CN104370982B - 一类山荷叶素衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents

一类山荷叶素衍生物及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一类山荷叶素衍生物及其制备方法和用途，本发明涉及山荷叶素糖苷类化合物，它们具有如A所示的化学结构通式。

Description

一类山荷叶素衍生物及其制备方法和用途
技术领域
本发明的技术方案涉及含山荷叶素类化合物，具体涉及山荷叶素糖苷类化合物。
背景技术
天然产物及其结构信息一直是药物先导的重要来源，在新药发现中占据重要的地位。从1981到2010，FDA批准上市了1073个小分子，其中有6.0％为天然产物直接成药，28.0％为天然产物的衍生物，合成的含天然产物骨架的衍生物占14.0％，合成的化合物中引入天然产物药效团的占11.0％，这四类上市药物合计占59.0％，均直接或间接来源于天然产物。
木脂素是广泛分布于自然界中发现较早并分离出的一类天然产物，由苯丙素单体(C6-C3)聚合而成。第一个被发现和分离出来的木脂素类物质Phillyrin A是1863年由Carbocini等分离得。1970年代，鬼臼毒素类似物足叶乙苷被发现并应用与临床中去，研究表明，该化合物具有较好的抗癌活性，属于DNA拓扑异构酶II抑制剂，对淋巴癌、儿童白血病、乳腺癌等癌症有较好的临床治疗效果。足叶乙苷的发现和成功开发引起了人们对木脂素类物质的重视，并使之成为天然产物的重要方向之一。山荷叶素属于1-芳基萘木脂素类化合物，首先由Okgawa(Okigawa M.；Maeda T.；Kawano N.；Tetrahedron，1970，26：4301-4305.)等人从爵床科植物中提取分离得。其生物学研究表明，它具有抗菌，抗癌和抗病毒等广泛的生物活性(Mohri，K.；Watanabe，Y.；Yoshida，Y.；Satoh，M.；Isobe，K.；Sugimoto，N.；Tsuda，Y.Chem.Pharm.Bull.2003，51：1268-1272.)。
糖链作为重要的生物信息分子和高密度的信息载体，几乎参与细胞生物所有的生命过程，特别是在细胞分化、发育、免疫、老化、癌变、信息传递等生命基础活动和重大疾病过程中起着特异性的识别、介导与调控作用。由于糖类物质生物活性的多样性，糖类药物在抗肿瘤、老年痴呆、免疫、抗病毒等多个重大疾病领域广泛应用，而且其使用范围还在不断拓宽。因此，糖类药物生物活性多广泛、毒副作用低，具有广阔的发展前景。
为了寻找和发现更加高效、广谱、低毒、低生态风险并与现有杀菌剂无交互抗性的新型杀菌剂和更高免疫调节活性和抗肿瘤活性的化合物，本发明设计合成了一系列山荷叶素糖苷类化合物，同时进行了系统的生物活性的筛选和评价，以期为新农药、免疫调节活性药物和抗肿瘤药物的创制研究提供侯选化合物。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是：提供新的山荷叶素糖苷类化合物的合成方法，提供这类化合物调空农业、园艺和卫生以及林业植物害虫和植物病原物的生物活性及其测定方法，同时提供这些化合物在农业领域、园艺领域、林业领域以及调节哺乳动物免疫活性、治疗癌症领域的中应用。
本发明解决该技术问题所采用的技术方案是：具有农业领域、园艺领域、林业以及卫生领域杀菌活性、抗植物病毒活性、诱导植物产生抗病活性以及调节哺乳动物免疫活性、治疗癌症的山荷叶素糖苷类化合物的化学结构通式见式A：
M选自R、R1
根据糖的羟基是否由乙酰基保护具体分为II和III：
其中，R选自：
R1为R脱去乙酰基的产物，R1选自：
本发明的山荷叶素糖苷类衍生物II、III的合成方法如下：
其中，取代基R和R1如上定义。
本发明中合成山荷叶素糖苷的中间体I的合成路线分为以下两种方法：
方法一：对于单糖D-阿拉伯糖、L-鼠李糖、D-甘露糖和双糖麦芽糖、甘露糖，其合成方法如下，以D-阿拉伯糖为例说明如下：
利用此方法成功地合成了如下中间体：
方法二：对于除甘露糖和麦芽糖外的其余双糖中间体，合成方法如下，以两个D-阿拉伯糖相连双糖的合成为例，具体步骤如下：
利用上述方法变换各单糖成功地合成了如下中间体：
A.中间体V的制备：
将100毫摩尔的IV置于50毫升圆底烧瓶中，再加入50毫摩尔的无水乙酸钠，400毫摩尔的乙酸酐，升温至60摄氏度，搅拌3-5小时，将反应体系冷却后，加入100毫升二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠(3×20毫升)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂无水硫酸钠后，旋转蒸发除去溶剂，残留的乙酸用甲苯旋转蒸发除去后得化合物V，用所得纯品计算收率，合成化合物V的量按相应比例扩大或缩小；相应反应容器的容积按比例扩大或缩小。
B.中间体VI的制备：
在100毫升圆底烧瓶中加入10毫摩尔的全乙酰化中间体V，再加入50毫升无水处理后的二氯甲烷和15毫摩尔对甲苯硫酚，冰水浴降温至0摄氏度，然后加入20毫摩尔三氟化硼乙醚，持续冰浴30分钟后，室温搅拌3-5小时，停止反应，加入20毫升冰水，用碳酸氢钠调pH值至7.0，分出有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂无水硫酸钠，旋转蒸发除去溶剂，残余物经200～300目硅胶柱层析纯化得中间体VI，洗脱剂体积比为乙酸乙酯/60～90摄氏度馏份的石油醚＝6/1，用所得纯品计算收率，合成化合物VI的量按相应比例扩大或缩小；相应反应容器的容积按比例扩大或缩小。
C.中间体VII的制备：
在100毫升圆底烧瓶中加入10毫摩尔的中间体VI、30毫升含水1％的丙酮和12毫摩尔N-溴代琥珀酸亚胺，冰盐浴避光条件下搅拌40分钟，旋转蒸发除去溶剂，加入30毫升二氯甲烷稀释，饱和碳酸氢钠洗涤至中性，分出有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂无水硫酸钠，旋转蒸发除去溶剂，残余物经200～300目硅胶柱层析纯化得中间体VII，洗脱剂体积比为乙酸乙酯/60～90摄氏度馏份的石油醚＝3/1；用所得纯品计算收率，合成化合物VII的量按相应比例扩大或缩小；相应反应容器的容积按比例扩大或缩小。
D.中间体VIII的制备：
在50毫升圆底烧瓶中加入1毫摩尔中间体VI，0.2毫摩尔无水碳酸钾，20毫升甲醇，室温搅拌30分钟，过滤除去固体，旋转蒸发除去溶剂，残余物经200～300目硅胶柱层析纯化得中间体VIII，洗脱剂体积比为二氯甲烷/甲醇＝20/1，用所得纯品计算收率，合成化合物VIII的量按相应比例扩大或缩小；相应反应容器的容积按比例扩大或缩小。
E.中间体IX的制备：
在100毫升圆底烧瓶中加入30毫摩尔中间体VIII，6毫摩尔对甲苯磺酸，50毫升无水丙酮，室温搅拌12分钟，过滤除去固体，旋转蒸发除去溶剂，残余物经200～300目硅胶柱层析纯化得中间体IX，洗脱剂体积比为乙酸乙酯/60～90摄氏度馏份的石油醚＝3/1，用所得纯品计算收率，合成化合物IX的量按相应比例扩大或缩小；相应反应容器的容积按比例扩大或缩小。
F.中间体X的制备：
在100毫升两口圆底烧瓶中加入12毫摩尔中间体I、10毫摩尔中间体IX，少量活化的分子筛，30毫升无水处理后的二氯甲烷，冰水浴降温至0摄氏度，在N2气体保护下搅拌5分钟后，加入1毫摩尔三氟甲磺酸三甲基硅脂，冰浴搅拌30分钟后停止反应，加入三乙胺12毫摩尔，过滤除去分子筛，旋转蒸发除去溶剂，残余物经200～300目硅胶柱层析纯化得中间体X，洗脱剂体积比为乙酸乙酯/60～90摄氏度馏份的石油醚＝5/1，用所得纯品计算收率，合成中间体X的量按相应比例扩大或缩小；相应反应容器的容积按比例 扩大或缩小。
G.中间体XI的制备：
在100毫升圆底烧瓶中加入10毫摩尔中间体X、9毫升三氟乙酸、1毫升水和30毫升无水三氯甲烷，室温搅拌40分钟后停止反应，旋转蒸发除去溶剂，残留的三氟乙酸用甲苯旋转蒸发除去，残余物未经处理直接投入下一步，合成化合物XI的量按相应比例扩大或缩小；相应反应容器的容积按比例扩大或缩小。
H.中间体XII的制备：
