CN111499652A - 一种青蒿素-哌嗪-呋喃酮类衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents
一种青蒿素-哌嗪-呋喃酮类衍生物及其制备方法和应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN111499652A CN111499652A CN202010358755.4A CN202010358755A CN111499652A CN 111499652 A CN111499652 A CN 111499652A CN 202010358755 A CN202010358755 A CN 202010358755A CN 111499652 A CN111499652 A CN 111499652A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- piperazine
- artemisinin
- derivative
- furanone
- preparation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 46
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- CYBOJGGUHAUMKT-UHFFFAOYSA-N 3,4-dichloro-5-methoxy-3H-furan-2-one Chemical compound COC1=C(Cl)C(Cl)C(=O)O1 CYBOJGGUHAUMKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 9
- 150000002241 furanones Chemical class 0.000 claims description 7
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 claims description 7
- -1 3, 4-dichloro-5-ethoxyfuranone Chemical compound 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 claims description 5
- ZSIPUTCVRWEXGG-UHFFFAOYSA-N 3,4-dibromo-5-(5-methyl-2-propan-2-ylcyclohexyl)oxy-3H-furan-2-one Chemical compound CC1CCC(C(C1)OC2=C(C(C(=O)O2)Br)Br)C(C)C ZSIPUTCVRWEXGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JUUPCVXVQUCQQC-UHFFFAOYSA-N 3,4-dibromo-5-methoxy-3H-furan-2-one Chemical compound COC1=C(C(C(O1)=O)Br)Br JUUPCVXVQUCQQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 3
- LILFZNIAGZTMOT-UHFFFAOYSA-N 3,4-dichloro-5-(5-methyl-2-propan-2-ylcyclohexyl)oxy-3H-furan-2-one Chemical compound CC1CCC(C(C1)OC2=C(C(C(=O)O2)Cl)Cl)C(C)C LILFZNIAGZTMOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 claims description 2
- 230000001644 anti-hepatocarcinoma Effects 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 10
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 abstract description 4
- RHDGNLCLDBVESU-UHFFFAOYSA-N but-3-en-4-olide Chemical compound O=C1CC=CO1 RHDGNLCLDBVESU-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 abstract description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 abstract description 3
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 abstract description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 abstract 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 32
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 19
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 16
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 16
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 16
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 9
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 8
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 8
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BLUAFEHZUWYNDE-NNWCWBAJSA-N artemisinin Chemical class C([C@](OO1)(C)O2)C[C@H]3[C@H](C)CC[C@@H]4[C@@]31[C@@H]2OC(=O)[C@@H]4C BLUAFEHZUWYNDE-NNWCWBAJSA-N 0.000 description 6
