JP6010118B2 - クレイスタンチンaおよびその誘導体の合成 - Google Patents
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- ODJHTRIUOAAENN-UHFFFAOYSA-N COc(c(CO1)c2C1=O)c(cccc1)c1c2-c(cc1)cc2c1OCO2 Chemical compound COc(c(CO1)c2C1=O)c(cccc1)c1c2-c(cc1)cc2c1OCO2 ODJHTRIUOAAENN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMEJANRODATDOF-UHFFFAOYSA-N COc(c(OC)cc1c(c(CO2)c3C2=O)O)cc1c3-c1ccc2OCOc2c1 Chemical compound COc(c(OC)cc1c(c(CO2)c3C2=O)O)cc1c3-c1ccc2OCOc2c1 VMEJANRODATDOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
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Description
(a)式Cの化合物:
(b)前記溶液を超音波処理するステップ、および
(c)前記溶液を、アリールアルデヒド溶液およびアルキルリチウム試薬と超音波処理下で反応させて、式Dの化合物を形成するステップを含む方法を提供する。式DおよびCの化合物は以下、本明細書中で詳細に説明する。
(a)式Dの化合物を、式Eの化合物:
(b)前記化合物Fを、金属水素化物と反応させて、式IIIの化合物を形成するステップ
を含む方法を提供する。
(a)式IIIの化合物:
(b)前記式IIIの化合物を、式Vのピラノース:
を含む方法を提供する。式III、IVおよびVの各化合物は、以下、本明細書中で詳細に説明する。
mは0〜3であり、
nは0〜4であり、
R1およびR2のそれぞれは、独立に、ハロゲン、−NO2、−CN、または−L−Rから選択され、
各Lは、独立に、共有結合または任意選択で置換される二価C1〜6炭化水素鎖であり、Lの1つもしくは2つのメチレン単位は任意選択で、独立に−O−、−S−、−N(R)−、−C(O)−、−C(S)−、−C(O)N(R)−、−N(R)C(O)N(R)−、−N(R)C(O)−、−N(R)C(O)O−、−OC(O)N(R)−、−S(O)−、−S(O)2−、−S(O)2N(R)−、−N(R)S(O)2−、−OC(O)−または−C(O)O−によって置き換えられており、
各Rは、独立に、水素、またはC1〜6脂肪族、フェニル、3〜8員単環式飽和もしくは部分不飽和炭素環、8〜10員二環式飽和、部分不飽和、もしくは芳香族炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を含む3〜8員単環式飽和もしくは部分不飽和複素環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜6員ヘテロアリール環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を含む8〜10員二環式飽和、部分不飽和、もしくは芳香族複素環から選択される任意選択で置換されている基である、あるいは:
同じ窒素上にある2個のR基は、それらの介在原子と共に、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を含む3〜8員飽和、部分不飽和または芳香族環を形成する)
またはその薬学的に許容される塩を製造する方法を提供する。
スキームI
スキームII:
mは0〜3であり、
nは0〜4であり、
R1およびR2のそれぞれは、独立に、ハロゲン、−NO2、−CN、または−L−Rから選択され、
各Lは、独立に、共有結合、または任意選択で置換されている二価C1〜6炭化水素鎖であり、Lの1つもしくは2つのメチレン単位は、任意選択で、独立に、−O−、−S−、−N(R)−、−C(O)−、−C(S)−、−C(O)N(R)−、−N(R)C(O)N(R)−、−N(R)C(O)−、−N(R)C(O)O−、−OC(O)N(R)−、−S(O)−、−S(O)2−、−S(O)2N(R)−、−N(R)S(O)2−、−OC(O)−または−C(O)O−によって置き換えられており、
各Rは、独立に、水素、またはC1〜6脂肪族、フェニル、3〜8員単環式飽和もしくは部分不飽和炭素環、8〜10員二環式飽和、部分不飽和、もしくは芳香族炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を含む3〜8員単環式飽和もしくは部分不飽和複素環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜6員ヘテロアリール環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を含む8〜10員二環式飽和、部分不飽和、もしくは芳香族複素環から選択される任意選択で置換されている基である、あるいは:
同じ窒素上にある2個のR基は、それらの介在原子と共に、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を含む3〜8員飽和、部分不飽和または芳香族環を形成し、