将G制得的中间体XI溶于10毫摩尔的无水乙酸钠和60毫摩尔的乙酸酐，升温至60摄氏度，搅拌3-5小时后冷却反应体系，加入100毫升二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠(3×20毫升)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂无水硫酸钠，旋转蒸发除去溶剂，残留的醋酸用甲苯旋转蒸发除去，残余物未经处理直接投入下一步，合成化合物XII的量按相应比例扩大或缩小；相应反应容器的容积按比例扩大或缩小。
I.中间体XIII的制备：
将H制得的中间体XII溶于30毫升含1％水的丙酮中，加入12毫摩尔N-溴代琥珀酸亚胺，冰盐浴避光条件下搅拌40分钟，旋转蒸发除去溶剂，加入30毫升二氯甲烷稀释，饱和碳酸氢钠洗涤至中性，分出有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂无水硫酸钠，旋转蒸发除去溶剂，残余物经200～300目硅胶柱层析纯化得中间体XIII，洗脱剂体积比为乙酸乙酯/60～90摄氏度馏份的石油醚＝3/1，用所得纯品计算收率，合成化合物XIII的量按相应比例扩大或缩小；相应反应容器的容积按比例扩大或缩小。
J.中间体I的制备：
在100毫升圆底烧瓶中加入10毫摩尔的中间体VII或XIII、30毫升无水处理后的二氯甲烷，冰水浴降温至0摄氏度后加入20毫摩尔三氯乙腈和1毫摩尔1，8-二氮杂环[5，4，0]十一烯-7(DBU)，0摄氏度下搅拌2小时，旋转蒸发除去溶剂，残余物经200～300目硅胶柱层析纯化得中间体I，洗脱剂体积比为乙酸乙酯/60～90摄氏度馏份的石油醚＝8/1，用所得纯品计算收率，合成中间体I的量按相应比例扩大或缩小；相应反应容器的容积按比例扩大或缩小。
K.山荷叶素糖苷类化合物II的制备：
在100毫升两口圆底烧瓶中加入10毫摩尔山荷叶素、12毫摩尔的中间体I、少量活化的分子筛(置于马弗炉于300摄氏度下加热4小时，在干燥器中冷却后使用)，30毫升无水处理后的二氯甲烷，冰水浴降温至0摄氏度，在N2气体保护下搅拌30分钟后加入1毫摩尔三氟化硼乙醚，冰浴搅拌1小时后逐渐升至室温，持续搅拌10-12小时，加入三乙胺12毫摩尔中和，过滤除去分子筛，旋转蒸发除去溶剂，残余物经200～300目硅胶柱 层析纯化得山荷叶素糖苷类化合物II，洗脱剂体积比为乙酸乙酯/60～90摄氏度馏份的石油醚＝2/1，用所得纯品计算收率，合成化合物II的量按相应比例扩大或缩小；相应反应容器的容积按比例扩大或缩小；化合物II的化学结构和理化参数见表1。
L.山荷叶素糖苷类化合物III的制备：
在50毫升圆底烧瓶中加入1毫摩尔山荷叶素糖苷类化合物II，0.2毫摩尔无水碳酸钾，20毫升甲醇，室温搅拌30分钟，过滤除去固体，旋转蒸发除去溶剂，残余物经200～300目硅胶柱层析纯化得山荷叶素糖苷类化合物III，洗脱剂体积比为二氯甲烷/甲醇＝8/1，用所得纯品计算收率，合成化合物III的量按相应比例扩大或缩小；相应反应容器的容积按比例扩大或缩小；化合物III的化学结构和理化参数见表1。
M.本发明的山荷叶素糖苷类化合物II、III的杀菌活性测定：
本发明的山荷叶素糖苷类化合物II、III杀菌或抑菌活性采用菌体生长率测定法，具体步骤为：取2.5毫克样品溶解在适量二甲基甲酰胺内，然后用含有一定量吐温20乳化剂水溶液稀释至500微克/毫升的药剂，将供试药剂在无菌条件下各吸取1毫升注入培养皿内，再分别加入9毫升PDA培养基，摇匀后制成50微克/毫升含药平板，以添加1毫升灭菌水的平板做空白对照，用直径4毫米的打孔器沿菌丝外缘切取菌盘，移至含药平板上，呈等边三角形摆放，每处理重复3次，将培养皿放在24+1摄氏度恒温培养箱内培养，待对照菌落直径扩展到2-3厘米后调查各处理菌盘扩展直径，求平均值，与空白对照比较计算相对抑菌率，供试菌种为我国农业生产中田间实际发生的大部分典型植物病原菌的种属，其名称和代号为AS：番茄早疫病菌(Altemaria solani)、BC：黄瓜灰霉病菌(Botrytis cinerea)、CA：花生褐斑病菌(Cercospora arachidicola)、GZ：小麦赤霉病菌(Gibberella zeae)、PI：马铃薯晚疫病菌(Phytophthora infestans(Mont.)de Bary)、PP：苹果轮纹病菌(Physalosporapiricola)、PS：水稻纹枯病菌(Pellicularia sasakii)、RC：禾谷丝核菌(Rhizoctoniacerealis)、SS：油菜菌核病菌(Sclerotinia sclerotiorum)。
N.本发明的山荷叶素糖苷类化合物II、III诱导抗病活性测定：
本发明的山荷叶素糖苷类化合物II、III诱导烟草抗烟草花叶病毒(TMV)活性的筛选方法是：
(1).植物激活剂阳性对照：选择苯并噻二唑(BTH)(质量纯度为50％的WDG)为植物激活剂阳性对照化合物；
(2).山荷叶素糖苷类化合物II、III诱导烟草抗TMV活性的筛选方法：离体直接抗病毒活性的测定采用半叶法进行；活体诱导是将苗龄一致的普通烟，3盆为一组，分别于接种前7天前处理过的烟苗，处理方式包括：喷施供试化合物溶液2到3次，每次10毫升，或土壤处理，每次10毫升，测定浓度为100微克/毫升，第7天于新长出的烟叶上摩擦接 种TMV，将烟苗置于其生长适宜温度及光照下培养3天后，检查发病情况，综合病斑数目按下式计算出供试化合物对TMV的诱导抗病毒效果，每一处理设3次重复，空白对照和阳性对照药剂分别选择水和TDL：
其中，R为新化合物对烟草抗TMV的诱导效果，单位：％；CK为清水对照叶片的平均枯斑数，单位：个；I为经化合物诱导处理后叶片的平均枯斑数，单位：个；
除了进行上述诱导活性的测定外，同时进行山荷叶素糖苷类衍生物II、III抗TMV的治疗活性、钝化活性和保护活性的测定。
O.本发明的山荷叶素糖苷类化合物II、III抗肿瘤活性的测定：
本发明的山荷叶素糖苷类化合物II、III抗肿瘤活性的测定方法是：将脑肿瘤细胞U251、LN229和大肠癌细胞Ht29分别在24孔板中正常培养24小时，待每孔40000细胞后保持500微升DMEM培养液培养过夜；待细胞开始萌发生长后在无菌条件下添加用DMSO配制的本发明的新化合物溶液0.5微升，使每孔化合物的浓度在5微摩尔/升，阳性对照Temozolomide为20微摩尔/升，继续培养48小时后在显微镜下观测细胞生长的状况，对活性好的化合物进行照相。根据细胞脱落和形态变化统计结果，+：0-30％细胞脱落；++：30-50％细胞脱落；+++：50-80％细胞脱落；++++：80-90％细胞脱落；+++++：90-100％细胞脱落。对高活性化合物进行降低浓度到5微摩尔/升的试验，用同样的方法观测和统计结果。以DMSO为空白对照。
P.本发明的山荷叶素糖苷类化合物II、III对人体免疫调节活性的测定：
本发明的山荷叶素糖苷类化合物II、III对人体免疫调节活性的筛选方法是：将利用人血分离好的NK细胞饥饿处理24小时，加入目标化合物处理24小时，1000g离心5分钟，收集无细胞的上清液，利用酶联免疫吸附测定法(ELISA)对目标和海外刺激产生的IFN-γ蛋白进行定量测定，以IFN-γ0，187.5,375,750，1500，3000，6000μg/L为外标做标准曲线。以IL-12为阳性对照，其活性测定值为100％，其他测定化合物与其进行对比计算并作图比较不同化合物对人血NK细胞的促进作用。
本发明的有益效果是：对山荷叶素糖苷类化合物II、III进行了先导优化，并对合成的新化合物进行了抑菌活性的筛选，同时开展了其与常见农药组合使用的研究，这类化合物可以用于防治农业领域、林业领域、园艺领域的植物病虫害以及病毒病害的防治。本发明还对合成的新化合物进行了抗癌症活性的筛选，这类化合物还可用于癌症的治疗。本发明再对合成的新化合物进行了哺乳动物免疫调节活性的筛选，这类化合物还可用于免疫低下的刺激和免疫过渡抑制需要的治疗。
本发明通过特定制备和生物活性测定实施例更加具体说明山荷叶素糖苷类化合物II、III的合成与生物活性及应用，所述实施例仅用于具体说明本发明而非限制本发明，尤其是生物活性仅是举例说明，而非限制本专利，具体实施方式如下：
实施例1
中间体V的制备：
