SU797576A3 - Способ получени производных 1,3- бЕНзОКСАзиН-2,4-диОНА - Google Patents

Description

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПЮИЗВОДНЫХ 1,3-БЕНЗОКСАЗИН .2,4.ДИОНА

I

Изобретение относитс  к способу получени  новых производных 13-бензоксазнн-2,4-диона общей формулы Т

где R - алкильный радикал, -феноксифенйл,

бензил, фурфурил или 2-пиридш1; атом водорода, хлора, брома или метоксильный радикал; атом водорода, хлора или метильный

радикал;

R4.- атом водорода, хлора или брома. Соединени  общей формуль 1 обладают физиологической активностью и могут найти применение в медицине.

Известен способ получени  производных 1,3-бензоксазин-2,4-диона общей формулы

|1-(

О .

где п 2 или 3;

диалкиламино- или полиметиленимино группа, в которой метиленова  группа замещена кислородом, азотом или серой;

заключающийс  в том, что производное салициламида формулы

О

II

I

(СНг)-К

,ОН

где п и RjJ имеют выщеуказанные значени ; подвергают взаимодействию с этилхлорформи атом в среде органического, растворител  при температуре кипени  реакцнонной смеси 1J.

Известен также способ получени  производных 1,3-бензоксазин-2,3-диона общей формулы

О

где Rj метил или фенил;

заключающийс  в. том, что салициловую кислоту подвергают взаимодействию с изоционатом общей формулы

О - С - N - R ;

где R имеет вышеуказанные значени ; в среде органического растворител  в присутствии основани  при температуре кипени  реакционной смеси 2.

Цель изобретени  - получение новых производных 1,3-бензоксазин-2,4-диона, расшир ющих ассортимент соединений, которые могут найти применение в медицине в качестве физиологически активных веществ.

Эта цель достигаетс  способом получени  соединений общей формулы Т, основанном на известной реакции, который заключаетс  в том, что производное салициламида общей формулы ir

где R., R

имеют выщеуказанные

-1 1

значени ,

подвергают взаимодействию с этилхлорформиатом , а также другим способом получени  соединений общей формуль I, также основанном на известной реакции, который заключаетс  в том, что производное салициловой кислоты общей формулы 11Г

где П, R и R имеют выщеуказанные значени ;

подверга101 .взаимодействию с изоцианатом общей формулы IV

О С N - RT I где R имеет вышеуказанные значени ,

Анальгетичйска  активность производных общей формулы Т определ етс  на мышах-самцах , имеющих вес 20-25 г. Испытуемый продукт вводитс  в виде суспензии в гуммиарабике концентрацией 5% перорально при помощи зонда дл  обследовани  пищевода. Раствор вводитс  в количестве 25 мг/кг, а концентрации испытуемого продукта измен ютс  в зависимости от вводимой дозы. Болевые ощущени  у животных вызываютс  путем внутрибрюшинного введени  раствора бромистого ацетилхолина концентрацией 0,32 мг/мл в количестве 3,2 мг/20 г. За 5 мин до введени  испытуемого продукта группам по 5 мышей вводитс  , ацетилхолин, затем вводитс  испытуемый препарат , после чего проводитс  повторна  инъекци  ацетилхолина спуст  20, 40, 80, 120 и 160 мин. Во всех случа х регистрируетс  число судорог из расчета на одну иньекцию ацетилхолина в течение 5 мин. Анальгетическа  активность рассчитываетс  согласно следующей формуле:

И.--100 - (HT I ИоУ Юо 400 И-Нт/Но)/ где VI т - ингибирование болевых ощущений

спуст  т мин;

Нд - число судорог до введени  продукта; H-j. - число судорог спуст  т мин после

введени  продукта.

Дл  определени  50%-ной анальгетической ДОЗЫ (ДА-50) ввод тс  различные дозы каждого из продуктов. Дл  каждой из этих доз рассчитываютс  значени  И-|- дл  20, 40, 80, 120 и 160 мин. В качестве величины, характе0 ризующей анальгетический зффект, принимаетс  среднее из полученных 5 значений И дл  каждой из доз. Затем строитс  график зависимости анальгетического эффекта как функции от логарифма соответствующей дозы. Из полученной кривой определ етс  50%-на  анальгетическа  доза, т. е. доза, соответствующа  50%-ному анальгетическому зффекту. В качестве примера в табл. 1 привод тс  результаты, полученные дл  некоторых производных общей формулы Г. Значение величины остротоксичной дозы определ етс  при пероральном введении на мышал весом 20-25 г дл  групп по 6 животных, при этом вводитс  р д доз в геометрической прогрессии . Врем  наблюдени  72 ч 50%-на  летальнал доза (ЛД-50) рассчитываетс  графически на логарифмическом графике. В качестве примера в табл. 1 привод тс  результаты, полученные дл  некоторых производных общей формулы Т, а б, л и ц а 1

6-Хлор-3-метил-1,3-бензоксазин2 ,4-дион

6-Бром-3-метил-1,3-бензооксазнн-2 ,4-дион

283

30

717

90

6- Хлор- 3 -фурфурил-1,3- бензоксазин-2 ,4-дион

6 - Хлор- 3 - (р- феноксифенил) -1,3-бензоксазин-2 ,4-дион

106-Хлор-3-(а-тиофеноксИфенил)-1,3- бензоксазин-2,4-дион

126-Хлор-3-этил-1,3-бензоксазин-2 ,4-дион

Противовоспалительна  активность определ етс  на крысах (самцах) породы Спрегью-Доули. ,У испытуемых животных вызываетс  одема на лапке в результате субплантарного введени  1%-ного раствора каррагенина. При этом изме- р етс  посредством плетизмометра объем папки

б-Хлор-З-метил- 1,3-бензоксазин-2 ,4-дион

Ввиду наличи  ценных фармакологических , свойств производнь1е общей формулы Т пригодны дл  применени  в медицине и/или ветеринарии в качестве анальгетиков, жаропонижающих и противовоспалительных средств.