R3、R4およびR5のそれぞれは、独立に、水素、R6、または−C(O)R6であり、
各R6は、独立に、任意選択で置換されているC1〜6脂肪族基または好適なヒドロキシル保護基である)
またはその薬学的に許容される塩を製造する方法であって、
(a)式IIIの化合物:
を準備するステップ、および
(b)前記式IIIの化合物を、式Vのピラノース:
各R6は、独立に、任意選択で置換されているC1〜6脂肪族基または好適なヒドロキシル保護基である)
と、式IVの化合物を効率的に形成する条件下で、反応させるステップ
を含む方法を提供する。
mは0〜3であり、
nは0〜4であり、
R1およびR2のそれぞれは、独立に、ハロゲン、−NO2、−CN、または−L−Rから選択され、
各Lは、独立に、共有結合、または任意選択で置換されている二価C1〜6炭化水素鎖であり、Lの1つもしくは2つのメチレン単位は、任意選択で、独立に、−O−、−S−、−N(R)−、−C(O)−、−C(S)−、−C(O)N(R)−、−N(R)C(O)N(R)−、−N(R)C(O)−、−N(R)C(O)O−、−OC(O)N(R)−、−S(O)−、−S(O)2−、−S(O)2N(R)−、−N(R)S(O)2−、−OC(O)−または−C(O)O−によって置き換えられており、
各Rは、独立に、水素、またはC1〜6脂肪族、フェニル、3〜8員単環式飽和もしくは部分不飽和炭素環、8〜10員二環式飽和、部分不飽和、もしくは芳香族炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を含む3〜8員単環式飽和もしくは部分不飽和複素環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜6員ヘテロアリール環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を含む8〜10員二環式飽和、部分不飽和、もしくは芳香族複素環から選択される任意選択で置換されている基である、あるいは:
同じ窒素上にある2個のR基は、それらの介在原子と共に、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を含む3〜8員飽和、部分不飽和または芳香族環を形成する)
を製造する方法であって、
(a)式Fの化合物:
mは0〜3であり、
nは0〜4であり、
R1およびR2のそれぞれは、独立に、ハロゲン、−NO2、−CN、または−L−Rから選択され、
各Lは、独立に、共有結合、または任意選択で置換されている二価C1〜6炭化水素鎖であり、L1つもしくは2つのメチレン単位は、任意選択で、独立に、−O−、−S−、−N(R)−、−C(O)−、−C(S)−、−C(O)N(R)−、−N(R)C(O)N(R)−、−N(R)C(O)−、−N(R)C(O)O−、−OC(O)N(R)−、−S(O)−、−S(O)2−、−S(O)2N(R)−、−N(R)S(O)2−、−OC(O)−または−C(O)O−によって置き換えられており、
各Rは、独立に、水素、またはC1〜6脂肪族、フェニル、3〜8員単環式飽和もしくは部分不飽和炭素環、8〜10員二環式飽和、部分不飽和、もしくは芳香族炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を含む3〜8員単環式飽和もしくは部分不飽和複素環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜6員ヘテロアリール環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を含む8〜10員二環式飽和、部分不飽和、もしくは芳香族複素環から選択される任意選択で置換されている基である、あるいは:
同じ窒素上にある2個のR基は、それらの介在原子と共に、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を含む3〜8員飽和、部分不飽和または芳香族環を形成し、
各R3は、任意選択で置換されている脂肪族である)
を準備するステップ、および
(b)前記化合物Fを金属水素化物と反応させて、式IIIの化合物を生成するステップ
を含む方法を提供する。
mは0〜3であり、
nは0〜4であり、
R1およびR2のそれぞれは、独立に、ハロゲン、−NO2、−CN、または−L−Rから選択され、
各Lは、独立に、共有結合、または任意選択で置換されている二価C1〜6炭化水素鎖であり、Lの1つもしくは2つのメチレン単位は、任意選択で、独立に、−O−、−S−、−N(R)−、−C(O)−、−C(S)−、−C(O)N(R)−、−N(R)C(O)N(R)−、−N(R)C(O)−、−N(R)C(O)O−、−OC(O)N(R)−、−S(O)−、−S(O)2−、−S(O)2N(R)−、−N(R)S(O)2−、−OC(O)−または−C(O)O−によって置き換えられており、
各Rは、独立に、水素、またはC1〜6脂肪族、フェニル、3〜8員単環式飽和もしくは部分不飽和炭素環、8〜10員二環式飽和、部分不飽和、もしくは芳香族炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を含む3〜8員単環式飽和もしくは部分不飽和複素環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜6員ヘテロアリール環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を含む8〜10員二環式飽和、部分不飽和、もしくは芳香族複素環から選択される任意選択で置換されている基である、あるいは:
同じ窒素上にある2個のR基は、それらの介在原子と共に、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を含む3〜8員飽和、部分不飽和または芳香族環を形成し、
各R3は、独立に、任意選択で置換されているC1〜6脂肪族である)
を製造する方法であって、
(a)式Dの化合物:
mは0〜3であり、
nは0〜4であり、
R1およびR2のそれぞれは、独立に、ハロゲン、−NO2、−CN、または−L−Rから選択され、
各Lは、独立に、共有結合、または任意選択で置換されている二価C1〜6炭化水素鎖であり、Lの1つもしくは2つのメチレン単位は、任意選択で、独立に、−O−、−S−、−N(R)−、−C(O)−、−C(S)−、−C(O)N(R)−、−N(R)C(O)N(R)−、−N(R)C(O)−、−N(R)C(O)O−、−OC(O)N(R)−、−S(O)−、−S(O)2−、−S(O)2N(R)−、−N(R)S(O)2−、−OC(O)−または−C(O)O−によって置き換えられており、
各Rは、独立に、水素、またはC1〜6脂肪族、フェニル、3〜8員単環式飽和もしくは部分不飽和炭素環、8〜10員二環式飽和、部分不飽和、もしくは芳香族炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を含む3〜8員単環式飽和もしくは部分不飽和複素環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜6員ヘテロアリール環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を含む8〜10員二環式飽和、部分不飽和、もしくは芳香族複素環から選択される任意選択で置換されている基である、あるいは:
同じ窒素上にある2個のR基は、それらの介在原子と共に、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を含む3〜8員飽和、部分不飽和または芳香族環を形成し、
PGは、−CH(OR3)、2−(1,3−ジオキソラニル)または2−(1,3−ジオキサニル)である)
を準備するステップ、
(b)前記式Dの化合物を、式Eの化合物:
と、式Fの化合物を形成するのに有効な条件下で、反応させるステップ
を含む方法を提供する。
mは0〜3であり、
nは0〜4であり、
R1およびR2のそれぞれは、独立に、ハロゲン、−NO2、−CN、または−L−Rから選択され、
各Lは、独立に、共有結合、または任意選択で置換されている二価C1〜6炭化水素鎖であり、Lの1つもしくは2つのメチレン単位は、任意選択で、独立に、−O−、−S−、−N(R)−、−C(O)−、−C(S)−、−C(O)N(R)−、−N(R)C(O)N(R)−、−N(R)C(O)−、−N(R)C(O)O−、−OC(O)N(R)−、−S(O)−、−S(O)2−、−S(O)2N(R)−、−N(R)S(O)2−、−OC(O)−または−C(O)O−によって置き換えられており、
各Rは、独立に、水素、またはC1〜6脂肪族、フェニル、3〜8員単環式飽和もしくは部分不飽和炭素環、8〜10員二環式飽和、部分不飽和、もしくは芳香族炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を含む3〜8員単環式飽和もしくは部分不飽和複素環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜6員ヘテロアリール環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を含む8〜10員二環式飽和、部分不飽和、もしくは芳香族複素環から選択される任意選択で置換されている基である、あるいは:
同じ窒素上にある2個のR基は、それらの介在原子と共に、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を含む3〜8員飽和、部分不飽和または芳香族環を形成し、
PGは、−CH(OR8)2、−CH(SR8)2、2−(1,3−ジオキソラニル)、2−(1,3−ジオキサニル)、2−(1,3−ジチオラニル)または2−(1,3−ジチアニル)から選択され、
R8は、任意選択で置換されているC1〜6脂肪族基である)
を製造する方法であって、
(a)式Cの化合物:
nは0〜4であり、
各R1は、独立に、ハロゲン、−NO2、−CN、または−L−Rから選択され、
各Lは、独立に、共有結合、または任意選択で置換されている二価C1〜6炭化水素鎖であり、Lの1つもしくは2つのメチレン単位は、任意選択で、独立に、−O−、−S−、−N(R)−、−C(O)−、−C(S)−、−C(O)N(R)−、−N(R)C(O)N(R)−、−N(R)C(O)−、−N(R)C(O)O−、−OC(O)N(R)−、−S(O)−、−S(O)2−、−S(O)2N(R)−、−N(R)S(O)2−、−OC(O)−または−C(O)O−によって置き換えられており、