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 6
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 229960004191 artemisinin Drugs 0.000 description 5
- 229930101531 artemisinin Natural products 0.000 description 5
- 229960002521 artenimol Drugs 0.000 description 5
- BJDCWCLMFKKGEE-ISOSDAIHSA-N artenimol Chemical compound C([C@](OO1)(C)O2)C[C@H]3[C@H](C)CC[C@@H]4[C@@]31[C@@H]2O[C@H](O)[C@@H]4C BJDCWCLMFKKGEE-ISOSDAIHSA-N 0.000 description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 5
- 229930016266 dihydroartemisinin Natural products 0.000 description 5
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 3
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 3
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 2
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 2
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 2
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 2
- ZXOCULLMIFYQHE-UHFFFAOYSA-N dichloromethane piperazine Chemical compound ClCCl.N1CCNCC1 ZXOCULLMIFYQHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 125000003844 furanonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- GAVRUDJGZVZTIF-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C(CC1)C2)C1(C)C2OC(OC(C1Br)=O)=C1Br Chemical compound CC(C)(C(CC1)C2)C1(C)C2OC(OC(C1Br)=O)=C1Br GAVRUDJGZVZTIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJDCWCLMFKKGEE-KDTBHNEXSA-N Dihydroartemisinin (DHA) Chemical compound C([C@](OO1)(C)O2)C[C@H]3[C@H](C)CC[C@@H]4[C@@]31[C@@H]2O[C@@H](O)[C@@H]4C BJDCWCLMFKKGEE-KDTBHNEXSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 230000003698 anagen phase Effects 0.000 description 1
- 230000000078 anti-malarial effect Effects 0.000 description 1
- 210000003445 biliary tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/12—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D493/20—Spiro-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明实施例公开了一种青蒿素‑哌嗪‑呋喃酮类衍生物及其制备方法和应用，所述衍生物的通式如下：
其中，R为
或
X为Br或Cl。本发明青蒿素‑哌嗪‑呋喃酮类衍生物通过哌嗪的添加形成多个氢键或离子键以提高该衍生物的生物活性，以及调节该衍生物的溶解性和酸碱平衡，促进衍生物的药代动力学，再通过呋喃酮的添加能够显著提高制备衍生物的抗肿瘤活性，使得该衍生物能够显著抑制肿瘤细胞的生长。
Description
技术领域
本发明实施例涉及青蒿素衍生物技术领域，具体涉及一种青蒿素-哌嗪-呋喃酮类衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
肝癌即肝脏恶性肿瘤，可分为原发性和继发性两大类。原发性肝脏恶性肿瘤起源于肝脏的上皮或间叶组织，前者称为原发性肝癌，是中国高发的，危害极大的恶性肿瘤；后者称为肉瘤，与原发性肝癌相比较较为少见。继发性或称转移性肝癌系指全身多个器官起源的恶性肿瘤侵犯至肝脏。一般多见于胃、胆道、胰腺、结直肠、卵巢、子宫、肺、乳腺等器官恶性肿瘤的肝转移。
青蒿素及其衍生物具有良好的抗疟活性，但是其抗肿瘤活性研究较少，在临床上应用多年，但仍存在油溶性和水溶性不佳，热稳定性差，易受湿、热和还原性物质的影响而分解，临床复发率高、治疗效果较差等缺点使其应用受到限制。
发明内容
为此，本发明实施例提供一种青蒿素-哌嗪-呋喃酮类衍生物，以解决现有技术中青蒿素及其衍生物易分解导致的临床复发率高、治疗效果较差的问题。
为了实现上述目的，本发明实施例提供如下技术方案：
根据本发明实施例的第一方面提供一种青蒿素-哌嗪-呋喃酮类衍生物，所述衍生物的通式如下：
其中，R为
X为Br或Cl。
本发明以哌嗪为连接物，将呋喃酮结构引入青蒿素分子中，制备得到青蒿素-哌嗪-呋喃酮类衍生物，通过哌嗪的添加形成多个氢键或离子键以提高该衍生物的生物活性，以及调节该衍生物的溶解性和酸碱平衡，促进衍生物的药代动力学，再通过呋喃酮的添加能够显著提高制备衍生物的抗肿瘤活性，使得该衍生物能够显著抑制肿瘤细胞的生长。
根据本发明实施例的第二方面提供一种上述衍生物的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
(a)将青蒿素-哌嗪和卤代呋喃酮溶于乙腈，得到混合物；
(b)将二异丙基乙胺加入到混合物中，在搅拌条件下进行反应；
