BRPI0212341B1 - Compostos intermediários de inibidores de protease de hiv e processo para preparação dos mesmos - Google Patents

Abstract

"processo para a preparação de hexaidro-furo[2,3-b]furan-3-ol". a presente invenção refere-se a um método para preparação de hexaidro-furo[2,3-b]furan-3-ol, bem como novos intermediários para uso no método. mais especificamente, a invenção refere-se a um método estereos-seletivo para a preparação de hexaidro-furo[2,3-b]furan-3-ol e a um método receptível em escala industrial.

Description

A presente invenção refere-se a um processo para preparação de hexaidro-furo-[2,3-b]furan-3-ol, bem como novos intermediários para uso no processo. Mais especificamente, a presente invenção refere-se a um processo estereosseletivo para preparação de hexaidro-furo[2,3-b]furan-3-ol e a um processo receptível em escala industrial.

Hexaidro-furo[2,3-b]furan-3-ol é uma porção farmacológica importante presente na estrutura dos inibidores de protease retrovirótica, tais como aqueles descritos por Ghosh e outros em J. Med. Chem. 1996, 39(17), 3278-3290, EP 0 715 618, WO 99/67417 e WO 99/65870. As ditas publicações são incorporadas aqui como referência.

Vários processos para preparação de Hexaidro-furo[2,3-b]furan3-ol (fórmula (7))

HO

são conhecidos. Ghosh e outros em J. Med. Chem. 1996, 39 (17), 3278-3290, descrevem uma síntese enantiosseletiva para obter ambos (3R, 3aS, 6aR) e (3S, 3aR, 6aS) hexaidro-furo[2,3-b]furan-3-ol na forma opticamente pura, partindo de 3(R)-malato de dietila e 3(S)-malato de dietila, respectivamente. Este processo compreende várias etapas, tais como, uma etapa de alilação usando amida diisopropil lítio, seguido por uma etapa de redução e adicionalmente uma etapa de oxidação de Swern, seguida por uma divagem ozonolítica e uma etapa de hidroboração usando 9-borabiciclo[3,3,1]nonano (9-BBN). Ghosh e outros, também descrevem uma síntese racêmica de ambos enantiômeros (3R, 3aS, 6aR) e (3S, 3aR, 6aS) de hexaidro-furo[2,3-b]furan-3-ol seguido por uma resolução enzimática do produto final. Esta última síntese inicia-se de 2,3-diidrofurano e compreende a etapa de tratamento do intermediário com N-iodossuccinimida e álcool alila seguido por uma ciclizaçã o radica I em presença de um catalisador, isto é, cobaloxima. Uma divagem ozonolítica seguida por uma etapa de redução

Petição 870180168524, de 28/12/2018, pág. 4/17

forneceu o hexaidro-furo[2,3-b]furan-3-ol. O composto (3R, 3aS, 6aR) hexaidro-furo[2,3-b]furan-3-ol opticamente ativo é obtido após resolução enzimática, seguido por cromatografia de sílica-gel. Pezeck e outros Tetrahedron Lett. 1986, 27, 3715-3718 também descreve a rota para síntese de hexaidro5 furo[2,3-b]furan-3-ol usando ozonólise. Hexaidro-furo[2,3-b]furan-3-ol é também descrito como um intermediário na síntese de derivados de peridrofuro opticamente ativos [2,3-b]furan (Uchiyama e outros, Tetrahedron Lett. 2001, 42, 4653-4656). A etapa principal neste procedimento é a oxisselenilação de 2,3-diidrofurano. Este procedimento é apropriado para uso em nível laborató-

rio, ainda não-receptível para escalonamento. Embora as duas vias sintéticas descritas por Ghosh e outros forneçam (3R, 3aS, 6aR) e (3S, 3aR, 6aS) hexaidro-furo[2,3-b]furan-3-ol em rendimentos razoáveis e alto excesso enantiomérico, ambos são apenas possíveis em escala laboratorial, porém, por várias razões, não são receptíveis para escala industrial. Por exemplo, estas vias conhecidas sofrem da desvantagem de utilizar materiais onerosos, metais pesados e compostos raros, tais como, N-iodossuccinimida, o catalisador cobaloxima, amida de diisopropil lítio e 9-BBN. A etapa de ozonólise necessária traz a desvantagem de produzir ozonidas sensíveis ao choque e altamente ativos e peróxidos o que torna esta etapa muito perigosa

para ser aplicada em escala industrial. Adicionalmente, a ozonólise, bem como a oxidação de Swern são altamente exotérmicas e, como conseqüência, devem ser realizadas em temperaturas muito baixas. A via racêmica precisa de uma resolução enzimática na etapa final da síntese seguido por purificação com sílica-gel. Adicionalmente, a via racêmica tem a desvanta25 gem de um equilíbrio de massa total baixo, originalmente do fato de que a etapa de resolução, conduzindo a um composto enantiomericamente puro final, ocorre na última etapa da síntese, pelo que, apenas um máximo de 50% de rendimento do enantiômero desejado pode ser obtido. Ambas as vias conhecidas na técnica também produzem muito resíduo, tais como, sol30 ventes e sais nas operações de lavagem. Assim, estes processos conhecidos não são apropriados para produção de estereoisômeros opticamente puros de hexaidro-furo[2,3-b]furan-3-ol em uma escala industrial.

O objetivo principal da presente invenção é prover um processo aperfeiçoado para produção de hexaidro-furo[2,3-b]furan-3-ol, em comparação aos processos conhecidos na técnica e suas desvantagens. É outro objetivo prover um processo para síntese de hexaidro-furo[2,3-b]furan-3-ol, que 5 seja apropriado para escala industrial. Um objetivo adicional da presente invenção é prover um processo estereosseletivo compreendendo etapas onde a estereoquímica dos intermediários ou compostos finais seja controlada, o que permite a síntese dos estereoisômeros de hexaidro-furo[2,3-

b]furan-3-ol. Outro objetivo adicional é prover um processo que permite a produção de hexaidro-furo[2,3-b]furan-3-ol em um rendimento total igual ou superior aquele dos processos descritos acima e com um excesso enantiomérico superior a 50%. Outro objetivo da presente invenção é prover um processo para fabricação de hexaidro-furo[2,3-b]furan-3-ol que é produzido de materiais de partida prontamente disponíveis e reagentes. Outro objetivo da invenção é prover novos compostos intermediários que são úteis como precursores na síntese de hexaidro-furo[2,3-b]furan-3-ol.

Os autores da presente invenção encontraram, surpreendentemente, um processo novo e inventivo para a síntese de misturas estereoisoméricas ou formas estereioisomericamente puras de hexaidro-furo[2,3-b]furan-3-ol.

Assim, o presente processo envolve a síntese de hexaidrofuro[2,3-b]furan-3-ol partindo de um intermediário da fórmula (1) onde P¹ e P² representam cada um, independentemente, um hidrogênio, um grupo de proteção hidróxi ou podem formar em conjunto um grupo de proteção diol vicinal, transformando o intermediário da fórmula (1) em um derivado nitro25 metano da fórmula (3)

onde R¹ representa alquila, arila ou aralquila, R² representa hidrogênio ou C(=O)OR³, R³ representa uma alquila, arila ou aralquila ou R³, se presente, e R¹ tomados em conjunto com os átomos ao qual estão anexados, podem formar um grupo cíclico de 6 a 8 elementos, que pode ser op30 cionalmente substituído com alquila, aralquila ou arila, • ·

C00R1 transformando subseqüentemente o derivado de nitrometano em um derivado de tetraidrofurano da fórmula (6) onde OR⁴ representa um alcoolato, tal como um grupo alquilóxi, por exemplo, fazendo uso de uma reação Nef,

e então transformando o intermediário da fórmula (6) em hexaidro-furo[2,3-b]furan-3-ol da fórmula (7) por meio de uma reação de ciclização intramolecular.

O processo acima tem a vantagem adicional de usar materiais de partida prontamente disponível, tal como um gliceraldeído O protegido. Os reagentes adicionalmente usados no processo são seguros e disponíveis em volume. Adicionalmente, cada etapa do processo provê o composto desejado com bom rendimento. Além disto, cada etapa do processo pode ser realizada estereosseletivamente, o que permite a síntese de formas estereoisoméricas puras dos compostos, quando usando, onde apropriado, material de partida opticamente puro e reagentes. Assim, o processo de acordo com a presente invenção é receptível em escala industrial.

Em uma concretização preferida, a presente invenção refere-se a um processo para a síntese de hexaidro-furo[2,3-b]furan-3-ol da fórmula (7), que compreende as etapas de:

a) condensação de um intermediário da fórmula (1):

resultando em um éster α,β insaturado da fórmula (2), onde P¹,

P², R¹ e R² são conforme definidos acima,

b) reação do éster da fórmula (2) com nitrometano resultando em um intermediário da fórmula (3),

c) submissão do intermediário da fórmula (3) a uma reação Nef

conduzindo aos intermediários das fórmulas (4) e (4'):

d) transformação dos intermediários das fórmulas (4) e (4') em um intermediário da fórmula (6) e,

HO

e) conversão do intermediário da fórmula (6) ao composto da fórmula (7) por uma reação de ciclização intramolecular.

Em uma concretização mais preferida, a presente invenção refe10 re-se a um processo para síntese de hexaidro-furo[2,3-b]furan-3-ol da fórmula (7), que compreende as etapas de:

a) condensação do intermediário da fórmula (1) com um reagente de oxicarbonilmetileno da fórmula CHR²R⁵-C(=O)-OR¹ onde R¹ e R² são definidos como acima e R⁵ representa um hidrogênio, um éster carboxí15 lico, um sal de fosfônio ou um éster fosfonato,

resultando em um éster α,β insaturado da fórmula (2), onde P¹,

P², R¹ e R² são conforme definidos acima,

···· ·····♦·

b) reação do éster da fórmula (2) com nitrometano resultando em um intermediário da fórmula (3),

c) submissão do intermediário da fórmula (3) a uma reação Nef por tratamento do mesmo com uma base e subseqüentemente com um áci- do forte resultando em uma mistura de intermediários das fórmulas (4) e (4'), onde R⁴ é conforme definido acima,

d) apenas no caso de R² ser diferente de hidrogênio, descarboxilação dos intermediários das fórmulas (4) e (4') formando assim intermediários das fórmulas (5) e (5') respectivamente,

e) redução dos intermediários das fórmulas (4) e (4'), onde R² é hidrogênio ou intermediários das fórmulas (5) e (5') com um agente de redução apropriado, resultando no intermediário da fórmula (6) e,

f) conversão do intermediário da fórmula (6) no composto da fórmula (7) por uma reação de ciclização intramolecular.

A ordem das etapas mencionadas acima no processo pode ser

diferente da ordem alfabética citada acima. Por exemplo, as etapas (a) e (b) do processo podem ser invertidas, contanto que um reagente oxicarbonilmetiieno da fórmula CHR²R⁸-(=O)-OR¹ seja usado ao invés de um da fórmula CHR²R⁵-C(=O)-OR¹, pelo que, R⁸ difere de R⁵ pelo fato de que R⁸ não pode 5 formar um reagente de Wittig ou Horner-Emmons, tal como um sal de fosfônio ou um éster fosfonato. Também, no caso de R² ser hidrogênio, uma redução da porção C(=O)-OR¹ análoga aquela descrita na etapa e) pode ser

realizada antes da reação Nef da etapa (c).

Reagentes de oxicarbonilmetileno da fórmula CHR²R⁵-C(=O)10 OR¹ onde R⁵ representa um éster carboxílico são, por exemplo, ésteres dicarboxílicos da fórmula R¹O-C(=O)-CHR²-C(=O)-OR¹. Reagentes de oxicarbonilmetileno da fórmula CHR²R⁵-C(=O)-OR¹ onde R⁵ representa um sal de fosfônio podem ter, por exemplo, a fórmula (R⁶)₃R=CR²-C(=O)-OR¹ onde R⁶ é alquila, arila ou aralquila. Reagentes de oxicarbonilmetileno da fórmula 15 CHR²R⁵-C(=O)-OR¹ onde R⁵ representa (R⁷O)2P(=O)- podem ter, por exemplo, a fórmula (R⁷O)2P(=O)-CHR²-C(=O)-OR¹ onde R⁷ é alquila, arila ou aralquila.