将100毫摩尔的糖IV置于50毫升圆底烧瓶中，再加入50毫摩尔的无水乙酸钠和400毫摩尔的乙酸酐，升温至60摄氏度，搅拌3-5小时，将反应体系冷却停止反应，加入100毫升二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(3×20毫升)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂无水硫酸钠，旋转蒸发除去溶剂，残留的醋酸用甲苯旋转蒸发除去，制备中间体V的收率为99％。
实施例2
中间体VI的制备：
在100毫升圆底烧瓶中加入10毫摩尔的全乙酰化中间体V，再加入50毫升无水处理后的二氯甲烷和15毫摩尔对甲苯硫酚，冰水浴降温至0摄氏度后加入20毫摩尔三氟化硼乙醚，持续冰浴30分钟后室温搅拌3-5小时，停止反应后加入20毫升冰水，用碳酸氢钠调批pH值至7，分出有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂无水硫酸钠，旋转蒸发除去溶剂，残余物经200～300目硅胶柱层析纯化得中间体VI，洗脱剂为60～90摄氏度馏份的石油醚∶乙酸乙酯，体积比为6∶1；用所得纯品计算收率，中间体VI的收率67-83％。
实施例3
中间体VII的制备：
在100毫升圆底烧瓶中加入10毫摩尔的中间体VI、30毫升含1％水的丙酮和12毫摩尔N-溴代琥珀酸亚胺，冰盐浴避光条件下搅拌反应40分钟，停止反应后旋转蒸发除去溶剂，加入30毫升二氯甲烷稀释，饱和碳酸氢钠洗涤至中性，分出有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂无水硫酸钠，旋转蒸发除去溶剂，残余物经200～300目硅胶柱层析纯化得中间体VII，洗脱剂体积比为乙酸乙酯/60～90摄氏度馏份的石油醚＝3/1，用所得纯品计算收率，中间体VII的收率82-93％。
实施例4
中间体VIII的制备：
在50毫升圆底烧瓶中加入1毫摩尔中间体VI，0.2毫摩尔无水碳酸钾，20毫升甲醇，室温搅拌30分钟，过滤除去固体，旋转蒸发除去溶剂，残余物经200～300目硅胶柱层析纯化得中间体VIII，洗脱剂体积比为二氯甲烷/甲醇＝8/1，用所得纯品计算收率，中间体VIII的收率79-85％。
实施例5
中间体IX的制备：
在100毫升圆底烧瓶中加入30毫摩尔中间体VIII、6毫摩尔对甲苯磺酸和50毫升无水丙酮，室温搅拌反应12分钟后过滤除去固体，旋转蒸发除去溶剂，残余物经200～300目硅胶柱层析纯化得中间体IX，洗脱剂体积比为乙酸乙酯/60～90摄氏度馏份的石油醚＝3/1，用所得纯品计算收率，中间体IX的收率76-85％。
实施例6
中间体X的制备：
在100毫升两口圆底烧瓶中加入12毫摩尔中间体I，10毫摩尔中间体IX，少量活化的分子筛，30毫升无水处理后的二氯甲烷，冰水浴降温至0摄氏度，在N2气体保护下搅拌5分钟，后加入1毫摩尔三氟甲磺酸三甲基硅脂，冰浴搅拌30分钟，加入三乙胺中和，过滤除去分子筛，旋转蒸发除去溶剂，残余物经200～300目硅胶柱层析纯化得中间体X，洗脱剂体积比为乙酸乙酯/60～90摄氏度馏份的石油醚＝5/1，用所得纯品计算收率，中间体X的收率47-59％。
实施例7
中间体XI的制备：
在100毫升圆底烧瓶中加入10毫摩尔中间体X、9毫升三氟乙酸、1毫升水和30毫升无水三氯甲烷，室温搅拌40分钟后停止反应，旋转蒸发除去溶剂，残留的三氟乙酸用甲苯旋转蒸发除去，残余物XI未经处理直接投入下一步。
实施例8
中间体XII的制备：
将实施例7制得的中间体XI溶于10毫摩尔的无水乙酸钠和60毫摩尔的乙酸酐，升温至60摄氏度，搅拌3-5小时后冷却反应体系，加入100毫升二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠(3×20毫升)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂无水硫酸钠，旋转蒸发除去溶剂，残留的醋酸用甲苯旋转蒸发除去，残余物XII未经处理直接投入下一步。
实施例9
中间体XIII的制备：
将实施例8制得的中间体XII溶于30毫升含1％水的丙酮，加入12毫摩尔N-溴代琥珀酸亚胺，冰盐浴避光条件下搅拌反应40分钟后停止反应，旋转蒸发除去溶剂，加入30毫升二氯甲烷稀释，饱和碳酸氢钠洗涤至中性，分出有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂无水硫酸钠，滤液旋转蒸发除去溶剂，残余物经200～300目硅胶柱层析纯化得中间体XIII，洗脱剂体积比为乙酸乙酯/60～90摄氏度馏份的石油醚＝3/1，用所得纯 品计算收率，中间体XIII的收率68-75％。
实施例10
中间体I的制备：
在100毫升圆底烧瓶中加入10毫摩尔的中间体VII或XIII、30毫升无水处理后的二氯甲烷，冰水浴降温至0摄氏度，然后加入20毫摩尔三氯乙腈和1毫摩尔DBU，0摄氏度下搅拌2小时，旋转蒸发除去溶剂，残余物经200～300目硅胶柱层析纯化得中间体I，洗脱剂体积比为乙酸乙酯/60～90摄氏度馏份的石油醚＝8/1，用所得纯品计算收率，收率56-64％。
实施例11
山荷叶素糖苷类化合物II的制备：
在100毫升两口圆底烧瓶中加入10毫摩尔山荷叶素、12毫摩尔的中间体I、少量活化的4A分子筛和30毫升无水处理后的二氯甲烷，冰水浴降温至0摄氏度，在N2气体保护下搅拌30分钟，然后加入1毫摩尔三氟化硼乙醚，冰浴搅拌1小时后逐渐升至室温，持续搅拌10-12小时后，加入三乙胺，过滤除去分子筛，滤液旋转蒸发除去溶剂，残余物经200～300目硅胶柱层析纯化得山荷叶素糖苷类化合物II，洗脱剂体积比为乙酸乙酯/60～90摄氏度馏份的石油醚＝2/1，用所得纯品计算收率，山荷叶素糖苷类化合物II的收率65-89％。
实施例12
山荷叶素糖苷类化合物III的制备：
在50毫升圆底烧瓶中加入1毫摩尔山荷叶素糖苷类化合物II、0.2毫摩尔无水碳酸钾和20毫升甲醇，室温搅拌反应30分钟，过滤除去固体，滤液旋转蒸发除去溶剂，残余物经200～300目硅胶柱层析纯化得山荷叶素糖苷类化合物III，洗脱剂体积比为二氯甲烷/甲醇＝8/1，用所得纯品计算收率，山荷叶素糖苷类化合物III的收率65-78％。
实施例13
本发明的山荷叶素糖苷类衍生物II、III抑菌活性测定结果：
本发明测试的常见植物病原真菌的名称和代号包括AS：番茄早疫病菌(Alternaria solani)、BC：黄瓜灰霉病菌(Botrytis cinerea)、CA：花生褐斑病菌(Cercospora arachidicola)、GZ：小麦赤霉病菌(Gibberella zeae)、PI：马铃薯晚疫病菌(Phytophthora infestans(Mont.)de Bary)、PP：苹果轮纹病菌(Physalosporapiricola)、PS：水稻纹枯病菌(Pellicularia sasakii)、RC：禾谷丝核菌(Rhizoctoniacerealis)、SS：油菜菌核病菌(Sclerotinia sclerotiorum)，这些菌种具有很好的代表性，能够代表农业生产中田间发生的大部分病原菌的种属。菌体生长率法测定结果见表2，表2表明，在50微克/毫升时，本发明合成的所有化合物均有不同 程度的杀菌活性，化合物JXT-3-17-1、JXT-5-18-1、JXT-5-4-1、JXT-6-17-1、JXT-4-3、JXT-4-6、JXT-3-17、JXT-4-13、JXT-5-4、JXT-4-31、JXT-4-32对番茄早疫病菌的抑制活性在50％以上，其中JXT-4-3的活性最佳，达72.34％。对花生褐斑菌的活性结果表明，有六个化合物的抑制活性较好，在50％以上，这六个化合物分别是JXT-5-4-1、JXT-6-17-1、JXT-4-3、JXT-4-11、JXT-3-17、JXT-5-4。对小麦赤霉病菌的活性测试结果表明，JXT-3-17-1、JXT-5-18-1、JXT-6-17-1、JXT-5-25-1、JXT-4-3、JXT-4-6、JXT-3-17、JXT-5-19、JXT-6-17活性在50％以上。化合物对苹果轮纹病菌抑制活性结果表明，化合物JXT-5-4-1、JXT-4-13的活性最佳，分别为88.89％、93.83％，化合物JXT-6-17-1、JXT-5-25-1、JXT-3-17、JXT-4-13的活性其次，均在60％以上。对黄瓜灰霉病菌的活性测试表明，化合物JXT-4-13-1、JXT-5-4-1、JXT-5-25-1、JXT-4-3、JXT-4-6、JXT-3-17、JXT-5-4、JXT-4-13的活性较好，抑制率高于70％，其中JXT-3-17高达94.44％。大部分化合物对油菜菌核病菌的抑制活性较好，化合物JXT-3-17-1、JXT-5-18-1、JXT-5-4-1、JXT-5-19、JXT-5-25-1、JXT-4-3、JXT-4-6、JXT-4-11、JXT-4-13、JXT-5-18、JXT-5-4、JXT-4-30、JXT-4-31的抑制活性均大于70％，JXT-5-19、JXT-4-30的活性在90％以上。大部分化合物对禾谷丝核菌有中等强度的抑制活性，在30-80％之间，其中JXT-4-11、JXT-4-30活性最佳，大于70％。这些化合物对水稻纹枯病菌的抑制活性在20-80％之间，其中JXT-5-4的活性最佳，大于70％。对马铃薯晚疫病菌的抑制活性相对较弱，除JXT-3-17-1、JXT-6-38、JXT-4-31、JXT-4-32活性大于50％外，其余化合物均在40％以下。