(c)待反应结束，蒸除溶剂、分离纯化，即得所述衍生物。
本发明上述方法以二异丙基乙胺作为缚酸剂，以乙腈最为反应溶剂，在温和条件下，能够高效率制备得到青蒿素-哌嗪-呋喃酮类衍生物，该制备方法操作简单，不必在苛刻的无水无氧条件下进行，无金属试剂，对环境友好且原子利用率较高。
进一步地，所述青蒿素-哌嗪通过如下方法制得：
向200mL三口烧瓶中加入双氢青蒿素DHA(2g，7mmol)，25mL干二氯甲烷，室温搅拌5min，然后加入65μL干燥的二甲基亚砜DMSO，继续搅拌2min，随后缓慢滴加0.6-0.7mL乙二酰氯，反应有大量气泡生成，并且DHA逐渐溶解，反应液变成黄绿色，等反应不再有气泡生成时，继续搅拌7-10min，将哌嗪的二氯甲烷溶液缓慢滴入反应液中，室温下过夜反应。反应结束后，使用20mL饱和碳酸钠和20mL饱和氯化钠清洗反应液，水相用3x25mL乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水Na2SO4干燥，减压抽滤，减压旋除溶剂，硅胶柱层析分离得青蒿素-哌嗪。
进一步地，所述青蒿素-哌嗪与卤代呋喃酮的摩尔比为1∶(0.8-1.2)。
进一步地，所述二异丙基乙胺与青蒿素-哌嗪的摩尔比为(2.8-3.2)∶1。
进一步地，所述反应温度为室温，反应时间为2-4h。
在本发明中，通过对上述参数的进一步限定，能够更好地促进各原料之间的反应，提高产率。
进一步地，所述卤代呋喃酮选自3,4-二氯-5-甲氧基呋喃酮、3,4-二氯-5-乙氧基呋喃酮、3,4-二氯-5-薄荷氧基呋喃酮、3,4-二氯-5-冰片氧基呋喃酮、3,4-二溴-5-甲氧基呋喃酮、3,4-二溴-5-乙氧基呋喃酮、3,4-二溴-5-薄荷氧基呋喃酮和3,4-二溴-5-冰片氧基呋喃酮中的任意一种。
进一步地，所述分离纯化方式为硅胶柱层析，所述硅胶柱层析采用的展开剂为石油醚和乙酸乙酯的混合物，其中石油醚与乙酸乙酯的体积比为(2-20)∶1。
根据本发明实施例的第三方面提供一种上述衍生物或上述制备方法制得的衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
进一步地，所述肿瘤包括肝癌、乳腺癌、前列腺癌和结肠癌。
根据本发明实施例的第四方面提供一种抗肝癌的药物制剂，所述药物制剂包含治疗有效量的上述衍生物或上述制备方法制得的衍生物。
本发明实施例具有如下优点：
(1)本发明以哌嗪为连接物，将呋喃酮结构引入青蒿素分子中，制备得到青蒿素-哌嗪-呋喃酮类衍生物，通过哌嗪的添加形成多个氢键或离子键以提高该衍生物的生物活性，以及调节该衍生物的溶解性和酸碱平衡，促进衍生物的药代动力学，再通过呋喃酮的添加能够显著提高制备衍生物的抗肿瘤活性，使得该衍生物能够显著抑制肿瘤细胞的生长。
(2)本发明制备方法以二异丙基乙胺作为缚酸剂，以乙腈为反应溶剂，在温和条件下，能够高效率制备得到青蒿素-哌嗪-呋喃酮类衍生物，该制备方法操作简单，不必在苛刻的无水无氧条件下进行，无金属试剂，对环境友好且原子利用率较高。
附图说明
为了更清楚地说明本发明的实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍。显而易见地，下面描述中的附图仅仅是示例性的，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据提供的附图引伸获得其它的实施附图。
图1为本发明实施例1制备得到的青蒿素-哌嗪-呋喃酮类衍生物的1HNMR谱图；
图2为本发明实施例1制备得到的青蒿素-哌嗪-呋喃酮类衍生物的13CNMR谱图；
图3为本发明实施例1制备得到的青蒿素-哌嗪-呋喃酮类衍生物的质谱图；
图4为本发明实施例2制备得到的青蒿素-哌嗪-呋喃酮类衍生物的1HNMR谱图；
图5为本发明实施例2制备得到的青蒿素-哌嗪-呋喃酮类衍生物的13CNMR谱图；
图6为本发明实施例2制备得到的青蒿素-哌嗪-呋喃酮类衍生物的质谱图；
图7为本发明实施例3制备得到的青蒿素-哌嗪-呋喃酮类衍生物的1HNMR谱图；
图8为本发明实施例3制备得到的青蒿素-哌嗪-呋喃酮类衍生物的13CNMR谱图；
图9为本发明实施例3制备得到的青蒿素-哌嗪-呋喃酮类衍生物的质谱图；
图10为本发明实施例4制备得到的青蒿素-哌嗪-呋喃酮类衍生物的1HNMR谱图；
图11为本发明实施例4制备得到的青蒿素-哌嗪-呋喃酮类衍生物的13CNMR谱图；
图12为本发明实施例4制备得到的青蒿素-哌嗪-呋喃酮类衍生物的质谱图；
图13为本发明实施例5制备得到的青蒿素-哌嗪-呋喃酮类衍生物的1HNMR谱图；
图14为本发明实施例5制备得到的青蒿素-哌嗪-呋喃酮类衍生物的13CNMR谱图；
图15为本发明实施例5制备得到的青蒿素-哌嗪-呋喃酮类衍生物的质谱图；
图16为本发明实施例6制备得到的青蒿素-哌嗪-呋喃酮类衍生物的1HNMR谱图；
图17为本发明实施例6制备得到的青蒿素-哌嗪-呋喃酮类衍生物的13CNMR谱图；
图18为本发明实施例6制备得到的青蒿素-哌嗪-呋喃酮类衍生物的质谱图；
图19为本发明实施例7制备得到的青蒿素-哌嗪-呋喃酮类衍生物的1HNMR谱图；
图20为本发明实施例7制备得到的青蒿素-哌嗪-呋喃酮类衍生物的13CNMR谱图；
图21为本发明实施例7制备得到的青蒿素-哌嗪-呋喃酮类衍生物的质谱图；
图22为本发明实施例8制备得到的青蒿素-哌嗪-呋喃酮类衍生物的1HNMR谱图；
图23为本发明实施例8制备得到的青蒿素-哌嗪-呋喃酮类衍生物的13CNMR谱图；
图24为本发明实施例8制备得到的青蒿素-哌嗪-呋喃酮类衍生物的质谱图。
具体实施方式
以下由特定的具体实施例说明本发明的实施方式，熟悉此技术的人士可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点及功效，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
以下各实施例采用的原料如下：
青蒿素-哌嗪通过如下方法制得：
向200mL三口烧瓶中加入DHA(2g，7mmol)，25mL干二氯甲烷，室温搅拌5min，然后加入65μL干燥的DMSO，继续搅拌2min，随后缓慢滴加0.6-0.7mL乙二酰氯，反应有大量气泡生成，并且DHA逐渐溶解，反应液变成黄绿色，等反应不再有气泡生成时，继续搅拌7-10min，将哌嗪的二氯甲烷溶液缓慢滴入反应液中，室温下过夜反应。反应结束后，使用20mL饱和碳酸钠和20mL饱和氯化钠清洗反应液，水相用3x25mL乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水Na2SO4干燥，减压抽滤，减压旋除溶剂，硅胶柱层析分离得青蒿素-哌嗪。
实施例1
一、青蒿素-哌嗪-呋喃酮类衍生物