Apropriadamente, a invenção refere-se a um processo onde P¹ e P² em conjunto formam um grupo de proteção diol vicinal e, especificamente, o grupo de proteção diol vicinal é um grupo de proteção instável de ácido

que permanece inalterado durante a etapa de tratamento de base da reação Nef. Preferivelmente, o grupo de proteção diol vicinal é selecionado do grupo consistindo em metileno, difenilmetileno, etilideno, 1 -t-butiletilideno, 1feniletilideno, (4-metoxifenil)etilideno, 2,2,2-tricloroetilideno, isopropilideno, ciclopentilideno, ciclohexilideno, cicloheptilideno, benzilideno, p-metoxiben25 zilideno, 2,4-dimetoxibenzilideno, 3,4-dimetoxibenzilideno e 2-nitrobenzilideno. Em uma concretização mais preferida, P¹ e P² em conjunto formam um dialquil metileno tal como, isopropileno ou um radical 3-pentilideno.

Os grupos de proteção dióis vicinais de interesse são aqueles grupos de proteção que não causam um centro estereogênico adicional nos 30 intermediários das fórmulas (1), (2) e (3).

Apropriadamente, R¹ e R³ são independentemente C-|.₆ alquila, arila ou aril Ci_6 alquila, especificamente, C-i-6 alquila, mais especificamente,

··· ·· ···· ·♦····· ·· ·

R¹ e R³, cada um independentemente é metila, etila, propila, isopropila, nbutila, isobutila, sec-butila, terc-butila e pentila e preferivelmente, R¹ e R³ são independentemente metila, etila ou terc-butila.

R¹ e R³ quando tomados em conjunto, indicados como -R¹-R³-, 5 preferivelmente são -CH₂- ou -CH2-CH2- opcionalmente substituídos com C1₆ alquila, arila ou aril C-i_₆ alquila.

Apropriadamente, R⁴ é 0^6 alquila, especificamente, R⁴ é metila, etila, propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila e pentila e preferivelmente, R⁴ é metila ou etila.

Em uma concretização preferida, a presente invenção refere-se a um processo estereosseletivo para a preparação de estereoisômeros puros de hexaidro-furo[2,3-b]furan-3-ol, especificamente (3R,3aS,6aR) hexaidro-furo[2,3-b]furan-3-ol.

O termo grupo de proteção hidróxi conforme usado aqui refere15 se a um substituinte que protege os grupos hidroxila contra reações indesejáveis durante os procedimentos sintéticos, tais como aqueles grupos de proteção O descritos em Greene Protective Groups In Organic Synthesis (John Wiley & Sons, New York (1981)). Os grupos de proteção O compreendem éteres de metila substituídos, por exemplo, metoximetila, benziloxime20 tila, 2-metoxietoximetila, 2-(trimetilsilil)etoximetila, t-butila, benzila e trifenil-

metila; éteres tetraidropiranila; éteres de etila substituídos, por exemplo, 2,2,2-tricloroetila; éteres de silila, por exemplo, trimetilsilila, t-butildimetilsilila e tbutildifenilsilila e ésteres preparados por reação do grupo hidroxila com um ácido carboxílico, por exemplo, acetato, propionato, benzoato e semelhantes.

O termo grupo de proteção diol vicinal conforme usado aqui, refere-se aos grupos de proteção na forma cetal ou acetal e na forma ortoéster. Exemplos específicos do grupo de proteção na forma de radical acetal ou cetal incluem metileno, difenilmetileno, etilideno, 1-t-butiletilideno,

1-feniletilideno, (4-metoxifenil)etilideno, 2,2,2-tricloroetilideno, isopropilideno, ciclopentilideno, ciclohexilideno, ciclopetilideno, benzilideno, p-metoxibenzilideno, 2,4-dimetoxibenzilideno, 3,4-dimetoxibenzilideno, 2-nitrobenzilideno, etc. e exemplos específicos do grupo de proteção na forma ortoéster incluem

metoximetileno, etoximetileno, dimetoximetileno, 1-metoxietilideno, 1-etoxietilideno, 1,2-dimetóxi-etilideno, alfa-metoxibenzilideno, 1-(/V,/\/-dimetilamino) etilideno, alfa-(/V,/V-dimetilamino)benzilideno, 2-oxaciclopentilideno, etc.

O termo alquila conforme usado aqui sozinho ou como parte de um grupo refere-se aos radicais hidrocarboneto monovalentes saturados possuindo cadeias de hidrocarboneto lineares ou ramificadas ou no caso de pelo menos 3 átomos de carbono estarem presentes, hidrocarbonetos cíclicos ou combinações dos mesmos e contém 1 a 20 átomos de carbono (C1.20 alquila), apropriadamente 1 a 10 átomos de carbono (C1-10 alquila) preferi-

velmente 1 a 8 átomos de carbono (C-i-s alquila), mais preferivelmente 1 a 6 átomos de carbono (Ci.₆ alquila) e mesmo mais preferivelmente 1 a 4 átomos de carbono (C-m alquila). Exemplos de radicais alquila incluem metila, etila, propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, isoamila, hexila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila e semelhantes.

O termo arila conforme usado aqui inclui um radical orgânico derivado de um hidrocarboneto aromático por remoção de um hidrogênio e inclui radicais monocíclicos e policíclicos, tais como, fenila, bifenila, naftila. O termo aralquila conforme usado aqui, refere-se a um grupo da fórmula aril-alquila, onde alquila e arila são conforme definidos acima. Exemplos de radicais

aralquila incluem benzila, fenetila e semelhantes.

O termo alcóxi conforme usado aqui sozinho ou como parte de um grupo refere-se a um radical éter alquila onde o termo alquila é conforme definido acima. Exemplos de radical éter alquila incluem metóxi, etóxi, npropóxi, isopropóxi, n-butóxi, iso-butóxi, sec-butóxi, terc-butóxi e semelhantes.

O termo processo estereosseletivo e etapa estereosseletiva conforme usados aqui, referem-se, essencialmente, a um processo ou uma etapa onde quando se usa um material de partida opticamente puro, as formas estereoisoméricas dos compostos de interesse são obtidas ao final do processo ou etapa.

O termo formas estereoquimicamente isoméricas ou formas estereoisoméricas conforme usado aqui, definem todas as formas isoméricas bem como conformacionais possíveis, constituídas dos mesmos átomos

·* ··*· ♦ ligados pela mesma seqüência de ligações, porém possuindo estruturas tridimensionais diferentes que não são intercambiáveis, que os compostos ou intermediários obtidos durante o processo podem possuir. A menos que de outra forma mencionado ou indicado, a designação química de um composto 5 engloba a mistura de todas as formas isoméricas estereoquimicamente possíveis que os compostos podem possuir. A mistura pode conter todos os diastereoisômeros, enantiômeros e/ou conformadores da estrutura molecular básica do composto. Mais especificamente, os centros estereogênicos podem ter a configuração R- ou S-, os diastereoisômeros podem ter uma confi-

guração syn ou anti, substituintes nos radicais saturados cíclicos bivalentes podem ter a configuração cis ou trans e os radicais alquenila podem ter a configuração E ou Z. Todas as formas estereoquimicamente isoméricas do composto ambas na forma pura ou em mistura entre si encontram-se englobadas no escopo da presente invenção.

As formas estereoisoméricas puras dos intermediários da fórmula (1) e do material de partida ou reagentes conforme mencionadas aqui são definidas como isômeros substancialmente livres de outras formas enantioméricas ou diastereoméricas da mesma estrutura molecular básica dos compostos, material de partida ou reagentes. Apropriadamente, o termo

compostos estereoisomericamente puros, material de partida ou reagentes referem-se aos compostos, material de partida ou reagentes possuindo um excesso estereoisomérico de pelo menos 50% (isto é, mínimo de 75% de um isômero e máximo de 25% dos outros isômeros possíveis) até um excesso estereoisomérico de 100% (isto é, 100% de um isômero e nenhum dos outros), preferivelmente, compostos, material de partida ou reagentes possuindo um excesso estereoisomérico de 75% até 100%, mais preferivelmente, compostos, material de partida ou reagentes possuindo um excesso estereoisomérico de

90% até 100%, compostos mesmo mais preferidos ou intermediários possuindo um excesso estereoisomérico de 94% até 100% e, mais preferivelmente, pos suindo um excesso estereoisomérico de 97% até 100%. Os termos enantiomericamente puro e diastereomericamente puro seriam entendidos em um modo semelhante, porém então tendo relação ao excesso enantiomérico, res11 — pectivamente o excesso diastereomérico da mistura em questão.

Embora os processos de preparação dos compostos estereoi--------somericamente puros da fórmula (7) de acordo com a presente invenção empregarão, vantajosamente, materiais de partida estereoisomericamente puros, podendo ser desejável purificação adicional dos compostos e intermediários por aplicação dos procedimentos de purificação conhecidos na técnica. Por exemplo, os enantiômeros podem ser separados um do outro por cristalização seletiva dos seus sais diastereoméricos com ácidos opticamente ativos. Altemativamente, os enantiômeros podem ser separados por técnicas cromatográficas usando fases estacionárias quirais.

A despeito do fato de que o hexaidro-furo[2,3-b]furan-3-ol possui três centros estereogênicos e teoricamente oito estereoisômeos diferentes que podem ocorrer, julga-se que existam apenas 4 estereoisômeros. Isto deve-se a rigidez da estrutura de anel bicíclico em hexaidro-furo[2,3-b]furan-3-ol o que faz 15 com que os estereoisômeros fundidos trans do mesmo sejam termodinamicamente desfavoráveis. Apenas os estereoisômeros possuindo uma configuração fundida em cis são termodinamicamente estáveis, reduzindo assim o número de estereoisômeros de hexaidro-furo[2,3-b]furan-3-ol para o que se segue:

Composto	átomo de configuração 3	átomo de configuração 3a	átomo de configuração 6a	Descritor estereoquímico.
7,1	R	S	R	(3R, 3aS, 6aR)
7,2	R	R	S	(3R, 3aS, 6aS)
7,3	S	R	S	(3S, 3aR, 6aS)
7,4	S	S	R	(3S, 3aS, 6aR)

O processo da presente invenção pode ser entendido com refe20 rência ao Esquema 1, onde P¹ e P² representam cada um, independentemente, um hidrogênio, um grupo de proteção hidróxi ou podem formar em conjunto um grupo de proteção diol vicinal, R¹ representa uma alquila, arila ou aralquila, R² representa um hidrogênio ou COOR³, R³ representa uma * 9 · * ·

alquila, arila ou aralquila ou R³, caso presente, e R¹ em conjunto com os átomos aos quais está anexado pode formar um grupo cíclico de 6 a 8 elementos, que pode ser opcionalmente substituído com uma alquila, arila ou aralquila; e R⁴ representa alquila.

O esquema 1 consiste em um processo sintético para a síntese de hexaidro-furo[2,3-b]furan-3-ol (7) partindo do intermediário da fórmula (1) onde, P¹ e P² representam cada um, independentemente, um hidrogênio, grupo de proteção hidróxi ou podem em conjunto formar um grupo de proteção diol vicinal.

O grupo de proteção hidróxi mencionado acima e o grupo de proteção diol vicinal podem ser prontamente clivados pelos processos conhecidos na técnica, tais como, hidrólise, redução, etc. e são apropriadamente selecionados, dependendo do grupo de proteção usado. De acordo com uma concretização mais preferida, o grupo de proteção diol vicinal é um 15 grupo de proteção instável de ácido, onde o termo instável de ácido conforme usado aqui refere-se aos grupos de proteção diol vicinais que são prontamente clivados usando condições ácidas.

Esquema 1

O

R^R^H-COjR¹

reação Nef

i) base ii) ácido

CH₃NO₂

OP~ R^{2 pl} °x>^A_coor, cHjNo’

Hl | Ciclização í

Vários dos gliceraldeídos protegidos da fórmula (1) usados na presente invenção são compostos conhecidos. Versões enantiosseletivas, bem como racêmicas da síntese destes derivados de gliceraldeído protegidos foram descritas na literatura. Por exemplo, a preparação de 2,3-05 isopropileno-S-gliceraldeído é descrita em C. Hubschwerlen, Synthesis 1986,

962, a preparação de 2,3-O-isopropilideno-R-gliceraldeído é descrita em C.R. Schmid e outros, J. Org. Chem. 1991, 56, 4056-4058 e a preparação de 2,3-0-isopropilideno-(R,S)-gliceraldeído é descrita em A. Krief e outros, Te-

trahedron Lett. 1998, 39, 1437-1440. O dito intermediário da .fórmula (1) pode ser comercialmente disponível ou preparado antes da reação ou formado in situ. De acordo com uma concretização preferida, o composto é formado in situ.

Na primeira etapa de um processo preferido para preparação de um composto da fórmula (7), um éster α,β-insaturado da fórmula (2) é prepa15 rado do intermediário da fórmula (1) por uma reação de condensação com um reagente oxicarbonilmetileno apropriado em presença de um solvente apropriado a uma temperatura também apropriada.