各Rは、独立に、水素、またはC1〜6脂肪族、フェニル、3〜8員単環式飽和もしくは部分不飽和炭素環、8〜10員二環式飽和、部分不飽和、もしくは芳香族炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を含む3〜8員単環式飽和もしくは部分不飽和複素環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜6員ヘテロアリール環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を含む8〜10員二環式飽和、部分不飽和、もしくは芳香族複素環から選択される任意選択で置換されている基である、あるいは:
同じ窒素上にある2個のR基は、それらの介在原子と共に、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を含む3〜8員飽和、部分不飽和または芳香族環を形成し、
PGは、−CH(OR8)2、−CH(SR8)2、2−(1,3−ジオキソラニル)、2−(1,3−ジオキサニル)、2−(1,3−ジチオラニル)または2−(1,3−ジチアニル)から選択され、R8は、任意選択で置換されているC1〜6脂肪族基であり、
LGはハロゲンである)
の溶液を準備するステップ、
(b)前記溶液を超音波処理するステップ、および
(c)前記溶液を、アリールアルデヒド溶液およびアルキルリチウム試薬と、超音波処理下で、反応させて、式Dの化合物を形成するステップ
を含む方法を提供する。
各R1は、独立に、ハロゲン、−NO2、−CN、または−L−Rから選択され、
各Lは、独立に、共有結合、または任意選択で置換されている二価C1〜6炭化水素鎖であり、Lの1つもしくは2つのメチレン単位は、任意選択で、独立に、−O−、−S−、−N(R)−、−C(O)−、−C(S)−、−C(O)N(R)−、−N(R)C(O)N(R)−、−N(R)C(O)−、−N(R)C(O)O−、−OC(O)N(R)−、−S(O)−、−S(O)2−、−S(O)2N(R)−、−N(R)S(O)2−、−OC(O)−または−C(O)O−によって置き換えられており、
各Rは、独立に、水素、またはC1〜6脂肪族、フェニル、3〜8員単環式飽和もしくは部分不飽和炭素環、8〜10員二環式飽和、部分不飽和、もしくは芳香族炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を含む3〜8員単環式飽和もしくは部分不飽和複素環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜6員ヘテロアリール環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を含む8〜10員二環式飽和、部分不飽和、もしくは芳香族複素環から選択される任意選択で置換されている基である、あるいは:
同じ窒素上にある2個のR基は、それらの介在原子と共に、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を含む3〜8員飽和、部分不飽和または芳香族環を形成し、
PGは、−CH(OR8)2、−CH(SR8)2、2−(1,3−ジオキソラニル)、2−(1,3−ジオキサニル)、2−(1,3−ジチオラニル)または2−(1,3−ジチアニル)から選択され、R8は、C1〜6脂肪族であり、
LGはハロゲンである)
を製造する方法であって、
(a)式Bの化合物:
nは0〜4であり、
各R1は、独立に、ハロゲン、−NO2、−CN、または−L−Rから選択され、
各Lは、独立に、共有結合、または任意選択で置換されている二価C1〜6炭化水素鎖であり、Lの1つもしくは2つのメチレン単位は、任意選択で、独立に、−O−、−S−、−N(R)−、−C(O)−、−C(S)−、−C(O)N(R)−、−N(R)C(O)N(R)−、−N(R)C(O)−、−N(R)C(O)O−、−OC(O)N(R)−、−S(O)−、−S(O)2−、−S(O)2N(R)−、−N(R)S(O)2−、−OC(O)−または−C(O)O−によって置き換えられており、
各Rは、独立に、水素、またはC1〜6脂肪族、フェニル、3〜8員単環式飽和もしくは部分不飽和炭素環、8〜10員二環式飽和、部分不飽和、もしくは芳香族炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を含む3〜8員単環式飽和もしくは部分不飽和複素環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜6員ヘテロアリール環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を含む8〜10員二環式飽和、部分不飽和、もしくは芳香族複素環から選択される任意選択で置換されている基である、あるいは:
同じ窒素上にある2個のR基は、それらの介在原子と共に、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を含む3〜8員飽和、部分不飽和または芳香族環を形成し、
LGはハロゲンである)
を準備するステップ、および
(b)前記式Bの化合物をアルコールと反応させて、式Cの化合物を生成するステップであって、アルコールは、HOR8、エチレングリコール、HSR8、1,3−プロパンジオール、1,2−エタンジチオールまたは1,3−プロパンジチオールから選択され、
R8はC1〜6脂肪族である、ステップ
を含む方法を提供する。
nは、0〜4であり、
各R1は、独立に、ハロゲン、−NO2、−CN、または−L−Rから選択され、