实施例14
本发明的山荷叶素糖苷类衍生物II、III的抗TMV活性活性：
TMV活性的测定结果见表3，表3表明，本发明的部分化合物具有较好的抗TMV的活性；在100微克/毫升时，本发明合成的所有化合物均有不同程度的抗TMV活性。在治疗模式下，化合物JXT-3-17-1的抑制率大于40％；在钝化模式下，化合物JXT-3-17-1、JXT-4-13-1、JXT-5-19-1、JXT-5-19、JXT-6-25、JXT-6-17、JXT-6-37-1、JXT-6-37、JXT-6-38-1的抑制率大于40％；在保护模式下，化合物JXT-4-13-1和JXT-5-25-1的抑制率大于40％；在诱导模式下，化合物JXT-4-6、JXT-3-17-1、JXT-4-13、JXT-4-13-1、JXT-5-4、JXT-5-18-1、JXT-5-18、JXT-5-19-1、JXT-5-19、JXT-5-25-1、JXT-5-25、JXT-6-25-1、JXT-6-25、JXT-6-17-1、JXT-6-17、JXT-6-37-1、JXT-6-37的抑制率接近或大于40％。可见，本发明的山荷叶素糖苷类衍生物具有较好的抗TMV活性。
实施例15
本发明的山荷叶素糖苷类化合物II、III的抗肿瘤活性：
抗肿瘤活性的测定结果见表4，表4表明，本发明的部分化合物具有较好的抗肿瘤活 性。对恶性肿瘤脑肿瘤2个细胞系的筛选结果发现，大部分化合物具有很好的抗脑肿瘤活性：在20微摩尔/升浓度下，化合物JXT-4-3-1、JXT-4-3、JXT-4-6-1、JXT-4-6、JXT-4-11-1、JXT-4-11、JXT-3-17-1、JXT-3-17、JXT-4-13-1、JXT-4-13、JXT-5-4-1、JXT-5-4、JXT-5-18-1、JXT-5-18、JXT-5-19-1、JXT-5-19、JXT-5-25-1、JXT-5-25、JXT-6-25-1、JXT-6-25、JXT-6-17-1、JXT-6-17、山荷叶素对脑肿瘤细胞系U251具有一定程度到很好的抑制活性；在20微摩尔/升浓度下，化合物JXT-4-3-1、JXT-4-3、JXT-4-6-1、JXT-4-6、JXT-4-11-1、JXT-4-11、JXT-3-17-1、JXT-3-17、JXT-4-13-1、JXT-4-13、JXT-5-4-1、JXT-5-4、JXT-5-18-1、JXT-5-18、JXT-5-19-1、JXT-5-19、JXT-5-25-1、JXT-5-25、JXT-6-25-1、JXT-6-25、JXT-6-17-1、JXT-6-17、山荷叶素对脑肿瘤细胞系LN229具有一定程度到很好的抑制活性，其生物活性主要表现为经上述化合物处理后，脑肿瘤细胞生长受到抑制，出现大量细胞脱落，部分细胞完全脱落的症状，上述列举的化合物其活性与阳性对照药剂Temozolomide20微摩尔/升的活性相当。降低浓度到10微摩尔/升浓度下对上述化合物进行进一步的筛选发现，经化合物JXT-4-11、JXT-5-4、JXT-5-18、JXT-5-19、JXT-5-19-1、JXT-5-25-1处理后的细胞仍然脱落，与对照药剂Temozolomide相比，处理组细胞形态发生了改变，其抑制生长的症状与阳性对照药剂Temozolomide存在差别，相同浓度下的阳性对照药剂Temozolomide的抑制效果比上述化合物的活性降低至少2倍，Temozolomide低浓度处理时，大部分的细胞生长基本正常，仅有少量的细胞脱落。因此，本发明的新化合物尤其是化合物JXT-4-11、JXT-5-4、JXT-5-18、JXT-5-19、JXT-5-19-1、JXT-5-25-1具有突出的效果，因此，本发明的山荷叶素糖苷衍生物II和III可以用于脑肿瘤的治疗。
本发明的研究发现，本发明的山荷叶素糖苷衍生物II和III和药学上可接受的载体或与其他药学上的载体或抗癌药物的组合物对于脑肿瘤的治疗也具有很好的效果，本发明的山荷叶素糖苷衍生物II和III可以作为脑肿瘤治疗的药物或辅助药物。
对恶性肿瘤大肠癌细胞系ht29的筛选结果发现，大部分化合物具有很好的抗大肠癌活性，在20微摩尔/升浓度下，化合物JXT-4-3-1、JXT-4-3、JXT-4-6-1、JXT-4-6、JXT-4-11-1、JXT-4-11、JXT-3-17-1、JXT-3-17、JXT-4-13-1、JXT-4-13、JXT-5-4-1、JXT-5-4、JXT-5-18-1、JXT-5-18、JXT-5-19-1、JXT-5-19、JXT-5-25-1、JXT-5-25、JXT-6-25-1、JXT-6-25、JXT-6-17-1、JXT-6-17对脑肿瘤细胞系ht29有不同程度的生物活性。降低浓度到10微摩尔/升浓度下，JXT-4-11、JXT-5-4、JXT-5-18、JXT-5-19、JXT-5-19-1、JXT-5-25-1具有十分显著的抑制活性，具体表现为经上述化合物处理后，细胞生长受到抑制，大量细胞脱落，对照药剂Temozolomide相比，处理组细胞形态发生了改变，其抑制生长的症状与阳性对照药剂Temozolomide存在差别。因此，本发明的新化合物尤其是化合物JXT-4-11、JXT-5-4、JXT-5-18、JXT-5-19、JXT-5-19-1、JXT-5-25-1具有突出的效果，可以用于大肠癌的治疗， 因此，本发明的山荷叶素糖苷衍生物II和III可以作为大肠癌治疗的药物或辅助药物。
本发明的研究发现，本发明的山荷叶素糖苷衍生物II和III和药学上可接受的载体或与其他抗癌药物的组合物对大肠癌的治疗也具有很好的效果。
本发明的高活性新化合物JXT-4-11、JXT-5-4、JXT-5-18、JXT-5-19、JXT-5-19-1、JXT-5-25-1还对白血病和肺癌同样具有突出的效果，可以用于白血病和肺癌的治疗。本发明的山荷叶素糖苷衍生物II和III和药学上可接受的载体或与其他药学上的载体或抗癌药物的组合物对白血病和肺癌的治疗也具有很好的效果，这些化合物可以作为白血病和肺癌治疗的药物或辅助药物。
实施例16
本发明的山荷叶素糖苷类化合物II、III的免疫调节活性：
利用免疫细胞NK29684-A进行了上述化合物免疫促进活性的筛选，结果见图1，图1表明，在测定的所有化合物中，与IL-12的促进作用相比较，化合物JXT-4-6、JXT-5-4-1、JXT-5-19-1和JXT-5-25-1对NK29684-A的IFN-γ蛋白的促进作用十分明显，其测定结果分别是IL-12的1.09倍、1.58倍、1.68倍和4.80倍。JXT-5-4、JXT-5-18和JXT-5-19对免疫细胞NK29684-A具有抑制作用。其后，对上述高活性化合物经过另外4个人血细胞的反复试验验证，试验结果见图2，从图2结果发现，与IL12相比，除了对NK29684的免疫促进作用不敏感外，所有化合物对其余4个细胞系均有很好的免疫促进作用，这些化合物对NK3902的促进作用除JXT-4-6较弱以外，其余3个化合物均最强烈。因此，本发明的山荷叶素糖苷类化合物II和III可以用于人体免疫失调疾病的治疗，同时可以用于促进和抑制免疫活性的手段用于免疫功能的调节，因此，本发明的山荷叶素糖苷类化合物II和III可以作为免疫失调治疗的药物或辅助药物。
本发明的山荷叶素糖苷类化合物II和III与其他药学上的载体或具有免疫调节功能的药物的组合物对免疫失调疾病的治疗效果好，可以用于促进和抑制免疫活性的手段，用于免疫功能的调节。
实施例17
