CN111303137B - 一种山荷叶素醚类衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种山荷叶素醚类衍生物及其制备方法和应用 Download PDF

Info

Publication number
CN111303137B
CN111303137B CN202010145928.4A CN202010145928A CN111303137B CN 111303137 B CN111303137 B CN 111303137B CN 202010145928 A CN202010145928 A CN 202010145928A CN 111303137 B CN111303137 B CN 111303137B
Authority
CN
China
Prior art keywords
diphyllin
group
ether derivative
preparation
reaction
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN202010145928.4A
Other languages
English (en)
Other versions
CN111303137A (zh
Inventor
赵育
包小峰
朱力
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nantong University Technology Transfer Center Co ltd
Original Assignee
Nantong University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nantong University filed Critical Nantong University
Priority to CN202010145928.4A priority Critical patent/CN111303137B/zh
Publication of CN111303137A publication Critical patent/CN111303137A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN111303137B publication Critical patent/CN111303137B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明属于药物化学和药理学技术领域，涉及一种山荷叶素醚类衍生物及其制备方法和应用。本发明提供山荷叶素醚类衍生物的化学结构式如式(I)所示，该山荷叶素醚类衍生物由山荷叶素与无水碳酸钾、环氧溴丙烷在N,N’‑二甲基甲酰胺中反应得到4‑O‑环氧丙基山荷叶素，然后再与相应的胺类化合物或含氮杂环化合物在甲醇中反应而得到。该山荷叶素醚类衍生物具有较强的抑制肿瘤细胞生长活性，可预期作为抗肿瘤药物用途。
Figure DDA0002400721590000011