各Lは、独立に、共有結合、または任意選択で置換されている二価C1〜6炭化水素鎖であり、Lの1つもしくは2つのメチレン単位は、任意選択で、独立に、−O−、−S−、−N(R)−、−C(O)−、−C(S)−、−C(O)N(R)−、−N(R)C(O)N(R)−、−N(R)C(O)−、−N(R)C(O)O−、−OC(O)N(R)−、−S(O)−、−S(O)2−、−S(O)2N(R)−、−N(R)S(O)2−、−OC(O)−または−C(O)O−によって置き換えられており、
各Rは、独立に、水素、またはC1〜6脂肪族、フェニル、3〜8員単環式飽和もしくは部分不飽和炭素環、8〜10員二環式飽和、部分不飽和、もしくは芳香族炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を含む3〜8員単環式飽和もしくは部分不飽和複素環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜6員ヘテロアリール環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を含む8〜10員二環式飽和、部分不飽和、もしくは芳香族複素環から選択される任意選択で置換されている基である、あるいは:
同じ窒素上にある2個のR基は、それらの介在原子と共に、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を含む3〜8員飽和、部分不飽和または芳香族環を形成し、
LGはハロゲンである)
を製造する方法であって、
(a)式Aの化合物:
(b)前記式Aの化合物を、ジハロゲンと反応させて、式Bの化合物を形成するステップ
を含む方法を提供する。
式IVの化合物:
を含む、方法を提供する。特定の一実施形態では、有効な条件とは、式IVの化合物をアルカリおよび溶媒で処理して、式Iの化合物を形成することを含む。当業者であれば、多くのアルカリおよび溶媒が、この反応に使用できることをさらに認識するであろう。好ましい実施形態では、アルカリは、カルボン酸カリウムであり、溶媒はメタノールである。
温度計の鞘、水コンデンサおよび滴下漏斗を備えた清潔で乾燥した四口丸底フラスコを超音波処理器中に入れた。乾燥テトラヒドロフランおよび2−(2−ブロモ−4,5−ジメトキシ)−1,3−ジオキソランをフラスコに入れた。反応物を、室温で超音波処理した。テトラヒドロフランに溶解したピペロナールを、ゆっくり滴下漏斗に通して入れた。n−ブチルリチウムを同時に反応物に入れた。反応を室温で15分間維持し、TLCによってモニターした。反応が完了したら、水を添加して反応混合物を撹拌した。有機層を分離し、真空下で濃縮した。メタノールを粘着性残渣に添加し、フラスコを引っかき結晶化を開始させた。固形物を濾過し、メタノールで洗浄し、真空下の50℃のオーブン中で乾燥させた。単離した生成物が36.9%の収率で得られた。
(既知の方法に従って実施する)(2−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−4,5−ジメトキシフェニル)(ベンゾ(d)(1,3)ジオキソール−5−イル)−メタノールの合成
火力乾燥した四口丸底フラスコ(100mL)に、2−(2−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−1,3−ジオキソラン(式VII、1.0g、0.9934モル)および無水テトラヒドロフラン(25mL)を窒素雰囲気下で添加した。フラスコをドライアイス−アセトン浴中で−78℃まで冷却し、n−ブチルリチウム(5.3mL、0.005モル)を−78℃で撹拌しながら滴下し、15分間撹拌した。別の火力乾燥したフラスコにピペロナール(0.517g、1.0034モル)および乾燥テトラヒドロフラン(6mL)を入れた。ピペロナール溶液を30分間反応混合物にカニューレ挿入して、添加後、反応混合物をゆっくり室温まで暖め、さらに2.5時間撹拌した。すべての臭素化合物が消費されたことをTLC(50:50、EtOAc:ヘキサン)によって確認した後、飽和塩化アンモニウム溶液を添加することによって反応を止め、酢酸エチルで抽出(3x20mL)した。すべての有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して収率80%の粗生成物を得た。粗生成物を、シリカ・ゲル60〜120(カラム・クロマトグラフ・グレード)で充填した長さ2メートル、直径2.5cmのカラムを用いたカラム・クロマトグラフィーによって精製した。最後に、カラムをEtOAC:ヘキサン(50:50)で溶出し、純粋な生成物(2−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−4,5−ジメトキシフェニル)(ベンゾ(d)(1,3)ジオキソール−5−イル)−メタノールを30%の収率で得た。要した合計時間は、約7時間だった。
4.16(t,2H,J=6.8Hz),4.02(s,3H),3.81(s,3H,3.17(s, 1H). 13CNMR (300 MHz, CDCl3): δ=149.42, 148.11, 147.57, 146.58, 136.95, 135.43, 126.83, 121.04, 119.69, 111.48, 109.50, 107.92, 107.26, 101.65, 100.93, 71.34, 65.05, 55.94, 55.89.