山荷叶素糖苷衍生物注射液的制备
本发明的山荷叶素糖苷类化合物用适量的无菌处理后的DMSO溶解，按常规加注射用水，精滤后灌封灭菌制成注射液即可。
实施例18
山荷叶素糖苷衍生物粉针剂的制备
本发明的山荷叶素糖苷类化合物用适量的无菌处理后的DMSO溶解后，将其溶于无菌注射用水中，搅拌使溶解，用无菌抽滤漏斗过滤，再无菌精滤，分装于安瓿中，采用低温冷冻干燥后无菌熔封得粉针剂。
实施例19
山荷叶素糖苷衍生物粉剂的制备
本发明的山荷叶素糖苷类化合物与赋形剂按照质量比为8∶1的比例混合均匀制成粉剂，质量比还可根据需要进行适当调节。
实施例20
山荷叶素糖苷衍生物片剂的制备
本发明的山荷叶素糖苷类化合物与赋形剂按照质量比为4∶1的比例混合，制粒压片，得山荷叶素糖苷衍生物的片剂，质量比还可根据需要进行适当调节。
实施例21
山荷叶素糖苷衍生物口服液的制备
本发明的山荷叶素糖苷类化合物按常规口服液制法制成口服液。
实施例22
山荷叶素糖苷衍生物胶囊的制备
本发明的山荷叶素糖苷类化合物与赋形剂按照质量比为2∶1至8∶1的比例混合，制成胶囊。
实施例23
本发明的山荷叶素糖苷类化合物II和III与杀菌剂组在农业和林业以及园艺植物病害防治中的应用
本发明的山荷叶素糖苷类化合物II和III与农业上可接受的助剂以及与选自苯并噻二唑、噻酰菌胺、甲噻诱胺、4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸、4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸钠、4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸乙酯、4-溴甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸乙酯、4-碘甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸乙酯、4-溴甲基-5-甲基-1，2，3-噻二唑、4-碘甲基-5-甲基-1，2，3-噻二唑、4，4-二溴甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸乙酯、DL-β-氨基丁酸、病毒唑、安托芬、宁南霉素或水杨酸、嘧肽霉素、二氯异烟酸、烯丙异噻唑、异噻菌胺、霜脲氰、福美双、福美锌、代森锰锌、乙磷铝、甲基硫菌灵、百菌清、敌可松、腐霉利、苯锈啶、甲基托布津、托布津、精甲霜灵、水杨酸、氟吗啉、烯酰吗啉、高效甲霜灵、高效苯霜灵、双氯氰菌胺、磺菌胺、甲磺菌胺、噻氟菌胺、氟酰胺、叶枯酞、环丙酰菌胺、环氟菌胺、环酰菌胺、氰菌胺、硅噻菌胺、呋吡菌胺、吡噻菌胺、双炔酰菌胺、苯酰菌胺、甲呋酰胺、萎锈灵、乙菌利、异菌脲、嘧菌酯、醚菌胺、氟嘧菌酯、醚菌酯、苯氧菌胺、肟醚菌胺、啶氧菌酯、唑菌胺酯、肟菌酯、烯肟菌酯、烯肟菌胺、氧环唑、糠菌唑、环丙唑醇、苯醚甲环唑、烯唑醇、高效烯唑醇、氟环唑、腈苯唑、氟喹唑、氟硅唑、粉唑醇、己唑醇、亚胺唑、种菌唑、叶菌唑、腈菌唑、戊菌唑、丙环唑、丙硫菌唑、硅氟唑、戊唑醇、四氟醚唑、三唑醇、灭菌唑、联苯三唑醇、噻菌灵、麦穗宁、抑霉唑、高效抑霉唑、咪鲜胺、氟菌唑、氰霜唑、咪唑菌酮、噁咪唑、稻瘟酯、噁唑菌酮、啶菌噁唑、噁霉灵、噁霜灵、噻唑菌胺、土菌灵、辛噻酮、苯噻硫氰、十二环吗啉、丁苯吗啉、十三吗啉、拌种咯、咯菌腈、氟啶胺、啶斑肟、环啶菌胺、啶酰菌胺、氟啶酰菌胺、啶菌胺、嘧菌环胺、氟嘧菌胺、嘧菌腙、嘧菌胺、嘧霉胺、氯苯嘧啶 醇、氟苯嘧啶醇、灭螨猛、二氰蒽醌、乙氧喹啉、羟基喹啉、丙氧喹啉、苯氧喹啉、乙霉威、异丙菌胺、苯噻菌胺、霜霉威、磺菌威、敌瘟磷、异稻瘟净、吡菌磷、甲基立枯磷、灭瘟素、春雷霉素、多抗霉素、多氧霉素、有效霉素、井冈霉素、链霉素、甲霜灵、呋霜灵、苯霜灵、呋酰胺、灭锈胺、多菌灵、苯菌灵、甲基硫菌灵、三唑酮、乙嘧酚磺酸酯、二甲嘧酚、乙嘧酚、敌菌丹、克菌丹、灭菌丹、乙烯菌核利、氟氯菌核利、菌核净、稻瘟灵、稻瘟净、叶枯唑、五氯硝基苯、代森锰锌、丙森锌、三乙膦酸铝、硫磺、波尔多液、硫酸铜、氧氯化铜、氧化亚铜、氢氧化铜、苯菌酮、戊菌隆、哒菌酮、四氯苯酞、咯喹酮、螺环菌胺、三环唑、嗪胺灵、多果啶、双胍辛盐、双胍辛胺、氯硝胺、苯磺菌胺、甲苯磺菌胺、吲哚酯、敌磺钠、喹菌酮、烯丙苯噻唑、溴硝醇、碘甲烷、威百亩、敌线酯、棉隆、二氯异丙醚、噻唑磷、硫线磷、丰索磷、虫线磷、苯线磷、灭线磷、除线磷、氯唑磷、丁硫环磷、杀线威、涕灭威、克百威、硫酰氟、二氯丙烯中的任意一种或两种商品农药组合在制备杀菌剂中的用途；所述杀菌剂适用的植物选自稻谷、小麦、大麦、燕麦、玉米、高粱、甘薯、马铃薯、木薯、大豆、蚕豆、豌豆、绿豆、小豆、棉花、蚕桑、花生、油菜、芝麻、向日葵、甜菜、甘蔗、咖啡、可可、人参、贝母、橡胶、椰子、油棕、剑麻、烟草、茶、竹笋、啤酒花、胡椒；所述杀菌剂适用的病害选自番茄早疫病菌、黄瓜灰霉病菌、花生褐斑病菌、小麦赤霉病菌、马铃薯晚疫病菌、苹果轮纹病菌、水稻纹枯病菌、油菜菌核病菌、禾谷丝核菌引起的植物病害；本发明的山荷叶素糖苷类化合物II和III在所得杀菌剂中的比例为质量百分比1％-90％，本发明的山荷叶素糖苷类化合物II和III与所述商品农药的比例为质量百分比1％∶99％到99％∶1％；所述杀菌剂适用的剂型选自种子处理乳剂、水乳剂、大粒剂、微乳剂、悬乳剂、水溶性粒剂、可溶性浓剂、水分散性粒剂、毒谷、气雾剂、块状毒饵、缓释块、浓毒饵、胶囊粒剂、微胶囊悬浮剂、干拌种粉剂、乳油、静电喷雾剂、油包水乳剂、水包油乳剂、烟雾罐、细粒剂、烟雾烛、烟雾筒、烟雾棒、种子处理悬浮剂、烟雾片、烟雾丸、粒状毒饵、发气剂、漂流粉剂、油膏、热雾剂、固/液混合装剂、液/液混合装剂、冷雾剂、固/固混合装剂、药漆、微粒剂、油悬剂、油分散性粉剂、片状毒饵、浓胶剂、泼浇剂、种衣剂、涂抹剂、小块毒饵、悬浮乳剂、成膜油剂、可溶性粉剂、种子处理水溶性粉剂、超低容量悬浮剂、追踪粉剂、超低容量液剂、蒸汽释放剂、湿拌种水分散性粉剂中的任意一种。
实施例24
本发明的山荷叶素糖苷类化合物II和III与抗植物病毒剂或植物激活剂组在农业和林业以及园艺植物病毒病害防治中的应用
本发明的山荷叶素糖苷类化合物II和III与农业上可接受的助剂以及与选自苯并噻二唑、噻酰菌胺、4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸、4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸钠、4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸乙酯、4-溴甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸乙酯、4-碘甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸乙酯、4-溴甲基-5-甲基-1，2，3-噻二唑、4-碘甲基-5-甲基-1，2，3-噻二唑、4,4-二溴甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸乙酯、DL-β-氨基丁酸、病毒唑、安托芬、宁南霉素、甲噻诱胺或水杨酸、嘧 肽霉素、二氯异烟酸、烯丙异噻唑、异噻菌胺中的任意一种或两种商品农药组合在制备抗植物病毒剂或植物激活剂中的用途；本发明的山荷叶素糖苷类化合物II和III在所得抗植物病毒剂或植物激活剂中的总的质量百分含量是1％-90％，本发明的山荷叶素糖苷类化合物II和III与所述商品农药的比例为质量百分比1％∶99％到99％∶1％；所述抗植物病毒剂或植物激活剂适用的剂型选自种子处理乳剂、水乳剂、大粒剂、微乳剂、悬乳剂、水溶性粒剂、可溶性浓剂、水分散性粒剂、毒谷、气雾剂、块状毒饵、缓释块、浓毒饵、胶囊粒剂、微胶囊悬浮剂、干拌种粉剂、乳油、静电喷雾剂、油包水乳剂、水包油乳剂、烟雾罐、细粒剂、烟雾烛、烟雾筒、烟雾棒、种子处理悬浮剂、烟雾片、烟雾丸、粒状毒饵、发气剂、漂流粉剂、油膏、热雾剂、固/液混合装剂、液/液混合装剂、冷雾剂、固/固混合装剂、药漆、微粒剂、油悬剂、油分散性粉剂、片状毒饵、浓胶剂、泼浇剂、种衣剂、涂抹剂、小块毒饵、悬浮乳剂、成膜油剂、可溶性粉剂、种子处理水溶性粉剂、超低容量悬浮剂、追踪粉剂、超低容量液剂、蒸汽释放剂、湿拌种水分散性粉剂中的任意一种；所述抗植物病毒剂或植物激活剂适用的植物选自稻谷、小麦、大麦、燕麦、玉米、高粱、甘薯、马铃薯、木薯、大豆、蚕豆、豌豆、绿豆、小豆、棉花、蚕桑、花生、油菜、芝麻、向日葵、甜菜、甘蔗、咖啡、可可、人参、贝母、橡胶、椰子、油棕、剑麻、烟草、茶、竹笋、啤酒花、胡椒；所述抗植物病毒剂或植物激活剂适用的植物病毒害选自烟草花叶病毒病和辣椒花叶病毒病以及黄瓜花叶病毒病。