上述青蒿素-哌嗪-呋喃酮类衍生物结构式如式1所示：
二、制备方法
上述青蒿素-哌嗪-呋喃酮类衍生物的制备方法，包括如下步骤：
(a)将青蒿素-哌嗪和3,4-二氯-5-甲氧基呋喃酮溶于乙腈，得到混合物，其中，青蒿素-哌嗪与卤代呋喃酮的摩尔比为1∶1，混合物中青蒿素-哌嗪的浓度为0.06mmol/mL；
(b)将二异丙基乙胺加入到混合物中，在搅拌条件下进行反应，其中，二异丙基乙胺与青蒿素-哌嗪的摩尔比为3∶1，反应温度为室温，反应时间为4h；
(c)待反应结束，蒸除溶剂、采用体积比为5∶1的石油醚和乙酸乙酯的混合物作为展开剂进行硅胶柱层析分离纯化，得到上述青蒿素-哌嗪-呋喃酮类衍生物。
称取上述制备得到青蒿素-哌嗪-呋喃酮类衍生物的质量，再将称取质量÷理论产量×100％，得到上述制备方法的产量为98％。
选取上述制备得到的青蒿素-哌嗪-呋喃酮类衍生物分别进行核磁共振和质谱分析；其中1H NMR谱、13C NMR谱和质谱图如图1-3所示；
由图1-3可知：1H NMR(CDCl3)δ5.69(d,J＝2.5Hz,1H),5.27(d,J＝5.9Hz,1H),4.03(dd,J＝10.3,3.3Hz,1H),3.85(s,1H),3.68(d,J＝22.1Hz,5H),3.47(d,J＝4.9Hz,3H),3.07(td,J＝11.2,6.3Hz,2H),2.75(qd,J＝13.1,11.9,5.5Hz,2H),2.63–2.52(m,1H),2.40–2.29(m,1H),2.04(s,2H),1.87(ddt,J＝13.5,6.6,3.4Hz,1H),1.71(ddd,J＝13.7,7.1,3.4Hz,2H),1.60(s,2H),1.56–1.44(m,1H),1.39(d,J＝1.6Hz,2H),1.36–1.31(m,2H),1.26(t,J＝7.1Hz,2H),1.07–0.99(m,1H),0.95(dd,J＝6.3,2.0Hz,3H),0.82(dd,J＝7.1,1.2Hz,3H)。
13C NMR(CDCl3)δ168.1,153.6,104.0,103.9,97.3,91.6,90.5,80.2,77.2,54.1,51.6,45.7,37.4,36.2,34.2,28.3,26.0,24.7,21.6,20.2,13.4。
HRMS m/z:calcd for C24H35ClN2O7Na 521.2025,found 521.2001[M+Na]+。
因此可以确定制备得到的产物为式1所示的青蒿素-哌嗪-呋喃酮类衍生物。
实施例2
一、青蒿素-哌嗪-呋喃酮类衍生物
上述青蒿素-哌嗪-呋喃酮类衍生物结构式如式2所示：
二、制备方法
上述青蒿素-哌嗪-呋喃酮类衍生物的制备方法与实施例1中的制备方法基本相同，区别仅在于将3,4-二氯-5-乙氧基呋喃酮替代3,4-二氯-5-甲氧基呋喃酮。
称取上述制备得到青蒿素-哌嗪-呋喃酮类衍生物的质量，再将称取质量÷理论产量×100％，得到上述制备方法的产量为96％。
选取上述制备得到的青蒿素-哌嗪-呋喃酮类衍生物分别进行核磁共振和质谱分析；其中1H NMR谱、13C NMR谱和质谱图如图4-6所示；
由图4-6可知：1H NMR(CDCl3)δ5.71(d,J＝3.4Hz,1H),5.26(d,J＝5.7Hz,1H),4.10(q,J＝7.2Hz,3H),4.02(dd,J＝10.3,4.3Hz,1H),3.84–3.56(m,5H),3.13–2.94(m,2H),2.82–2.62(m,2H),2.61–2.49(m,1H),2.38–2.25(m,1H),2.02–1.94(m,1H),1.85(ddt,J＝13.4,6.7,3.6Hz,1H),1.76(s,1H),1.69(ddt,J＝13.3,6.1,3.2Hz,2H),1.54(dt,J＝13.6,4.1Hz,1H),1.49–1.42(m,1H),1.39–1.34(m,2H),1.31(t,J＝7.2Hz,1H),1.26–1.20(m,5H),1.04–0.97(m,1H),0.93(dd,J＝6.2,1.9Hz,3H),0.80(d,J＝7.0Hz,3H)。
13C NMR(CDCl3)δ168.3,154.0,132.6,104.0(x2),96.73(x2),91.6,90.7,90.6,86.4,86.3,80.3,80.2,77.3,63.9,63.5,62.9,51.7(x2),47.8,47.4,45.7(x2),37.4,36.3,34.2,28.4(x2),28.3,26.0(x2),24.7,21.6,21.1,20.3,15.0,14.9,13.4(x2)。
HRMS m/z:calcd for C25H37ClN2O7Na 535.2182,found 535.2156[M+Na]+。
因此可以确定制备得到的产物为式2所示的青蒿素-哌嗪-呋喃酮类衍生物。
实施例3
一、青蒿素-哌嗪-呋喃酮类衍生物
上述青蒿素-哌嗪-呋喃酮类衍生物结构式如式3所示：
二、制备方法
上述青蒿素-哌嗪-呋喃酮类衍生物的制备方法与实施例1中的制备方法基本相同，区别仅在于将3,4-二氯-5-薄荷氧基呋喃酮替代3,4-二氯-5-甲氧基呋喃酮。
称取上述制备得到青蒿素-哌嗪-呋喃酮类衍生物的质量，再将称取质量÷理论产量×100％，得到上述制备方法的产量为97％。
选取上述制备得到的青蒿素-哌嗪-呋喃酮类衍生物分别进行核磁共振和质谱分析；其中1H NMR谱、13C NMR谱和质谱图如图7-9所示；
由图7-9可知：1H NMR(CDCl3)δ5.77(s,1H),5.28(s,1H),4.02(d,J＝10.2Hz,1H),3.78(s,2H),3.53(td,J＝10.7,4.4Hz,1H),3.07(td,J＝8.6,7.7,4.0Hz,2H),2.74(ddd,J＝11.3,7.1,3.1Hz,2H),2.56(tt,J＝11.4,7.1Hz,1H),2.34(td,J＝14.1,3.9Hz,1H),2.28–2.10(m,2H),2.04–1.95(m,1H),1.87(ddd,J＝13.9,6.6,3.5Hz,1H),1.69(ddt,J＝17.3,10.1,3.7Hz,2H),1.55(dt,J＝13.9,4.3Hz,1H),1.50–1.43(m,1H),1.39(s,2H),1.38–1.30(m,1H),1.25(t,J＝7.1Hz,3H),1.12(td,J＝12.4,10.9Hz,1H),1.07–0.98(m,1H),0.97–0.90(m,9H),0.87–0.84(m,1H),0.82(d,J＝7.1Hz,3H),0.76(d,J＝6.9Hz,3H)。