Description

一种山荷叶素醚类衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于药物化学和药理学技术领域，具体涉及一种山荷叶素醚类衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
随着医学的进步，一般性的传染病逐渐被控制，恶性肿瘤―癌症成为常见并且严重威胁人类生命和生活质量的主要疾病之一。植物来源的抗肿瘤药物在临床治疗中占有重要的地位。近些年研究发现天然木脂素山荷叶素的木糖糖苷Cleistanthin-A和喹诺糖苷Patentiflorin A都具有较强的抗肿瘤活性。但是糖苷类化合物的化学合成较为复杂，并且糖苷键的代谢稳定性不好，容易被内源性的糖苷酶水解失活。
Figure BDA0002400721570000011
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种非糖苷结构的山荷叶素醚类衍生物，该此类化合物结构中不含有容易在体内水解的糖苷键，代谢稳定性优于糖苷类化合物，并且具有较强的肿瘤细胞增殖抑制活性。
本发明提供了一种山荷叶素醚类衍生物，该山荷叶素醚类衍生物具有式(I)所示结构：
Figure BDA0002400721570000012
其中，R选自苄胺基、C1-C6的脂肪胺基、芳胺基、吗啉基、N-氨基吗啉基、羟乙基哌嗪基、N-甲基哌嗪基、哌啶基、4-羟基哌啶基、3-羟基哌啶基、4-哌啶基哌啶基、四氢吡咯基和咪唑基中的一种。
进一步的，所述山荷叶素醚类衍生物具有如式2a～2f中任意一项所示的结构：
Figure BDA0002400721570000021
其中，
R为正丁胺基时，该山荷叶素醚类衍生物为式2a所示结构的化合物；
化合物2a：4-O-(3’-丁胺基-2’-羟基丙基)-山荷叶素
R为苄胺基时，该山荷叶素醚类衍生物为式2b所示结构的化合物；
化合物2b：4-O-(3’-苄胺基-2’-羟基丙基)-山荷叶素
R为苯胺基时，该山荷叶素醚类衍生物为式2c所示结构的化合物；
化合物2c：4-O-(3’-苯胺基-2’-羟基丙基)-山荷叶素
R为咪唑基时，该山荷叶素醚类衍生物为式2d所示结构的化合物；
化合物2d：4-O-(3’-咪唑基-2’-羟基丙基)-山荷叶素
R为吗啉基时，该山荷叶素醚类衍生物为式2e所示结构的化合物；
化合物2e：4-O-(3’-吗啉基-2’-羟基丙基)-山荷叶素
R为4-羟基哌啶基时，该山荷叶素醚类衍生物为式2f所示结构的化合物；
化合物2f：4-O-(3’-(4”-羟基哌啶)基-2’-羟基丙基)-山荷叶素
本发明还提供了一种山荷叶素醚类衍生物的制备方法，该制备方法的化学反应式为：
Figure BDA0002400721570000022
其中，R选自苄胺基、C1-C6的脂肪胺基、芳胺基、吗啉基、N-氨基吗啉基、羟乙基哌嗪基、N-甲基哌嗪基、哌啶基、4-羟基哌啶基、3-羟基哌啶基、4-哌啶基哌啶基、四氢吡咯基和咪唑基中的一种。
该制备方法包括以下步骤：
(1)将山荷叶素溶于DMF(N,N’-二甲基甲酰胺)中，加入环氧溴丙烷和无水碳酸钾进行反应，得反应液；
(2)将所述反应液用有机溶剂稀释后，依次经过水洗，饱和食盐水洗，MgSO4干燥，减压干燥，然后柱层析得到淡黄色固体，其中，所述有机溶剂为乙酸乙酯、乙醚和苯中的至少一种；
(3)将所述淡黄色固体溶于醇类溶剂，加入胺类化合物或含氮杂环化合物，进行反应，反应完成后，将反应液依次进行MgSO4干燥，减压干燥，柱层析，得到山荷叶素醚类衍生物；
其中，所述胺类化合物为苄胺、芳胺类和C1-C6的脂肪胺中的一种；所述含氮杂环化合物为吗啉、N-氨基吗啉、羟乙基哌嗪、N-甲基哌嗪、哌啶、4-羟基哌啶、3-羟基哌啶、4-哌啶基哌啶、四氢吡咯和咪唑中的一种。
优选的，本发明提供的制备方法的步骤(1)中，山荷叶素、环氧溴丙烷和无水碳酸钾的摩尔比为0.5:2.5:3。
优选的，本发明提供的制备方法的步骤(1)中，所述反应的反应温度为60℃，反应时间为2h。
优选的，本发明提供的制备方法的步骤(3)中，所述淡黄色固体与胺类化合物的摩尔比为1:3。
优选的，本发明提供的制备方法的步骤(3)中，所述淡黄色固体与含氮杂环化合物的摩尔比为1:3。
优选的，本发明提供的制备方法的步骤(3)中，所述反应的反应温度为65℃，反应时间为3h。
优选的，本发明提供的制备方法的步骤(3)中，所述醇类溶剂为甲醇、乙醇和异丙醇中的至少一种。
本发明还提供了一种上述的山荷叶素醚类衍生物或上述制备方法制备得到的山荷叶素醚类衍生物在制备防治胃癌、卵巢癌、结肠癌、肺癌、子宫颈癌及肝癌的药物中的应用。
与现有技术相比，本发明中提供的具有非糖苷结构的山荷叶素醚类衍生物，此类化合物结构中不含有容易在体内水解的糖苷键，代谢稳定性优于糖苷类化合物。并且通过体外肿瘤细胞增殖抑制实验发现此类化合物具有较强的肿瘤细胞增殖抑制活性，与阳性对照药紫杉醇相当或优于紫杉醇，可应用于防治食管癌、胃癌、胶质瘤、卵巢癌、结肠癌、肺癌、肝癌、子宫颈癌及肝癌的药物的制备。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍。
图1为本发明实施例1提供的4-O-(3’-丁胺基-2’-羟基丙基)-山荷叶素(2a)的核磁共振1H谱图；
图2为本发明实施例1提供的4-O-(3’-丁胺基-2’-羟基丙基)-山荷叶素(2a)的核磁共振13C谱图。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