实施例25
本发明的山荷叶素糖苷类化合物II和III与商品农药复配制剂的加工工艺和稳定性
本发明的山荷叶素糖苷类化合物II和III与商品农药的混合制剂加工工艺见表5，由表5可见，大部分药剂均可按照上表所述的方法进行加工，液体制剂主要的组分为有效成分和助溶剂以及表面活性剂、增效剂、抗冻剂、稳定剂、增稠剂或渗透剂等其他的组分等，固体制剂的组成主要包括有效成分、表面活性剂以及填料等其他农业上可以接受的助剂组分，加工制剂的冷储试验，液体制剂在0±2摄氏度放置1周无沉淀析出，固体制剂在54±2摄氏度放置2周，药剂不出现结块现象，所有制剂储存放置前后的药剂药效无显著差异，组合物有效成分的分解率在5％以内，组合物制剂稳定性合格。本发明的商品农药是前述的杀虫剂、杀螨剂、杀菌剂、抗植物病毒剂。
本发明的用途和方法已经通过具体的实施例进行了描述。本领域技术人员可以借鉴本发明的内容适当改变原料、工艺条件等环节来实现相应的其它目的，其相关改变都没有脱离本发明的内容，所有类似的替换和改动对于本领域技术人员来说是显而易见的，都被视为包括在本发明的范围之内。
表1本发明的山荷叶素糖苷类化合物II和III的化学结构和理化参数
表1本发明的山荷叶素糖苷类化合物II和III的化学结构和理化参数(续)
表1本发明的山荷叶素糖苷类化合物II和III的化学结构和理化参数(续)
表1本发明的山荷叶素糖苷类化合物II和III的化学结构和理化参数(续)
表2本发明的山荷叶素糖苷类化合物II和III的抑菌活性(50μg/mL的抑制率/％)
序号 化合物 AS CA GZ PP BC SS RC PS PI
1 JXT-4-3-1 46.81 34.29 8.20 51.85 55.56 67.16 47.06 24.05 7.41
2 JXT-4-3 46.81 34.29 8.20 51.85 55.56 67.16 47.06 24.05 7.41
3 JXT-4-6-1 38.30 37.14 21.31 51.85 62.96 53.73 56.86 51.90 11.11
4 JXT-4-6 38.30 37.14 21.31 51.85 62.96 53.73 56.86 51.90 11.11
5 JXT-4-11-1 19.15 14.29 19.67 17.28 40.74 29.85 52.94 59.49 14.81
6 JXT-4-11 44.68 57.14 45.90 59.26 50.00 82.09 76.47 53.16 22.22
7 JXT-3-17-1 53.84 48.15 55.56 38.24 48.28 73.17 65.71 48.72 54.84
8 JXT-3-17 51.07 54.29 54.10 76.54 94.44 58.21 58.82 65.82 29.63
9 JXT-4-13-1 29.79 22.86 21.31 55.56 74.07 59.70 50.98 54.43 11.11
10 JXT-4-13 51.06 45.71 44.26 65.43 59.26 77.61 47.06 60.76 14.81
11 JXT-5-4-1 55.32 65.71 49.18 88.89 79.63 80.60 45.10 35.44 22.22
12 JXT-5-4 63.83 62.86 45.90 58.02 88.89 79.10 47.06 74.68 37.04
13 JXT-5-18-1 55.32 48.57 60.66 48.15 68.52 71.64 50.98 63.29 18.15
14 JXT-5-18 23.40 22.86 21.31 27.16 40.74 73.13 49.02 43.04 11.11
15 JXT-5-19-1 46.81 48.57 34.43 51.85 68.52 92.54 43.14 44.30 29.63
16 JXT-5-19 31.91 34.29 60.66 93.83 87.04 91.04 74.51 53.16 29.63
17 JXT-5-25-1 42.55 42.86 54.10 70.37 72.22 77.61 45.10 40.51 7.41
18 JXT-5-25 57.69 48.15 38.89 44.11 44.83 31.71 65.71 56.41 67.74
19 JXT-6-25-1 38.46 40.74 13.89 23.53 31.03 68.29 34.29 28.21 25.81
20 JXT-6-25 19.23 37.04 25.00 17.64 20.69 36.59 40.00 33.33 29.03
21 JXT-6-17-1 50.00 59.25 50.00 64.70 51.72 39.02 42.86 20.51 38.71
22 JXT-6-17 53.84 48.15 55.56 38.24 48.28 73.17 65.71 48.72 54.84
23 JXT-6-37-1 15.38 3.70 11.11 23.52 10.34 60.98 37.14 35.90 35.48
24 JXT-6-37 26.92 22.22 27.78 29.41 27.59 51.22 37.14 56.41 32.26
25 JXT-6-38-1 30.77 48.15 30.56 58.82 48.28 24.39 62.86 51.28 64.52
表3本发明的山荷叶素糖苷类化合物II和III抗烟草花叶病毒的活性(100μg/mL抑制率/％)
序号 化合物 治疗±SD 钝化±SD 保护±SD 诱导±SD
1 JXT-4-3-1 11.11±3.81 19.36±5.82 9.74±3.88 8.96±2.99
2 JXT-4-3 21.71±3.82 31.18±6.52 19.49±5.40 17.91±5.38
3 JXT-4-6-1 15.15±6.60 19.36±5.82 15.90±7.27 34.82±3.11
4 JXT-4-6 37.88±4.55 18.28±5.66 32.31±4.62 38.31±5.24
5 JXT-4-11-1 29.29±6.83 22.58±5.81 22.05±4.94 30.35±6.73
6 JXT-4-11 9.60±3.82 29.57±5.66 26.15±4.07 17.91±2.99
7 JXT-3-17-1 41.92±5.32 41.94±3.23 18.97±6.93 42.29±3.76
8 JXT-3-17 19.07±3.15 36.05±2.68 18.92±3.47 41.74±2.93
9 JXT-4-13-1 23.74±4.63 40.32±3.23 42.05±3.87 42.29±3.76
10 JXT-4-13 38.98±4.63 33.87±4.84 21.03±6.93 39.30±3.75
11 JXT-5-4-1 15.74±4.18 39.43±3.50 33.89±4.17 16.67±2.93
12 JXT-5-4 20.39±5.12 39.16±3.16 26.75±4.920 49.21±4.51
13 JXT-5.18-1 16.96±4.15 36.51±4.89 26.61±3.08 40.69±3.70
14 JXT-5-18 24.17±2.33 36.76±4.42 29.94±4.05 48.04±3.70
15 JXT-5-19-1 22.48±2.87 45.82±3.46 30.39±5.94 45.28±4.68
16 JXT-5-19 16.14±4.03 42.01±3.45 19.14±4.07 52.43±4.96
17 JXT-5-25-1 16.67±2.15 39.17±2.04 43.15±4.12 46.05±3.73
18 JXT-5-25 39.56±5.84 26.17±3.85 23.59±2.81 50.67±5.05