Em geral, qualquer procedimento de reação introduzindo uma porção =C(R²)C(-O)OR¹ no material de partida da fórmula (1) pode ser utili-

zado. Por exemplo, tal conversão do intermediário da fórmula (1) no intermediário da fórmula (2) pode ser realizada usando um procedimento de reação que faz uso de uma porção oxicarbonilmetileno da fórmula CHR²R⁵C(=O)-OR¹, tal como, por exemplo, uma reação de Wittig usando ilidas de fósforo da fórmula (R⁶O)3P=CH²-C(=O)-OR¹; através de uma reação de Hor25 ner-Emmons usando fosfonatos da fórmula (R⁷O)2P(=O)-CHR²-C(=O)-OR¹ em presença de uma base; ou através de um tipo Knoevenagel de reação de condensação usando derivados de malonato da fórmula: R¹OC(=O)-CHR²C(=O)-OR¹ em presença de uma base, onde R¹, R², R⁶ e R⁷ possuem o mesmo significado que o definido acima. Outra alternativa pode ser usar um 30 reagente de Reformatsky tal como, haletos de oxicarbonilmetilenozinco. Ainda outra alternativa envolve o uso de precursores de porções de -C(=O)-O-, tais como, cianeto. Estes tipos de procedimentos de reação são descritos em detalhes em Jerry March's handbook of Advanced Organic Chemistry.

De acordo com uma concretização preferida, o reagente de oxicarbonilmetileno é selecionado do grupo consistindo em fosforanos (alcoxicarbonilmetileno), tais como, por exemplo, trifenilfosforano (carbetoximetile5 no), trifenilfosforano (metoxicarbonilmetileno)-, trimetilforforano (carbetoximetileno), trietilfosforano (carbetoximetileno), triciclohexilfosforano (carbetoximetileno) ou tributilfosforano (carbetoximetileno); dialquilfosfonoacetatos de alquila e diarilfosfonoacetatos de alquila, tais como, por exemplo, trietilfosfonoacetato, dimetilfosfonoacetato de etila, dietilfosfonoacetato de metila ou

difenilfosfonoacetato de etila; ésteres de alquil malonato, tais como, por exemplo, dimetilmalonato, dietil malonato, di-terc-butil malonato e éster isopropilideno cíclico de ácido malônico.

Exemplos de bases apropriadas incluem, porém não estão limitados a alquilaminas e aminas aromáticas, tais como: piridina, pirrolidina, 15 piperidina, morfolina, N-metilmorfolina, 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano (DABCO), 1,3-diazabiciclo[3,4,0]non-5-eno (DBN), 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU), Λ/,/V-dietilanilina, A/,/V-dimetilaminopiridina(s), quinolina, trietilamina e Λ/,/V-diisopropiletilamina; bem como hidreto de sódio, potássio ou lítio; carbonato de sódio, potássio, lítio ou césio; carbonato de sódio, potássio, lítio

ou césio e bases alcoxido, tais como, metoxidos de sódio, lítio ou potássio, etoxidos, butoxidos, f-butoxidos e t-amiloxidos; butilítio e diisopropilamida de lítio.

Solventes apropriados para esta reação são qualquer hidrocarboneto, éter, hidrocarboneto halogenado ou solventes aromáticos conheci25 dos na técnica para reação de condensação. Estes incluiríam, porém não estariam limitados a, pentano, hexano, heptano, tolueno, xileno(s), benzeno, mesitileno(s), éter t-butilmetila, éteres dialquila (etila, butila), éter difenila, clorobenzeno, cloreto de metileno, clorofórmio, tetracloreto de carbono, acetonitrila, diclorobenzeno, dicloroetano, tricloroetano, ciclohexano, acetato 30 de etila, acetato de isopropila, tetraidrofurano, dioxano, metanol, etanol e isopropanol.

No caso de um tipo de condensação de Knoevenagel ser em15

pregado, pode também ser conveniente usar um anidrido de ácido, tal como, anidrido acético, como um agente de desidratação na reação de condensação. O fato de que a água é removida do meio de reação levará o equilíbrio da reação na direção do diéster α,β-insaturado resultando no término da re5 ação. Anidrido acético pode ser substituído por tetraidrofurano, n-metilmorfolina ou acetato de isopropila. A adição de uma base pode aumentar o rendimento da reação de Knoevenagel. Exemplos incluem o uso de alquilaminas, tais como, trietilamina. Preferivelmente, tal base é adicionada em pe-

quenas quantidades. Altemativamente, uma reação de Knoevenagel pode 10 ser realizada usando TiCI4.

Temperatura apropriada para reação de condensação varia entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do solvente apropriado, uma condição prontamente determinada por um versado na técnica de síntese orgânica. É preferido operar a reação à temperatura ambiente.

Dependendo do tipo de reação de condensação e do reagente usado, monoésteres de α,β-insaturados da fórmula (2) (onde R² = H) ou diésteres α,β-insaturados da fórmula (2) (quando R² = COOR³) podem ser sintetizados. Monoésteres α,β-insaturados da fórmula (2) (R² = H) e diésteres onde R³ e R¹ são diferentes podem ser obtidos com estereoquímica E ou Z ao redor da

ligação dupla. A razão de isômero E/Z depende do reagente de condensação aplicado, das condições de reação e do solvente de reação específico.

A próxima etapa de tal processo preferido consiste na adição de nitrometano como um precursor de grupo formila ao intermediário de éster α,β-insaturado da fórmula (2), em presença de uma base apropriada, resul25 tando em um produto de adição 1,4 da fórmula (3). Esta etapa de adição de nitrometano ocorre diastereosseletivamente. O estereocentro formado recentemente no número de átomos de carbono 3 (C-3) do esqueleto de pentanoato é controlado pela estereoquímica na posição oxigenada no átomo de carbono número 4 (C-4).

A razão syn/anti é adicionalmente controlada pelo tipo de éster α,β-insaturado (2) (E ou Z, mono ou diéster), o tipo de base usada nas condições de reação, tal como, solvente de reação e temperatura de reação. O produto de adição syn geralmente predomina.

Exemplos de bases apropriadas incluem, porém não limitados a

DBN (1,3-diazabiciclo[3,4,0]non-5-eno) e DBU(1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec7-eno), trietilamina, pirrolidina, piperidina, morfolina, N-metilmorfolina, 1,4diazabiciclo[2,2,2]-octano (DABCO), dimetilaminopiridina (DMAP), hidroxido de sódio, hidroxido de potássio, hidroxido de lítio, diidroxido de cálcio, diidro10 xido de bário, carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidreto de sódio, hidreto de potássio, metoxido de sódio, carbonato de potássio, hidreto de sódio, hidreto de potássio, metoxido de sódio, metoxido de lítio, etoxido de sódio, etoxido de potássio, terc-butoxido de lítio, terc-butoxido de sódio, tercbutoxido de potássio, fluoreto de tetrabutilamônio, hidroxido de tetrabutila15 mônio. Exemplos de solventes apropriados incluem, porém não estão limitados a pentano, hexano, heptano, tolueno, xileno(s), benzeno, mesitileno(s), éter t-butilmetila, éteres de dialquila (etila, butila) éter difenila, clorobenzeno, cloreto de metileno, clorofórmio, tetracloreto de carbono, acetonitrila, diclorobenzeno, 1,2-dicloroetano e 1,1,1-tricloroetano, ciclohexano, tetraidrofurano, 20 dioxano, metanol, etanol, isopropanol, sulfoxido de dimetila (DMSO), dimetil formamida (DMF), /V-metilpirrolidona (NMP). A temperatura de reação é ajustada na faixa de cerca de 0 a cerca de 100°C, preferivelmente na faixa de cerca de 10 a cerca de 50°C, mais preferivelmente a cerca da temperatura ambiente.

O intermediário da fórmula (3) pode ser preparado alternativamente por um processo compreendendo as etapas de: primeiro, condensação do intermediário da fórmula (1) com nitrometano, resultando em um intermediário da fórmula (8) e em segundo, reação do intermediário da fórmula (8) com um reagente de oxicarbonilmetileno apropriado da fórmula CHR²R⁸30 C(=O)-OR¹ resultando no intermediário da fórmula (3).

Deve ser entendido que um versado na técnica pode empregar outros procedimentos de reação conhecidos na técnica para chegar ao in17

termediário da fórmula (3) partindo do intermediário da fórmula (1).

A próxima etapa nos processos, de acordo com a presente invenção é formar um intermediário da fórmula (6) partindo de um intermediário da fórmula (3).

Um modo de obter isto envolve a transformação de um intermediário da fórmula (3) no derivado de formila correspondente através de uma reação de Nef. Esta etapa é realizada por tratamento do intermediário da fórmula (3) primeiro com uma base e então com um ácido forte, resultando nos intermediários das fórmulas (4) e (4').

A reação de Nef é geralmente definida como a conversão de um nitroalcano primário ou secundário no composto carbonila correspondente (N, Komblum Organic reactions 1962, 12, 101 e H.W. Pinnick Organic Reac tions 1990, 38, 655). No procedimento clássico, o nitroalcano é desprotonado com uma base em uma posição α da função nitro, seguido por hidrólise catalisada por ácido do sal intermediário de nitronato, através da adição a um ácido forte presente em excesso, para fornecer o derivado de carbonila.

As bases apropriadas podem ser selecionadas por um versado na técnica de síntese orgânica. Bases apropriadas incluem, porém não estão limitadas ao metal alcalno, metal alcalino-terroso e hidróxidos de alcoxidos

de amônio. Bases apropriadas também incluem, porém não estão limitadas aos amidos de metal e alquil lítios. Exemplos de bases fortes apropriadas são diisopropil amida de lítio, amida de sódio, metoxido de sódio, t-butoxido de potássio, butoxido de sódio, diidroxido de cálcio, diidroxido de bário, metilítio, butilítio, hexilítio, fenilítio e hidróxidos de alquilamônio quaternário, DBN 25 (1,3-diazabiciclo[3,4,0]non-5-eno) e DBU(1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7eno), 1,4-diazabiciclo[2,2,2]-octano (DABCO), carbonato de potássio, carbonato de sódio.

O termo ácido forte conforme usado aqui, refere-se a qualquer ácido forte convencional, tal como, os ácidos fortes, inorgânicos, por exem30 pio, ácido clorídrico e ácido sulfúrico e os ácidos orgânicos fortes, por exemplo, ácido benzenossulfônico e ácido tricloroacético. Os ácidos fortes preferidos são ácido sulfúrico concentrado ou ácido clorídrico.

O uso de um ácido forte causa a desproteção dos grupos de proteção instáveis de ácido, assim formando um intermediário diol, o álcool primário do mesmo condensando com o grupo formila no hemiacetal cíclico da fórmula:

O uso de condições anidras e um solvente de álcool, tal como, metanol ou etanol (geralmente indicado como R⁴-OH),fornece metil acetal cíclico ou etil acetal do grupo formila. Além deste procedimento de base/ácido clássico, as conversões de Nef podem ser realizadas usando uma ampla variedade de oxidação, bem como agentes de redução conheci10 dos na técnica. De acordo com uma concretização preferida, os solventes de álcool apropriados são selecionados do grupo consistindo em metanol, etanol e isopropanol.

A dita reação de Nef pode ser realizada a temperaturas na faixa entre cerca de -78°C e cerca de 55°C, as temperaturas preferidas repousan15 do entre -18°C e cerca da temperatura ambiente. Os tempos de reação podem variar até cerca de 24 horas e apropriadamente variam entre cerca de 1

hora e cerca de 24 horas.

De acordo com uma concretização preferida, o intermediário da fórmula (3) é tratado com uma base e subseqüentemente adicionado a uma solução alcoólica de ácido forte concentrada, conduzindo à conversão do radical nitrometano do intermediário da fórmula (3) no grupo formila. Concorrentemente, o tratamento com ácido também catalisa a divagem dos grupos de proteção P¹ e P², resultando em uma formação de acetal intramolecular conduzindo aos intermediários das fórmulas (4) e (4'). O substituinte R⁴ nos 25 intermediários das fórmulas (4) e (4') originam-se do álcool R⁴-OH.

O intermediário bicíclico da fórmula (4) é o produto de reação esperado do intermediário da fórmula (3) na configuração syn enquanto o intermediário da fórmula (4‘) é o produto de reação esperado do intermediário da fórmula (3) em uma configuração anti. A configuração trans dos subs

tituintes no número de átomos de carbono 3 (C-3) e o número de carbono 4 (C-4) no anel tetraidrofurano do intermediário da fórmula (4') impede a formação do segundo anel lactona como um intermediário da fórmula (4).