13C NMR(CDCl3)δ168.3,154.9,104.0,97.1,91.6,90.5,87.1,80.6,80.3,77.2,51.6,48.1,48.0,47.3,45.7 42.4,37.4,36.3,34.2,33.9,31.7,28.3,26.0,25.0,24.7,22.7,22.2,21.6,21.2,20.3,15.8,13.5。
HRMS m/z:calcd for C33H52ClN2O7 623.3458,found 623.3436[M+H]+。
因此可以确定制备得到的产物为式3所示的青蒿素-哌嗪-呋喃酮类衍生物。
实施例4
一、青蒿素-哌嗪-呋喃酮类衍生物
上述青蒿素-哌嗪-呋喃酮类衍生物结构式如式4所示：
二、制备方法
上述青蒿素-哌嗪-呋喃酮类衍生物的制备方法与实施例1中的制备方法基本相同，区别仅在于将3,4-二氯-5-冰片氧基呋喃酮替代3,4-二氯-5-甲氧基呋喃酮。
称取上述制备得到青蒿素-哌嗪-呋喃酮类衍生物的质量，再将称取质量÷理论产量×100％，得到上述制备方法的产量为95％。
选取上述制备得到的青蒿素-哌嗪-呋喃酮类衍生物分别进行核磁共振和质谱分析；其中1H NMR谱、13C NMR谱和质谱图如图10-12所示；
由图10-12可知：1H NMR(CDCl3)δ5.72–5.64(m,1H),5.28(d,J＝1.9Hz,1H),4.12(q,J＝7.1Hz,1H),4.03(dd,J＝10.3,5.4Hz,1H),3.85–3.54(m,6H),3.04(q,J＝7.5,6.5Hz,2H),2.75(d,J＝9.1Hz,2H),2.63–2.50(m,1H),2.34(td,J＝14.0,3.9Hz,1H),2.04–1.96(m,1H),1.92–1.82(m,2H),1.78–1.63(m,4H),1.58–1.43(m,1H),1.41–1.37(m,3H),1.34(dd,J＝13.6,3.9Hz,1H),1.26(t,J＝7.1Hz,2H),1.01(q,J＝7.0,5.9Hz,3H),0.96–0.93(m,6H),0.91–0.85(m,3H),0.81(td,J＝7.1,6.6,2.6Hz,6H)。
13C NMR(CDCl3)δ168.3(x2),154.6,154.3,103.9,98.3,98.2,96.0(x2),91.5,90.5(x2),88.4,88.2,86.6,86.5,86.4,86.0,85.8,80.2,80.1(x2),77.2,60.3,51.5(x2),49.4(x2),49.2,47.9,47.7,47.3,46.6(x2),46.4,45.6(x2),45.0,39.8,38.6,38.5,37.3(x2),36.2,34.4,34.2(x2),34.1,28.3,28.2,26.9(x2),25.9(x2),24.6,21.5(x2),20.2(x2),20.1,20.0(x2),19.9(x2),13.4(x2),13.3(x2),12.3(x2),11.9。
HRMS m/z:calcd for C33H49ClN2O7Na 643.3121,found 643.3091[M+Na]+。
因此可以确定制备得到的产物为式4所示的青蒿素-哌嗪-呋喃酮类衍生物。
实施例5
一、青蒿素-哌嗪-呋喃酮类衍生物
上述青蒿素-哌嗪-呋喃酮类衍生物结构式如式5所示：
二、制备方法
上述青蒿素-哌嗪-呋喃酮类衍生物的制备方法与实施例1中的制备方法基本相同，区别仅在于将3,4-二溴-5-甲氧基呋喃酮替代3,4-二氯-5-甲氧基呋喃酮。
称取上述制备得到青蒿素-哌嗪-呋喃酮类衍生物的质量，再将称取质量÷理论产量×100％，得到上述制备方法的产量为98％。
选取上述制备得到的青蒿素-哌嗪-呋喃酮类衍生物分别进行核磁共振和质谱分析；其中1H NMR谱、13C NMR谱和质谱图如图13-15所示；
由图13-15可知：1H NMR(CDCl3)δ5.74(d,J＝3.6Hz,1H),5.28(s,1H),4.03(d,J＝10.3Hz,1H),3.87–3.73(m,3H),3.06(ddd,J＝11.2,7.6,3.8Hz,2H),2.83–2.63(m,2H),2.58(d,J＝5.8Hz,1H),2.34(td,J＝13.9,3.9Hz,1H),2.00(dd,J＝14.6,3.8Hz,1H),1.87(ddt,J＝13.6,6.7,3.6Hz,1H),1.71(ddd,J＝13.7,7.1,3.5Hz,2H),1.55(dt,J＝13.8,4.3Hz,1H),1.50–1.43(m,1H),1.39(d,J＝6.6Hz,3H),1.36(d,J＝2.4Hz,1H),1.34–1.29(m,2H),1.26(td,J＝7.1,2.2Hz,4H),1.07–0.98(m,1H),0.98–0.92(m,3H),0.82(dt,J＝7.1,1.2Hz,3H)。
13C NMR(CDCl3)δ168.6,156.5,103.9,103.8,97.5,97.5,91.4,90.4,80.1,80.1,72.4,72.3,63.7,63.3,51.5,47.8,47.2,45.5,37.2,36.1,34.0,28.2(x2),25.8(x2),24.6,21.4,20.1,14.8(x2),13.3(x2)。
HRMS m/z:calcd for C24H35BrN2O7K581.1259,found 581.1750[M+K]+。
因此可以确定制备得到的产物为式5所示的青蒿素-哌嗪-呋喃酮类衍生物。
实施例6
一、青蒿素-哌嗪-呋喃酮类衍生物
上述青蒿素-哌嗪-呋喃酮类衍生物结构式如式6所示：
二、制备方法
上述青蒿素-哌嗪-呋喃酮类衍生物的制备方法与实施例1中的制备方法基本相同，区别仅在于将3,4-二溴-5-乙氧基呋喃酮替代3,4-二氯-5-甲氧基呋喃酮。
称取上述制备得到青蒿素-哌嗪-呋喃酮类衍生物的质量，再将称取质量÷理论产量×100％，得到上述制备方法的产量为99％。
选取上述制备得到的青蒿素-哌嗪-呋喃酮类衍生物分别进行核磁共振和质谱分析；其中1HNMR谱、13C NMR谱和质谱图如图16-18所示；
由图16-18可知：1HNMR(CDCl3)δ5.74(d,J＝3.5Hz,1H),5.27(s,1H),4.02(d,J＝10.3Hz,1H),3.87–3.73(m,3H),3.73–3.58(m,3H),3.13–3.00(m,2H),2.76(tdd,J＝11.3,6.4,3.5Hz,2H),2.33(td,J＝14.0,4.0Hz,1H),2.00(ddd,J＝14.6,5.0,2.9Hz,1H),1.86(ddt,J＝13.6,6.8,3.6Hz,1H),1.70(ddd,J＝14.1,7.3,3.7Hz,3H),1.59–1.49(m,1H),1.49–1.43(m,1H),1.41(s,1H),1.38(d,J＝6.6Hz,3H),1.36–1.30(m,2H),1.30–1.23(m,4H),1.23–1.18(m,1H),1.07–0.98(m,1H),0.94(d,J＝6.2Hz,3H),0.83–0.79(m,3H)。