将190mg(0.5mmol)的山荷叶素溶于6mL的DMF中，加入343mg(2.5mmol)的环氧溴丙烷和414mg(3.0mmol)的无水碳酸钾，60℃反应2h。TLC检测反应结束，加入50mL的乙酸乙酯稀释，然后依次水洗、饱和食盐水洗，MgSO4干燥，减压干燥，柱层析(prtroleum ether:EtOAc＝1:1,Rf＝0.3)得到淡黄色固体174mg，产率80％，该淡黄色固体为4-O-环氧丙基山荷叶素。将该淡黄色固体溶于20mL的MeOH中，加入88mg(1.2mmol)的正丁胺，65℃反应3h，TLC监测反应结束，MgSO4干燥，减压干燥，柱层析(DCM:MeOH＝20:1,Rf＝0.3)得到白色粉末4-O-(3’-丁胺基-2’-羟基丙基)-山荷叶素(2a)124mg，产率61％。
对4-O-(3’-丁胺基-2’-羟基丙基)-山荷叶素(2a)进行核磁共振检测，请参阅图1和图2，结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.70(s,1H,ArH),7.06(s,1H,ArH),6.95(dd,J＝7.9,1.2Hz,1H,ArH),6.84-6.71(m,2H,ArH),6.06(dt,J＝18.6,1.3Hz,2H,OCH2O),5.47(s,2H,ArCH2O),4.26-4.10(m,3H,CH2,CH),4.07(s,3H,OCH3),3.80(s,3H,OCH3),2.94(dd,J＝12.1,3.5Hz,1H,CH2),2.82(dd,J＝12.1,8.1Hz,1H,CH2),2.69(qt,J＝11.6,7.1Hz,2H,CH2),1.57-1.44(m,2H,CH2),1.38(dq,J＝9.7,7.2Hz,2H,CH2),0.93(t,J＝7.3Hz,3H,CH3).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:169.7,151.7,150.3,147.5,146.8,135.1,130.7,128.4,126.7,123.6,119.2,110.7,108.2,106.2,101.2,100.7,75.5,68.5,66.5,56.2,55.8,51.4,49.5,32.2,29.7,20.4,14.0.HRMS(ESI):m/z calcd for C28H32NO8:510.2120；found:510.2118[M+H]+.
实施例2
根据以上实施例1的方法，将88mg(1.2mmol)的正丁胺换为128mg(1.2mmol)的苄胺，制备得到4-O-(3’-苄胺基-2’-羟基丙基)-山荷叶素(2b)，该化合物的理化数据为：
2b：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.64(s,1H,ArH),7.39-7.30(m,5H,ArH),7.06(s,1H,ArH),6.95(d,J＝7.9Hz,1H,ArH),6.85-6.75(m,2H,ArH),6.06(dd,J＝19.8,1.4Hz,2H,OCH2O),5.44(s,2H,ArCH2O),4.24–4.06(m,3H,CH2,CH),4.01(s,3H,OCH3),3.87(d,J＝5.3Hz,2H,CH2),3.80(s,3H,OCH3),3.04-2.72(m,2H,CH2).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:169.7,151.7,150.3,147.5,146.7,139.7,135.1,130.7,128.6,128.4,128.1,127.4,126.9,126.7,123.6,119.2,110.8,108.2,106.2,101.2,100.6,75.3,68.8,66.5,56.1,55.8,53.8,50.9.HRMS(ESI):m/z calcd for C31H30NO8:544.1964；found:544.1961[M+H]+.
实施例3
根据以上实施例1的方法，将88mg(1.2mmol)的正丁胺换为112mg(1.2mmol)的苯胺，制备得到4-O-(3’-苯胺基-2’-羟基丙基)-山荷叶素(2c)，该化合物的理化数据为：
2c：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.60(s,1H,ArH),7.25-7.13(m,2H,ArH),7.04(s,1H,ArH),6.91(d,J＝7.9Hz,1H,ArH),6.83-6.62(m,5H,ArH),6.17-5.88(m,2H,OCH2O),5.41(s,2H,ArCH2O),4.35(td,J＝6.8,3.1Hz,1H,CH),3.99(s,3H,OCH3),4.29-4.20(m,2H,CH2),3.79(s,3H,OCH3),3.58-3.31(m,2H,NCH2).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:169.9,151.8,150.3,148.0,147.5,146.5,135.2,130.7,129.4,128.3,126.5,123.6,119.1,118.4,113.3,110.7,108.2,106.3,101.3,100.4,74.7,69.3,66.6,56.1,55.9,46.7.HRMS(ESI):m/zcalcd for C30H28NO8:530.1807；found:530.1804[M+H]+.
实施例4
根据以上实施例1的方法，将88mg(1.2mmol)的正丁胺换为82mg(1.2mmol)的咪唑时，制备得到4-O-(3’-咪唑基-2’-羟基丙基)-山荷叶素(2d)，该化合物的理化数据为：