I

Neste estágio do procedimento de síntese, quando R² é COOR³,

uma etapa de descarboxilação é implementada. A etapa de descarboxilação consiste na remoção de -C(=O)-OR³ nos intermediários da fórmula (4) e (4'). Em uma concretização preferida, a etapa de descarboxilação é realizada por intermediários de tratamento das fórmulas (4) e (4') com uma base apropriada, tal como, hidroxido de sódio ou hidroxido de potássio, sob condições de 10 aquecimento, resultando após acidificação, nos intermediários das fórmulas (5) e (5') respectivamente. Concorrentemente, R¹ no intermediário da fórmula (4') é substituído por hidrogênio conforme pode ser observado na fórmula do intermediário (5').

O derivado de lactona bicíclica da fórmula (5) é o produto de re15 ação esperado do intermediário da fórmula (4), enquanto o derivado de áci-

do carboxílico da fórmula (5') é o produto de reação esperado do intermediário da fórmula (4'). A configuração trans dos substituintes em C-3 e C-4 no anel tetraidrofurano da fórmula intermediária (5*) impede a formação do segundo anel lactona como um intermediário da fórmula (5).

Neste estágio do procedimento de síntese, os intermediários (4) e (4') ou os intermediários (5) e (5') podem ser separados um do outro usando técnicas cromatográficas conhecidas na técnica. Além das técnicas cromatográficas, o intermediário da fórmula (5') pode ser separado da lactona da fórmula (5) por meio da extração de ácido/base. Tipicamente, os interme25 diários da fórmula (5') podem ser extraídos com uma solução aquosa básica, tal como, solução de bicarbonato de sódio de uma mistura de intermediários das fórmulas (5) e (5‘) em um solvente que não pode ser misturado em água e orgânico. Solventes não-miscíveis em água orgânicos são qualquer hidrocarboneto, éter, hidrocarboneto halogenado ou solventes aromáticos. Estes

incluiriam, porém não estão limitados a pentano, hexano, heptano, tolueno, xileno(s), benzeno, mesitileno(s), éter t-butilmetila, éteres dialquila (etila, butila), éter difenila, clorobenzeno, diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, acetonitrila, diclorobenzeno, 1,2-dicloroetano, 1,1,1-tricloroetano, 5 acetato de etila e acetato de isopropila.

A fim de aperfeiçoar o rendimento de extração dos compostos lipofílicos, sais solúveis em água podem ser adicionados à mistura antes da extração. Um sal preferível inclui NaCI. A adição de sais miscíveis em água pode aumentar o rendimento da extração.

Alternativamente, uma mistura dos intermediários (4) e (4') ou intermediários (5) e (5') pode ser usada sem separação adicional, especificamente quando eles foram sintetizados estereosseletivamente.

Na etapa seguinte, os intermediários da fórmula (4) e/ou (4') onde R² é hidrogênio ou os intermediários da fórmula (5) e/ou (5') são redu15 zidos com um agente de redução apropriado, resultando no intermediário da fórmula (6).

A etapa de redução pode ser realizada, convenientemente, por tratamento dos intermediários da fórmula (4) e/ou (4') onde R² é hidrogênio ou (5) e/ou (5') com hidretos de metal, tais como, complexos de borano, di-

borano, boroidreto de lítio, boroidreto de sódio-LiCI, hidreto de diisobutilalumínio ou hidreto de alumínio lítio em solventes anidros apropriados. Exemplos de solvente anidro apropriado incluem, porém não estão limitados a diclorometano, tolueno, xileno, benzeno, pentano, hexano, heptano, éter petrol, 1,4-tioxano, éter dietílico, éter diisopropílico, tetraidrofurano, 1,425 dioxano, 1,2-dimetoxietano e em geral qualquer solvente anidro suscetível de ser usado no processo de redução química usando os reagentes citados acima. A etapa de redução pode ser realizada a temperaturas nas faixas entre cerca de -78°C e cerca de 55°C, as temperaturas preferidas repousando entre cerca de -18°C e cerca da temperatura ambiente. O tempo de rea30 ção pode variar até cerca de 24 horas e apropriadamente variar entre cerca de 2 e cerca de 24 horas. De acordo com uma concretização preferida, a etapa de redução é realizada usando boroidreto de lítio no tetraidrofurano.

Alternativamente, a redução pode ser realizada usando hidrogenação catalítica. A hidrogenação catalítica pode ser realizada, apropriadamente, usando H₂ em combinação com metais, incluindo Pd, Pt, Ni e carbono.

No caso de R² ser um hidrogênio, uma via alternativa pode ser seguida na preparação de um intermediário da fórmula (6) a partir de um intermediário da fórmula (3), Em qualquer destas duas alternativas, um procedimento Nef é empregado. Assim, a conversão do intermediário da fórmula (3) no intermediário da fórmula (6) pode ser alternativamente realizada por um processo compreendendo as etapas de primeiro reduzir o intermedi-

ário da fórmula (3) com um agente de redução apropriado, resultando em um intermediário da fórmula (9) e em segundo, submetendo o intermediário da fórmula (9) a uma reação Nef por tratamento com uma base e então com um ácido forte resultando em um intermediário da fórmula (6).

A última etapa consiste na conversão de um intermediário da fórmula (6) no composto desejado da fórmula (7) por uma reação de ciclização. A reação de ciclização ocorre através de uma reação de transacetalização intramolecular e pode ser realizada em qualquer solvente orgânico compatível com água ou uma combinação de um solvente miscível em água e água e em presença de um ácido orgânico ou inorgânico forte. A reação é

apropriadamente realizada por tratamento do intermediário da fórmula (6) com uma quantidade catalítica de um ácido forte. Em uma concretização preferida, o ácido forte é selecionado do grupo consistindo em ácido clorídrico e ácido sulfúrico. A etapa de ciclização pode ser realizada a temperaturas que variam entre cerca de -78°C e cerca de 55°C, as temperaturas preferi25 das repousando entre cerca de -18°C e cerca da temperatura ambiente.

As formas estereisoméricas puras dos compostos mencionados acima e intermediários podem ser sintetizadas pelos procedimentos de síntese descritos acima. Por exemplo, os materiais de partida enantiomericamente puros serão empregados.

De acordo com uma concretização preferida, o processo descrito acima é apropriado para preparação de (3R,3As,6aR)hexaidro-furo[2,3b]furan-3-ol da fórmula (7.1):

HQ

7.1

Na primeira etapa, um intermediário da fórmula (1a) é reagido com um regente de oxicarbonilmetileno apropriado, conforme descrito acima, resultando em um éster α,β-insaturado da fórmula (2a) onde P¹, P², R¹ e R² possuem o mesmo significado que o definido acima. As condições de reação

são as mesmas que aquelas descritas anteriormente para a etapa de condensação. O intermediário (1a) pode ser preaquecido antes da reação de Knoevenagel. Temperaturas de preaquecimento apropriadas variam de 4070°C, preferivelmente de 50-65°C. O intermediário pode então ser resfriado antes da reação. A ordem de adição dos reagentes pode influenciar no ren10 dimento da reação. Por exemplo, no caso de um tipo de condensação de

Knoevenagel ser usado, pode ser conveniente adicionar o reagente de oxicarbonilmetileno ao intermediário (1a) antes da adição do reagente de desidratação. A maneira de adição do reagente de desidratação pode influenciar no rendimento da reação. O agente de desidratação pode ser adicionado 15 lentamente, isto é, por dosagem. Após adição do reagente de desidratação, a reação pode ser realizada em temperaturas na faixa de 20-60°C, preferi-

velmente na faixa de 35-55°C.

Na segunda etapa, o éster da fórmula (2a) é reagido com nitrometano, em presença de uma base apropriada, resultando nos intermediári20 os da fórmula (3a) e (3b), onde R¹, R², P¹ e P² são definidos como acima.

_QP2 R2	_QP2	R2
p*(3> .λ. P1
>^^COOR1		^^COOR
3a	3b *
NO,		NO2

As condições de reação são as mesmas que aquelas descritas anteriormente para a etapa de adição de nitrometano. A reação é preferível mente realizada em um solvente alcoólico em presença de uma base nãonucleófila, tal como, DBU ou metoxido de sódio, à temperatura ambiente. Dependendo do material de partida e das condições de reação, esta etapa pode ser realizada estereosseletivamente.

A próxima etapa consiste na transformação dos intermediários da fórmula (3a) e (3b) nos derivados de formila correspondentes através de uma reação de Nef. De acordo com uma concretização preferida, os intermediários da fórmula (3a) e (3b) são tratados com uma base e subseqüentemente adicionados a uma solução alcoólica de ácido forte concentrada

conduzindo à conversão do radical de nitrometano dos intermediários das fórmulas (3a) e (3b) no grupo formila. Concorrentemente, o tratamento com ácido catalisa a divagem dos grupos de proteção P¹ e P², resultando em uma formação de acetal intramolecular conduzindo aos intermediários das fórmulas (4a) e (4'a), respectivamente, onde R¹, R² e R⁴ são definidos como acima. Exemplos de uma solução alcoólica de ácido forte incluem ácido sulfúrico em CH₃OH. A temperatura durante o tratamento com uma solução alcoólica de ácido forte é a temperatura ambiente ou inferior. Preferivelmente, a temperatura está abaixo de 15°C, mais preferivelmente a reação é realizada abaixo de 10°C.

As condições de reação são as mesmas que aquelas descritas anteriormente para a reação de Nef.

Neste estágio do procedimento de síntese, quando R² é COOR³, uma etapa de descarboxilação é implantada para intermediários das fórmulas (4a) e (4'a). A etapa de descarboxilação consiste na remoção dos inter25 mediários de -C(=O)-OR³ nos intermediários das fórmulas (4a) e (4'a). Em uma concretização preferida, a etapa de descarboxilação é realizada por tratamento dos intermediários das fórmulas (4a) e (4'a) com uma base apro24

5b priada, tal como, hidroxido de sódio ou hidroxido de potássio, sob condições de aquecimento, resultando, após acidificação, nos produtos descarboxilados das fórmulas (5a) e (5'a) respectivamente. Concorrentemente, R¹ no intermediário da fórmula (4') é substituído por hidrogênio, resultando em uma 5 porção do ácido carboxílico no intermediário (5'a).

A descarboxilação também pode ser realizada usando haletos. Reagentes apropriados incluem Kl, NaCI, Lil, LiBr e KBr, preferivelmente Kl. Kl pode ser dissolvido em um solvente, tal como, N-metilpirrolidona.

Altemativamente, a descarboxilação pode ser realizada nas so10 luções aquosas tamponadas. Um tampão apropriado inclui tampão de ácido cítrico em pH = 6. A reação de descarboxilação é então realizada em temperaturas elevadas, apropriadamente entre 50°C e a temperatura de refluxo. Preferivelmente, a temperatura de reação está acima de 80°C. A mistura descarboxilada pode ser neutralizada usando resinas de ácido forte incluindo

DOWEX-H⁺® ou resinas ácidas brandas incluindo AMBERJET®. As resinas podem também ser usadas para a reação de ciclização. As dota resinas ácidas brandas do tipo AMBERJET® são também apropriadas para neutralização da reação.

Na próxima etapa, o intermediário da fórmula (4'a), quando R² é um átomo de hidrogênio ou o intermediário da fórmula (5'a) é separado do intermediário da fórmula (4a) ou (5a) respectivamente, por meio de cromatografia ou extração de ácido/base. O intermediário da fórmula (4'a) ou (5'a) pode ser extraído da mistura de reação usando processos conhecidos na técnica, tais como, com uma solução aquosa básica semelhante à solução de bicarbonato de sódio em um solvente não-miscível em água orgânico. A reação é adicionalmente realizada com o intermediário isolado da fórmula (4a) ou (5a).

O intermediário (5a) pode ser cristalizado usando solventes or

gânicos. Solventes apropriados incluem álcool isopropílico, acetato de etila, etanol e metilisobutilcetona. Um solvente de interesse é álcool isopropílico.

Na próxima etapa, o intermediário da fórmula (4a) ou (5a) é reduzido com um agente de redução apropriado resultando no intermediário da 5 fórmula 6(a), onde R⁴ é definido como acima.