19 JXT-6-25-1 19.43±4.69 24.66±6.28 37.05±4.96 44.83±4.12
20 JXT-6-25 27.11±4.25 42.00±4.65 17.91±4.02 45.37±4.77
21 JXT-6-17-1 未测定 39.08±3.63 未测定 49.03±4.25
22 JXT-6-17 未测定 42.69±4.70 未测定 44.69±3.05
23 JXT-6-37-1 未测定 41.61±3.82 未测定 53.39±3.96
24 JXT-6-37 未测定 43.03±4.73 未测定 52.17±3.62
25 JXT-6-38-1 未测定 46.27±3.38 未测定 38.84±5.26
10 病毒唑 48.45±3.55 32.93±4.40 45.18±3.31 30.49±4.28
11 宁南霉素 46.90±3.55 46.34±3.66 45.61±4.62 40.24±2.44
12 BTH 47.67±3.07 16.67±4.28 38.60±4.62 43.49±4.28
表4本发明的山荷叶素糖苷类化合物II和III的免疫调节和抗肿瘤活性(20μg/mL)
+：0-40％细胞脱落；++：40-80％细胞脱落；++++：80-90％细胞脱落；+++++：90-100％细胞脱落。
表5山荷叶素糖苷类化合物II和III与商品农药混用的加工方法
附图说明
图1为部分目标化合物对自然杀伤细胞(NK细胞)促进伽马干扰素(IFN-γ)活性的筛选结果
图2为高活性化合物对自然杀伤细胞(NK细胞)促进伽马干扰素(IFN-γ)活性的复筛结果
图1中的横坐标为化合物的编号，纵坐标为化合物诱导自然杀伤细胞促进伽马干扰素活性的增长百分率，单位为％；NK细胞为自然杀伤细胞；IFN-γ为伽马干扰素
图2中的横坐标为化合物的编号，纵坐标为化合物诱导自然杀伤细胞促进伽马干扰素活性的增长百分率，单位为％；NK细胞为自然杀伤细胞；IFN-γ为伽马干扰素
图2中的
是NK29648细胞的测定结果 □是NK29650细胞的测定结果 是NK39012细胞的测定结果
是NK39015细胞的测定结果 是NK39017细胞的测定结果。

Claims (8)

1.一类山荷叶素糖苷衍生物，其特征在于具有如式A所示的化学结构通式：
其中，M选自：
M还选自：
2.权利要求1所述山荷叶素糖苷衍生物A的合成方法，化学结构通式为式A的山荷叶素糖苷衍生物具体分为II和III，其具体合成路线如下：
其中，R选自：
R1为R脱去乙酰基的产物，选自：
本发明中合成山荷叶素糖苷衍生物的中间体I的合成路线分为以下两种方法：
方法一：对于单糖D-阿拉伯糖、L-鼠李糖、D-甘露糖和双糖麦芽糖，合成方法如下，以D-阿拉伯糖为例举例如下：
利用方法一成功合成了如下中间体I：
方法二：对于除乳糖和麦芽糖外的其余双糖中间体，合成方法如下，以两个D-阿拉伯糖相连双糖的合成为例，具体步骤如下：
利用方法二变换各单糖成功合成了如下中间体I：
A.中间体V的制备：
将100毫摩尔的IV置于50毫升圆底烧瓶中，再加入50毫摩尔的无水乙酸钠，400毫摩尔的乙酸酐，升温至60摄氏度，搅拌3-5小时，将反应体系冷却后，加入100毫升二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠3×20毫升洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂无水硫酸钠后，旋转蒸发除去溶剂，残留的乙酸用甲苯旋转蒸发除去后得化合物V，用所得纯品计算收率；
B.中间体VI的制备：
在100毫升圆底烧瓶中加入10毫摩尔的全乙酰化中间体V，再加入50毫升无水处理后的二氯甲烷和15毫摩尔对甲苯硫酚，冰水浴降温至0摄氏度，然后加入20毫摩尔三氟化硼乙醚，持续冰浴30分钟后，室温搅拌3-5小时，停止反应，加入20毫升冰水，用碳酸氢钠调pH值至7.0，分出有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂无水硫酸钠，旋转蒸发除去溶剂，残余物经200～300目硅胶柱层析纯化得中间体VI，洗脱剂体积比为乙酸乙酯∶60～90摄氏度馏份的石油醚＝6∶1，用所得纯品计算收率；
C.中间体VII的制备：
在100毫升圆底烧瓶中加入10毫摩尔的中间体VI、30毫升含水1％的丙酮和12毫摩尔N-溴代琥珀酸亚胺，冰盐浴避光条件下搅拌40分钟，旋转蒸发除去溶剂，加入30毫升二氯甲烷稀释，饱和碳酸氢钠洗涤至中性，分出有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂无水硫酸钠，旋转蒸发除去溶剂，残余物经200～300目硅胶柱层析纯化得中间体VII，洗脱剂体积比为乙酸乙酯∶60～90摄氏度馏份的石油醚＝3∶1；用所得纯品计算收率；
D.中间体VIII的制备：
在50毫升圆底烧瓶中加入1毫摩尔中间体VI，0.2毫摩尔无水碳酸钾，20毫升甲醇，室温搅拌30分钟，过滤除去固体，旋转蒸发除去溶剂，残余物经200～300目硅胶柱层析纯化得中间体VIII，洗脱剂体积比为二氯甲烷/甲醇＝20∶1，用所得纯品计算收率；
E.中间体IX的制备：
在100毫升圆底烧瓶中加入30毫摩尔中间体VIII，6毫摩尔对甲苯磺酸，50毫升无水丙酮，室温搅拌12分钟，过滤除去固体，旋转蒸发除去溶剂，残余物经200～300目硅胶柱层析纯化得中间体IX，洗脱剂体积比为乙酸乙酯∶60～90摄氏度馏份的石油醚＝3∶1，用所得纯品计算收率；
F.中间体X的制备：
在100毫升两口圆底烧瓶中加入12毫摩尔中间体I、10毫摩尔中间体IX，少量活化的 分子筛，30毫升无水处理后的二氯甲烷，冰水浴降温至0摄氏度，在N2气体保护下搅拌5分钟后，加入1毫摩尔三氟甲磺酸三甲基硅脂，冰浴搅拌30分钟后停止反应，加入三乙胺12毫摩尔，过滤除去分子筛，旋转蒸发除去溶剂，残余物经200～300目硅胶柱层析纯化得中间体X，洗脱剂体积比为乙酸乙酯∶60～90摄氏度馏份的石油醚＝5∶1，用所得纯品计算收率；
G.中间体XI的制备：
在100毫升圆底烧瓶中加入10毫摩尔中间体X、9毫升三氟乙酸、1毫升水和30毫升无水三氯甲烷，室温搅拌40分钟后停止反应，旋转蒸发除去溶剂，残留的三氟乙酸用甲苯旋转蒸发除去后未经处理直接投入下一步；
H.中间体XII的制备：
将G制得的中间体XI溶于10毫摩尔的无水乙酸钠和60毫摩尔的乙酸酐，升温至60摄氏度，搅拌3-5小时后冷却反应体系，加入100毫升二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠3×20毫升洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂无水硫酸钠，旋转蒸发除去溶剂，残留的醋酸用甲苯旋转蒸发除去后未经处理直接投入下一步；
I.中间体XIII的制备：
将H制得的中间体XII溶于30毫升含1％水的丙酮中，加入12毫摩尔N-溴代琥珀酸亚胺，冰盐浴避光条件下搅拌40分钟，旋转蒸发除去溶剂，加入30毫升二氯甲烷稀释，饱和碳酸氢钠洗涤至中性，分出有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂无水硫酸钠，旋转蒸发除去溶剂，残余物经200～300目硅胶柱层析纯化得中间体XIII，洗脱剂体积比为乙酸乙酯∶60～90摄氏度馏份的石油醚＝3∶1，用所得纯品计算收率；
J.中间体I的制备：
在100毫升圆底烧瓶中加入10毫摩尔的中间体VII或XIII、30毫升无水处理后的二氯甲烷，冰水浴降温至0摄氏度后加入20毫摩尔三氯乙腈和1毫摩尔1，8-二氮杂环[5，4，0]十一烯-7，简写为DBU，0摄氏度下搅拌2小时，旋转蒸发除去溶剂，残余物经200～300目硅胶柱层析纯化得中间体I，洗脱剂体积比为乙酸乙酯∶60～90摄氏度馏份的石油醚＝8∶1，用所得纯品计算收率；
K.山荷叶素糖苷衍生物II的制备：
在100毫升两口圆底烧瓶中加入10毫摩尔山荷叶素、12毫摩尔的中间体I、少量活化的分子筛，活化方法是将其置于马弗炉于300摄氏度下加热4小时后，放在干燥器中冷却后使用，30毫升无水处理后的二氯甲烷，冰水浴降温至0摄氏度，在N2气体保护下搅拌30分钟后加入1毫摩尔三氟化硼乙醚，冰浴搅拌1小时后逐渐升至室温，持续搅拌10-12小时，加入三乙胺12毫摩尔中和，过滤除去分子筛，旋转蒸发除去溶剂，残余物经200～300目硅胶柱层析纯化得山荷叶素糖苷衍生物II，洗脱剂体积比为乙酸乙酯∶60～90摄氏度馏份的石油醚＝2∶1，用所得纯品计算收率；