2d：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.61(s,2H,ArH),7.03(d,J＝4.4Hz,1H,ArH),6.96(s,1H,ArH),6.90(d,J＝7.9Hz,1H,ArH),6.80-6.67(m,2H,ArH),6.03(dd,J＝23.0,1.5Hz,2H,OCH2O),5.48-5.30(m,2H,ArCH2O),4.42-4.27(m,2H,CH2),4.18(tt,J＝13.2,8.6Hz,3H,CH2,CH),4.02(s,3H,OCH3),3.78(s,3H,OCH3).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:169.7,151.9,150.4,147.5,146.4,138.1,135.3,130.7,128.5,128.2,126.7,126.4,123.6,120.1,119.0,110.7,108.2,106.3,101.3,100.4,73.9,69.6,66.5,56.2,55.8,50.4.HRMS(ESI):m/z calcd for C27H25N2O8:505.1600；found:505.1595[M+H]+.
实施例5
根据以上实施例1的方法，将88mg(1.2mmol)的正丁胺换为104mg(1.2mmol)的吗啉时，制备得到4-O-(3’-吗啉基-2’-羟基丙基)-山荷叶素(2e)，该化合物的理化数据为：
2e:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.72(s,1H,ArH),7.07(s,1H,ArH),6.95(d,J＝7.9Hz,1H,ArH),6.80(m,2H,ArH),6.07(d,J＝18.2Hz,2H,OCH2O),5.47(s,2H,ArCH2O),4.22(s,2H,OCH2),4.14(d,J＝5.5Hz,1H,CH),4.07(s,3H,OCH3),3.81(s,3H,OCH3),3.77(d,J＝3.9Hz,4H,OCH2),2.81-2.39(m,6H,NCH2).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:169.7,151.7,150.3,147.5,146.7,135.2,130.8,128.4,127.2,126.8,123.6,119.2,110.7,108.2,106.2,101.2,100.7,75.1,67.0,66.5,65.8,60.5,56.2,55.8,53.7.HRMS(ESI):m/z calcd forC28H30NO9:524.1913；found:524.1910[M+H]+.
实施例6
根据以上实施例1的方法，将88mg(1.2mmol)的正丁胺换为121mg(1.2mmol)的4-羟基哌啶时，制备得到4-O-(3’-(4”-羟基哌啶)基-2’-羟基丙基)-山荷叶素(2f)，该化合物的理化数据为：
2f：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.73(s,1H,ArH),7.07(s,1H,ArH),7.02-6.91(m,1H,ArH),6.80(m,2H,ArH),6.07(dd,J＝17.7,1.5Hz,2H,OCH2O),5.47(s,2H,ArCH2O),4.24-4.11(m,3H,CH,CH2),4.07(s,3H,OCH3),3.81(s,4H,OCH3,CH),2.98(dt,J＝8.5,3.6Hz,1H,NCH2),2.76(dt,J＝10.5,4.5Hz,1H,NCH2),2.64(dd,J＝12.3,9.7Hz,1H,NCH2),2.58-2.50(m,2H,NCH2),2.29-2.15(m,1H,NCH2),1.94(tdd,J＝11.8,6.0,3.2Hz,2H,CH2),1.64(dtq,J＝18.3,9.1,5.4,4.6Hz,2H,CH2).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:169.8,151.7,150.3,147.5,146.8,135.1,130.8,128.4,127.1,126.8,123.6,119.1,110.8,108.2,106.2,101.2,100.8,75.2,66.5,66.1,59.8,56.2,55.8,50.4,34.4.HRMS(ESI):m/z calcd forC29H32NO9:538.2067；found:538.2062[M+H]+.
为了更好地理解本发明的实质，下面分别用本发明提供的山荷叶素醚类衍生物对六种肿瘤细胞株的生长的抑制作用的药理实验结果，说明其在抗肿瘤药物研究领域中的新用途。药理实施例给出了代表性化合物的部分活性数据。必须说明，本发明的药理实施例是用于说明本发明而不是对本发明的限制。根据本发明的实质对本发明进行的简单改进都属于本发明要求保护的范围。
药物实验例1：化合物2a～2f和紫杉醇对人胃癌细胞(MGC803)细胞毒活性测试
人食管癌细胞MGC803用RPMI1640培养基培养，培养基中含有10％的胎牛血清，100U/mL青霉素和100U/mL的链霉素。细胞以每孔5×103的浓度加入到96孔板中，在37℃含有5％CO2的潮湿空气的培养箱中培养24小时。
将化合物2a～2f溶于DMSO中，配制1×10-2mol/L的母液，用完全培养基将母液稀释到相应浓度取对数生长期细胞接种于96孔板，24h贴壁后加入不同浓度的化合物溶液，每个浓度设4个平行孔，培养68h后加入四甲基偶氮唑盐(MTT)溶液，继续培养4h，弃去培养液，加入二甲亚砜150μL，振荡10min，用酶标仪测定570nm吸收度(A)值，计算半数抑制浓度(IC50)，具体如表1所示。根据表1可知，化合物2a的IC50为6×10-9M，而阳性对照紫杉醇对MGC803细胞的IC50为4.6×10-8M。