13C NMR(CDCl3)δ168.6,156.5,104.0(x2),97.6(x2),91.6,90.5,80.2(x2),72.6,72.5,63.8,63.3,51.6,47.9,47.3,45.6,37.3,36.2,34.2,28.3,28.3,25.9(x2),24.7,21.6,20.2,14.9(x2),13.4(x2)。
HRMS m/z:calcd for C25H38BrN2O7 557.1857,found 557.1860[M+H]+。
因此可以确定制备得到的产物为式6所示的青蒿素-哌嗪-呋喃酮类衍生物。
实施例7
一、青蒿素-哌嗪-呋喃酮类衍生物
上述青蒿素-哌嗪-呋喃酮类衍生物结构式如式7所示：
二、制备方法
上述青蒿素-哌嗪-呋喃酮类衍生物的制备方法与实施例1中的制备方法基本相同，区别仅在于将3,4-二溴-5-薄荷氧基呋喃酮替代3,4-二氯-5-甲氧基呋喃酮。
称取上述制备得到青蒿素-哌嗪-呋喃酮类衍生物的质量，再将称取质量÷理论产量×100％，得到上述制备方法的产量为98％。
选取上述制备得到的青蒿素-哌嗪-呋喃酮类衍生物分别进行核磁共振和质谱分析；其中1HNMR谱、13C NMR谱和质谱图如图19-21所示；
由图19-21可知：1HNMR(CDCl3)δ5.78(s,1H),5.27(s,1H),4.01(d,J＝10.3Hz,1H),3.82(s,3H),3.61–3.48(m,3H),3.11–2.95(m,2H),2.83–2.63(m,2H),2.55(s,1H),2.33(td,J＝13.9,3.9Hz,1H),2.25–2.10(m,2H),2.03–1.90(m,2H),1.86(ddt,J＝13.5,6.8,3.6Hz,1H),1.79(s,2H),1.74–1.59(m,3H),1.54(dt,J＝13.8,4.3Hz,1H),1.49–1.42(m,1H),1.38(s,2H),1.36–1.27(m,3H),1.24(t,J＝7.1Hz,3H),1.17–1.09(m,1H),1.00(dd,J＝13.2,3.4Hz,1H),0.95(s,2H),0.94–0.91(m,4H),0.91–0.85(m,3H),0.84(d,J＝2.7Hz,1H),0.83–0.80(m,3H),0.78(d,J＝6.6Hz,1H),0.75(d,J＝6.9Hz,3H)。
13C NMR(CDCl3)δ168.6,158.4(x2),104.0,98.0,97.6(x2),90.5(x2),80.4,80.2(x3),73.4,72.6,63.7,63.3,51.6,48.2,48.1,47.9,47.3,45.7,42.4,37.4,36.2,34.2,33.9,31.7,28.3(x2),26.0,25.9,25.0,24.7,22.7,22.2,21.6,21.2,20.2,15.8,15.0,14.9,13.4(x2)。
HRMS m/z:calcd for C33H52BrN2O7 667.2952,found 667.2955[M+H]+。
因此可以确定制备得到的产物为式7所示的青蒿素-哌嗪-呋喃酮类衍生物。
实施例8
一、青蒿素-哌嗪-呋喃酮类衍生物
上述青蒿素-哌嗪-呋喃酮类衍生物结构式如式8所示：
二、制备方法
上述青蒿素-哌嗪-呋喃酮类衍生物的制备方法与实施例1中的制备方法基本相同，区别仅在于将3,4-二溴-5-冰片氧基呋喃酮替代3,4-二氯-5-甲氧基呋喃酮。
称取上述制备得到青蒿素-哌嗪-呋喃酮类衍生物的质量，再将称取质量÷理论产量×100％，得到上述制备方法的产量为98％。
选取上述制备得到的青蒿素-哌嗪-呋喃酮类衍生物分别进行核磁共振和质谱分析；其中1HNMR谱、13C NMR谱和质谱图如图22-24所示；
由图22-24可知：1HNMR(CDCl3)δ5.70(s,1H),5.27(d,J＝6.6Hz,1H),4.02(d,J＝10.3Hz,1H),3.92(dt,J＝9.3,3.0Hz,1H),3.07(d,J＝9.9Hz,2H),2.85–2.63(m,2H),2.56(dq,J＝10.7,4.7Hz,1H),2.42–2.29(m,1H),2.24(td,J＝10.1,5.4Hz,1H),2.00(d,J＝14.5Hz,1H),1.87(ddt,J＝13.8,6.7,3.6Hz,2H),1.73–1.65(m,3H),1.64(t,J＝4.6Hz,1H),1.54(dq,J＝14.4,5.6,4.9Hz,1H),1.46(dd,J＝12.2,4.5Hz,1H),1.38(d,J＝10.2Hz,3H),1.31(t,J＝3.8Hz,2H),1.29–1.20(m,5H),1.17(td,J＝7.2,2.1Hz,1H),0.99(d,J＝3.2Hz,2H),0.94(dd,J＝7.2,2.9Hz,4H),0.88(dt,J＝4.4,2.5Hz,2H),0.87–0.83(m,7H),0.83–0.79(m,5H)。
13C NMR(CDCl3)δ168.7,157.1,104.0,99.2,99.1,91.5,90.5,86.9(x2),80.2(x2),73.0,51.6,51.6,49.4,48.1,47.5,45.7(x2),44.9,44.8,37.4,37.1,36.2,34.2,28.4,28.0,26.6,26.5,26.0,25.9,24.7,21.6,20.2,19.6,18.8,14.1,13.5,13.4,13.3。
HRMS m/z:calcd for C33H50BrN2O7 665.2796,found 665.2794[M+H]+。
因此可以确定制备得到的产物为式8所示的青蒿素-哌嗪-呋喃酮类衍生物。
实验例1
本实验例为不同浓度的实施例1-8制备得到的青蒿素-哌嗪-呋喃酮类衍生物、长春新碱(VCR)、阿糖胞苷(ARA)和双氢青蒿素(DHA)分别对肝癌细胞SMMC-7721和肝正常细胞LO2在24h的体外抑制活性研究。
实验方法：
取对数生长期，生长状态良好的待测细胞，用1640完全培养基调整密度到5×104个/mL，悬浊液接种到96孔培养板中，每孔100μL，分成6板，于37℃过夜培养(在细胞孔周围孔内加入100μL无菌PBS)；
待细胞贴壁生长良好24h后，吸收旧的培养液，向各个培养孔中加入10μL不同浓度的待测物质化合物，浓度分别为10、25、50、100、200μg/mL，每个浓度设3个平行重复孔，同时设等体积二甲基亚砜(DMSO)溶剂的和不含药物培养基的空白对照孔，于37℃，5％CO2的培养箱内继续培养。