A etapa de redução pode ser realizada usando as mesmas condições conforme descritas anteriormente para a etapa de redução. De acordo com uma concretização preferida, esta etapa é realizada usando boroidreto de lítio em tetraidrofurano. Alternativamente, a redução pode ser reali10 zada usando LiAIH₄ ou NaBH₄ em presença de LiCI. Hidrogenação catalítica também pode ser usada. A hidrogenação catalítica pode ser realizada usando gás hidrogênio em presença de um catalisador apropriado. Exemplos de catalisadores apropriados para hidrogenação catalítica incluem níquel, paládio e platina. Apropriadamente, o catalisador está presente em uma superfí cie inerte, tal como, carvão.

A última etapa consiste na conversão do intermediário da fór-

mula (6a) no composto da fórmula (7.1) por uma reação de ciclização. A reação de ciclização ocorre através de uma reação de transacetalização intramolecular. A reação é preferivelmente realizada por tratamento do inter20 mediário da fórmula (6a) com uma quantidade catalítica de um ácido forte.

Em uma concretização preferida, o ácido forte é selecionado do grupo consistindo em ácido clorídrico e ácido sulfúrico. Em uma concretização, a cicli zação é realizada em temperatura baixa. Preferivelmente, a temperatura está abaixo de 15°C, mais preferivelmente abaixo de 5°C. Seguindo-se o tratamento com ácido, a mistura é neutralizada usando uma base apropriada e o composto 7.1 é isolado.

O processo descrito acima é apropriado para preparação de (3R,3aR,6aS) hexaidro-furo[2,3-b]furan-3-ol da fórmula (7.2), seguindo-se a

seqüência de reações descritas acima.

^HS

As condições de reação da etapa de condensação e a etapa de adição de nitrometano são controladas, tai que, o intermediário da fórmula (3b) é obtido no rendimento mais alto possível, alterando-se por exemplo o 5 tipo de base usada, o solvente e a temperatura de reação. Após a reação de Nef, a próxima etapa consiste no isolamento dos intermediários da fórmula (4'a) ou (5'a) e éntão redução do intermediário para obter o intermediário da fórmula (6b),

que é adicionalmente ciclizado no composto da fórmula (7.2).

De modo semelhante, (3S,3aR,6aS)hexaidro-furo[2,3-b]furan-3ol da fórmula (7.3) pode ser obtido pelo método de acordo com a presente invenção, partindo do intermediário opticamente puro da fórmula (1b).

Em uma primeira etapa, um intermediário da fórmula (1b) é reagido com um reagente de oxicarbonil-metileno resultando em um éster α,β15 insaturado da fórmula (2b), onde P¹, P², R¹ e R² possuem os mesmos significados que os definidos acima.

As condições de reação são as mesmas que as descritas anteriormente para a etapa de condensação.

Em uma segunda etapa, o éster da fórmula (2b) é reagido com

nitrometano, em presença de uma base apropriada, resultando nos intermediários da fórmula (3c) e (3d) onde R¹, R², P¹ e P² são conforme definidos acima.

As condições de reação são as mesmas que as descritas anteri5 ormente para a etapa de adição de nitrometano. A reação é preferivelmente realizada em um solvente alcoólico, em presença de uma base não nucleófila, tal como, DBU, a temperatura ambiente.

A próxima etapa consiste na transformação dos intermediários da fórmula (3c) e (3d) nos derivados de formila correspondentes através de 10 uma reação de Nef. De acordo com uma concretização preferida, os intermediários das fórmulas (3c) e (3d) são tratados com uma base e subseqüentemente adicionados a uma solução alcoólica de ácido forte concentrada. O tratamento com ácido também catalisa a divagem dos grupos de proteção P¹ e P², resultando em uma formação de acetal intramolecular condu15 zindo aos intermediários das fórmulas (4b) e (4'b), respectivamente, onde R¹, R² e R⁴ são conforme definidos acima.

As condições de reação são as mesmas que as descritas anteriormente para a reação de Nef.

Neste estágio do procedimento de síntese, quando R² é COOR³, uma etapa de descarboxilação é implementada para os intermediários das fórmulas (4b) e (4'b). A etapa de descarboxilação consiste na remoção de C(=O)-OR¹ nos intermediários das fórmulas (4b) e (4'b). Em uma concretização preferida, a etapa de descarboxilação é realizada por tratamento dos intermediários das fórmulas (4b) e (4'b) com uma base apropriada, tal como,

hidroxido de sódio ou hidroxido de potássio, sob condições de aquecimento, resultando, após acidificação, nos produtos descarboxilados das fórmulas (5b) e (5'b) respectivamente. Concorrentemente, R¹ no intermediário da fórmula (4'b) é substituído por hidrogênio, resultando em uma porção de ácido carboxílico no intermediário (5'b).

Na próxima etapa, o intermediário da fórmula (4'b) onde R² é um átomo de hidrogênio ou o intermediário da fórmula (5'b) é separado do intermediário da fórmula (4b) ou (5b) por meio de cromatografia ou extração de ácido/base. A reação é adicionalmente realizada com o intermediário da 10 fórmula (4’b) ou (5’b).

Na próxima etapa, o intermediário da fórmula (4'b) ou (5'b) é reduzido com um agente de redução apropriado, resultando no intermediário da fórmula (6c), onde R⁴ possui o mesmo significado que o definido acima.

A etapa de redução pode ser realizada usando as mesmas con15 dições de reação que as descritas anteriormente para a etapa de redução.

A última etapa consiste na conversão do intermediário da fórmula (6c) no composto da fórmula (7.3) por uma reação de ciclização. A reação de ciclização ocorre através de uma reação de transacetalização intramolecular. A reação é preferivelmente realizada por tratamento do interme20 diário da fórmula (6c) com uma quantidade catalítica de um ácido forte em água. Em uma concretização preferida, o ácido forte é selecionado do grupo consistindo em ácido clorídrico e ácido sulfúrico.

A preparação de (3S,3aS,6aR)hexaidro-furo[2,3-b]furan-3-ol da fórmula (7.4) pode ser realizada apropriadamente,

por se seguir a seqüência de reações descrita acima para a

síntese do composto da fórmula (7.3) e controlando as condições da etapa de condensação e a etapa de adição de nitrometano, tal que, o intermediário da fórmula (3b) é obtido como o isômero principal, alterando-se, por exem5 pio, o tipo de base usada, o solvente e a temperatura de reação. Após a reação de Nef, a próxima etapa consiste no isolamento dos intermediários da fórmula (4b) ou (5b) e então redução do intermediário para obter o intermediário da fórmula (6d),

que é adicionalmente ciclizado no composto da fórmula (7:4).

Outro aspecto da presente invenção refere-se aos novos intermediários e processos de produção dos mesmos. A presente invenção refere-se aos novos intermediários possuindo a fórmula (3), onde P¹ e P² são definidos como acima, R² é COOR³ e R¹ e R³ são conforme definidos acima, os intermediários possuindo a fórmula (3.1):

Os intermediários da fórmula (3.1) são obtidos pelos métodos da presente invenção.

Também os intermediários da fórmula (3) onde R² é hidrogênio, os intermediários possuindo a fórmula (3.2), são na realidade novos, contanto que quando P¹ e P² tomados em conjunto formam um isopropilideno, 20 R¹ seja outro que não metila ou etila.

De acordo com uma concretização preferida, a presente invenção refere-se aos intermediários possuindo a estereoquímica (3a), (3b), (3c) e (3d), onde P¹, P², R¹, R², R³ possuem o mesmo significado conforme definido acima.

I

De acordo com uma concretização mais preferida, a presente invenção refere-se aos intermediários das fórmulas (3a), (3b), (3c) e (3d), onde P¹, P² formam em conjunto, um grupo de proteção diol vicinal, R² é COOR³, os intermediários possuindo as fórmulas (3a.1), (3b.1), (3c.1) e (3d.1) respectivamente. Apropriadamente, R¹ e R³ independentemente são selecionados do grupo consistindo em metila, etila, propila, isopropila, nbutila, isobutila, sec-butila, terc-butila e pentila, de forma mais interessante, R¹ e R³ são os mesmos.

Ainda de acordo com uma concretização mais preferida, a presente invenção refere-se aos intermediários das fórmulas (3a.1), (3b.1), 15 (3c.1) e (3d.1), onde P¹ e P² tomados em conjunto formam um dialquil metileno, os intermediários possuindo as fórmulas (3a.1a), (3b.1a), (3c.1a) e (3d.1a) respectivamente. Apropriadamente, R¹ e R³ independentemente são selecionados do grupo consistindo em metila, etila, propila, isopropila, nbutila, isobutila, sec-butila, terc-butila e pentila, de forma mais interessante, 20 R¹ e R³ são os mesmos. Em uma concretização mais preferida, R¹ e R³ são independentemente, metila, etila ou terc-butila e de forma mais interessante, R¹ e R³ são os mesmos.

alkyl = alquil

Outra concretização preferida da presente invenção refere-se aos intermediários das fórmulas (3a), (3b), (3c) e (3d), onde P¹, P² formam em conjunto, um grupo de proteção diol vicinal, R² é H, os intermediários 5 possuindo as fórmulas (3a.2), (3b.2), (3c.2) e (3d.2) respectivamente. Apropriadamente, R¹ é selecionado do grupo consistindo em metila, etila, propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila e pentila.

Ainda em outra concretização preferida, a presente invenção refere-se aos intermediários das fórmulas (3a.2), (3b.2), (3c.2) e (3d.2), onde

P¹ e P² tomados em conjunto formam um dialquil metileno, os intermediários possuindo as fórmulas (3a.2a), (3b.2a), (3c.2a) e (3d.2a) respectivamente. Apropriadamente, R¹ é selecionado do grupo consistindo em metila, etila,

propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila e pentila, de forma mais interessante, R¹ é metila, etila ou terc-butila.

alkyl = alquil

Os intermediários das fórmulas (3c.2a) e (3d.2a) onde R¹ é etila foram descritos em Patrocínio e outros, Synthesis (1994), 5, 474-6.

Apropriadamente, nos intermediários das fórmulas (3a. 1a), (3b.1a), (3c.1a) e (3d.1a) e (3a.2a), (3b.2a), (3c.2a) e (3d.2a), alquila é Ci.₆ 20 alquila, preferivelmente C-m alquila e, mais preferivelmente, metila ou etila.

Em geral, a síntese das formas estereoisoméricas das fórmulas (3a), (3b), (3c) ou (3d) pode ser realizada por se começar com o intermediá32

rio opticamente puro da fórmula (1a) ou (1b), respectivamente.

Ainda outro aspecto da invenção refere-se aos intermediários das fórmulas (4), (4'), (5) e (5*) que são tidos como novos. Os intermediários

são obtidos por um processo de acordo com a invenção.

De acordo com uma concretização preferida, a presente invenção refere-se aos intermediários das fórmulas (5a), (5'b), onde R⁴ é selecionado do grupo consistindo em metila, etila, propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila e pentila. Em uma concretização mais preferida, R⁴ é metila ou etila.

A síntese dos intermediários da fórmula (5a) ou (5'b) é convenientemente realizada por se começar com o intermediário opticamente puro da fórmula (1a) ou (1b) respectivamente.

Os compostos da fórmula (7) encontram uso específico na preparação de um medicamento. De acordo com uma concretização preferida, 15 os presentes compostos da fórmula (7) são usados como precursores na preparação de drogas antiviróticas, especificamente drogas anti-HIV, mais especificamente inibidores de protease HIV.

O composto da fórmula (7.1) e todos os intermediários que conduzem à formação do composto estereoisomericamente puro são de inte20 resse específico na preparação de inibidores de protease de HIV, conforme revelado nos WO 95/24385, WO 99/65870, WO 00/47551, WO 00/76961 e US 6.127.372, WO 01/25240, EP 0 715 618 e WO 99/67417, todos incorporados aqui como referência e, especificamente, os inibidores de protease de HIV que se seguem. Ácido [(1S,2R)-2-hidróxi-3-[[(4-metoxifenil) sulfonil](225 metilpropil)amino]-1 -(fenil- metil) propil] -carbâmico éster (3R,3aS,6aR)hexaidrofuro[2,3-b]furan-3-ila (Inibidor 1 de protease HIV); ácido [(1S,2R)-3[[(4-aminofenil)sulfonil](2-metilpropil)amino]-2-hidróxi-1-(fenil-metil)propilJcarbâmico éster (3R, 3aS, 6aR) -hexaidrofuro [2,3-b]furan-3-ila (Inibidor 2 de protease HIV); ácido [(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(2-metilpropil) amino]-2-hidróxi-1-(fenilmetil)propil]-carbâmico éster (3R,3aS,6aR)-hexaidrofuro [2,3-b]furan-3-ila (Inibidor 3 de protease HIV), ou qualquer sal de adição farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

Assim, a presente invenção também refere-se aos inibidores de protease HIV 1,2,3 ou qualquer sal farmaceuticamente aceitável ou pródroga do mesmo, obtido usando um composto da fórmula (7.1) preparado de acordo com a presente invenção na síntese química dos inibidores de prote5 ase de HIV. Tal síntese química é revelada na técnica, por exemplo, no WO 01/25240, EP 0 715 618 e WO 99/67417.