L.山荷叶素糖苷衍生物III的制备：
在50毫升圆底烧瓶中加入1毫摩尔山荷叶素糖苷衍生物II，0.2毫摩尔无水碳酸钾，20毫升甲醇，室温搅拌30分钟，过滤除去固体，旋转蒸发除去溶剂，残余物经200～300目硅胶柱层析纯化得山荷叶素糖苷衍生物III，洗脱剂体积比为二氯甲烷/甲醇＝8∶1，用所得纯品计算收率。
3.权利要求1所述的山荷叶素糖苷衍生物A在制备杀植物真菌剂中的用途。
4.权利要求1所述的山荷叶素糖苷衍生物A在制备植物激活剂或抗植物病毒剂中的用途。
5.权利要求1所述的山荷叶素糖苷衍生物A在制备治疗免疫失调的药物或辅助药物中的用途。
6.权利要求1所述的山荷叶素糖苷衍生物A和药学上可接受的载体或药物组合形成的组合物在制备治疗免疫失调的药物或辅助药物中的用途。
7.权利要求1所述的山荷叶素糖苷衍生物A与农业上可接受的助剂以及与选自苯并噻二唑、噻酰菌胺、甲噻诱胺、4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸、4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸钠、4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸乙酯、4-溴甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸乙酯、4-碘甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸乙酯、4-溴甲基-5-甲基-1，2，3-噻二唑、4-碘甲基-5-甲基-1，2，3-噻二唑、4，4-二溴甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸乙酯、DL-β-氨基丁酸、病毒唑、安托芬、宁南霉素或水杨酸、嘧肽霉素、二氯异烟酸、烯丙异噻唑、异噻菌胺、霜脲氰、福美双、福美锌、代森锰锌、乙磷铝、甲基硫菌灵、百菌清、敌可松、腐霉利、苯锈啶、甲基托布津、托布津、精甲霜灵、水杨酸、氟吗啉、烯酰吗啉、高效甲霜灵、高效苯霜灵、双氯氰菌胺、磺菌胺、甲磺菌胺、噻氟菌胺、氟酰胺、叶枯酞、环丙酰菌胺、环氟菌胺、环酰菌胺、氰菌胺、硅噻菌胺、呋吡菌胺、吡噻菌胺、双炔酰菌胺、苯酰菌胺、甲呋酰胺、萎锈灵、乙菌利、异菌脲、嘧菌酯、醚菌胺、氟嘧菌酯、醚菌酯、苯氧菌胺、肟醚菌胺、啶氧菌酯、唑菌胺酯、肟菌酯、烯肟菌酯、烯肟菌胺、氧环唑、糠菌唑、环丙唑醇、苯醚甲环唑、烯唑醇、高效烯唑醇、氟环唑、腈苯唑、氟喹唑、氟硅唑、粉唑醇、己唑醇、亚胺唑、种菌唑、叶菌唑、腈菌唑、戊菌唑、丙环唑、丙硫菌唑、硅氟唑、戊唑醇、四氟醚唑、三唑醇、灭菌唑、联苯三唑醇、噻菌灵、麦穗宁、抑霉唑、高效抑霉唑、咪鲜胺、氟菌唑、氰霜唑、咪唑菌酮、噁咪唑、稻瘟酯、噁唑菌酮、啶菌噁唑、噁霉灵、噁霜灵、噻唑菌胺、土菌灵、辛噻酮、苯噻硫氰、十二环吗啉、丁苯吗啉、十三吗啉、拌种咯、咯菌腈、氟啶胺、啶斑肟、环啶菌胺、啶酰菌胺、氟啶酰菌胺、啶菌胺、嘧菌环胺、氟嘧菌胺、嘧菌腙、嘧菌胺、嘧霉胺、氯苯嘧啶醇、氟苯嘧啶醇、灭螨猛、二氰蒽醌、乙氧喹啉、羟基喹啉、丙氧喹啉、苯氧喹啉、乙霉威、异丙菌胺、苯噻菌胺、霜霉威、磺菌威、敌瘟磷、异稻瘟净、吡菌磷、甲基立枯磷、灭瘟素、春雷霉素、多抗霉素、多氧霉素、有效霉素、井冈霉素、链霉素、甲霜灵、呋霜灵、苯霜灵、呋酰胺、灭锈胺、多菌灵、苯菌灵、甲基硫菌灵、三唑酮、乙嘧酚磺酸酯、二甲嘧酚、乙嘧酚、敌菌丹、克菌丹、灭菌丹、乙烯菌核利、氟氯菌核利、菌核净、稻瘟灵、稻瘟净、叶枯唑、五氯硝基苯、代森锰锌、丙森锌、三乙膦酸铝、硫磺、波尔多液、硫酸铜、氧氯化铜、氧化亚铜、氢氧化铜、苯菌酮、戊菌隆、哒菌酮、四氯苯酞、咯喹酮、螺环菌胺、三环唑、嗪胺灵、多果啶、双胍辛盐、双胍辛胺、氯硝胺、苯磺菌胺、甲苯磺菌胺、吲哚酯、敌磺钠、喹菌酮、烯丙苯噻唑、溴硝醇、碘甲烷、威百亩、敌线酯、棉隆、二氯异丙醚、噻唑磷、丰索磷、虫线磷、除线磷、杀线威、硫酰氟、二氯丙烯中的任意一种或两种商品农药组合在制备杀菌剂中的用途；所述杀菌剂适用的植物选自稻谷、小麦、大麦、燕麦、玉米、高粱、甘薯、马铃薯、木薯、大豆、蚕豆、豌豆、绿豆、小豆、棉花、蚕桑、花生、油菜、芝麻、向日葵、甜菜、甘蔗、咖啡、可可、人参、贝母、橡胶、椰子、油棕、剑麻、烟草、茶、竹笋、啤酒花、胡椒；所述杀菌剂适用的病害选自番茄早疫病菌、黄瓜灰霉病菌、花生褐斑病菌、小麦赤霉病菌、马铃薯晚疫病菌、苹果轮纹病菌、水稻纹枯病菌、油菜菌核病菌、禾谷丝核菌引起的植物病害；权利要求1所述的山荷叶素糖苷衍生物A在所得杀菌剂中的比例为质量百分比1％-90％，权利要求1所述的山荷叶素糖苷衍生物A与所述商品农药的比例为质量百分比1％∶99％到99％∶1％；所述杀菌剂适用的剂型选自种子处理乳剂、水乳剂、大粒剂、微乳剂、悬乳剂、水溶性粒剂、可溶性浓剂、水分散性粒剂、毒谷、气雾剂、块状毒饵、缓释块、浓毒饵、胶囊粒剂、微胶囊悬浮剂、干拌种粉剂、乳油、静电喷雾剂、油包水乳剂、水包油乳剂、烟雾罐、细粒剂、烟雾烛、烟雾筒、烟雾棒、种子处理悬浮剂、烟雾片、烟雾丸、粒状毒饵、发气剂、漂流粉剂、油膏、热雾剂、固/液混合装剂、液/液混合装剂、冷雾剂、固/固混合装剂、药漆、微粒剂、油悬剂、油分散性粉剂、片状毒饵、浓胶剂、泼浇剂、种衣剂、涂抹剂、悬浮乳剂、成膜油剂、可溶性粉剂、种子处理水溶性粉剂、超低容量悬浮剂、追踪粉剂、超低容量液剂、蒸汽释放剂、湿拌种水分散性粉剂中的任意一种。
8.权利要求1所述的山荷叶素糖苷衍生物A与农业上可接受的助剂以及与选自苯并噻二唑、噻酰菌胺、4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸、4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸钠、4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸乙酯、4-溴甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸乙酯、4-碘甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸乙酯、4-溴甲基-5-甲基-1，2，3-噻二唑、4-碘甲基-5-甲基-1，2，3-噻二唑、4，4-二溴甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸乙酯、DL-β-氨基丁酸、病毒唑、安托芬、宁南霉素、甲噻诱胺或水杨酸、嘧肽霉素、二氯异烟酸、烯丙异噻唑、异噻菌胺中的任意一种或两种商品农药组合在制备抗植物病毒剂或植物激活剂中的用途；权利要求1所述的山荷叶素糖苷衍生物A在所得抗植物病毒剂或植物激活剂中的总的质量百分含量是1％-90％，权利要求1所述的山荷叶素糖苷衍生物A与所述商品农药的比例为质量百分比1％∶99％到99％∶1％；所述抗植物病毒剂或植物激活剂适用的剂型选自种子处理乳剂、水乳剂、大粒剂、微乳剂、悬乳剂、水溶性粒剂、可溶性浓剂、水分散性粒剂、毒谷、气雾剂、块状毒饵、缓释块、浓毒饵、胶囊粒剂、微胶囊悬浮剂、干拌种粉剂、乳油、静电喷雾剂、油包水乳剂、水包油乳剂、烟雾罐、细粒剂、烟雾烛、烟雾筒、烟雾棒、种子处理悬浮剂、烟雾片、烟雾丸、粒状毒饵、发气剂、漂流粉剂、油膏、热雾剂、固/液混合装剂、液/液混合装剂、冷雾剂、固/固混合装剂、药漆、微粒剂、油悬剂、油分散性粉剂、片状毒饵、浓胶剂、泼浇剂、种衣剂、涂抹剂、悬浮乳剂、成膜油剂、可溶性粉剂、种子处理水溶性粉剂、超低容量悬浮剂、追踪粉剂、超低容量液剂、蒸汽释放剂、湿拌种水分散性粉剂中的任意一种；所述抗植物病毒剂或植物激活剂适用的植物选自稻谷、小麦、大麦、燕麦、玉米、高粱、甘薯、马铃薯、木薯、大豆、蚕豆、豌豆、绿豆、小豆、棉花、蚕桑、花生、油菜、芝麻、向日葵、甜菜、甘蔗、咖啡、可可、人参、贝母、橡胶、椰子、油棕、剑麻、烟草、茶、竹笋、啤酒花、胡椒；所述抗植物病毒剂或植物激活剂适用的植物病毒害选自烟草花叶病毒病和辣椒花叶病毒病以及黄瓜花叶病毒病。
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