将待测物质培养24h后，弃去上清液，并利用倒置显微镜观察细胞形态；然后，每孔加10μL(2mg/mLin PBS)MTT，继续培养4h后，吸出孔内培养上清液，每孔加入150μL二甲基亚砜,震荡10min使蓝紫色结晶物溶解充分后，于波长568nm处用酶标仪测定每孔样品的吸光度值(A)，取平均值。
实验结果如表1所示：
表1
μM＝μmol/mL
由表1可知：
实施例1所得化合物具有优于长春新碱和阿糖胞苷的抗肝癌细胞SMMC-7721的体外抑制活性，实施例2和实施例3对肝正常细胞LO2具有较低的毒性。
实验例2
本实验例为采用实施例1中制备的青蒿素-哌嗪-呋喃酮类衍生物分别对肝癌细胞SMMC-7721，MHCC97H，HCCLM3，HUH-7，结肠癌细胞HCT116及正常结肠细胞CCD18CO，乳腺癌细胞MCF-7及正常乳腺细胞MCF-10A，在48h的体外抑制活性的研究；
实验方法：同实施例1中的方法，区别仅在于将浓度分别为0.01、0.1、1、10、25μg/mL替代浓度分别为10、25、50、100、200μg/mL。
实验结果如表2所示：
表2
μM＝μmol/mL
由表2可知：
实施例1对其他肝癌细胞MHCC97H，HCCLM3，HUH-7，也有较好的抑制效果，同时对结肠癌细胞HCT116，乳腺癌细胞MCF-7，也有较好抑制效果。
虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施例对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。
Claims (9)
1.一种青蒿素-哌嗪-呋喃酮类衍生物，其特征在于，所述衍生物的通式如下：
其中，R为
X为Br或Cl。
2.权利要求1所述的衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(a)将青蒿素-哌嗪和卤代呋喃酮溶于乙腈，得到混合物；
(b)将二异丙基乙胺加入到混合物中，在搅拌条件下进行反应；
(c)待反应结束，蒸除溶剂、分离纯化，即得所述衍生物。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述青蒿素-哌嗪与卤代呋喃酮的摩尔比为1∶(0.8-1.2)。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述二异丙基乙胺与青蒿素-哌嗪的摩尔比为(2.8-3.2)∶1。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述反应温度为室温，反应时间为2-4h。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述卤代呋喃酮选自3,4-二氯-5-甲氧基呋喃酮、3,4-二氯-5-乙氧基呋喃酮、3,4-二氯-5-薄荷氧基呋喃酮、3,4-二氯-5-冰片氧基呋喃酮、3,4-二溴-5-甲氧基呋喃酮、3,4-二溴-5-乙氧基呋喃酮、3,4-二溴-5-薄荷氧基呋喃酮和3,4-二溴-5-冰片氧基呋喃酮中的任意一种。
7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述分离纯化方式为硅胶柱层析，所述硅胶柱层析采用的展开剂为石油醚和乙酸乙酯的混合物，其中石油醚与乙酸乙酯的体积比为(2-20)∶1。
8.权利要求1所述的衍生物或权利要求2-7任一所述的制备方法制得的衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
9.一种抗肝癌的药物制剂，其特征在于，所述药物制剂包含治疗有效量的权利要求1所述的衍生物或权利要求2-7任一所述的制备方法制得的衍生物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202010358755.4A CN111499652B (zh) | 2020-04-29 | 2020-04-29 | 一种青蒿素-哌嗪-呋喃酮类衍生物及其制备方法和应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202010358755.4A CN111499652B (zh) | 2020-04-29 | 2020-04-29 | 一种青蒿素-哌嗪-呋喃酮类衍生物及其制备方法和应用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN111499652A true CN111499652A (zh) | 2020-08-07 |
| CN111499652B CN111499652B (zh) | 2024-01-19 |
Family
ID=71873770
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202010358755.4A Active CN111499652B (zh) | 2020-04-29 | 2020-04-29 | 一种青蒿素-哌嗪-呋喃酮类衍生物及其制备方法和应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN111499652B (zh) |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102010422A (zh) * | 2010-11-23 | 2011-04-13 | 沈阳药科大学 | 含有胍基的青蒿素类衍生物及其应用 |
| US20150216888A1 (en) * | 2014-02-04 | 2015-08-06 | Iowa State University Research Foundation, Inc. | Antiparasitic polyanhydride nanoparticles |
| CN104918603A (zh) * | 2012-12-27 | 2015-09-16 | 株式会社林原 | 抗老化用的皮肤外用组合物及其制造方法 |
| WO2018115275A1 (en) * | 2016-12-23 | 2018-06-28 | Irbm Science Park S.P.A. | Compounds for use in the treatment of kinetoplastid infection |
| CN109467565A (zh) * | 2018-08-16 | 2019-03-15 | 云白药征武科技(上海)有限公司 | 双氢青蒿素三聚体及其制备方法和应用 |
-
2020
- 2020-04-29 CN CN202010358755.4A patent/CN111499652B/zh active Active