Os exemplos que se seguem são ilustrativos da presente invenção. Estes exemplos são apresentados para exemplificar a invenção e não

destinam-se a limitar o escopo da mesma.

Seção Experimental

Procedimentos Gerais:

Os espectros de RMN de próton foram registrados em um espectrômetro Bruker Avance DPX 400 MHz RMN. Os giros químicos do próton são reportados em ppm (δ) em relação ao tetrametilsilano interno (TMS, 15 δ 0,0). A cromatografía de camada fina analítica (TLC) foi realizada usando placas pré-revestidas de sílica-gel 60 A F254 (0,25 mm de espessura). Os valores de TLC Rf foram reportados. A visualização foi realizada por manchamento com uma solução de KMnO₄ em acetona ou com uma solução de vanilina em uma mistura 1/1 de água e ácido sulfúrico concentrado. Croma-

tografia de gás analítica (GC) foi realizada usando uma coluna DB-XLB. GC quiral analítico foi realizado usando uma coluna ciclodex-β. A detecção em ambas colunas foi realizada por emprego do detetor de ionização em chama.

Todos os solventes e reagentes foram obtidos de fornecedores comerciais e usados sem qualquer tratamento ou purificação antes do seu uso. L-5,6-025 lsopropilideno-gulono-1,4-lactona foi preparada de ácido L-ascórbico de acordo com Hubschwerlen Synthesis 1986, 962-964.

Exemplo I

HO OH

1.1

HQ

KI04	L O J I.2	ΕίΟ.θ^\ P COOEt EtO
KHCO3	K2CO3

^-^^^COOEt

I.3

HQ

7.1

7.2

ch₃no₂

Síntese de 1.3 .

Periodato de potássio (0,25 mol, 57,5 g) e carbonato de hidrogênio potássio (0,25 mol, 25 g) foram transformados em pasta fluida em água (100 ml) e resfriados a 0°C. L-5,6-0-lsopropilideno-gulono-1,4-lactona (1.1,

0,12 mol, 26 g) foi dissolvido em tetraidrofurano (100 ml) e água (100 ml) e adicionado gota a gota por mais de 20 minutos a solução de periodato a 0°C.

Após adição, a mistura foi agitada a temperatura ambiente por 4 horas e então resfriado a 0°C. Os sólidos foram removidos por filtração e lavados

com tetraidrofurano (100 ml). Os filtrados orgânicos combinados contendo

2,3-O-isoproilidenogliceralde-ido (I.2) foram usados sem evaporação dos solventes na próxima etapa. Trietilfosfonoacetato (0,114 mol, 32 g) foi adicionado aos filtrados combinados a 0°C. Carbonato de potássio (0,6 mol, 83 g) foi dissolvido em água (160 ml) e adicionado gota a gota por mais de 1 hora a 0°C a uma mistura de reação. A solução de duas fases foi agitada por 4 horas. A 15 fase orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (3 x

100 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 100 ml) e o solvente foi evaporado para fornecer um óleo amarelo pálido. Este óleo bruto foi filtrado através de sílica, eluindo com n-hexano/acetato de etila (10/90)

para render o composto (I.3, 14,3 g, rendimento = 60%) como uma mistura E/Z 20 em uma razão de 96/4 (determinada por ¹H RMN).O espectro de ¹H RMN foi consistente com aquele das estruturas desejadas.

Síntese de I.4

Composto (I.3, 0,1 mol, 20 g, E/Z: 96/4) e nitrometano (0,11 mol,

6,7 g) foram dissolvidos em acetonitrila (200 ml) e resfriados a 0°C. Uma solu25 ção de 1,8-diazabiciclo-[5,4,0]undec-7-eno (0,15 mol, 22,8 g) em acetonitrila (50 ml) foi adicionada gota a gota por mais de 5 minutos. A mistura de reação foi agitada por toda a noite a temperatura ambiente. Então, a maior parte do solvente foi removida sob pressão reduzida. O resíduo oleoso foi diluído com água (200 ml) e extraído com acetato de etila (3 x 200 ml). As camadas orgânicas 30 combinadas foram lavadas com 5% ácido clorídrico (200 ml) e então com uma solução de carbonato hidrogênio sódio saturada. Secagem sobre MgSO₄ e evaporação sob pressão reduzida forneceu o intermediário (I.4, 9 g, rendi35 ·· ···· ·

mento = 34%) em uma razão syn/anti de 75/25 (determinada por ¹H RMN). O espectro de ¹H RMN foi consistente com aquele das estruturas desejadas.

Síntese de I.5

Uma solução de composto (I.4, 0,03 mol, 7,8 g, syn/anti: 75/25) em tetraidrofurano (100 ml) foi resfriada a 0°C. Boroidreto de lítio (0,045 mol,

g) foi adicionado em porções por mais de 30 minutos e a mistura foi agitada por toda a noite a temperatura ambiente. A reação foi saturada por a adi-

ção lenta de uma solução de cloreto de amônio saturada (100 ml) sob resfriamento (0°C), extraído com acetato de etila (10 x 50 ml) e seca sobre 10 MgSO₄. Evaporação sob pressão reduzida forneceu composto(l.5, 6,02 g, rendimento = 92%) como um óleo. O espectro de ¹H RMN foi consistente com aquele das estruturas desejadas.

Síntese de hexaidro-furo[2,3-b1furan-3-ol (7,1 e 7,2):

A uma solução agitada do composto (I.5, 0,011 mol, 2,4 g, mistu15 ra syn/anta) em isopropanol (20 ml), terc-butoxido de potássio (0,0132 mol,

1,5 g) foi adicionado em porções por mais de 30 minutos a temperatura ambiente. A solução básica foi transferida para um funil de adição e adicionada gota a gota por mais de 10 minutos a uma mistura vigorosamente agitada e resfriada (0°C) de ácido clorídrico (37%) (0,0275 mol, 2,3 ml) em isopropanol

(20 ml). A mistura de reação foi agitada por 2 horas à temperatura ambiente, então trietilamina (0,022 mol, 2,2 g) foi adicionada gota a gota fazendo com que os sais de Et₃N.HCI precipitem. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (50 ml) e filtrada para remover os sais. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com acetato de etila (50 ml) fazendo com que mais sais de Et₃N.HCI precipitem. Os sais foram removidos por filtração e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O óleo residual foi adicionalmente purificado por filtração de tampão de sílica-gel com acetato de etila como eluente para fornecer uma mistura de compostos (7,1/7,2, 1,03 g, rendimento = 72%) em uma razão de 78/22 (determinada por ¹H RMN). Amostras analíticas dos compostos puros (7,1, Rf₇₁ = 0,27) e (7,2, Rf₇,₂ = 0,15) foram obtidas por meio de cromatografia de sílica-gel usando acetato de etila como o solvente. (3R,3aS,6aR)-Hexaidro-furo [2,3-

b]furan-3-ol(7,1): ¹H RMN (400 MHz,CDCb): δ 1,80-1,91 (1H, m), 2,282,34(1 H, m), 2,83-2,89 (1H, m), 3,11 (1H, amplo s), 3,35-3,59(1 H, m), 3,853,98 (3H, m), 4,38-4,45 (1H, m), 5,66 (1H, d, J = 5,2 Hz). (3R,3aR, 6aS)Hexaidro-furo[2,3-b]furan-3-ol (7,2): ¹H RMN (400 MHz, CDCI₃): δ 1,68-1,75 5 (1H, m), 2,12-2,23 (1H, m), 2,42 (1H, amplo s), 2,79-2,85 (1H, m,), 3,81-3,91 (3H, m), 3,96-4,01 (1H, m), 4,23(1 H, m), 5,89 (1H, d, J = 4,9 Hz).

Exemplo II

11.1

Λ ^-^^-COOEt ^CH3NOZ·

DBU

HQ

7.1

Síntese de II.3 e II.3'

Uma solução de nitrometano (0,011 mol, 0,67 g) em etanol (5 ml) foi resfriada a 0°C. 1,8-Diazabiciclo [5,4,0]undec-7-eno (0,015 mol, 2,3 g) em etanol (5 ml) foi adicionado gota a gota e a reação foi agitada por 30 minutos. Composto (11.1, 0,01 mol, 2 g, E/Z = 96/4) foi dissolvido em etanol (5

ml) e adicionado gota a gota à solução a 0°C. A mistura de reação foi agitada por toda a noite à temperatura ambiente, então transferida um funil de adição e adicionada gota a gota por mais de 30 minutos a uma solução resfriada (0°C) e vigorosamente agitada de ácido sulfúrico concentrado (0,03 mol, 0,8 ml) em etanol (10 ml). Após agitação à temperatura ambiente por toda a noite, a mistura de reação foi diluída com água (100 ml) e extraída com diclorometano (3 x 50 ml). As fases orgânicas combinadas foram lava20 das com uma solução de carbonato de sódio hidrogênio saturada (100 ml), seca sobre MgSO₄ e evaporada sob pressão reduzida para fornecer uma mistura bruta de produtos (II.3/II.3*, 1,27 g, rendimento = 58%) como um óleo. Usando análise de ¹H RMN, o composto II.3 foi identificado como o componente principal na mistura de produto. A mistura de produto bruto foi usada como estava na próxima etapa.

Síntese de (7.1) e (7.2) a partir de (11.3/11.3’):

A mistura de produto bruto (II.3/II.3') (0,006 mol, 1,27 g) foi dissolvido em tetraidrofurano (20 ml) e resfriado a 0°C. Boroidreto de lítio (0,009 mol, 200 mg) foi adicionado em porções por mais de 5 minutos e a mistura foi agitada por toda a noite a temperatura ambiente. O solvente foi evapora-

do sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em isopropanol (25 ml). Ácido clorídrico concentrado (37%) (1 ml) foi adicionado gota a gota e a mistura foi agitada por 4 horas a temperatura ambiente. Então, trietilamina (5 ml) foi adicionada gota a gota fazendo com que os sais de EtaN.HCI precipi10 tem. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (100 ml) e filtrada para remover os sais. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com acetato de etila (100 ml) fazendo com que mais sais de EtaN.HCI precipitassem. Os sais foram removidos por filtração e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O óleo residual foi adicionalmente puri15 ficado por filtração de tampão de sílica-gel com acetato de etila como eluente para fornecer uma mistura de compostos (7,1/7,2, 0,68 g, rendimento 87%) em uma razão de 87/13 (determinada por ¹H RMN). O espectro de ¹H

RMN foi consistente com aquele das estruturas desejadas.

Exemplo III

111.1 O

COOMe

COOMe

COOMe

COOMe

III.2

O

1) LiBH₄

2) 1N HCI

HQ

Hl.5’

1) KOH

2) AcOH

7.1

Síntese de III.2

2,3-O-lsoproilideno-gliceraldeído (III.1, 0,1 mol, 65 g de uma solução a 20% peso/peso de III.1 em tetraidrofurano) foi misturado com malonato de dimetila (0,15 mol, 19,8 g), anidrido acético (0,3 mol, 30,6 g) e piridina (0,05 mol, 3,95 g) e agitado a temperatura ambiente por toda a noite. A 5 mistura de reação foi evaporada sob pressão reduzida. O óleo residual foi diluído com diclorometano (200 ml), lavado com uma solução de carbonato de hidrogênio sódio saturada (3 x 100 ml), seco sobre MgSO4 e evaporado sob pressão reduzida. Destilação fracionada forneceu (III.2, ponto de ebulição:88-94°C/0,03 mm Hg, 14,2 g, rendimento = 58%, pureza por GC: 83%).

TLC (acetato de etila/hexano 20/80): Rf(m.2) = 0,43 (KMnO₄ em acetona), ¹H RMN (400 MHz, CDCI₃): δ 1,39 (3H, s), 1,45 (3H, s), 3,71-3,75 (1H, m), 3,81 (3H, s), 3,83 (3H, s), 4,25-4,29 (1H, m), 4,90-4,95 (1H, m), 7,04 (1H, d, J = 7,1 Hz).

Síntese de (III.3):

A uma solução agitada de (III.2, 2 mmoles, 490 mg) em metanol (20 ml), foi adicionado primeiro nitrometano (2,2 mmoles, 134 mg) e então 1,8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno (0,5 mmol, 76 mg) e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas. O solventes foram evaporados sob pressão reduzida. O óleo residual foi diluído com a solução de clo20 reto de amônio saturada, extraído com diclorometano, seco sobre MgSO₄ e evaporado sob pressão reduzida para fornecer (III.3) bruto como uma mistura syn/anti em uma variação de razão de 90/10 a 97/3 (determinada por ¹H RMN). TLC (acetato de etila/hexano 20/80): Rf(m,3) = 0,29 (KMnO4 em acetona): os isômeros syn/anti-(lll.3) não aparecem como manchas separadas em 25 TLC. A estrutura do composto syn- (III.3) foi identificada do espectro de ¹H RMN da mistura de reação bruta: syn-(lll.3): ¹H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 1,23 (3H, s), 1,31 (3H, s), 3,13 (1H, quíntuplo, J = 5,5 Hz), 3,55(1 H, d, J = 5,5 Hz), 3,66-3,69 (sobreposição, 1H, m), 3,68 (3H, s), 3,70 (3H, s), 4,05 (1H, dd, Ü! = 8,8 Hz, J₂ = 6,7 Hz), 4,22 (1H, ~q, J = 5,9 Hz), 4,60 (1H, dd, J1 = 14,8 Hz, J₂ = 4,8 Hz), 4,67 (1H, dd, Jt = 14,8 Hz, J₂ = 5,9 Hz).

Síntese de (ΙΙΙ.4/ΙΙΙ·4') de (III.2):

A uma solução agitada de (III.2, 0,05 mol, 12,2 g) em metanol

(50 ml), foi adicionado primeiro nitrometano (0,055 mol, 3,36 g) e então 1,8diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno (5 mmoles, 760 mg) e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 4 horas. A mistura de reação foi resfriada a 0°C e uma solução de metoxido de sódio 2N em metanol (0,05 mol, 25 ml) foi adicionada gota a gota por mais de 30 minutos. A mistura foi então transferida para um funil de adição e adicionada gota a gota por mais de 45 minutos a uma solução resfriada vigorosamente agitada de ácido sulfúrico concentrado (0,125 mol, 12 g) em metanol (25 ml), mantendo a temperatura interna abaixo de 10°C. Durante a adição, um precipitado branco foi formado e a suspensão foi agitada por toda a noite a temperatura ambiente. A mistura de reação foi evaporada a metade do volume original e então derramada lentamente em uma solução resfriada de carbonato de hidrogênio sódio saturada (200 ml), mantendo a temperatura interna abaixo de 10°C. A fase aquosa foi extraída com acetato de etila (4 x 50 ml), os extratos combinados foram lavados com água (50 ml) e evaporados para fornecer uma mistura de compostos brutos (III.4/III.4’, 8,37 g, rendimento = 78%) como um óleo. O espectro de ¹H RMN da mistura de reação bruta mostrou o composto (III.4) como sendo o produto de reação principal. Uma amostra analítica do composto (III.4) foi obtida por cromatografia de cintilação sílica-gel, eluindo com acetato de etila/hexano 50/50. TLC (acetato de etila/hexano 50/50): Rf(m.4) = 0,45 (KMnO4 em acetona).(lll.4): ¹H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 3,33 (3H, s),

3,39 (1H, dd, Jt = 7,0 Hz J₂ = 4,4 Hz), 3,58 (1H, d, J = 4,4 Hz), 3,82 (3H, s),

3,97 (1H, dd, J1 = 11 Hz, J₂ = 3,9 Hz), 4,10 (1H, d, J = 11 Hz), 4,95 (1H, s),

5,23 (1H, dd, Ü! = 7,0 Hz, J₂ = 3,9 Hz).

Síntese de (III.5):

Hidroxido de potássio (0,025 mol, 1,42 g) foi dissolvido em metanol (10 ml) e água (2 ml). Uma solução de (III.4/111.4', 0,023 mol, 5,2 g) bruto em metanol (10 ml) foi adicionada e a mistura de reação foi aquecida sob refluxo por 2 a 3 horas. Análise TLC indicou a conversão completa de todo o material de partida (ΙΙΙ.4/ΙΙΙ.4') e a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para 1/5 do volume original. A solução residual foi misturada com ácido acético (10 ml) e agitada à temperatura ambiente por 2

horas. Então, a mistura de reação foi diluída com água (20 ml) e extraída com acetato de etila (3x 20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com a solução de carbonato de hidrogênio sódio saturada (20 ml), secas sobre MgSO4 e evaporadas sob pressão reduzida para fornecer com5 posto (III.5, 2,35 g, rendimento = 65%) como um sólido. Uma amostra analítica do composto (III.5) foi obtida por recristalização de isopropanol para fornecer o composto puro (III.5) como agulhas incolores. TLC (EtOAc): Rfyn.s) = 0,49. (111.5): ¹H RMN (400 MHz, CDCI₃): δ 2,51 (1H, dd, Ji = 18,6 Hz, J₂ = 4,0

Hz), 2,84 (1H, dd, Ji = 18,6 Hz, J₂ = 11,3 Hz), 3,00-3,06 (1H, m), 3,33 (3H, 10 s), 3,95 (1H, dd, Ü! = 10,9 Hz, J₂ = 3,9 Hz), 4,10 (1H, d, J = 10,9 Hz), 4,88 (1H, s), 5,14 (1H, dd, Ji = 7,0 Hz, J₂ = 3,9Hz).

Síntese de (7.1) de (III.5):

A uma solução resfriada a (0°C) do composto (III.5, 0,011 mol,

1,88 g) em tetraidrofurano (20 ml) boroidreto de lítio (0,017 mol, 370 mg) foi adicionado em porções por mais de 10 minutos. A suspensão foi agitada por toda a noite à temperatura ambiente até análise TLC indicar uma conversão completa do material de partida (III.5). Então, a mistura de reação foi resfriada em gelo e saturada por adição de água (5 ml). A mistura de reação foi evaporada sob pressão reduzida (temperatura do banho = 40°C, P = 200

mbar) até a maior parte do tetraidrofurano ter sido evaporado e a solução aquosa residual foi acidificada com 2N ácido clorídrico para pH = 0-1. A mistura de reação foi agitada por 1 hora à temperatura ambiente, saturada com cloreto de sódio e extraída com acetato de etila (5x 20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO₄ e evaporadas sob pressão reduzida para fornecer composto (7,1, 1,01 g, rendimento = 71%) como um óleo incolor. A estrutura de (7,1) foi confirmada por espectro de ¹H RMN. A pureza enantiomérica do composto (7,1) foi determinada por análise de GC do seu acetato. Após isto, o composto (7,1, 0,5 g) foi misturado com anidrido acético (2 g) e N,N-dimetil-4-aminopiridina (100 mg) e agitado a temperatura ambiente por toda a noite. A mistura de reação foi diluída com hexano (50 ml) e lavada com uma solução de carbonato de hidrogênio saturada (2 x 50 ml) e então com água (50 ml). Análise GC quiral da solução de hexano per

mitiu a determinação do excesso enantiomérico do composto (7,1) como sendo > 99%.

Exemplo IV

COOMe ^COOMe

COOMe

IV.2

COOMe

CH₃NO₂ cat. DBU

1) NaOMe

2) H₂SO₄

7.1

1) LiBH₄

2) conc. HCl

IV.5

1) KOH

2) AcOH

MeOOC

COOMe

OMe

IV.4·

Síntese de (IV.2)

2,3-O-lsoproilideno-gliceraldeído (IV. 1, 1654 mol, 1075 kg de uma solução a 20% peso/peso de (IV.1) em tetraidrofurano) foi misturado com malonato de dimetila (1 equiv., 1654 mol, 218 kg) e agitado a 20°C por 3 horas. Piridina (0,5 equiv., 827 moles, 65,5 kg) foi adicionada e a mistura de reação foi aquecida a 45°C. Nesta temperatura, uma solução de anidrido 10 acético (3 equiv., 4962 moles, 506 kg) em tetraidrofurano (506 kg) foi adicio-

nada por um período de mais de 4 horas. Após aquecimento por 12 horas a 45°C, a maior parte do solvente (1200 kg) foi removida por evaporação a vácuo e o óleo residual foi diluído com tolueno (2500 kg). A solução orgânica foi adicionada por um período de mais de 2 horas a uma suspensão de car15 bonato de hidrogênio sódio aquosa, agitada vigorosamente, preparada por mistura de carbonato de hidrogênio sólido (190 kg) com carbonato de hidrogênio sódio 1N (1760 kg). Após a separação da fase, a fase aquosa foi removida e a fase orgânica foi lavada com carbonato de hidrogênio sódio 1N (1760 kg). Então, a maior parte do tolueno foi evaporada sob pressão redu20 zida para uma quantidade residual de cerca de 450 kg. Remoção adicional de tolueno e comutado em metanol foi realizada por destilação azeotrópica com metanol por adição repetida (duas vezes) de metanol (500 kg) e evapo42 • · · · • * · • · · • · · · · · ·

5ι ração da mesma quantidade (500 kg) sob pressão reduzida. Finalmente, metanol (830 kg) foi adicionado para render o intermediário IV.2 (1280 kg de uma solução a 23,6% em metanol). O intermediário IV.2 foi usado como estava na próxima etapa.

Síntese de (IV.4/IV.4') de (IV.2):

Intermediário (IV.2) (503 mol, 520 kg de 23,6% peso/peso de

IV.2 em metanol) foi misturado com nitrometano (1,1 equiv., 553 moles, 62 kg de 55% peso/peso de nitrometano em metanol) e a mistura de reação agitada, foi adicionado 1,8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno (0,1 equiv., 50,3 moles, 7,6 kg) por um período de mais de 30 minutos sob resfriamento, mantendo a temperatura interna < 25°C. Agitação continuou à temperatura ambiente por 3 horas. A mistura de reação foi resfriada a 0°C e metoxido de sódio 2N em metanol (1,1 equiv., 553 moles, 100 kg de uma solução a 30% peso/peso de metoxido de sódio em metanol) foi adicionado gota a gota por mais de 30 minutos, mantendo a temperatura interna a 0°C. Após 30 minutos a 0°C, a mistura de reação foi dosada por um período de mais de 1 hora a uma solução agitada vigorosamente, esfriada (0°C) de ácido sulfúrico concentrado (2,5 equiv. 1258 moles, 128 kg de 96% ácido sulfúrico) em metanol (200 kg), mantendo a temperatura interna <10°C. A mistura de reação foi adicionalmente resfriada a 0°C e adicionada a um sistema bifásico resfriado (0°C), agitado vigorosamente de acetato de etila (450 kg) e 1N carbonato de hidrogênio de sódio (1.9 equiv., 1905 kg) por um período de mais de 1 hora, mantendo a temperatura interna <15°C. A mistura de reação foi filtrada para remover a maior parte do sulfato de sódio precipitado. Após separação de fase, a fase orgânica foi coletada e a fase aquosa foi extraída quatro vezes com acetato de etila (quantidade total de acetato de etila: 2250 kg). As fases orgânicas coletadas foram lavadas com salmoura (300 kg de uma solução de cloreto de sódio a 23% peso/peso) e evaporadas sob pressão reduzida para uma quantidade residual de 750 kg (contendo cerca de 66 kg de intermediário IV.4). O intermediário IV.4 foi usado como estava na próxima etapa.

Síntese de (IV.5) de (IV.4):

A uma solução agitada de (IV.4) (750 kg de uma solução de cer30

ca de 66 kg IV.4 em metanol) foi adicionada água (38 kg) e hidroxido de potássio (553 moles, 68 kg de hidroxido de potássio aquoso a 45%) e a mistura de reação foi aquecida ao refluxo por 2 horas. Após resfriamento rápido para 35°C, ácido acético (830 moles, 46 kg de 96% ácido acético) foi adicionado e 5 a mistura de reação foi evaporada sob pressão reduzida por um período de mais de 10 horas para uma quantidade residual de cerca de 200 kg. Após

resfriamento para temperatura ambiente, mais ácido acético (354 kg) foi adicionado por um período de mais de 1 hora. Após agitação por 2 horas à temperatura ambiente, a maior parte do ácido acético foi removida por eva10 poração a vácuo por um período de mais de 10 horas para uma quantidade residual de cerca de 250 kg. Água (800 kg) foi adicionada e a solução aquosa foi extraída três vezes com acetato de etila (3 x 700 kg). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas duas vezes com 1N carbonato de hidrogênio sódio (2x 586 kg). Uma terceira lavagem com 1N carbonato de hidro15 gênio sódio foi realizada com controle de pH; 1N carbonato de hidrogênio sódio foi adicionado até um pH de 6,8-7,2 (cerca de 410 kg IN carbonato de hidrogênio sódio foram usados). Uma comutação do solvente de acetato de etila em isopropanol foi realizada por evaporação subseqüente da solução orgânica sob pressão reduzida para uma quantidade residual de 200 kg, adi-

ção de isopropanol (350 kg) evaporação da solução orgânica sob pressão reduzida para uma quantidade residual de 200 kg e adição de isopropanol (350 kg). A mistura de reação foi aquecida a 60-70°C e isopropanol foi adicionalmente evaporado naquela temperatura sob pressão reduzida para uma quantidade residual de cerca de 144 kg. Após filtração, a mistura de reação 25 foi resfriada a 0°C por um período de mais de 4-5 horas, permitindo cristalização do intermediário (IV.5). Filtração e secagem (secagem a vácuo a 40°C) dos cristais rendeu o intermediário (IV.5) (27 kg). O intermediário IV.5 foi usado como estava na próxima etapa.

Síntese de (7.1):

A uma solução do intermediário (IV.5) (180 moles, 30 kg) em tetraidrofurano (160 kg), boroidreto de lítio (1,1 equiv., 198 moles, 43,1 kg de uma solução de boroidreto de lítio a 10%) foi adicionado por mais de 30 mi·· ··· ·· ·· · ·· ····· • · · · ·· · · · · · ·· ·· · · · · ··»·· · • · · · *···· · ··· ·» ···· ······· ·· · ··· nutos. A mistura de reação foi aquecida a 50°C por um período de mais de 1 hora e agitada naquela temperatura por 2 horas. A suspensão obtida foi resfriada a -10°C e ácido clorídrico (1,2 equiv. em relação a LiBH₄, 238 moles, 27,2 kg de ácido clorídrico a 32%) foi dosado por um período de mais de 4 horas, mantendo a temperatura interna < -5°C. Após agitação a -10°C por mais 2 horas, trietilamina (1,1 equiv. em relação ao HCI, 261 moles, 26,5 kg) foi adicionada por um período de mais de 1 hora, enquanto mantendo a temperatura interna < 0°C. Uma comutação de solvente para acetato de etila foi realizada por destilação dos solventes sob pressão atmosférica para uma 10 quantidade residual de cerca de 100 kg, em adição ao acetato de etila (360 kg) e destilação adicional da mistura de solvente de tetraidrofurano/acetato de etila com adição contínua de acetato de etila para manter um volume constante. Este procedimento continuou até a razão de tetraidrofurano/acetato de etila de 4:1 (verificada por cromatografia de gás). A mistura 15 resultante foi resfriada a 0°C, filtrada e a torta filtrado foi lavada com duas porções de acetato de etila (2 x 30 kg). Os filtrados coletados foram evaporados para render o composto (7.1) (18 kg). A identidade do composto 7.1 foi confirmada usando HPLC, RMN e cromatografia de gás quiral usando amostras de referência do Exemplo III.

Claims (25)

1. REIVINDICAÇÕES

   1. Processo para a síntese de hexaidro-furo[2,3-b]furan-3-ol da fórmula (7), caracterizado pelo fato de se começar com um intermediário da fórmula (1), em que P¹ e P² representam cada um, independentemente, um hidrogênio, um grupo de proteção hidróxi ou podem em conjunto formar um grupo de proteção diol vicinal:

   OP2 transformando o intermediário da fórmula (1) em um derivado nitrometano da fórmula (3), em que R¹ representa alquila, arila ou aralquila, R² representa hidrogênio ou C(=O)OR³, R³ representa uma alquila, arila ou aralquila ou R³, se presente, e R¹ tomados em conjunto com os átomos ao qual estão anexados, podem formar um grupo cíclico de 6 a 8 elementos, que pode ser opcionalmente substituído com alquila, aralquila ou arila, transformando subseqüentemente o derivado de nitrometano em um derivado de tetraidrofurano da fórmula (6) em que OR⁴ representa um alcoolato, e então transformando o intermediário da fórmula (6) em hexaidro-furo[2,3-b]furan-3-ol da fórmula (7) por meio de uma ração de ciclização intramolecular.

   HO
2. 2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o intermediário da fórmula (3) é transformado em um intermediáPetição 870180168524, de 28/12/2018, pág. 5/17 rio da fórmula (6) por fazer uso de uma reação Nef.
3. 3. Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2 para a síntese de hexaidro-furo[2,3-b]furan-3-ol da fórmula (7), caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de:

   a) condensação de um intermediário da fórmula (1):

   OP2 resultando em um éster α,β insaturado da fórmula (2),

   OP2 R2

   b) reação do éster da fórmula (2) com nitrometano resultando em um intermediário da fórmula (3),

   c) submissão do intermediário da fórmula (3) a uma reação Nef conduzindo aos intermediários das fórmulas (4) e (4'):

   d) transformação dos intermediários das fórmulas (4) e (4') em um intermediário da fórmula (6) e,

   HO

   e) conversão do intermediário da fórmula (6) ao composto da fórmula (7) por uma reação de ciclização intramolecular.
4. 4. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a

   3 para síntese de hexaidro-furo[2,3-blfuran-3-ol da fórmula (7), caracterizado

   Petição 870180168524, de 28/12/2018, pág. 6/17 pelo fato de que compreende as etapas de:

   a) condensação do intermediário da fórmula (1) com CHR²R⁵-

   C(=O)-OR¹, em que R⁵ representa um hidrogênio, um éster carboxílico, um sal de fosfônio ou um éster fosfonato,

   OP2 resultando em um éster α,β insaturado da fórmula (2),

   OP2 R2

   b) reação do éster da fórmula (2) com nitrometano resultando em um intermediário da fórmula (3),

   OP2 R2

   c) submissão do intermediário da fórmula (3) a uma reação Nef por tratamento do mesmo com uma base e subseqüentemente com um ácido forte resultando em uma mistura de intermediários das fórmulas (4) e (4'),

   d) apenas no caso de R² ser diferente de hidrogênio, descarboxilação dos intermediários das fórmulas (4) e (4') formando assim intermediários das fórmulas (5) e (5') respectivamente,

   e) redução dos intermediários das fórmulas (4) e (4'), ou intermediários das fórmulas (5) e (5') com um agente de redução apropriado,

   Petição 870180168524, de 28/12/2018, pág. 7/17 resultando no intermediário da fórmula (6) e, em

   f) conversão do intermediário da fórmula (6) no composto da fórmula (7) por uma reação de ciclização intramolecular.
5. 5. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser para a síntese de hexaidro-furo[2,3-b]furan-3-ol da fórmula (7.1) começando de um intermediário da fórmula (1), em que P¹ e P² tomados conjunto formam um isopropilideno,

   W

   O condensação do intermediário da fórmula (1) resultando em intermediário da fórmula (2), em que P¹ e P² tomados em conjunto formam isopropilideno, R² representa -C(=O)-OR³, em que R³ é metila e R¹ é metila, VÇ> COOMe um um reação do éster da fórmula (2) com derivado de nitrometano da fórmula (3), em que P¹ e P² tomados em conjunto formam um isopropilideno, R² representa -C(=O)-OR³, em que R³ é metila e R¹ é metila, transformação do intermediário da fórmula (3) usando uma base e subseqüentemente um ácido para render intermediários da fórmula (4) e (4'), em que R² representa -C(=O)OR3, em que R³ é metila, R¹ é metila e R⁴ é metila, descarboxilação dos intermediários da fórmula (4) conduzindo ao

   Petição 870180168524, de 28/12/2018, pág. 8/17 intermediário da fórmula (5), em que R⁴ é metila, o

   redução do intermediário da fórmula (5) com um agente de redução apropriado, resultando no intermediário da fórmula (6), em que R⁴ é metila, transformação do intermediário da fórmula (6) no composto 7.1 por meio de reação de ciclização intramolecular.

   HQ

   7.1
6. 6. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 a 5, caracterizado pelo fato de que o intermediário de fórmula (3) é submetido à reação de Nef usando resfriamento brusco em meio ácido enquanto mantémse a temperatura abaixo de -10°C durante o dito resfriamento.
7. 7. Processo de acordo com a reivindicação 4 ou 5, caracterizado pelo fato de que a descarboxilação dos intermediários de fórmula (4) e (4’) é executada em uma solução aquosa tamponada.
8. 8. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 a 5, caracterizado pelo fato de que o intermediário (6) é preparado através da redução dos intermediários de fórmula (4) e (4’) ou intermediários de fórmula (5) e (5’) usando borohidreto de lítio em tetrahidrofurano ou NaBhL na presença de LiCI.
9. 9. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 a 5, caracterizado pelo fato de que a ciclização do intermediário de fórmula (6) para o composto de fórmula (7) é executada pela adição de um ácido forte à mistura de reação contendo intermediário de fórmula (6).

   Petição 870180168524, de 28/12/2018, pág. 9/17
10. 10. Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que a reação de ciclização é executada a uma temperatura mais baixa que 5°C.
11. 11. Processo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que a temperatura da mistura de reação enquanto de adiciona o ácido forte à mistura de reação permanece menor que -5°C.
12. 12. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que um intermediário da fórmula (3) é preparado por um processo compreendendo as etapas de primeiramente condensar um intermediário da fórmula (1) com nitrometano, resultando em um intermediário da fórmula (8) e em segundo, reação do intermediário da fórmula (8) com CHR²R⁸-C(=O)-OR¹, em que R⁸ é hidrogênio ou um ácido dicarboxílico.
13. 13. Processo de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que o éster carboxílico é definido como C(=O)-OR¹.
14. 14. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, em que um intermediário da fórmula (6) é preparado por processo compreendendo as etapas de primeiro reduzir o intermediário da fórmula (3), em que R² é hidrogênio, com um agente de redução apropriado, resultando em um intermediário da fórmula (9) e em segundo, submetendo o intermediário da fórmula (9) a uma reação Nef por tratamento com uma base e então com um ácido forte.
15. 15. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de que o hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-ol de fórmula (7) é isolado pela adição de um pequeno excesso de uma amina terciária, seguida pela remoção de água e remoção de sais formados.
16. 16. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de que R¹ e R³ são cada um independentemente C1-6 alquila, arila ou aril C1-6 alquila, ou em conjunto com os átomos aos quais R¹ e R³ estão anexados, formam um grupo cíclico de 6 a 8 elementos, opcionalmente substituído com C1-6 alquila, arila ou aril C1-6 alquila e em que R⁴ é C1-6 alquila.

    Petição 870180168524, de 28/12/2018, pág. 10/17
17. 17. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado pelo fato de que R¹, R³ e R⁴ cada um independentemente é metila, etila, propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila ou pentila.
18. 18. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizado pelo fato de que P¹ e P² em conjunto formam um grupo de proteção diol vicinal instável em ácido.
19. 19. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, caracterizado pelo fato de que P¹ e P² formam um radical dialquil metileno.
20. 20. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 4 e 6 a 11, caracterizado pelo fato de que R⁵ é hidrogênio, R¹0-C(=O), (R⁶)3P=, em que R⁶ é alquila, arila ou aralquila, ou (R⁷O)2P(=O)-, em que R⁷ é alquila, arila ou aralquila.
21. 21. Composto intermediário, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (3), em que P¹ e P² representam cada um, independentemente, um hidrogênio, um grupo de proteção hidróxi ou podem formar em conjunto um grupo de proteção diol vicinal, R¹ representa uma alquila, arila ou aralquila, R² representa um hidrogênio ou C(=O)OR³, R³ representa uma alquila, arila ou aralquila ou R³, caso presente, e R¹ em conjunto com os átomos aos quais está anexado pode formar um grupo cíclico de 6 a 8 elementos, que pode ser opcionalmente substituído com uma alquila, arila ou aralquila;

    contanto que, quando R² for hidrogênio e P¹ e P² tomados em conjunto formarem um isopropilideno, então R¹ será outro que não metila ou etila.
22. 22. Composto intermediário, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (4) ou (4'),

    Petição 870180168524, de 28/12/2018, pág. 11/17 em que R¹ representa alquila, arila ou aralquila; R² representa um hidrogênio ou C(=O)OR³, R³ representa uma alquila, arila ou aralquila ou R³, caso presente, e R¹ em conjunto com os átomos aos quais está anexado pode formar 5 um grupo cíclico de 6 a 8 elementos, que pode ser opcionalmente substituído com uma alquila, arila ou aralquila; OR⁴ representa um alcoolato.
23. 23. Composto intermediário, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (5) ou (5')

    10 em que OR⁴ representa um acoolato.
24. 24. Composto intermediário de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que possui a fórmula (5a)
25. 25. Composto intermediário de acordo com a reivindicação 24,