(本発明に従って実行する)(2−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−4,5−ジメトキシフェニル)(ベンゾ(d)(1,3)ジオキソール−5−イル)−メタノールの合成
メカニカル・スターラー、温度計の鞘、コンデンサ、安全管および滴下漏斗を備えた清潔で乾燥した四口丸底フラスコを超音波処理器に配置した。これに乾燥テトラヒドロフラン(120mL)および2−(2−ブロモ−4,5−ジメトキシ)−1,3−ジオキサラン(5mg、0.017mol)を入れた。前記反応物を25℃の温度で超音波処理した。予め10mLのテトラヒドロフランに溶解したピペロナール(3g、0.019mol)を、滴下漏斗によって添加し、同時にn−ブチルリチウム(20g、0.3125mol)を、室温で、45分以内で、超音波処理下で、反応混合物にゆっくり添加した。添加後、TLC(50:50、EtOAc:ヘキサン)によって反応をモニターし、飽和塩化アンモニウム溶液を添加し、酢酸エチルで抽出(2x30mL)した。反応の完了後、20mLの水を添加し、すべての有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、粘着性固形物を得た。メタノール(10mL)を添加し、フラスコを引っかいて結晶化を開始させた。2.3gの固形物を単離し、50℃の真空下で乾燥した。単離された生成物を37.55%の収率で得た。化合物(2−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−4,5−ジメトキシフェニル)(ベンゾ(d)(1,3)ジオキソール−5−イル)−メタノールの詳細なNMR情報は以下の通りであった。
(本発明に従って実行する)(2−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−4,5−ジメトキシフェニル)(ベンゾ(d)(1,3)ジオキソール−5−イル)−メタノールの合成
メカニカル・スターラー、温度計の鞘、コンデンサ、安全管および滴下漏斗を備えた清潔で乾燥した四口丸底フラスコを超音波処理器に配置した。これに乾燥テトラヒドロフラン(120mL)および2−(2−ブロモ−4,5−ジメトキシ)−1,3−ジオキサラン(5mg、0.0172mol)を入れた。前記反応物を25℃の温度で超音波処理した。予め10mLのテトラヒドロフランに溶解したピペロナール(2.55g、0.0169mol)を、滴下漏斗によって添加し、同時にn−ブチルリチウム(3.96g、0.061モル)を、室温で、60分以内で、超音波処理下で、反応混合物にゆっくり添加した。添加後、TLC(50:50、EtOAc:ヘキサン)によって反応をモニターし、すべての臭素化合物が消費された後、飽和塩化アンモニウム溶液を添加し、酢酸エチルで抽出(3x30mL)した。反応の完了後、20mLの水を添加し、すべての有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、粘着性固形物を得た。メタノール(30mL)を添加し、フラスコを引っかいて結晶化を開始させた。2.3gの固形物を単離し、50℃の真空下で乾燥した。単離された生成物を36.55%の収率で得た。
(本発明に従って実行する)(2−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−4,5−ジメトキシフェニル)(ベンゾ(d)(1,3)ジオキソール−5−イル)−メタノールの合成
メカニカル・スターラー、温度計の鞘、コンデンサ、安全管および滴下漏斗を備えた清潔で乾燥した四口丸底フラスコを超音波処理器に配置した。これに乾燥テトラヒドロフラン(120mL)および2−(2−ブロモ−4,5−ジメトキシ)−1,3−ジオキサラン(5mg、0.0172mol)を入れた。前記反応物を30℃の温度で超音波処理した。予め10mLのテトラヒドロフランに溶解したピペロナール(2.55g、0.0169mol)を、滴下漏斗によって添加し、同時にn−ブチルリチウム(3.96g、0.061モル)を、室温で、50分以内で、超音波処理下で、反応混合物にゆっくり添加した。添加後、TLC(50:50、EtOAc:ヘキサン)によって反応をモニターし、すべての臭素化合物が消費された後、飽和塩化アンモニウム溶液を添加し、酢酸エチルで抽出(3x30mL)した。反応の完了後、20mLの水を添加し、すべての有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、粘着性固形物を得た。メタノール(30mL)を添加し、フラスコを引っかいて結晶化を開始させた。2.3gの固形物を単離し、50℃の真空下で乾燥した。単離された生成物を37%の収率で得た。
(本発明に従って製造した)(2−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−4,5−ジメトキシフェニル)(ベンゾ(d)(1,3)ジオキソール−5−イル)−メタノールを使用するクレイスタンチンAの合成
密封した管に、(実施例1〜3のいずれか1つに従って製造した)(2−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−4,5−ジメトキシフェニル)(ベンゾ(d)(1,3)ジオキソール−5−イル)−メタノール(0.30g、0.833ミリモル、アセチレンジカルボン酸ジエチル(0.141g、0.833モル)、ジクロロメタン(0.4mL)および氷酢酸(0.242mL)を投入し、混合物を140℃で1時間加熱した。反応の完了がTLC(50:50、EtOAc:ヘキサン)で確認された後、反応混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタン(10mL)で希釈し、5%重炭酸ナトリウム溶液で洗浄(3x10mL)し、有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗反応物を、EtOAc:ヘキサン(15:85)を用いてシリカ・ゲル上でフラッシュ・カラム・クロマトグラフィーによって精製し、白色の固形物で0.3g(75%)の1−(3’,4’−メチレンジオキシフェニル)−4−ヒドロキシ−6,7−ジメトキシナフタレン−2,3−ジカルボン酸ジエチルを得た。
