy přírodních mastných kyselin (Monolen)1.8 g
Hmotnost čípku2,0 g

Claims (1)

  1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU
    Způsob výroby nových derivátů 1,3-benzoxazin-2,4-dionu obecného vzorce I
    R,/z (I) ve kterém
    R značí alkylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu o-fenoxyfenylovou, o-thiofenoxyfenylovou, benzylovou, furfurylovou nebo 2-pyridylovou;
    R* značí atom vodíku, chloru, bromu nebo methoxylový zbytek;
    R značí atom vodíku, chloru nebo methylový zbytek;
    Rz značí atom vodíku, chloru nebo bromu, vyznačený tím, že se uvede v reakci derivát salicylamidu obecného vzorce II
    O (II) kde R, R', R**, R/z* mají význam uvedený u vzorce I, s chlormravenčanem ethylnatým.
CS795769A 1978-08-25 1979-08-24 Method of making the new derivatives of the 1,3-benzoxazine-2,4-dione CS208131B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR7824674A FR2434158A1 (fr) 1978-08-25 1978-08-25 Nouveaux derives de 1,3-benzoxazine-2,4-dione, leur preparation et leur application en tant que medicaments

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS208131B2 true CS208131B2 (en) 1981-08-31

Family

ID=9212085

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS795769A CS208131B2 (en) 1978-08-25 1979-08-24 Method of making the new derivatives of the 1,3-benzoxazine-2,4-dione

Country Status (25)

Country Link
JP (1) JPS5533484A (cs)
AR (1) AR222494A1 (cs)
AT (1) AT373591B (cs)
BE (1) BE878395A (cs)
BG (1) BG30929A3 (cs)
CA (1) CA1128511A (cs)
CH (1) CH643548A5 (cs)
CS (1) CS208131B2 (cs)
DD (1) DD145534A5 (cs)
DE (1) DE2934166A1 (cs)
EG (1) EG14355A (cs)
ES (1) ES481856A1 (cs)
FI (1) FI68818C (cs)
FR (1) FR2434158A1 (cs)
GB (1) GB2031410B (cs)
GR (1) GR69619B (cs)
HU (1) HU182916B (cs)
IL (1) IL58096A (cs)
NL (1) NL7906408A (cs)
PL (1) PL116771B1 (cs)
PT (1) PT70107A (cs)
RO (1) RO78156A (cs)
SE (1) SE446865B (cs)
SU (1) SU797576A3 (cs)
YU (1) YU40849B (cs)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8263657B2 (en) 2000-12-18 2012-09-11 Institute Of Medicinal Molecular Design, Inc. Inhibitors against the production and release of inflammatory cytokines
WO2003103656A1 (ja) * 2002-06-06 2003-12-18 株式会社医薬分子設計研究所 Ｏ−置換ヒドロキシアリール誘導体
KR101054562B1 (ko) 2002-06-06 2011-08-04 가부시키가이샤 이야쿠 분지 셋케이 겐쿠쇼 항알레르기약
CN108658887B (zh) * 2018-06-20 2022-04-05 中南大学 苯并[d][1,3]噁嗪-2,4(1H)-二酮衍生物及其合成方法和用途

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2476559A (en) * 1946-10-01 1949-07-19 Gen Aniline & Film Corp Oxazine diones
DE1153375B (de) * 1960-05-25 1963-08-29 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur Herstellung von Benzoxazin-(1, 3)-dionen-(2, 4)
GB1069367A (en) * 1964-10-01 1967-05-17 Aspro Nicholas Ltd Improvements in or relating to the production of 1:3-benzoxazine-2:4-dione
CH459211A (de) * 1965-01-25 1968-07-15 Robapharm Ag Verfahren zur Herstellung von neuen basischen Derivaten des Dihydro-1,3-benzoxazin-2,4-dions

Also Published As

Publication number Publication date
FI792632A7 (fi) 1980-02-26
BG30929A3 (bg) 1981-09-15
BE878395A (fr) 1980-02-25
DD145534A5 (de) 1980-12-17
EG14355A (en) 1983-12-31
GB2031410B (en) 1982-12-01
NL7906408A (nl) 1980-02-27
GR69619B (cs) 1982-07-06
SU797576A3 (ru) 1981-01-15
PL116771B1 (en) 1981-06-30
RO78156A (ro) 1982-02-01
AR222494A1 (es) 1981-05-29
DE2934166A1 (de) 1980-02-28
CA1128511A (fr) 1982-07-27
FR2434158B1 (cs) 1985-05-03
FI68818C (fi) 1985-11-11
YU207379A (en) 1983-02-28
PT70107A (fr) 1979-09-01
SE446865B (sv) 1986-10-13
FR2434158A1 (fr) 1980-03-21
PL217893A1 (cs) 1980-04-21
CH643548A5 (fr) 1984-06-15
SE7907067L (sv) 1980-02-26
FI68818B (fi) 1985-07-31
IL58096A0 (en) 1979-12-30
YU40849B (en) 1986-06-30
JPS5533484A (en) 1980-03-08
IL58096A (en) 1982-12-31
HU182916B (en) 1984-03-28
ES481856A1 (es) 1980-02-16
ATA568379A (de) 1983-06-15
AT373591B (de) 1984-02-10
GB2031410A (en) 1980-04-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK156717B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af indomethacinderivater
JPS5995269A (ja) 抗てんかん性医薬品
EP0351561B1 (en) Novel esters of estramustine
US3338917A (en) Diimidazolinylcarbanilide
US3936450A (en) Anti-inflammatory agents and method for their preparation
US3873620A (en) Phenoxyalkylamines, process for their preparation and applications thereof
CS255877B2 (en) Process for preparing 1,2,4-triazolocarbamates
JPS6242905B2 (cs)
CS208131B2 (en) Method of making the new derivatives of the 1,3-benzoxazine-2,4-dione
US4367235A (en) 2-Benzimidazolinone compounds and therapeutic compositions
US2918407A (en) Anti-spasmodics specific for upper gastrointestinal pain and spasm
CS219885B2 (en) Method of making the n-lallyl-2-pyrolidylmethyl/-2,3-dimethoxy-5-sulphamoylbenzamide
JPS591474A (ja) ピペラジン環を有するゲラニルゲラニル酢酸アミド化合物またはその塩類
US3973027A (en) Analgesic method containing Lysine 2-(2-methyl-3-chloro-anilino)-3-nicotinate
US3275654A (en) 1-isopropylamino-2-hydroxy-3-phenoxy-propanes and salts thereof
US4317832A (en) Indolyl and methylindolyl substituted aminoalkyl guanidines
US3491190A (en) Pharmaceutical composition containing phenylbutazone derivative
US3985880A (en) 2-(R&#39;-oxymethyl)-perimidines
US3487469A (en) 1,2-diaryl-3-(aminomethyl)-3-buten-2-ols and their acyl derivatives
JPS641470B2 (cs)
DE2656852A1 (de) 4-amino-chinolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel
CN118908950B (zh) 一种用于治疗心血管疾病的药物及其制备方法
US4153696A (en) Dihydroxyphenylethylaminoalkyl theophyllines
US4100287A (en) Pyrimidine derivative
US3868463A (en) Method of treating arrhythmia