药物实验例2-6：化合物2a～2f和紫杉醇对人卵巢腺癌细胞(SK-OV-3)，人结肠癌细胞(HCT-116)，人肺腺癌细胞(A549)，人子宫颈癌细胞(Hela)，人肝癌细胞(HepG2)细胞毒活性测试。
采用药物实验例1所示方法，对人胃癌细胞(MGC803)，人卵巢腺癌细胞(SK-OV-3)，人结肠癌细胞(HCT-116)，人肺腺癌细胞(A549)，人子宫颈癌细胞(Hela)，人肝癌细胞(HepG2)的生长抑制作用进行药理实验，计算半数抑制浓度(IC50)，具体如表1所示。
表1化合物2a～2f和紫杉醇的细胞毒活性测试结果
Figure BDA0002400721570000051
根据表1可知，本发明提供的山荷叶素醚类衍生物具有重要的生物活性，体外对人胃癌细胞(MGC803)，人卵巢腺癌细胞(SK-OV-3)，人结肠癌细胞(HCT-116)，人肺腺癌细胞(A549)，人子宫颈癌细胞(Hela)，人肝癌细胞(HepG2)共六种肿瘤细胞的细胞毒活性试验表明：此类式(1)所示结构的山荷叶素醚类衍生物对肿瘤细胞生长具有抑制作用，有可能发展成为新的防治肿瘤药物。从以上药理实施例中我们可以看出这些化合物对这六种肿瘤细胞都显示了较强的细胞毒活性，细胞毒活性超过或与阳性对照紫杉醇相当，具有开发成抗肿瘤药物的潜力。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种山荷叶素醚类衍生物，其特征在于，所述山荷叶素醚类衍生物具有式(I)所示结构：
Figure FDA0003364861010000011
其中，R选自苄胺基、C1-C6的脂肪胺基、吗啉基、吗啉基-4-氨基、哌啶基、4-羟基哌啶基、3-羟基哌啶基、4-哌啶基哌啶基、四氢吡咯基和咪唑基中的一种。
2.一种山荷叶素醚类衍生物，其特征在于，所述山荷叶素醚类衍生物具有如式2a～2f中任意一项所示的结构：
Figure FDA0003364861010000012
3.一种山荷叶素醚类衍生物的制备方法，其特征在于，所述制备方法的反应式如下式所示：
Figure FDA0003364861010000013
其中，R选自苄胺基、C1-C6的脂肪胺基、吗啉基、吗啉基-4-氨基、哌啶基、4-羟基哌啶基、3-羟基哌啶基、4-哌啶基哌啶基、四氢吡咯基和咪唑基中的一种；
所述制备方法包括以下步骤：
(1)将山荷叶素溶于DMF中，加入环氧溴丙烷和无水碳酸钾进行反应，得反应液；
(2)将所述反应液用有机溶剂稀释后，依次经过水洗，饱和食盐水洗，MgSO4干燥，减压干燥，然后柱层析得到淡黄色固体，其中，所述有机溶剂为乙酸乙酯、乙醚和苯中的至少一种；
(3)将所述淡黄色固体溶于醇类溶剂，加入胺类化合物或含氮杂环化合物，进行反应，反应完成后，将反应液依次进行MgSO4干燥，减压干燥，柱层析，得到山荷叶素醚类衍生物；
其中，所述胺类化合物为苄胺或C1-C6的脂肪胺；所述含氮杂环化合物为吗啉、N-氨基吗啉、哌啶、4-羟基哌啶、3-羟基哌啶、4-哌啶基哌啶、四氢吡咯和咪唑中的一种。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，山荷叶素、环氧溴丙烷和无水碳酸钾的摩尔比为0.5:2.5:3。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述反应的反应温度为60℃，反应时间为2h。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述淡黄色固体与胺类化合物的摩尔比为1:3。
7.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述淡黄色固体与含氮杂环化合物的摩尔比为1:3。
8.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述反应的反应温度为65℃，反应时间为3h。
9.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述醇类溶剂为甲醇、乙醇和异丙醇中的至少一种。
10.权利要求1或2所述的山荷叶素醚类衍生物或权利要求3～9任一项所述制备方法制备得到的山荷叶素醚类衍生物在制备防治胃癌、卵巢癌、结肠癌、肺癌、子宫颈癌及肝癌的药物中的应用。
CN202010145928.4A 2020-03-05 2020-03-05 一种山荷叶素醚类衍生物及其制备方法和应用 Active CN111303137B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010145928.4A CN111303137B (zh) 2020-03-05 2020-03-05 一种山荷叶素醚类衍生物及其制备方法和应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010145928.4A CN111303137B (zh) 2020-03-05 2020-03-05 一种山荷叶素醚类衍生物及其制备方法和应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN111303137A CN111303137A (zh) 2020-06-19
CN111303137B true CN111303137B (zh) 2022-02-01