Claims (17)
- 式Dの化合物:
mは0〜3であり、
nは0〜4であり、
R1およびR2のそれぞれは、独立に、ハロゲン、−NO2、−CN、または−L−Rから選択され、
各Lは、独立に、共有結合、または任意選択で置換されている二価C1〜6炭化水素鎖であり、Lの1つもしくは2つのメチレン単位は、任意選択で、独立に、−O−、−S−、−N(R)−、−C(O)−、−C(S)−、−C(O)N(R)−、−N(R)C(O)N(R)−、−N(R)C(O)−、−N(R)C(O)O−、−OC(O)N(R)−、−S(O)−、−S(O)2−、−S(O)2N(R)−、−N(R)S(O)2−、−OC(O)−または−C(O)O−によって置き換えられており、
各Rは、独立に、水素、またはC1〜6脂肪族、フェニル、3〜8員単環式飽和もしくは部分不飽和炭素環、8〜10員二環式飽和、部分不飽和、もしくは芳香族炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を含む3〜8員単環式飽和もしくは部分不飽和複素環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜6員ヘテロアリール環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を含む8〜10員二環式飽和、部分不飽和、もしくは芳香族複素環から選択される任意選択で置換されている基である、あるいは:
同じ窒素上にある2個のR基は、それらの介在原子と共に、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を含む3〜8員飽和、部分不飽和または芳香族環を形成し、
PGは、−CH(OR3)、2−(1,3−ジオキソラニル)、または2−(1,3−ジオキサニル)から選択され、
R3は、任意選択で置換されている脂肪族基である)
を製造する方法であって、
(a)式Cの化合物:
nは0〜4であり、
各R1は、独立に、ハロゲン、−NO2、−CN、または−L−Rから選択され、
各Lは、独立に、共有結合、または任意選択で置換されている二価C1〜6炭化水素鎖であり、Lの1つもしくは2つのメチレン単位は、任意選択で、独立に、−O−、−S−、−N(R)−、−C(O)−、−C(S)−、−C(O)N(R)−、−N(R)C(O)N(R)−、−N(R)C(O)−、−N(R)C(O)O−、−OC(O)N(R)−、−S(O)−、−S(O)2−、−S(O)2N(R)−、−N(R)S(O)2−、−OC(O)−または−C(O)O−によって置き換えられており、
各Rは、独立に、水素、またはC1〜6脂肪族、フェニル、3〜8員単環式飽和もしくは部分不飽和炭素環、8〜10員二環式飽和、部分不飽和、もしくは芳香族炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を含む3〜8員単環式飽和もしくは部分不飽和複素環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜6員ヘテロアリール環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を含む8〜10員二環式飽和、部分不飽和、もしくは芳香族複素環から選択される任意選択で置換されている基である、あるいは:
同じ窒素上にある2個のR基は、それらの介在原子と共に、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を含む3〜8員飽和、部分不飽和または芳香族環を形成し、
PGは、−CH(OR3)、2−(1,3−ジオキソラニル)、または2−(1,3−ジオキサニル)から選択され、
R3は、任意選択で置換されている脂肪族基であり、
LGはハロゲンである)
の溶液を準備するステップ、
(b)前記溶液を超音波処理するステップ、および
(c)前記溶液を、アリールアルデヒド溶液およびアルキルリチウム試薬と超音波処理下で反応させて、式Dの化合物を形成するステップ
を含む方法。 - 前記反応を、0〜25℃または室温で行う、請求項1に記載の方法。
- LGが臭素またはヨウ素である、請求項1に記載の方法。
- 前記アルキルリチウム試薬がn−ブチルリチウムである、請求項1に記載の方法。
- 前記アリールアルデヒドがピペロナールまたは任意選択で置換されているピペロナールである、請求項1に記載の方法。
- 式Cの化合物とアリールアルデヒドの溶液が、エーテル類または炭化水素溶媒から選択される非極性、非プロトン性溶媒中で調製される、請求項1に記載の方法。
- PGが2−(1,3−ジオキソラニル)である、請求項1に記載の方法。
- (a)前記式Dの化合物を、式Eの化合物:
と、式Fの化合物:
mは0〜3であり、
nは0〜4であり、
R1およびR2のそれぞれは、独立に、ハロゲン、−NO2、−CN、または−L−Rから選択され、
各Lは、独立に、共有結合、または任意選択で置換されている二価C1〜6炭化水素鎖であり、Lの1つもしくは2つのメチレン単位は、任意選択で、独立に、−O−、−S−、−N(R)−、−C(O)−、−C(S)−、−C(O)N(R)−、−N(R)C(O)N(R)−、−N(R)C(O)−、−N(R)C(O)O−、−OC(O)N(R)−、−S(O)−、−S(O)2−、−S(O)2N(R)−、−N(R)S(O)2−、−OC(O)−または−C(O)O−によって置き換えられており、