Фармацевтические композиции, содержащие помимо подход щего дл  фармацевтического использовани  носител , по меньщей мере, одно производное общей формулы I, имеют весьма обишрную область терапевтического использовани  и могут быть использованы, например , в травматологии, хирургии, ревматологии , одонтостоматологии, оториноларингологии, пневмологии, кардиологии, гинекологии и урологии . Указанные фармацевтические композиции могут примен тьс , например, при различны: болевых  влени х; при мозговых  влени550

280

750

675

1500

650

250

172

до введени  продукта (перорально) спуст  2 и 5 ч. Противовоспалительна  активность рассштываетс  по отношению к контрольной группе. В качестве примера в табл. 2. приведены результаты, полученные цл  производного по примеру 1.

Таблица 2

30

26

100

 х, при мигрен х, при зубной боли, при невралгии , при менструальных  влени х, при воспалительном ревматизме,при артрических  влени х, при лихорадке, при насморке, при гриппах, и сезонных инфекционных заболевани х.

Пример 1. Получение 6-хлор-З-метил1 ,3-бензоксазин-2,4-диона,

К раствору 18,6 г (0,1 мол ) 5-хлор-М.метилсалициламида в пиридине медленно добавл ют в течение 0,5 ч 37 мл (0,376 мол ) этилхлорформиата . Реакционную смесь кип т т с обратным холодильником в течение 7ч,. охлаждают, разбавл ют водой, фильтруют и промывают дистиллированной водой. Остаток перекристаллизовывают из хлороформа, промывают метанолом при 5ГС и получают таким способом

6-хлор-З-метил-1 гЗ-бензоксазин-2,4-дион, имеющий температуру плавлени  151-153°С (см. табл.3),

Пример 2. Получение; 6-бром-З-метил- 1 -бензоксазин-2,4-диона.

К раствору 21,7 г (0,1 мол ) 5-бромсалициловой кислоты в ISO мл бензола добавл ют 7,5 мл (0,12.мол ), метилизодааната и 5 мл триэтиламина, перемешивают реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1 ч и нагревают с обратным холодильником в течение 6 ч. Растворитель отгон ют досуха, перекристаллизовывают остаток из метанола и получают таким образом 6-бром-З -м етил-1,3-бензоксазин-2 ,4-дион, имеющий температуру плавлени  186°С (см. табл. 3).

П р и м е р 3-17. Провод т те же операции в той же последовательности, что и в примерах 1 и 2, получа  при этом, например, производные, некоторые из физико-химических характеристик, которых такие как растворители дл  кристаллизации, температуры плавлени  и характеристические Лолосы в ИК-спектрах, приведены в табл. 3. ормула изобретени  1. Способ получени  производных 1,3-бензоксазин-2 ,4-диона общей формулы I где R - алкильный радикал, о-феноксифенил бензил, фурфурил или 2-пиридил; R - атом водорода, хлора или брома или метоксильный радикал; R - атом водорода или хлора или метил R - атом водорода,, хлора или брома; отличающийс  тем, что производн салицшшмида общей ФОРМУЛЫ TI И . VH где R, R, RI и R4. имеют вышеуказанны значени , подвергают взаимодействию с зтилхлорформи . атом, 2. Способ получени  производных 1,3-бензоксазин-2 ,4.диона общей формулы Г О 14 где R - алкильный радикал, о-феноксифенил, бензил, фурфурил или 2-пиридил; R - атом водорода, хлора или брома или метоксильный радикал; aioivi водорода или хлора или метил; атом водорода, хлора или брома; отличающийс  тем, что производное салициловой кислоты общей формулы III где R,.j, R и R имеют выщеуказанные значе1ш , подвергают взаимодействию с изоцианатом общей формулы TV О С N - R , где R имеет вышеуказанные значени . Источники информации, прин тые во внимание при экспе15тизе 1.Патент Англии № 1195232, кл. С 07 D 265/26, опублик. 1970. 2.Capuano U and Zander М. Catalytic action of diazaalkanes as proton transmitters . Fornfiation of benzoxarines, benzothi azines quinazolines and .phenyIglycinamides and their benzologsi- Chem.Ber, 1966, 99(10), p. 3085,

Claims (2)

Формула изобретения

1. Способ получения производных 1,3-бензоксазин-2,4-диона общей формулы I где — алкильный радикал, о-феноксифенил, бензил, фурфурил или 2-пиридил;

R^ — атом водорода, хлора или брома или метоксильный радикал;

— атом водорода или хлора или метил;

- атом водорода,, хлора или брома; отличающийся тем, что производное салициламида общей формулы ΙΓ

Π 20 γ ^хон где R₁, R^, R₃ и ”4· r₄ имеют вышеуказанные значения, 2S

подвергают взаимодействию с этилхлорформиатом.

2. Способ получения производных 1,3-бензоксазин-2,4-диона общей формулы Г где - алкильный радикал, о-феноксифенил, бензил, фурфурил или 2-пиридил;

R^ - атом водорода, хлора или брома или метоксильный радикал;

R^ - атом водорода или хлора или метил; R 4 — атом водорода, хлора или брома; отличающийся тем, что производное салициловой кислоты общей формулы ГТГ где’ R_a, и R₄ имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с изоцианатом общей формулы IV

О = с = N - R^ , где R имеет вышеуказанные значения.