Family

ID=71153045

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202010145928.4A Active CN111303137B (zh) 2020-03-05 2020-03-05 一种山荷叶素醚类衍生物及其制备方法和应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN111303137B (zh)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114989151B (zh) * 2022-06-29 2023-10-31 南通大学 一种山荷叶素5-取代三唑衍生物及其制备方法
CN115057851B (zh) * 2022-06-29 2023-10-31 南通大学 一种山荷叶素5-取代三唑衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用
CN115010704B (zh) * 2022-06-29 2023-10-31 南通大学 一种山荷叶素4-取代三唑衍生物及其制备方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0623012D0 (en) * 2006-11-17 2006-12-27 Nordic Bioscience As Diphyllin and other lignans as a medicament for V-ATPase mediated disease
CN102516333A (zh) * 2011-12-09 2012-06-27 南通大学 山荷叶素1，2-反式全甲氧基糖苷及其制备方法和用途
CN104370982B (zh) * 2014-05-19 2017-11-21 南开大学 一类山荷叶素衍生物及其制备方法和用途
CN105503978B (zh) * 2014-10-19 2019-06-21 南通大学 Cleistanthin-A衍生物及制备方法和用途

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Previously Uncharacterized Vacuolar-type ATPase Binding Site Discovered from Structurally Similar Compounds with Distinct Mechanisms of Action;Andrew C. Wang el al.;《ACS Chem. Biol.》;20181121;第14卷;20-26 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN111303137A (zh) 2020-06-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN111171011B (zh) 一种山荷叶素杂环衍生物及其制备方法和应用
CN111303137B (zh) 一种山荷叶素醚类衍生物及其制备方法和应用
AU2016258388B2 (en) Novel crystal of uracil compound
EP2562172B1 (en) Sphaelactone derivatives, their pharmaceutical compositions, preparation methods and uses
EP3263573B1 (en) Crystal of imidazo-oxazine, pharmaceutical composition containing said crystal, and method for producing said crystal
CN114246860B (zh) 2，3，6-三脱氧糖基山荷叶素在制备抗肿瘤药物中的应用
CN111440105B (zh) 阿法骨化醇氨基甲酸酯衍生物及其制备方法和用途
CN113861144B (zh) 一种灰黄霉素开环衍生物及其制备方法
CN110437156B (zh) 丹皮酚二氢嘧啶酮类衍生物及其制备方法和应用
CN111533712A (zh) 一种阿法骨化醇杂环衍生物及其制备方法和用途
CN103214422B (zh) 一类新型取代胺基咪唑酮衍生物的制备方法及抗癌作用
CN113616636B (zh) 一种灰黄霉素开环衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用
CN106518849A (zh) 喹唑啉类化合物及其制备方法和用途
CN115068470A (zh) 一种山荷叶素4-取代三唑衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用
CN115010704A (zh) 一种山荷叶素4-取代三唑衍生物及其制备方法
CN114656413B (zh) 一种阿法骨化醇杂环酯类衍生物及其制备方法
CN114989151B (zh) 一种山荷叶素5-取代三唑衍生物及其制备方法
CN114681467B (zh) 一种阿法骨化醇杂环酯类衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用
CN116836142B (zh) 一种3-色酮基-2-磺酰基丙烯腈衍生物及其制备方法与应用
CN115057851B (zh) 一种山荷叶素5-取代三唑衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用
CN115073355B (zh) 环庚烯并氮氧杂二萜衍生物及其药物组合物和其在制药中的应用
CN107652275A (zh) 喹唑啉衍生物及其制备方法和用途
CN103664977B (zh) 4‑斯德酮取代苯氨基表鬼臼毒素衍生物及其制备方法和应用
CN111499652A (zh) 一种青蒿素-哌嗪-呋喃酮类衍生物及其制备方法和应用
CN116891462A (zh) 一种山荷叶素衍生物及其制备方法和应用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
TR01 Transfer of patent right
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20230918

Address after: 226000 No. 9 Siyuan Road, Chongchuan District, Nantong City, Jiangsu Province

Patentee after: Nantong University Technology Transfer Center Co.,Ltd.

Address before: 226019 Jiangsu city of Nantong province sik Road No. 9

Patentee before: NANTONG University