各Rは、独立に、水素、またはC1〜6脂肪族、フェニル、3〜8員単環式飽和もしくは部分不飽和炭素環、8〜10員二環式飽和、部分不飽和、もしくは芳香族炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を含む3〜8員単環式飽和もしくは部分不飽和複素環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜6員ヘテロアリール環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を含む8〜10員二環式飽和、部分不飽和、もしくは芳香族複素環から選択される任意選択で置換されている基である、あるいは:
同じ窒素上にある2個のR基は、それらの介在原子と共に、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を含む3〜8員飽和、部分不飽和または芳香族環を形成し、
各R3は、独立に、任意選択で置換されているC1〜6脂肪族である)
を効率的に形成する条件下で、反応させるステップ
をさらに含む、請求項1に記載の方法。 - 各R3がエチルである、請求項8に記載の方法。
- PGが2−(1,3−ジオキソラニル)である、請求項9に記載の方法。
- 前記式Dの化合物および前記式Eの化合物を、酢酸中で加熱する、請求項10に記載の方法。
- 前記式Dの化合物および前記式Eの化合物を、約120℃から約140℃まで加熱する、請求項11に記載の方法。
- 前記化合物Fを金属水素化物と反応させて、式IIIの化合物:
mは0〜3であり、
nは0〜4であり、
R1およびR2のそれぞれは、独立に、ハロゲン、−NO2、−CN、または−L−Rから選択され、
各Lは、独立に、共有結合または任意選択で置換されている二価C1〜6炭化水素鎖であり、Lの1つもしくは2つのメチレン単位は任意選択で、独立に−O−、−S−、−N(R)−、−C(O)−、−C(S)−、−C(O)N(R)−、−N(R)C(O)N(R)−、−N(R)C(O)−、−N(R)C(O)O−、−OC(O)N(R)−、−S(O)−、−S(O)2−、−S(O)2N(R)−、−N(R)S(O)2−、−OC(O)−または−C(O)O−によって置き換えられており、
各Rは、独立に、水素、またはC1〜6脂肪族、フェニル、3〜8員単環式飽和もしくは部分不飽和炭素環、8〜10員二環式飽和、部分不飽和、もしくは芳香族炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を含む3〜8員単環式飽和もしくは部分不飽和複素環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜6員ヘテロアリール環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を含む8〜10員二環式飽和、部分不飽和、もしくは芳香族複素環から選択される任意選択で置換されている基である、あるいは:
同じ窒素上にある2個のR基は、それらの介在原子と共に、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を含む3〜8員飽和、部分不飽和または芳香族環を形成する)
を形成するステップ
をさらに含む、請求項8に記載の方法。 - 金属水素化物が水素化アルミニウムリチウムである、請求項13に記載の方法。
- 前記式IIIの化合物を、式Vのピラノース:
各R7は、独立に、任意選択で置換されているC1〜6脂肪族基または好適なヒドロキシル保護基である)
と、式IVの化合物:
mは0〜3であり、
nは0〜4であり、
R1およびR2のそれぞれは、独立に、ハロゲン、−NO2、−CN、または−L−Rから選択され、
各Lは、独立に、共有結合、または任意選択で置換されている二価C1〜6炭化水素鎖であり、Lの1つもしくは2つのメチレン単位は、任意選択で、独立に、−O−、−S−、−N(R)−、−C(O)−、−C(S)−、−C(O)N(R)−、−N(R)C(O)N(R)−、−N(R)C(O)−、−N(R)C(O)O−、−OC(O)N(R)−、−S(O)−、−S(O)2−、−S(O)2N(R)−、−N(R)S(O)2−、−OC(O)−または−C(O)O−によって置き換えられており、
各Rは、独立に、水素、またはC1〜6脂肪族、フェニル、3〜8員単環式飽和もしくは部分不飽和炭素環、8〜10員二環式飽和、部分不飽和、もしくは芳香族炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を含む3〜8員単環式飽和もしくは部分不飽和複素環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜6員ヘテロアリール環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を含む8〜10員二環式飽和、部分不飽和、もしくは芳香族複素環から選択される任意選択で置換されている基である、あるいは:
同じ窒素上にある2個のR基は、それらの介在原子と共に、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を含む3〜8員飽和、部分不飽和または芳香族環を形成する)
またはその薬学的に許容される塩を形成するのに効率的な条件下で、反応させるステップ
をさらに含む、請求項13に記載の方法。 - 前記アルカリが炭酸カリウムであり、溶媒がメタノールである、請求項16に記載の方法。
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