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102010422A (zh) * | 2010-11-23 | 2011-04-13 | 沈阳药科大学 | 含有胍基的青蒿素类衍生物及其应用 |
| CN104918603A (zh) * | 2012-12-27 | 2015-09-16 | 株式会社林原 | 抗老化用的皮肤外用组合物及其制造方法 |
| US20150216888A1 (en) * | 2014-02-04 | 2015-08-06 | Iowa State University Research Foundation, Inc. | Antiparasitic polyanhydride nanoparticles |
| WO2018115275A1 (en) * | 2016-12-23 | 2018-06-28 | Irbm Science Park S.P.A. | Compounds for use in the treatment of kinetoplastid infection |
| CN109467565A (zh) * | 2018-08-16 | 2019-03-15 | 云白药征武科技(上海)有限公司 | 双氢青蒿素三聚体及其制备方法和应用 |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| ERIC LATTMANN ET AL.: "Analgesic Effects of 5-Alkyloxy-4-amino-2(5H)-furanones as Cholecystokinin-2 Antagonists", 《ARCH. PHARM. CHEM. LIFE SCI.》 * |
| ERIC LATTMANN ET AL.: "Analgesic Effects of 5-Alkyloxy-4-amino-2(5H)-furanones as Cholecystokinin-2 Antagonists", 《ARCH. PHARM. CHEM. LIFE SCI.》, vol. 349, 31 December 2016 (2016-12-31), pages 456 - 465 * |
| 马超: "双氢青蒿素杂环衍生物的合成及生物活性的研究", 《中国优秀硕士学位论文全文数据库 工程科技I辑》 * |
| 马超: "双氢青蒿素杂环衍生物的合成及生物活性的研究", 《中国优秀硕士学位论文全文数据库 工程科技I辑》, no. 3, 15 March 2014 (2014-03-15), pages 33 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN111499652B (zh) | 2024-01-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN104558093B (zh) | C21甾体皂苷苷元衍生物、其制备方法及其在制备抗肿瘤药物中的应用 | |
| CN104530021A (zh) | 化合物、其制备方法、其在制备抗肿瘤药物中的应用及其制备的抗肿瘤药物 | |
| CN107286220B (zh) | 1,2,4-三氮唑偶联的二氢杨梅素衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN104558094A (zh) | 皂苷苷元衍生物、其制备方法及在制备抗肿瘤药物中的应用 | |
| CN111471080A (zh) | ocotillol型人参皂苷元A环并氨基噻唑环衍生物及制备方法 | |
| CN111499652A (zh) | 一种青蒿素-哌嗪-呋喃酮类衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN115260053A (zh) | 一种具有抗肿瘤活性的化合物及其制备方法与它的用途 | |
| CN112225730B (zh) | 一种稠环化合物的晶型、其组合物、制备方法及其应用 | |
| CN108329300B (zh) | 硝基苯并[d]氮杂*基喹唑啉类化合物及其制备方法和应用 | |
| CN109232710B (zh) | 一类特殊的异甾体生物碱及其衍生物的制备方法 | |
| CN111548355B (zh) | 一种青蒿砜-哌嗪-呋喃酮类衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN113698415A (zh) | 一种新型的冬凌草甲素类似物及衍生物、其制备方法及医药用途 | |
| CN106478692A (zh) | 以1‑(2‑吡啶)‑9‑苄基‑β‑咔啉为配体的硝酸铜配合物及其合成方法和应用 | |
| CN114853710B (zh) | 谷内酯衍生物及其制备方法、药物组合物和应用 | |
| CN115304605B (zh) | 具有抗肿瘤活性的氧杂环丁烷衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN115109083B (zh) | Pyridostatin类化合物及其制备方法、应用、药物组合物 | |
| CN113712961B (zh) | 一种β硒醚咪唑类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用 | |
| CN104098524A (zh) | 1-间甲氧基苯甲酰基-3-苯基-1,4-二氢-1,2,4,5-四嗪及制备和应用 | |
| CN104774241B (zh) | 含吲哚骨架的二氢吡唑磺胺甾体皂苷苷元衍生物、其制备方法及应用 | |
| CN115073547B (zh) | 一种甾体咔啉衍生物及其制备方法和应用、抗肿瘤药物组合物 | |
| CN107235969A (zh) | 合成六氢吡啶‑2,3‑并吲哚‑2‑酮骨架化合物的关键中间体及其制备方法及应用 | |
| CN108101892A (zh) | 一种白杨素非天然氨基酸衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN106831853A (zh) | 7‑乙基‑10‑o‑叔丁基二苯基硅基喜树碱‑20‑o‑甘氨酸盐酸盐的制备工艺 | |
| CN108047237A (zh) | 一种四氢吡喃[2,3-b]吲哚骨架物及其晶体和其制备方法与用途 | |
| CN108129460B (zh) | 甲氧苯基苯并[d]氮杂*基喹唑啉类化合物及制备和应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |