SI21463A - Postopek za pripravo heksahidro-furo/2,3-b/furan-3-ola - Google Patents

Postopek za pripravo heksahidro-furo/2,3-b/furan-3-ola Download PDF

Info

Publication number
SI21463A
SI21463A SI200220026A SI200220026A SI21463A SI 21463 A SI21463 A SI 21463A SI 200220026 A SI200220026 A SI 200220026A SI 200220026 A SI200220026 A SI 200220026A SI 21463 A SI21463 A SI 21463A
Authority
SI
Slovenia
Prior art keywords
formula
intermediates
furan
alkyl
ester
Prior art date
Application number
SI200220026A
Other languages
English (en)
Other versions
SI21463B (sl
Inventor
Bart Kesteleyn
Dominique Surleraux
Peter Quaedflieg
Original Assignee
Tibotec Pharmaceuticals Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8180908&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SI21463(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Tibotec Pharmaceuticals Ltd. filed Critical Tibotec Pharmaceuticals Ltd.
Publication of SI21463A publication Critical patent/SI21463A/sl
Publication of SI21463B publication Critical patent/SI21463B/sl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/20—Oxygen atoms
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Abstract

Predloženi izum se nanaša na postopek za pripravo heksahidro-furo(2,3-b)furan-3-ola, kot tudi novih intermediatov za uporabo v navedenem postopku. Natančneje se izum nanaša na stereoselektivni postopek za pripravo heksahidro-furo(2,3-b)furan-3-ola in na postopek, ki je primeren za prenos na industrijsko merilo.ŕ

Description

TIBOTEC PHARACEUTICALS LTD.
Postopek za pripravo heksahidro-furo[2,3-b]furan-3-ola
Predloženi izum se nanaša na postopek za pripravo heksahidro-furo[2,3-b]furan-3-o1a, kot tudi na nove intermediate za uporabo v navedenem postopku. Natančneje se izum nanaša na stereoselektivni postopek za pripravo heksahidro-furo[2,3-b]furan-3-ola in na postopek, kije primeren za prenos na industrijsko merilo.
Heksahidro-furo[2,3-b]furan-3-ol je pomemben farmakološki del, prisoten v strukturi inhibitorjev retrovirusnih proteaz, kot so tisti, opisani v Ghos et al. v J. Med. Chem. 1996, 39(17), 3278-3290, EP 0 715 618, WO 99/67417 in WO 99/65870. Navedene publikacije so tu vključene z referenco.
Znano je več postopkov za pripravo heksahidro-furo[2,3-b]furan-3-ola (formula (7)) HO
Ghosh et al. v J. Med. Chem, 1996, 39(17), 3278-3290 opisuje enantioselektivno sintezo za pridobitev obeh, (3R,3aS,6aR) in (3S,3aR,6aS)-heksahidro-furo[2,3b]furan-3-ola v optično čisti obliki izhajajoč iz (3R)-dietil malata oz. 3(S)-dietil malata. Ta postopek obsega več stopenj, kot je stopnja alilacije z uporabo litijevega diizopropil amida, čemur sledi stopnja redukcije in nadalje stopnja Swemove oksidacije, kateri sledi ozonolitična cepitev in stopnja hidroboriranja z uporabo 9-borabiciklo[3.3.1]nonana (9-BBN). Ghosh et al. opisuje tudi racemno sintezo obeh, (3R,3aS,6aR) in (3S,3aR,6aS)-enanitomera heksahidrofuro[2,3-b]furan-3-ola, čemur sledi encimatsko ločevanje končnega produkta. Ta zadnja sinteza izhaja iz
2,3-dihidrofurana in obsega stopnjo obdelave navedenega intermediata z N-jodosukcinimidom in alilalkoholom, čemur sledi radikalna ciklizacija v prisotnosti katalizatorja tj. kobaloksima. Ozonolitična cepitev, kateri sledi stopnja redukcije, je dala racemni heksahidro-furo[2,3-b]furan-3-ol. Optično aktivno spojino (3R,3aS,6aR)-heksahidro-furo[2,3-b]furan-3-ol se pridobi po encimatskem ločevanju, čemur sledi silikagelna kromatografija. Pezeck et al. Tetrahedron Lett. 1986, 27, 3715-3718 tudi opisuje pot za sintezo heksahidro-furo[2,3-b]-furan-3-ola z uporabo ozonolize. Heksahidro-furo[2,3-b]-furan-3-ol je opisan tudi kot intermediat v sintezi optično aktivnih perhidrofuro[2,3-b]furanskih derivatov (Uchiyama et al., Tetrahedron Lett. 2001, 42, 4653-4656). Ključna stopnja v tem postopku je oksiselenenilacija 2,3-dihidrofurana. Ta postopek je primeren za uporabo v laboratorijskem merilu, ni pa primeren za prenos na večja merila (scaling up”).
Čeprav obe sintezni poti, ki so jih opisali Ghosh et al., zagotavljata (3R,3aS,6aR) in (3S,3aR,6aS)heksahidro-furo[2,3-b]furan-3-ol v sprejemljivih dobitkih in visokem enantiomemem prebitku, sta obe izvedljivi le v laboratorijskem merilu, toda zaradi številnih razlogov nista primerni za prenos na industrijsko merilo. Npr. te znane poti imajo pomankljivost, da uporabljajo drage materiale, težke kovine in redke spojine, kot je N-jodosukcinimid, katalizator kobaloksim, litijev diizopropilamid in 9-BBN. Nujna stopnja ozonolize ima pomankljivost, da proizvede visoko reaktivne in na šok občutljive ozonide in perokside, kar ima za posledico, daje ta stopnja prenevarna, da bi jo lahko uporabili v industrijskem merilu. Nadalje sta ozonoliza, kot tudi Swemova oksidacija visoko eksotermni in posledično ju je potrebno izvajati pri zelo nizkih temperaturah. Racemna pot potrebuje encimatsko ločevanje v končni stopnji sinteze, čemur sledi silikagelno čiščenje. Nadalje ima racemna pot pomanjkljivost nizke celokupne masne bilance, ki izvira iz dejstva, da se stopnja ločevanja, ki vodi do končne enantiomemo čiste spojine, pojavi v zadnji stopnji sinteze, s čimer je možno dobiti le največ 50 % dobitka želenega enantiomera. Obe v stroki znani poti tudi proizvajata veliko odpadkov, kot so topila in soli v operacijah spiranja. Torej ti znani postopki niso primerni za proizvodnjo optično čistih stereoizomerov heksahidro-furo[2,3-b]furan-3-ola v industrijskem merilu.
Glavni predmet predloženega izuma je zagotoviti izboljšan postopek za proizvodnjo heksahidro-furo[2,3-b]furan-3-ola v primeijavi s postopki, ki so znani v stroki in njihovimi pomanjkljivostmi. Še en predmet je zagotoviti postopek za sintezo heksahidro-furo[2,3-b]furan-3-ola, ki je primeren za prenos na industrijsko merilo (industriai scaling-up). Nadaljnji predmet predloženega izuma je zagotoviti stereoselektivni postopek, ki obsega stopnje, kjer kontroliramo stereokemijo intermediatov ali končnih spojin, kar omogoča sintezo stereoizomerov heksahidrofuro[2,3-b]furan-3-ola. Še en nadaljnji predmet je zagotoviti postopek, ki omogoča proizvodnjo heksahidro-furo[2,3-b]furan-3-ola v celokupnem dobitku, ki je enak ali višji od tistega za zgoraj opisane postopke in z enantiomemim prebitkom večjim od 50 %. Še en predmet predloženega izuma je zagotoviti postopek izdelave heksahidrofuro[2,3-b]furan-3-ola, ki ga proizvedemo iz zlahka razpoložljivih izhodnih materialov in reagentov. Še en predmet predloženega izuma je zagotoviti nove intermediatne spojine, ki so uporabne kot prekurzorji v sintezi heksahidro-furo[2,3b]furan-3-ola.
Avtorji predloženega izuma so presenetljivo našli nov in inventiven postopek za sintezo stereoizomemih zmesi ali stereoizomemo čistih oblik heksahidro-furo[2,3b]furan-3-ola.
Tako predloženi postopek vključuje sintezo heksahidro-furo[2,3-b]furan-3-ola izhajajoč iz intermediata s formulo (1), kjer vsak P1 in P2 neodvisno predstavlja vodik, hidroksi-zaščitno skupino ali lahko skupaj tvorita vicinal-diolno zaščitno skupino, pri čemer navedem intermediat s formulo (1)
OP2
transformiramo v nitrometanski derivat s formulo (3), kjer R1 predstavlja alkil, aril ali aralkil, R2 predstavlja vodik ali C(=O)OR3, R3 predstavlja alkil, aril ali aralkil, ali R3, če je prisoten, in R1 skupaj z atomi, na katere sta vezana, lahko tvorita 6 do 8-člensko ciklično skupino, kije lahko po izbiri substituirana z alkilom, aralkilom ali arilom,
PO
OR2 A2 A^COOFP 3 Ad?
naknadno transformiramo navedeni nitrometanski derivat v tetrahidrofuranski derivat s formulo (6), kjer OR4 predstavlja alkoholat, kot je alkiloksi skupina, z, npr. uporabo Nef reakcije,
HO
in nato transformiramo intermediat s formulo (6) v tetrabidro-furo[2,3-b]furan-3-ol s formulo (7) z intramolekulamo ciklizacijsko reakcijo.
HO
O -o
Gornji postopek ima nadaljnjo prednost, da uporabimo zlahka razpoložljiv izhodni material, kot je O-zaščiten gliceraldehid. Reagenti, ki jih nadalje uporabimo v navedenem postopku, so vami in na razpolago v obilici. Nadalje vsaka stopnja navedenega postopka zagotavlja želeno spojino v dobrem dobitku. Poleg tega se lahko vsaka stopnja navedenega postopka izvede stereoselektivno, kar omogoča sintezo čistih stereoizomernih oblik navedenih spojin, kadar uporabimo, kjer je primemo, optično čist izhodni material in reagente. Tako je postopek po predloženem izumu primeren za prenos na industrijsko merilo.
V prednostni izvedbi se predloženi izum nanaša na postopek za sintezo heksabidrofuro[2,3-b]furan-3-ola s formulo (7), ki obsega stopnje:
H
a) kondenziranje intermediata s formulo (1) i « 2 kar ima za rezultat α,β-nenasičen ester s formulo (2), kjer so P , P , R in R kot so definirani zgoraj,
OP2 R2 2 o
b) reagiranje navedenega estra s formulo (2) z nitrometanom, kar ima za rezultat intermediat s formulo (3),
OP2 R2
PIO,
c)
COOR1 3 ^NO2 izpostavitev navedenega intermediata s formulo (3) Nef reakciji, kar vodi do intermediatov s formulo (4) in (4')
O
O~0 HO R2
Z^0COOR1
OR4
d) transformiranje navedenih intermediatov s formulo (4) in (4T) v intermediat s formulo (6) in
HO
OH
OR4
e) konverzijo intermediata s formulo (6) v spojino s formulo (7) z intramolekulamo ciklizacijsko reakcijo.
V bolj prednostni izvedbi se predloženi izum nanaša na postopek za sintezo heksahidro-furo[2,3-b]furan-3-ola s formulo (7), ki obsega stopnje:
a) kondenziranje intermediata s formulo (1) z ustreznim oksikarbonilmetilenskim reagentom s formulo CHl/lV-C/OJ-OR1, kjer sta R1 in R2, kot sta definirana zgoraj in R5 predstavlja vodik, karboksilni ester, fosfonijevo sol ali fosfonatni ester,
OP2
1 2 kar ima za rezultat α,β-nenasičen ester s formulo (2), kjer so P , P , R in R kot so definirani zgoraj,
OP2 R2
b) reagiranje navedenega estra s formulo (2) z nitrometanom, kar ima za rezultat intermediat s formulo (3),
OP2 R2
c) izpostavitev navedenega intermediata s formulo (3) Nef reakciji, tako, da ga obdelamo z bazo in nato z močno kislino, kar ima za rezultat zmes intermediatov s formulo (4) in (4*), kjer je R4 kot je definiran zgoraj,
d) le v primeru, ko je R drugačen od vodika, dekarboksiliranje intermediatov s formulo (4) in (4*), tako da se tvorita intermediata s formulo (5) oz. (51),
e) redukcijo intermediatov s formulo (4) in (4T), kjer je R2 vodik, ali intermediatov s formulo (5) in (5') z ustreznim redukcijskim sredstvom, kar ima za rezultat intermediat s formulo (6) in
HO
f) konverzijo intermediata s formulo (6) v spojino s formulo (7) z intramolekulamo ciklizacijsko reakcijo.
Vrstni red zgoraj omenjenih stopenj v navedenem postopku je lahko drugačen od abecednega vrstnega reda navedenega zgoraj. Npr., stopnji (a) in (b) navedenega postopka sta lahko obrnjeni, pod pogojem, da oksikarbonilmetilenski reagent s formulo CHR2R8-(=O)-OR1 uporabimo namesto tistega s formulo CHR2R5-C(=O)-ORI, pri čemer se R8 razlikuje od R5 v tem, da Rs ne more tvoriti Wittigovega ali Homer-Emmonsovega reagenta, kot je fosfonijeva sol ali fosfonatni ester. Če je R2 vodik, je tudi redukcija C^Oj-OR1 dela, ki je analogna tisti, opisani v stopnji e), lahko izvedena pred Nef reakcijo stopnje (c).
Oksikarbonilmetilenski reagenti s formulo CHR^-C^Oj-OR1, kjer R5 predstavlja karboksilni ester, so npr. dikarboksilni estri s formulo RIO-C( -O)-CHR2-C(=O)-ORI. Oksikarbonilmetilenski reagenti s formulo CHR2R5-C(=O)-OR1, kjer R5 predstavlja fosfonijevo sol, imajo lahko npr. formulo (R6)3P=CR2-C(=O)-OR1, kjer je R6 alkil, aril ali aralkil. Oksikarbonilmetilenski reagenti s formulo CHR2R5-C(=O)-OR1, kjer
R5 predstavlja (R7O)2P(=O)-, imajo lahko npr. formulo (R7O)2P(-O)-CHR2-C(=O)OR1, kjer je R7 alkil, aril ali aralkil.
Ustrezno se izum nanaša na postopek, kjer P1 in P2 skupaj tvorita vicinal-diolno zaščitno skupino in posebno je vicinal-diolna zaščitna skupina kislinsko labilna zaščitna skupina, ki ostane neprizadeta med stopnjo bazične obdelave Nef reakcije. Prednostno je navedena vicinal-diolna zaščitna skupina izbrana iz skupine, katero sestavljajo metilen, difenilmetilen, etiliden, 1-t-butiletiliden, 1-feniletiliden, (4-metoksifenil)etiliden, 2,2,2-trikloroetiliden, izopropiliden, ciklopentiliden, cikloheksiliden, cikloheptiliden, benziliden, p-metoksibenziliden,
2,4-dimetoksibenziliden, 3,4-dimetoksibenziliden in 2-nitrobenziliden. V najbolj prednostni izvedbi P in P skupaj tvorita dialkilmetilen, kot je izopropilidenski ali 3-pentilidenski radikal.
Zanimive vicinal-diolne zaščitne skupine so tiste zaščitne skupine, ki ne povzročijo dodatnega stereogenskega centra v intermediatih s formulo (1), (2) in (3).
Ustrezno je vsak R1 in R3 neodvisno Ci_6alkil, aril ali arilCj.6alkil, še posebno CMalkil, še bolj posebno je vsak R1 in R3 neodvisno metil, etil, propil, izopropil, κ-butil, izobutil, se£-butil, terc-butil in pentil, in prednosto je vsak R1 in R3 neodvisno metil, etil ali /crc-butil.
R1 in R3, kadar sta skupaj, označena kot -R]-R3-, sta prednostno -CH2-ali -CH2-CH2-, po izbiri substituiran s C^alkilom, arilom ali arilCi_6alkilom.
Primemo je R4 CMalkil, še posebno je R4 metil, etil, propil, izopropil, «-butil, izobutil, se^-butil, terc-butil in pentil in prednostno je R4 metil ali etil,
V prednostni izvedbi se predloženi izum nanaša na stereoselektivni postopek za pripravo čistih stereoizomerov heksahidro-furo[2,3-b]furan-3-ola, Še posebno (3R,3aS,6aR)heksahidro-furo[2,3-b]furan-3-ola.
Izraz hidroksi-zaščitna skupina, kot ga uporabljamo tukaj, se nanaša na substituent, ki zaščiti hidroksilne skupine pred neželenimi reakcijami med sinteznimi postopki, kot so tiste O-zaščitne skupine, opisane v Greene, Protective Groups In Organic Synthesis, (John Wiley & Sons, New York (1981)). O-zaščitne skupine obsegajo substituirane metil etre, npr. metoksimetil, benziloksimetil, 2-metoksietoksimetil, 2-(trimetilsilil)etoksimetil, t-butil, benzil in trifenilmetil; tetrahidropiranilne etre; substituirane etil etre npr. 2,2,2-trikloroetil; silil etre; npr. trimetilsilil, t-butildimetilsilil in t-butildifenilsilil; in estre, pripravljene z reagiranjem hidroksilne skupine s karboksilno kislino, npr. acetat, propionat, benzoat in podobne.
Izraz vicinal-diolna zaščitna skupina, kot ga uporabljamo tukaj, se nanaša na zaščitne skupine v acetalni ali ketalni obliki in v obliki orto estra. Specifični primeri zaščitne skupine v acetalni ali ketalni radikalni obliki vključujejo metilen, difenilmetilen, etiliden, 1-t-butil etiliden, 1 -feniletiliden, (4-metoksifenil)etiliden, 2,2,2-trikloroetiliden, izopropiliden, ciklopentiliden, cikloheksiliden, cikloheptiliden, benziliden, p-metoksibenziliden, 2,4-dimetoksibenziliden, 3,4-dimetoksibenziliden, 2-nitrobenziliden itd. in specifični primeri zaščitne skupine v obliki orto estra vključujejo metoksimetilen, etoksimetilen, dimetoksimetilen, 1-metoksietiliden, 1-etoksietiliden, 1,2-dimetoksietiliden, alfa-metoksibenziliden, l-(Y,Y-dimetilamino)etiliden, alfa-(A/V-dimetilamino) benziliden, 2-oksaciklopentiliden, itd.
Izraz alkil, kot ga uporabljamo tukaj, sam ali kot del skupine, se nanaša na nasičene monovalentne ogljikovodične radikale, ki imajo ravne ali razvejene ogljikovodikove verige, ali, v primeru, da so prisotni vsaj trije ogljikovi atomi, na ciklične ogljikovodike ali njihove kombinacije in vsebuje 1 do 20 ogljikovih atomov (C(_2o-alkil), primemo 1 do 10 ogljikovih atomov (Cuoalkil), prednostno 1 do 8 ogljikovih atomov (Ci.8alkil), bolj prednostno 1 do 6 ogljikovih atomov (Ci.6alkil), in še bolj prednostno 1 do 4 ogljikove atome (CMalkil). Primeri alkilnih radikalov
-1010 vključujejo metil, etil, propil, izopropil, «-butil, izobutil, sefc-butil, ierc-butil, pentil, izoamil, heksil, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil in podobne.
Izraz aril, kot ga uporabljamo tukaj, vključuje organski radikal, izveden iz aromatskega ogljikovodika z odstranitvijo enega vodika, in vključuje monociklične in policiklične radikale, kot je fenil, bifenil, naftil.
Izraz aralkil, kot ga uporabljamo tukaj, se nanaša na skupino s formulo aril-alkil, v kateri sta alkil in aril kot sta definirana zgoraj. Primeri aralkilnih radikalov vključujejo benzil, fenetil in podobne.
Izraz alkoksi, kot ga uporabljamo tukaj, sam ali kot del skupine, se nanaša alkiletrski radikal, kjer je izraz alkil kot je definiran zgoraj. Primeri alkiletrskega radikala vključujejo metoksi, etoksi, n-propoksi, izopropoksi, n-butoksi, izo-butoksi, sek-butoksi, terc-butoksi in podobne.
Izraz stereoselektiven postopek in stereoselektivna stopnja, kot ga uporabljamo tukaj, se v bistvu nanaša na postopek ali stopnjo, kjer z uporabo optično Čistega izhodnega materiala, na koncu navedenega postopka ali navedene stopnje dobimo čiste stereoizomeme oblike spojin, ki nas zanimajo.
Izraz stereokemijsko izomeme oblike ali stereoizomeme oblike, kot ga uporabljamo tukaj, definira vse možne izomeme, kot tudi konformacijske oblike izdelane iz enakih atomov, vezanih z enakim zaporedjem vezi, toda ki imajo različne tridimenzionalne strukture, ki se medsebojno ne morejo zamenjati, in ki jih imajo lahko spojine ali intermediati, ki jih dobimo med navedenim postopkom. V kolikor ni drugače navedeno ali nakazano, kemijsko imenovanje spojin obsega zmes vseh možnih stereokemijsko izomemih oblik, kijih ima lahko navedena spojina. Navedena zmes lahko vsebuje vse diastereoizomere, enantiomere in/ali konformere bazične molekulske strukture navedene spojine. Bolj podrobno, stereogenski centri imajo
-1111 lahko R- ali S-konfiguracijo, diastereoizomeri imajo lahko sin- ali <Wz-konfiguracijo, substituenti na dvovalentnih cikličnih nasičenih radikalih imajo lahko bodisi cis- ali -Zrans-konfiguracijo in alkenilni radikali imajo lahko E ali Z-konfiguracijo. Mišljeno je, da so vse stereokemijsko izomerne oblike navedene spojine, tako v čisti obliki ali v zmesi ene z drugo, zajete znotraj obsega predloženega izuma.
Čiste stereoizomeme oblike intermediatov s formulo (1) in izhodnega materiala ali reagentov, kot so omenjeni zgoraj, so definirani kot izomeri, v bistvu brez drugih enantiomemih ali diastereomemih oblik iste bazične molekulske strukture navedenih spojin, izhodnega materiala ali reagentov. Primemo se izraz stereokemijsko čiste spojine, izhodni material ali reagenti nanaša na spojine, izhodni material ali reagente, ki imajo stereoizomemi prebitek vsaj 50 % (t.j. minimalno 75 % enega izomera in maksimalno 25 % drugih možnih izomerov) pa do stereoizomemega prebitka 100 % (t.j. 100 % enega izomera in nič drugih), prednostno imajo spojine, izhodni material ali reagenti stereoizomemi prebitek 75 % pa do 100 %, bolj prednostno imajo spojine, izhodni material ali reagenti stereoizomemi prebitek 90 % pa do 100 %, še bolj prednostno imajo spojine ali intermediati stereoizomemi prebitek 94 % pa do 100 % in najbolj prednostno imajo stereoizomemi prebitek 97 % pa do 100 %. Izraza enantiomemo čist in diastereomemo čist gre razumeti na podoben način, vendar takrat upoštevano enantiomemi prebitek oz. diastereoizomemi prebitek zmesi, ki jo obravnavamo.
Čeprav bodo postopki za pripravo stereoizomerno čistih spojin s formulo (7) v smislu predloženega izuma ugodno uporabljali stereoizomerno čiste izhodne materiale, je lahko želeno, da nadalje očistimo spojine in intermediate z uporabo v stroki znanih čistilnih postopkov. Npr., enantiomere lahko ločimo enega od drugega s selektivno kristalizacijo njihovih diastereomemih soli z optično aktivnimi kislinami. Alternativno lahko enantiomere ločimo s kromatografskimi tehnikami z uporabo kiralnih stacionarnih faz.
-1212
Kljub dejstvu, da ima heksahidro-furo[2,3-b]furan-3-ol tri stereogenske centre in bi se teoretično moral pojaviti v 8 različnih stereoizomerih, se domneva, da obstajajo le 4 stereoizomeri. Razlog za to je rigidnost biciklične obročne strukture v heksahidrofuro[2,3-b]furan-3-olu, ki povzroči, da so njegovi /ra/zs-kondenzirani stereoizomeri termodinamsko neugodni. Le stereoizomeri, ki imajo czs-kondenzirano konfiguracijo, so termodinamsko stabilni, s čimer se zmanjša število stereoizomerov heksahidrofuro[2,3-b]furan-3-ola na naslednje:
Spojina konfiguracijski atom 3 konfiguracijski atom 3 a konfiguracijski atom 6a stereokemijski deskriptor
7,1 R S R (3R,3aS,6aR)
7,2 R R S (3R,3aR,6aS)
7,3 S R S (3S,3aR,6aS)
7,4 S S R (3S,3aS,6aR)
Postopek predloženega izuma lahko nadalje razumemo ob sklicevanju na shemo 1, kjer vsak P in P neodvisno predstavlja vodik, hidroksi-zašČitno skupino, ali lahko skupaj tvorita vicinal-diolno zaščitno skupino, R1 predstavlja alkil, aril ali aralkil, R2 predstavlja vodik ali COOR3, R3 predstavlja alkil, aril ali aralkil, ali R3, če je prisoten, in R1 skupaj z atomi, na katere sta vezana, lahko tvorita 6 do 8-člensko ciklično skupino, ki je lahko po izbiri substituirana z alkilom, arilom ali aralkilom; in R4 predstavlja alkil.
Shema 1 opisuje sintezni postopek za sintezo heksahidro-furo[2,3-b]furan-3-ola (7) izhajajoč iz intermediata s formulo (1), kjer P1 in P2 vsak neodvisno predstavlja vodik, hidroksi-zaščitno skupino ali lahko skupaj tvorita vicinal-diolno zaščitno skupino.
-1313
Zgoraj navedeno hidroksi-zaščitno skupino in vicinal-diolno zaščitno skupino lahko zlahka odcepimo s postopki, ki so znani v stroki, kot je hidroliza, redukcija itd., in jih primemo izberemo v odvisnosti od uporabljene zaščitne skupine. Po bolj prednostni izvedbi je vicinal-diolna zaščitna skupina kislinsko labilna zaščitna skupina, kjer se izraz kislinsko labilna, kot ga uporabljamo tukaj, nanaša na vicinal-diolne zaščitne skupine, kijih zlahka odcepimo z uporabo kislih pogojev.
Shema 1
* 4'
R1 - H stopnja redukcije
Več zaščitnih gliceraldehidov s formulo (1), uporabljenih v predloženem izumu, je znanih spojin. Enantioselektivne, kot tudi racemne verzije sinteze teh zaščitenih gliceraldehidnih derivatov so bile opisane v literaturi. Npr., priprava
-1414
2,3-O-izopropiliden-S-gliceraldehida je opisana v C. Hubschwerlen, Synthesis 1986, 962, priprava 2,3-O-izopropiliden-R-gliceraldehida je opisana v C.R. Schmid et al., J. Org. Chem. 1991, 56, 4056-4058, in priprava 2,3-O-izopropiliden-(R,S)gliceraldehida je opisana v A. Krief et al., Tetrahedron Lett. 1998, 39, 1437-1440. Navedeni intermediat s formulo (1) je lahko tržno na razpolago ali pa ga pripravimo pred reakcijo ali pa ga tvorimo in situ. Po prednostni izvedbi navedeno spojino tvorimo in situ.
V prvi stopnji prednostnega postopka za pripravo spojine s formulo (7), α,β-nenasičen ester s formulo (2) pripravimo iz intermediata s formulo (1) s kondenzacijsko reakcijo z ustreznim oksikarbonilmetilenskim reagentom, v prisotnosti ustreznega topila, pri ustrezni temperaturi.
Splošno lahko uporabimo kakršenkoli reakcijski postopek, ki uvede =C(R2)C(=O)OR1 del v izhodni material s formulo (1). Npr., takšno konverzijo intermediata s formulo (1) v intermediat s formulo (2) lahko izvedemo z uporabo reakcijskega postopka, ki uporablja oksikarbonilmetilenski del s formulo CHR^-OAOjOR1, kot, npr., preko Wittigove reakcije z uporabo fosfoijevih ilidov s formulo (R6)3P=CR2-C(:=O)OR1; preko Homer-Emmonsove reakcije z uporabo fosfonatov s formulo (R7O)2P(=O)CHR2-C(-O)OR' v prisotnosti baze; ali preko kondenzacijske reakcije Knoevenagelovega tipa z uporabo malonatnih derivatov s formulo RlOC(=O)-CHR2-C(=O)OR1 v prisotnosti baze, kjer imajo R , R , R in R enak pomen, kot je definiran zgoraj. Se ena alternativa je lahko uporaba Reformatskyevega reagenta, kot so oksikarbonilmetilen cinkovi halidi. Še ena alternativa vključuje uporabo prekurzorjev -C(=O)O-delov, kot je cianid. Ti tipi reakcijskih postopkov so podrobno opisani v Jerry March’s handbook of Advanced Organic Chemistry.
Po prednostni izvedbi navedeni oksikarbonilmetilenski reagent izberemo iz skupine, katero sestavljajo (alkoksikarbonilmetilen)fosforani kot npr. (karbetoksimetilen)trifenilfosforan, metoksikarbonilmetilen)trifenilfosforan,
-1515 (karbetoksimetilen)trimetilfosforan, (karbetoksimetilen)-trietilfosforan, (karbetoksimetilen)tricikloheksilfosforan ali (karbetoksimetilen)tributilfosforan; alkil dialkilfosfonoacetati in alkil diarilfosfonoacetati, kot npr. trietilfosfonoacetat, etil dimetilfosfonoacetat, metil dietilfosfonoacetat ali etil difenilfosfonoacetat; alkil malonatni estri, kot npr. dimetil malonat, dietil malonat, di-Zerc.-butil malonat in ciklični izopropiliden ester malonske kisline.
Primeri ustreznih baz vključujejo, toda nanje niso omejeni, alkilamine in aromatske amine kot so: piridin, pirolidin, piperidin, morfolin, A-metilmorfolin, l,4-diazabiciklo[2.2.2]oktan (DABCO), l,3-diazabiciklo[3.4.0]non-5-en (DBN), 1,8diazabiciklo[5.4.0]undec-7-en (DBU), A,;V-dietilamlm, AyV-dimetilaminopiridin(i), kinolin, trietilamin in ΛζΛ-diizopropil etil amin; kot tudi natrijev, kalijev ali litijev hidrid; natrijev, kalijev, litijev ali cezijev karbonat; natrijev, kalijev, litijev ali cezijev karbonat in alkoksidne baze, kot so natrijevi, litijevi ali kalijevi metoksidi, etoksidi, butoksidi, t-butoksidi in t-amiloksidi; butillitijev in litijev diizopropilamid.
Ustrezna topila za to reakcijo so katerikoli ogljikovodik, eter, halogeniran ogljikovodik ali aromatska topila, ki so v stroki znana za kondenzacijsko reakcijo. Ta bi vključevala, toda nanje niso omejena, pentan, heksan, heptan, toluen, ksilen(e), benzen, mezitilen(e), t-butilmetil eter, dialkiletre (etil, butil), difenileter, klorobenzen, metilen klorid, kloroform, ogljikov tetraklorid, acetonitril, diklorobenzen, dikloroetan, trikloroetan, cikloheksan, etilacetat, izopropil acetat, tetrahidrofuran, dioksan, metanol, etanol in izopropanol.
V primeru, da uporabimo kondenzacijo Knoevenagelovega tipa, je lahko tudi primemo, da v kondenzacijski reakciji kot dehidratacijsko sredstvo uporabimo kislinski anhidrid, kot je acetanhidrid. Dejstvo, da se voda odstrani iz reakcijskega medija, bo potisnilo ravnotežje reakcije proti α,β-nenasičenemu diestru, kar bo imelo za rezultat končanje reakcije. Acetanhidrid lahko nadomestimo s tetrahidrofuranom, n-metil-morfolinom ali izopropilacetatom. Dodatek baze lahko poveča dobitek
-1616
Knoevenagelove reakcije. Primeri vključujejo uporabo alkil aminov, kot je trietil amin. Prednostno dodamo takšno bazo v majhnih količinah. Alternativno lahko Knoevenagelovo reakcijo izvedemo z uporabo TiCl4.
Ustrezna temperatura za kondenzacijsko reakcijo je med sobno temperaturo in temperaturo refluksa ustreznega topila, pri Čemer lahko strokovnjak s področja organske sinteze zlahka določi pogoj. Prednostno je, da vodimo reakcijo pri sobni temperaturi.
V odvisnosti od tipa kondenzacijske reakcije in od uporabljenega reagenta lahko sintetiziramo α,β-nenasičene mono-estre s formulo (2), (kadar je R =H) ali α,βnenasičene di-estre s formulo (2) (kadar je R2=COOR3). a,β-Nenasičene mono-estre s formulo (2) (R2=H) in diestre, pri čemer sta R3 in R1 različna, lahko dobimo z E ali Z stereokemijo okoli dvojne vezi. Razmerje E/Z izomerov je odvisno od uporabljenega kondenzacijskega reagenta in reakcijskih pogojev, še posebno od reakcijskega topila.
Naslednja stopnja takšnega prednostnega postopka sestoji iz dodajanja nitrometana kot prekurzoija formilne skupine k α,β-nenasičenem estrskem intermediatu s formulo (2) v prisotnosti ustrezne baze, kar ima za rezultat 1,4-adicijski produkt s formulo (3). Ta stopnja adicije nitrometana poteče diastereoselektivno. Na novo tvoijen stereo center na ogljikovem atomu št. 3 (C-3) pentanoatnega ogrodja je nadzorovan s stereokemijo na oksigeniranem položaju na ogljikovem atomu št. 4 (C-4).
Sin/anti razmerje je nadalje nadzorovano s tipom α,β-nenasičenega estra (2) (E ali Z, mono- ali di-ester), s tipom uporabljene baze in z reakcijskimi pogoji, kot je reakcijsko topilo in reakcijska temperatura. Sin adicijski produkt običajno prevladuje.
-1717
Primeri ustreznih baz vključujejo, toda nanje niso omejeni, DBN (1,3-diazabiciklo[3.4.0]non-5-en) in DBU (l,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-en), trietilamin, pirolidin, piperidin, morfolin, /V-metilmorfolin, l,4-diazabiciklo[2.2.2]-oktan (DABCO), dimetilaminopiridin (DMAP), natrijev hidroksid, kalijev hidroksid, litijev hidroksid, kalcijev dihidroksid, barijev dihidroksid, natrijev karbonat, kalijev karbonat, natrijev hidrid, kalijev hidrid, natrijev metoksid, litijev metoksid, natrijev etoksid, kalijev etoksid, litijev terc.butoksid, natrijev terc.-butoksid, kalijev terc.-butoksid, terc.butilamonijev fluorid, tetrabutilamonijev hidroksid. Primeri ustreznih topil vključujejo, toda nanje niso omejeni, pentan, ehksan, heptan, toluen, ksilen(e), benzen, mezitilen(e), t-butil-metileter, dialkiletre (etil, butil), difenileter, klorobenzen, metilen klorid, kloroform, ogljikov tetraklorid, acetonitril, diklorobenzen,
1,2-dikloroetan in 1,1,1-trikloroetan, cikloheksan, tetrahidrofuran, dioksan, metanol, etanol, izopropanol, dimetilsulfoksid (DMSO), dimetilformamid (DMF),
A-metilpirolidon (NMP). Reakcijska temperatura je naravnana v območju od okoli 0 do okoli 100 °C, prednostno v območju od okoli 10 do okoli 50 °C, bolj prednostno na okoli sobno temperaturo.
Intermediat s formulo (3) lahko alternativno pripravimo s postopkom, ki obsega stopnji: prvič, kondenziranje intermediata s formulo (1) z nitrometanom, kar ima za rezultat intermediat s formulo (8) in drugič, reagiranje navedenega intermediata s formulo (8) z ustreznim oksikarbonilmetilenskim reagentom s formulo CHR2Rs-C(^O)-OR’, kar ima za rezultat navedeni intermediat s formulo (3).
Razumeti gre, da lahko strokovnjak s področja uporabi druge v stroki znane reakcijske postopke da pride do intermediata s formulo (3), izhajajoč iz intermediata s formulo (1).
Naslednja stopnja v postopkih v smislu predloženega izuma je tvorba intermediata s formulo (6) izhajajoč iz intermediata s formulo (3).
-1818
Ena pot za doseganje tega vključuje transformacijo intermediata s formulo (3) v ustrezen formil derivat preko Nef reakcije. To stopnjo izvedemo z obdelavo intermediata s formulo (3) najprej z bazo in nato z močno kislino, kar ima rezultat intermediate s formulo (4) in (41).
Nef reakcija je običajno definirana kot konverzija primarnega ali sekundarnega nitroalkana v ustrezno karbonilno spojino (N. Komblum Organic reactions 1962, 12, 101 in H.W. Pinnick Organic Reactions 1990, 38, 655). V klasičnem postopku je nitroalkan deprotoniran z bazo v α-položaju nitro funkcije, čemur sledi kislinskokatalizirana hidroliza intermediatne nitronatne soli preko dodajanja k močni kislini, ki je prisotna v prebitku, da dobimo karbonilni derivat.
Ustrezne baze lahko izbere strokovnjak s področja organske sinteze. Ustrezne baze vključujejo, toda nanje niso omejene, anorganske baze kot so alkalijski, zemeljskoalkalijski in amonijevi hidroksidi in alkoksidi. Ustrezne baze vključujejo tudi, toda nanje niso omejene, kovinske amide in alkillitije. Primeri ustreznih močnih baz so litijev diizopropilamid, natrijev amid, natrijev metoksid, kalijev t-butoksid, natrijev butoksid, kalcijev dihidroksid, barij e v dihidroksid, metil litij, butil litij, heksil litij, fenil litij in kvatemami alkilamonijevi hidroksidi, DBN (l,3-diazabicikloF3,4.0]non-5-en) in DBU (l,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-en), l,4-diazabiciklo[2.2.2]oktan (DABCO), kalijev karbonat, natrijev karbonat.
Izraz močna kislina, kot ga uporabljamo tukaj, se nanaša na katerokoli konvencionalno močno kislino, kot so močne anorganske kisline, npr. klorovodikova kislina in žveplova kislina, in močne organske kisline, npr. benzensulfonska kislina in triklorocetna kislina. Prednostna močna kislina je koncentrirana žveplova kislina ali klorovodikova kislina.
-1919
Uporaba močnih kislin povzroči deprotekcijo kislinsko labilnih zaščitnih skupin, s Čimer se tvori diolni intermediat od katerega kondenzira primarni alkohol s formilno skupino v ciklični hemi-acetal s formulo
Z uporabo brezvodnih pogojev in alkoholnega topila, kot je metanol ali etanol (generično označenega kot R4-OH), dobimo namesto tega ciklični metil acetal ali etil acetal formilne skupine. Poleg tega klasičnega bazično/kislinskega postopka lahko Nef-konverzije izvedemo z uporabo širokega spektra oksidacijskih, kot tudi redukcijskih sredstev, ki so znana v stroki. Po prednostni izvedbi so ustrezna alkoholna topila izbrana iz skupine, katero sestavljajo metanol, etanol in izopropanol.
Navedeno Nef reakcijo lahko izvedemo pri temperaturah v območju med okoli -78 °C in okoli 55 °C, pri čemer prednostne temperature ležijo med okoli -18 °C in okoli sobno temperaturo. Reakcijski časi segajo do okoli 24 ur in ustrezno segajo med okoli 1 ure in okoli 24 urami.
Po prednostni izvedbi intermediat s formulo (3) obdelamo z bazo in nato dodamo k koncentrirani raztopini močne kisline, kar vodi do konverzije nitrometanskega radikala intermediata s formulo (3) v formilno skupino. Hkrati kislinska obdelava tudi katalizira cepitev zaščitnih skupin P in P , kar ima za rezultat intramolekulamo tvorbo acetala, ki vodi do intermediatov s formulo (4) in (4*). R4 substituent v intermediatih s formulo (4) in (4') izvira iz alkohola R4-OH.
Biciklični intermediat s formulo (4) je pričakovan reakcijski produkt iz intermediata s formulo (3) v sin konfiguraciji, medtem ko je intermediat s formulo (4') pričakovan reakcijski produkt iz intermediata s formulo (3) v a«/z-konfiguraciji. Transkonfiguracija substituentov na ogljikovem atomu št. 3 (C-3) in ogljikovem atomu št. 4
-2020 (C-4) na tetrahidrofuranskem obroču intermediata s formulo (4’) prepreči tvorbo drugega laktonskega obroča kot v intermediatu s formulo (4).
V tej stopnji sinteznega postopka, kadar je R2 COOR3, se izvede stopnja dekarboksilacije. Navedena stopnja dekarboksilacije sestoji iz odstranitve -C(=O)-OR3 v intermediatih s formulo (4) in (41). V prednostni izvedbi dekarboksilacijsko stopnjo izvedemo z obdelavo intermediatov s formulo (4) in (4T) z ustrezno bazo, kot je natrijev hidroksid ali kalijev hidroksid pod pogojih segrevanja, kar ima, po nakisanju, za rezultat intermediate s formulo (5) oz. (5*)- Hkrati je R1 v intermediatu s formulo (4’) nadomeščen z vodikom, kot se to lahko opazi v formuli v intermediatu (5*).
Biciklični laktonski derivat s formulo (5) je pričakovan reakcijski produkt iz intermediata s formulo (4), medtem ko je karboksilni kislinski derivat s formulo (5*) pričakovan reakcijski produkt iz intermediata s formulo (4'). 7rans-konfiguracija substituentov na C-3 in C-4 na tetrahidrofuranskem obroču intermediata s formulo (5!) preprečuje tvorbo drugega laktonskega obroča kot v intermediatu s formulo (5).
V tej stopnji sinteznega postopka lahko intermediate (4) in (4T) ali intermediate (5) in (5*) ločimo enega od drugega z uporabo v stroki znanih kromatografskih tehnik. Poleg kromatografskih tehnik lahko intermediat s formulo (5’) ločimo od laktona s formulo (5) s pomočjo kislinske/bazične ekstrakcije. Značilno lahko intermediate s formulo (5’) ekstrahiramo z bazično vodno raztopino, kot je raztopina natrijevega bikarbonata, iz zmesi intermediatov s formulo (5) in (5’) v organskem topilu, ki se ne meša z vodo. Ustrezna organska topila, ki se ne mešajo z vodo, so kakršenkoli ogljikovodik, eter, halogeniran ogljikovodik ali aromatska topila. Ta bi vključevala, todaj nanje niso omejena, pentan, heksan, heptan, toluen, ksilen(e), benzen, mezitilen(e),
-2121 t-butilmetileter, dialkiletre (etil, butil), difenileter, klorobenzen, diklorometan, kloroform, ogljikov tetraklorid, acetonitril, diklorobenzen, 1,2-dikloroetan, 1,1,1trikloroetan, etil acetat in izopropil acetat.
Z namenom izboljšati dobitek ekstrakcije lipofilnih spojin, lahko pred ekstrakcijo v zmes dodamo v vodi topne soli. Prednostna sol vključuje NaCl. Dodatek soli, ki se mešajo z vodo, lahko poveča dobitek ekstrakcije.
Alternativno lahko zmes intermediatov (4) in (41) ali intermediatov (5) in (5f) uporabimo brez nadaljnjega ločevanja, še zlasti, kadar smo jih sintetizirali stereoselektivno.
V naslednji stopnji intermediate s formulo (4) in/ali (4*), kjer je R2 vodik, ali intermediate s formulo (5) in/ali (5') reduciramo z ustreznim redukcijskim sredstvom, kar ima za rezultat intermediat s formulo (6).
Redukcijsko stopnjo lahko primemo izvedemo z obdelavo intermediatov s formulo (4) in/ali (4'), kjer je R2 vodik, ali (5) in/ali (5T) s kovinskimi hidridi, kot so boranski kompleksi, diboran, litijev borohidrid, natrijev borohidrid-LiCl, diizobutilaluminijev hidrid ali litijev aluminijev hidrid, v ustreznih brezvodnih topilih. Primeri ustreznega brezvodnega topila vključujejo, toda nanje niso omejeni, diklorometan, toluen, ksilen, benzen, pentan, heksan, heptan, petrol eter, 1,4-tioksan, dietil eter, diizopropil eter, tetrahidrofuran, 1,4-dioksan, 1,2-dimetoksietan, in splošno kakršnokoli brezvodno topilo, ki je sprejemljivo, daje uporabljeno v postopku kemijske redukcije z uporabo zgoraj navedenih reagentov. Navedeno redukcijsko stopnjo lahko izvedemo pri temperaturah, ki segajo med okoli -78 °C in okoli 55 °C, pri čemer prednostne temperature ležijo med okoli -18 °C in okoli sobno temepraturo. Reakcijski čas lahko sega do okoli 24 ur in ustrezno variira med okoli 2 in okoli 24 urami. Po prednostni izvedbi redukcijsko stopnjo izvedemo z uporabo litijevega borohidrida v tetrahidrofuranu. Alternativno lahko redukcijo izvedemo z uporabo katalitskega
-2222 hidrogeniranja. Katalitsko hidrogeniranje lahko ustrezno izvedemo z uporabo H2 v kombinaciji s kovinami, vključno s Pd, Pt, Ni in ogljikom.
V primeru, da je R2 vodik, lahko pri pripravi intermediata s formulo (6) iz intermediata s formulo (3) sledimo alternativni poti. V katerikoli izmed teh dveh alternativ uporabimo Nef postopek. Tako lahko konverzijo intermediata s formulo (3) v intermediat s formulo (6) alternativno izvedemo s postopkom, ki obsega stopnji: prvič, reduciranje intermediata s formulo (3) z ustreznim reducimim sredstvom, kar ima za rezultat intermediat s formulo (9) in drugič, izpostavitev dobljenega intermediata s formulo (9) Nef reakcij z obdelavo z bazo in nato z močno kislino, kar ima za rezultat intermediat s formulo (6).
Zadnja stopnja sestoji iz konverzije intermediata s formulo (6) v želeno spojino s formulo (7) s ciklizacijsko reakcijo. Ciklizacijska reakcija poteče preko reakcije intramolekulame transacetilizacije in jo lahko izvedemo v kakršnemkoli kislinskokompatibilnem organskem topilu ali v kombinaciji topila, ki se meša z vodo in vode in v prisotnosti močne organske ali anorganske kisline. Navedeno reakcijo ustrezno izvedemo z obdelavo intermediata s formulo (6) s katalitsko količino močne kisline. V prednostni izvedbi močno kislino izberemo iz skupine, ki sestoji iz klorovodikove kisline in žveplove kisline. Navedeno ciklizacijsko stopnjo lahko izvedemo pri temperaturah, ki segajo med okoli -78 °C in okoli 55 °C, pri čemer prednostne temperature ležijo med okoli -18 °C in okoli sobno temperaturo.
Z zgoraj opisanimi sinteznimi postopki lahko sintetiziramo čiste stereoizomeme oblike zgoraj navedenih spojin in intermediatov. Npr., uporabili bomo enantiomemo čiste izhodne materiale.
Po prednostni izvedbi je navedeni zgoraj opisani postopek primeren za pripravo (3R,3aS,6aR) heksahidro-furo[2,3-b]furan-3-ola s formulo (7.1)
-2323 ,«ιΚ rt
7.1
V prvi stopnji intermediat s formulo (la) reagiramo z ustreznim oksikarbonilmetilenskim reagentom kot je opisano zgoraj, kar ima za rezultat α,βnenasičen ester s formulo (2a), kjer imajo P , P , R in R enak pomen, kot je definiran zgoraj. Reakcijski pogoji so enaki, kot tisti opisani predhodno za stopnjo kondenzacije. Pred Knoevenagelovo reakcijo lahko intermediat (la) predhodno segrejemo. Ustrezne predsegrevalne temperature segajo od 40-70 °C, prednostno 5065 °C. Intermediat lahko nato pred reakcijo ohladimo. Vrstni red dodajanja reagentov lahko vpliva na dobitek reakcije. Npr., v primeru, da uporabimo Knoevenagelov tip kondenzacije, je lahko prikladno, da dodamo oksikarbonilmetilenski reagent k intermediatu (la) predno dodamo dehidratacijski reagent. Način dodajanja dehidratacij skega reagenta lahko vpliva na dobitek reakcije. Dehidratacijski reagent lahko dodamo počasi t.j. z doziranjem. Po dodajanju dehidratacij skega reagenta lahko reakcijo izvedemo pri temperaturah v območju 20-60 °C, prednostno v območju 35-55 °C.
V drugi stopnji navedeni ester s formulo (2a) reagiramo z nitrometanom v prisotnosti
9 ustrezne baze, kar ima za rezultat intermediate s formulo (3a) in (3b), kjer so R , R , P1 in P2, kot so defirani zgoraj.
-2424
Reakcijski pogoji so enaki kot tisti, ki so opisani predhodno za stopnjo dodajanja nitrometana. Reakcijo prednostno izvedemo v alkoholnem topilu v prisotnosti nenukleofilne baze, kot je DBU ali natrijev metoksid, pri sobni temperaturi. V odvisnosti od izhodnega materiala in reakcijskih pogojev lahko to stopnjo izvedemo stereoselektivno.
Naslednja stopnja sestoji iz transformacije intermediatov s formulo (3a) in (3b) v ustrezne formilne derivate preko Nef reakcije. Po prednostni izvedbi intermediate s formulo (3a) in (3b) obdelamo z bazo in nato dodamo h koncentrirani alkoholni raztopini močne kisline, kar vodi do konverzije nitrometanskega radikala intermediatov s formulo (3a) in (3b) v formilno skupino. Hkrati kislinska obdelava tudi katalizira cepitev zaščitnih skupin P in P , kar ima za rezultat intramolekulamo tvorbo acetala, kar vodi do intermediatov s formulo (4a) oz. (4'a), kjer so R1, R2 in R4 kot so definirani zgoraj. Primeri alkoholne raztopine močne kisline vključujejo žveplovo kislino in CH3OH. Temperatura med obdelavo z alkoholno raztopino močne kisline je sobna temperatura ali nižja. Prednostno je temperatura pod 15 °C, bolj prednostno reakcijo izvedemo pod 10 °C.
Reakcijski pogoji enaki kot tisti, ki so predhodno opisani za Nef reakcijo.
V tej stopnji sinteznega postopka, kadar je R2 COOR3, izvedemo stopnjo dekarboksilacije za intermediate s formulo (4a) in (4'a). Stopnja dekarboksilacije sestoji iz odstranitve -C(=O)-OR3 v intermediatih s formulo (4a) in (4'a). V prednostni izvedbi stopnjo dekarboksilacije izvedemo z obdelavo intermediatov s formulo (4a) in (4*a) z ustrezno bazo, kot je natrijev hidroksid ali kalijev hidroksid,
-2525 pod segrevalnimi pogoji, kar ima, po nakisanju, za rezultat dekarboksilirane produkte s formulo (5a) oz. (5'a). Hkrati se R1 v intermediatu s formulo (4*) nadomesti z vodikom, kar ima za rezultat karboksilni kislinski del v intermediatu (5’a).
Dekarboksilacijo lahko izvedemo tudi z uporabo halidov. Ustrezni reagenti vključujejo KJ, NaCI, Lij, LiBr in KBr, prednostno KJ. KJ lahko raztopimo v topilu kot je N-metilpirolidon.
Alternativno lahko dekarboksilacijo izvedemo v zapufranih vodnih raztopinah. Ustrezen pufer vključuje pufer citronske kisline pri pH = 6. Nato izvedemo dekarboksilacijsko reakcijo pri povišanih temperaturah, primemo med 50 °C in temperaturo refluksa. Prednostno je reakcijska temperatura nad 80 °C.
Dekarboksilirano zmes lahko nevtraliziramo z uporabo močnih kislinskih smol, ki vključujejo D0WEX-H+® ali blagimi kislinskimi smolami, ki vključujejo AMBERJET®. Navedene smole lahko uporabimo tudi za ciklizacijsko reakcijo. Blage kislinske smole tipa AMBERJET® so primerne tudi za nevtralizacijo reakcije.
V naslednji stopnji intermediat s formulo (4’a), kadar je R2 vodikov atom, ali intermediat s formulo (5’a) ločimo od intermediata s formulo (4a) oz. (5a) s pomočjo kromatografije ali kislinske/bazične ekstrakcije. Intermediat s formulo (4’a) ali (5!a) lahko ekstrahiramo iz reakcijske zmesi z uporabo v stroki znanih postopkov, kot z bazično vodno raztopino, kot je raztopina natrijevega bikarbonata, v organskem topilu, ki se ne meša z vodo. Reakcijo nadalje izvedemo z izoliranim intermediatom s formulo (4a) ali (5a).
-2626
Intermediat (5a) lahko kristaliziramo z uporabo organskih topil. Ustrezna topila vključujejo izopropilalkohol, etilacetat, etanol in metilizobutilketon. Zanimivo topilo je izopropilalkohol.
V naslednji stopnji intermediat s formulo (4a) ali (5a) reduciramo z ustreznim redukcijskim sredstvom, kar ima za rezultat intermediat s formulo (6a), kjer je R4 definiran kot zgoraj.
6a
Stopnjo redukcije lahko izvedemo z uporabo enakih pogojev, kot so predhodno opisani za stopnjo redukcije. Po prednostni izvedbi to stopnjo izvedemo z uporabo litijevega borohidrida v tetrahidrofuranu. Alternativno lahko redukcijo izvedemo z uporabo LiAlH4 ali NaBH4 v prisotnosti LiCl. Uporabimo tudi lahko katalitsko hidrogeniranje. Katalitsko hidrogeniranje lahko izvedemo z uporabo plina vodika v prisotnosti ustreznega katalizatorja. Primeri katalizatorjev, primernih za katalitsko hidrogeniranje, vključujejo nikelj, paladij in platino. Primemo je katalizator prisoten na intertni površini kot je oglje.
Zadnja stopnja sestoji iz konverzije intermediata s formulo (6a) v spojino s formulo (7.1) s ciklizacijsko reakcijo. Ciklizacijska reakcija poteče preko intramolekulame transacetilizacijske reakcije. Navedeno reakcijo prednostno izvedemo z obdelavo intermediata s formulo (6a) s katalitsko količino močne kisline. V prednostni izvedbi je močna kislina izbrana iz skupine, katero sestavljajo klorovodikova kislina in žveplova kislina. V eni izvedbi ciklizacijo izvedemo pri nizki temperaturi. Prednostno je temperatura pod 15 °C, bolj prednostno pod 5 °C. Po obdelavi s kislino zmes nevtraliziramo z uporabo ustrezne baze in izoliramo spojino 7.1.
-27Navedeni zgoraj opisani postopek je primeren za pripravo (3R,3aR,6aS) heksahidrofuro[2,3-b]furan-3-ola s formulo (7.2) tako da sledimo zaporedju reakcij, opisanem zgoraj.
Reakcijske pogoje stopnje kondenzacije in stopnje dodajanja nitrometana nadzorujemo tako, da dobimo intermediat s formulo (3b) v najvišjem možnem dobitku, z zamenjavo, npr., tipa uporabljene baze, topila in reakcijske temperature. Naslednja stopnja po Nef reakciji sestoji iz izoliranja intermediatov s formulo (4*a) ali (5Ta) in nato redukcije navedenega intermediata, da dobimo intermediat s formulo (6b),
katerega nadalje cikliziramo v spojino s formulo (7.2).
Podobno lahko (3S,3aR,6aS) heksahidro-furo[2,3-b]furan-3-ol s formulo (7.3) dobimo s postopkom po predloženem izumu, izhajajoč iz optično čistega intermediata s formulo (lb).
-2828
V prvi stopnji intermediat s formulo (lb) reagiramo z ustreznim oksikarbonilmetilenskim reagentom, kar ima za rezultat α,β-nenasičen ester s formulo (2b), kjer imajo P1, P2, R1 in R2 enak pomen, kot je tisti, ki je definiran zgoraj.
2b o
Reakcijski pogoji so enaki kot tisti, opisani predhodno za stopnjo kondenzacije.
V drugi stopnji navedeni ester s formulo (2b) reagiramo z nitrometanom v prisotnosti
1 ustrezne baze, kar ima za rezultat intermediate s formulo (3c) in (3d), ker so R , R , P in P2 kot so definirani zgoraj.
NO
Reakcijski pogoji so enaki kot tisti, opisani predhodno za stopnjo dodajanja nitrometana. Reakcijo prednostno izvedemo v alkoholnem topilu v prisotnosti nenukleofilne baze, kot je DBU, pri sobni temperaturi.
Naslednja stopnja sestoji iz transformacije intermediatov s formulo (3c) in (3d) v ustrezne formilne derivate preko Nef reakcije. Po prednostni izvedbi intermediate s formulo (3c) in (3d) obdelamo z bazo in nato dodamo k koncentrirani alkoholni raztopini močne kisline. Obdelava s kislino tudi katalizira cepitev zaščitnih skupin P1 in P , kar ima za rezultat intramolekulamo tvorbo acetala, kar vodi do intermediatov s formulo (4b) oz. (4'b), kjer so R1, R2 in R4 kot so definirani zgoraj.
-2929
Reakcijski pogoji so enaki kot tisti, ki so opisani predhodno za Nef reakcijo.
V tej stopnji sinteznega postopka, kadar je R2 COOR3, izvedemo stopnjo dekarboksilacije za intermediate s formulo (4b) in (4’b). Stopnja dekarboksilacije sestoji iz odstranitve -C^Oj-OR1 v intermediatih s formulo (4b) in (4’b). V prednostni izvedbi stopnjo dekarboksilacije izvedemo z obdelavo intermediatov s formulo (4b) in (4’b) z ustrezno bazo, kot je natrijev hidroksid ali kalijev hidroksid, pod segrevalnimi pogoji, kar ima, po nakisanju, za rezultat dekarboksilirane produkte s formulo (5b) oz. (5’b). Hkrati se R1 v intermediatu s formulo (4*b) nadomesti z vodikom, kar ima za rezultat karboksilni kislinski del v intermediatu (5’b).
V naslednji stopnji intermediat s formulo (4’b), kjer je R2 vodikov atom, ali intermediat s formulo (5’b) ločimo od intermediata s formulo (4b) ali (5b) s pomočjo kromatografije ali kislinske/bazične ekstrakcije. Reakcijo nadalje izvedemo z intermediatom s formulo (4’b) ali (5’b).
V naslednji stopnji intermediat s formulo (4’b) ali (5’b) reduciramo z ustreznim redukcijskim sredstvom, kar ima za rezultat intermediat s formulo (6c), kjer ima R4 enak pomen, kot je tisti, kije definiran zgoraj.
-3030
,ΟΗ
Stopnjo redukcije lahko izvedemo z uporabo enakih reakcijskih pogojev, kot so tisti, ki so opisani predhodno za stopnjo redukcije.
Zadnja stopnja sestoji iz konverzije intermediata s formulo (6c) v spojino s formulo (7.3) s ciklizacijsko reakcijo. Ciklizacijska reakcija poteče preko reakcije intramolekulame transacetalizacije. Navedeno reakcijo prednostno izvedemo z obdelavo intermediata s formulo (6c) s katalitsko količino močne baze v vodi. V prednostni izvedbi izberemo močno kislino iz skupine, katero sestavljata klorovodikova kislina in žveplova kislina.
Pripravo (3S,3aS,6aR) heksahidro-furo[2,3-b]furan-3-ola s formulo (7.4) lahko ustrezno izvedemo
7,4 tako, da sledimo zaporedju reakcij, ki so opisane zgoraj za sintezo spojine s formulo (7.3), in nadzorujemo pogoje stopnje kondenzacije in stopnje dodajanja nitrometana, tako, da dobimo intermediat s formulo (3b) kot glavni izomer, z zamenjavo, npr. tipa uporabljene baze, topila in reakcijske temperature. Naslednja stopnja po Nef reakciji sestoji iz izolacije intermediatov s formulo (4b) ali (5b) in nato redukcije navedenega intermediata, da dobimo intermediat s formulo (6d)
-3131
katerega nadalje cikliziramo v spojino s formulo (7.4).
Še en vidik predloženega izuma se nanaša na nove intermediate in postopke njihove proizvodnje. Predloženi izum se nanaša na nove intermediate, ki imajo formulo (3), kjer sta P1 in P2 definirana kot zgoraj, je R2 COOR3 in sta R1 in R3 kot sta definirana zgoraj, pri čemer imajo navedeni intermediati formulo (3.1).
Navedene intermediate s formulo (3.1) lahko dobimo s postopki predloženega izuma.
Tudi za intermediate s formulo (3), kjer je R2 vodik, pri čemer imajo navedeni intermediati formulo (3.2), menimo, da so novi, pod pogojem, da kadar P1 in P2 skupaj tvorita izopropiliden, je R1 drugačen od metila ali etila.
Po prednostni izvedbi se predloženi izum nanaša na intermediate, ki imajo stereokemijo (3a), (3b), (3c) in (3d), kjer imajo P1, P2, R1, R2, R3 enak pomen, kot je definiran zgoraj.
-3232
Po bolj prednostni izvedbi se predloženi izum nanaša na intermediate s formulo (3a), (3b), (3c) in (3d), kjer P1, P2 skupaj tvorita vicinal-diolno zaščitno skupino, je R2 COOR3, pri čemer imajo navedeni intermediati formulo (3a.l), (3b.l), (3c.l) oz. (3d.l). Ustrezno je vsak R1 in R3 neodvisno izbran iz skupine, katero sestavljajo metil, etil, propil, izopropil, «-butil, izobutil, se£-butil, terc -butil in pentil, bolj zanimivo sta R1 in R3 enaka.
V še bolj prednostni izvedbi se predloženi izum nanaša na intermediate, ki imajo formulo (3a.l), (3b.l), (3c.l) in (3d.l), kjer P1 in P2 skupaj tvorita dialkil metilen, pri čemer imajo navedeni intermediati formulo (3a.la), (3b.la), (3c.la) oz. (3d.la). Ustrezno je vsak R1 in R3 neodvisno izbran iz skupine, katero sestavljajo metil, etil, propil, izopropil, «-butil, izobutil, $e£-buti1, /erc-butil in pentil, bolj zanimivo sta R1 in R3 enaka. V bolj prednostni izvedbi je vsak R1 in R3 neodvisno metil, etil ali /erc-butil in bolj zanimivo sta R1 in R3 enaka.
alkil
3a.li \ no2 alkil
OOR3
COOR1
Še ena prednostna izvedba predloženega izuma se nanaša na intermediate s formulo (3a), (3b), (3c) in (3d), kjer P1, P2 skupaj tvorita vicinal-diolno zaščitno skupino, je R2 H, pri čemer imajo navedeni intermediati formulo (3a.2), (3b.2), (3c.2) oz. (3d.2).
-3333
Ustrezno je R1 izbran iz skupine, katero sestavljajo metil, etil, propil, izopropil, «-butil, izobutil, se£-butil, terc-butil in pentil.
V še eni prednostni izvedbi se predloženi izum nanaša na intermediate, ki imajo formulo (3a.2), (3Κ2), (3c.2) in (3d.2), kjer P1 in P2 skupaj tvorita dialkil metilen, pri čemer imajo navedeni intermediati formulo (3a.2a), (3b.2a), (3c.2a) oz. (3d,2a). Ustrezno je R1 izbran iz skupine, katero sestavljajo metil, etil, propil, izopropil, «-butil, izobutil, sefc-butil, terc-butil in pentil, bolj zanimivo je R1 metil, etil ali tercbutil.
Intermediati s formulo (3c.2a) in (3d.2a), kjer je R1 etil, so bili opisani v Patrocinio et al., Synthesis (1994), 5, 474-6.
Ustrezno je v intermediatih s formulo (3a.la), (3b.la), (3c.la) oz. (3d.la) in (3a.2a), (3b.2a), (3c.2a) oz. (3d.2a), alkil Cj^alkil, prednostno Ci_4alkil in najbolj prednostno je metil ali etil.
Splošno lahko sintezo stereoizomemih oblik s formulo (3a), (3b), (3c) ali (3d) izvedemo tako, da začnemo z optično čistim intermediatom s formulo (la) oz. (lb).
-3434
Še en vidik izuma se nanaša na intermediate s formulo (4), (4'), (5) in (5f), za katere menimo, da so novi. Navedene intermediate lahko dobimo s postopkom v smislu izuma.
Po prednostni izvedbi se predloženi izum nanaša na intermediate s formulo (5a), (5’b), kjer je R4 izbran iz skupine, katero sestavljajo metil, etil, propil, izopropil, «-butil, izobutil, seUbutil, terc-butil in pentil. V bolj prednostni izvedbi je R4 metil ali etil.
Sintezo intermediatov s formulo (5a) ali (5*b), lahko ugodno izvedemo tako, da začnemo z optično čistim intermediatom s formulo (la) oz. (Ib).
Spojine s formulo (7) so še posebno uporabne v pripravi zdravila. Po prednostni izvedbi predložene spojine s formulo (7) uporabimo kot perkurzor v pripravi antivirusnih zdravil, še zlasti anti-HIV zdravil, še bolj posebno HIV proteaznih inhibitoijev.
Spojina s formulo (7.1) in vsi intermediati, ki vodijo do tvorbe navedene stereoizomemo čiste spojine, so še posebno zanimivi v pripravi HIV proteaznih inhibitorjev, kot je to opisano v WO 95/24385, WO 99/65870, WO 00/47551, WO 00/76961 in US 6,127,372, WO 01/25240, EP 0 715 618 in WO 99/67417, ki so vsi tu vključeni z referenco, in še zlasti naslednjih HlV-proteaznih inhibitorjev.
[(lS,2R)-2-hidroksi-3-[[(4-metoksifenil)sulfonil](2-metilpropil)amino]-l-(fenilmetil)propil]-karbamska kislina (3R,3aS,6aR)-heksahidrofuro[2,3-b]turan-3-il ester (HIV proteazni inhibitor 1);
[(lS,2R)-3-[[(4-aminofenil)sulfonil](2-metilpropil)amino]-2-hidroksi-l-(fenilmetil)propil]-karbamska kislina (3R,3aS,6aR)-heksahidrofuro[2,3-b]furan-3-il ester (HIV proteazni inhibitor 2);
[(lS,2R)-3-[(l,3-benzodioksol-5-ilsulfonil)(2-metilpropil)amino]-2-hidroksi-l-3535 (fenilmetil)propil]-karbamska kislina (3R,3aS,6aR)-heksahidrofuro[2,3-b]furan-3-il ester (HIV proteazni inhibitor 3) ali kakršnakoli njihova farmacevtsko sprejemljiva adicijska sol.
Tako se predloženi izum nanaša tudi na HIV proteazne inhibitorje 1, 2, 3 ali kakršnokoli njihovo farmacevtsko sprejemljivo sol ali predzdravilo, ki jih lahko dobimo z uporabo spojine s formulo (7.1), pripravljene v smislu predloženega izuma, v kemijski sintezi navedenih HIV proteaznih inhibitoijev. Takšna kemijska sinteza je opisana v stroki, npr. v WO 01/25240, EP 0 715 618 in WO 99/67417.
Naslednji primeri so mišljeni kot pojasnitev predloženega izuma. Ti primeri so predstavljeni za ponazoritev izuma in jih ne gre razlagati, kot da omejujejo obseg izuma.
Eksperimentalna sekcija
Splošni postopki:
Protonske NMR spektre smo snemali na Bruker Avance DPX 400 MHz NMR spektrometru. Protonski kemijski premiki so podani v ppm (δ) glede na interni tetrametilsilan (TMS, δ 0,0). Analitsko tankoplastno kromatografijo (TLC) smo izvedli z uporabo s silikagelom 60 A F254 predhodno prevlečenih plošč (debeline 0,25 mm). Podane so TLC Rf vrednosti. Vizualizacijo smo izvedli z obarvanjem z raztopino KMnO4 v acetonu ali z raztopino vanilina v 1/1 zmesi vode in koncentrirane žveplove kisline. Analitsko plinsko kromatografijo (GC) smo izvedli z uporabo DBXLB kolone. Analitsko kiralno GC smo izvedli z uporabo ciklodeks-β kolone. Detekcijo na obeh kolonah smo izvedli z uporabo plamenskega ionizacij skega detektoija. Vsa topila in reagente smo dobili pri komercialnih dobaviteljih in jih uporabili brez kakršnekoli obdelave ali čiščenja pred njihovo uporabo. L-5,6-0izopropiliden-gulono-1,4-lakton smo pripravili iz L-askorbinske kisline po C.Hubschwerlen Synthesis 1986, 962-964.
-3636
Primer I
02N |4
Sinteza 1.3
Kalijev perjodat (0,25 mol, 57,5 g) in kalijev hidrogenkarbonat (0,25 mol, 25 g) suspendiramo v vodi (100 ml) in ohladimo na 0 °C. L-5,6-O-izopropiliden-gulοποί,4-lakton (1.1, 0,12 mol, 26 g) raztopimo v tetrahidrofuranu (100 ml) in vodi (100 ml) in po kapljicah v teku 20 minut dodamo k perjodatni raztopini pri 0 °C. Po dodajanju zmes mešamo pri sobni temperaturi 4 ure in jo nato ohladimo na 0 °C. Trdne snovi odstranimo s filtracijo in speremo s tetrahidro furanom (100 ml). Združene organske filtrate, ki vsebujejo 2,3-O-izopropilidengliceraldehid (1.2) uporabimo brez uparitve topil v naslednji stopnji. K združenim filtratom dodamo pri 0 °C trietilfosfonoacetat (0,114 mol, 32 g). Kalijev karbonat (0,6 mol, 83 g) raztopimo v vodi (160 ml) in po kapljicah v teku 1 ure pri 0 °C dodamo k reakcijski zmesi. Dvofazno raztopino mešamo 4 ure. Organsko fazo ločimo in vodno fazo ekstrahiramo z etilacetatom (3 x 100 ml). Združene organske faze speremo z vodo (2 x 100 ml) in topilo uparimo, da dobimo svetlo rumeno olje. To surovo olje filtriramo skozi silicijev dioksid, eluiramo z n-heksan/etil acetatom (10/90), da dobimo spojino (1.3, 14,3 g, dobitek = 60 %) kot E/Z zmes v razmerju 96/4 (določeno z 'H NMR). *H NMR spekter je konstistenten s tistim želenih struktur.
-3737
Sinteza 1.4
Spojino (1.3, 0,1 mol, 20 g, E/Z : 96/4) in nitrometan (0,11 mol, 6,7 g) raztopimo v acetonitrilu (200 ml) in ohladimo na 0 °C. Po kapljicah v teku 5 minut dodamo raztopino l,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-ena (0,15 mol, 22,8 g) v acetonitrilu (50 ml). Reakcijsko zmes mešamo preko noči pri sobni temperaturi. Nato večino topila odstranimo pod znižanim tlakom. Oljnat ostanek razredčimo z vodo (200 ml) in ekstrahiramo z etil acetatom (3 x 200 ml). Združene organske plasti speremo s 5 % klorovodikovo kislino (200 ml) in nato z nasičeno raztopino natrijevega hidrogen karbonata. Sušenje nad MgSO4 in uparitev pod znižanim tlakom, da intermediat (L4, 9 g, dobitek = 34 %) v sin/anti razmeiju 75/25 (določeno z NMR). NMR spekter je konsistenten s tistim želenih struktur.
Sinteza 1.5
Raztopino spojine (1.4, 0,03 mol, 7,8 g, sin/anti: 75/25) v tetrahidrofuranu (100 ml) ohladimo na 0 °C. V 30 minutah po delih dodamo litijev borohidrid (0,045 mol, 1 g) in zmes mešamo preko noči pri sobni temperaturi. Reakcijo pogasimo s počasnim dodajanjem nasičene raztopine amonijevega klorida (100 ml) ob ohlajanju (0 °C), ekstrahiramo z etil acetatom (10 x 50 ml) in posušimo nad MgSO4. Uparitev pod znižanim tlakom da spojino (1.5, 6,02 g, dobitek = 92 %) v olju. Ή NMR spekter je konsistenten s tistim želenih struktur.
Sinteza heksahidro-furo[2,3-b]furan-3-ola (7.1 in 7.2)
K mešani raztopini spojine (1.5, 0,011 mol, 2,4 g, sin/anti zmes) v izopropanolu (20 ml) po delih v obdobju 30 minut pri sobni temepraturi dodamo kalijev/tercbutoksid (0,0132 mol, 1,5 g). Bazično raztopino prenesemo v dodajalni lijak in v obdobju 10 minut po kapljicah dodamo k ohlajeni (0 °C) močno mešani zmesi koncentrirane (37 %) klorovodikove kisline (0,0275 mol, 2,3 ml) v izopropanolu
-3838 (20 ml). Reakcijsko zmes mešamo 2 uri pri sobni temperaturi, nato pa po kapljicah dodamo trietilamin (0,022 mol, 2,2 g), kar povzroči, da se oborijo Et3N.HCl soli. Reakcijsko zmes razredčimo z etilacetatom (50 ml) in jo filtriramo, da odstranimo soli. Topilo uparimo pod znižanim tlakom. Ostanek razredčimo z etilacetatom (50 ml), kar povzroči, da se obori še več Et3N.HCl soli. Soli odstranimo s filtracijo in topilo uparimo pod znižanim tlakom. Preostalo olje nadalje očistimo s filtracijo preko plasti silikagela z etil acetatom kot eluentom, da dobimo zmes spojin (7.1/7.2, 1,03 g, dobitek = 72 %) v razmerju 78/22 (določena z NMR). Analitske primere čistih spojin (7.1, Rf7jl = 0,27) in (7.2, Rf?,? = 0,15)dobimo s pomočjo silikagelne kromatografije z uporabo etilacetata kot topila.
(3R,3aS,6aR)-heksahidro-furo[2,3-b]furan-3-ol (7.1): ‘H NMR (400 MHz, CDC13): δ 1,80-1,91 (IH, m), 2,28-2,34 (IH, m), 2,83-2,89 (IH, m), 3,11 (IH, širok s), 3,353,59 (IH, m), 3,85-3,98 (3H, m), 4,38-4,45 (IH, m), 5,66 (IH, d, J = 5,2 Hz). (3R,3aR,6aS)-heksahidro-furo[2,3-b]furan-3-ol (7.2): 'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 1,68-1,75 (IH, m), 2,12-2,23 (IH, m), 2,42 (IH, širok s), 2,79-2,85 (IH, m), 3,813,91 (3H, m), 3,96-4,01 (IH, m), 4,23 (IH, m), 5,89 (IH, d, J = 4,9 Hz).
Primer II
O. CH3NO2
COOEt -DBU
A
O?N
COOEt
11.2
O
7.1
HO
1) LiBH4
2) HCI
7.2
-3939
Sinteza IL3 in II.3'
Raztopino nitrometana (0,011 mol, 0,67 g) v etanolu (5 ml) ohladimo na 0 °C. Po kapljicah dodamo l,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-en (0,015 mol, 2,3 g) v etanolu (5 ml) in reakcijo mešamo 30 minut. Spojino (II.l, 0,01 mol, 2 g, E/Z = 96/4) raztopimo v etanolu (5 ml) in po kapljicah dodamo k raztopini pri 0 °C. Reakcijsko zmes mešamo preko noči pri sobni temperaturi, jo nato prenesemo v dodajalni lijak in v 30 minutah po kapljicah dodamo k ohlajeni (0 °C) močno mešani raztopini koncentrirane žveplove kisline (0,03 mol, 0,8 ml) v etanolu (10 ml). Po mešanju pri sobni temperaturi preko noči reakcijsko zmes razredčimo z vodo (100 ml) in ekstrahiramo z diklorometanom (3 x 50 ml). Združene organske faze speremo z nasičeno raztopino natrijevega hidrogenkarbonata (100 ml), posušimo nad MgSO4 in uparimo pod znižanim tlakom, da dobimo surovo zmes produktov (IL3/II.3', 1,27 g, dobitek = 58 %) kot olje. Z uporabo *H NMR analize spojino II.3 identificiramo kot glavno komponento v produktni zmesi. Surovo produktno zmes uporabimo kot tako v naslednji stopnji.
Sinteza (7+1) in (7.2) iz surovega (Π.3/Π.3'):
Surovo produktno zmes (IL3/II.3*) (0,006 mol, 1,27 g) raztopimo v tetrahidrofuranu (20 ml) in ohladimo na 0 °C. V teku 5 minut po delih dodamo litijev borohidrid (0,009 mol, 200 mg) in zmes mešamo preko noči pri sobni temperaturi. Topilo uparimo pod znižanim tlakom in ostanek raztopimo v izopropanolu (25 ml). Po kapljicah dodamo koncenrirano (37 %) klorovodikovo kislino (1 ml) in zmes mešamo 4 ure pri sobni temperaturi. Nato po kapljicah dodamo trietilamin (5 ml), kar povzroči, da se oborijo Et3N.HCl soli. Reakcijsko zmes razredčimo z etilacetatom (100 ml) in jo filtriramo, da odstranimo soli. Topilo uparimo pod znižanim tlakom. Ostanek razredčimo z etilacetatom (100 ml), kar povzroči, da se obori še več Et3N.HCl soli. Soli odstranimo s filtracijo in topilo uparimo pod znižanim tlakom. Preostalo olje nadalje očistimo s filtracijo preko plasti silikagela z etilacetatom kot eluentom, da
-4040 dobimo zmes spojin (7.1/7.2, 0,68 g, dobitek 87 %) v razmerju 87/13 (določeno z Ή NMR). NMR spekter je konsistenten s tistim želenih struktur.
Primer III
A °AH
111.1 o
COOMe t
COOMe
O
HQ
COOH
III.5
OMe
111.5’
COOMe COOMe
1) KOK 2} AcOH
1) LiBH4
2) 1N HCI
7.1
Sinteza III.2
2,3-O-izopropiliden-gliceraldehid (ΠΙ.1, 0,1 mol, 65 g 20 % m/m raztopine III.l v tetrahidrofuranu) zmešamo z dimetil malonatom (0,15 mol, 19,8 g), acetanhidridom (0,3 mol, 30,6 g) in piridinom (0,05 mol, 3,95 g) in mešamo pri sobni temperaturi preko noči. Reakcijsko zmes uparimo pod znižanim tlakom. Preostalo olje razredčimo z diklorometanom (200 ml), speremo z nasičeno raztopino natrijevega hidrogenkarbonata (3 x 100 ml), posušimo nad MgSO4 in uparimo pod znižanim tlakom. Frakcionima destilacija da (III.2, vrelišče 88-94 °C/0,03 mmHg, 14,2 g, dobitek = 58 %, čistota z GC: 83 %). TLC (etil acetat/heksan 20/80): Rf(in.2) = 0,43
-4141 (KMnO4 v acetonu). 'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 1,39 (3H, s), 1,45 (3H, s), 3,713,75 (IH, m), 3,81 (3H, s), 3,83 (3H, s), 4,25-4,29 (IH, m), 4,90-4,95 (IH, m), 7,04 (IH, d, J = 7,1 Hz).
Sinteza (ΊΠ.3):
K mešani raztopini (III.2, 2 mmol, 490 mg) v metanolu (20 ml) najprej dodamo nitrometan (2,2 mmol, 134 mg) in nato l,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-en (0,5 mmol, 76 mg) in reakcijsko zmes mešamo pri sobni temperaturi 3 ure. Topila uparimo pod znižanim tlakom. Preostalo olje razredčimo z nasičeno raztopino amonijevega klorida, ekstrahiramo z diklorometanom, posušimo nad MgSO4 in uparimo pod znižanim tlakom, da dobimo surov (III.3) kot sin/anti zmes v razmeiju, ki sega od 90/10 do 97/3 (določeno z ’H NMR). TLC (etil acetat/heksan 20/80): Rf (ΙΠ.3) = 0,29 (KMnO4 v acetonu): sin/anti-(W.3) izomeri se ne pojavijo kot ločeni madeži na TLC. Strukturo spojine s/«-(III.3) identificiramo iz *H NMR spektra surove reakcijske zmesi: sin(ΙΙΙ.3): *H NMR (400 MHz, CDC13): δ 1,23 (3H, s), 1,31 (3H, s), 3,13 (IH, ~ kvintet, J = 5,5 Hz), 3,55 (IH, d, J = 5,5 Hz), 3,66-3,69 (prekrivajoč, IH, m), 3,68 (3H, s), 3,70 (3H, s), 4,05 (IH, dd, JI = 8,8 Hz, J2 - 6,7 Hz), 4,22 (IH, ~ q, J 5,9 Hz), 4,60 (IH, dd, JI = 14,8 Hz, J2 = 4,8 Hz), 4,67 (IH, dd, JI = 14,8 Hz, J2 = 5,9 Hz).
Sinteza (111.4/111.4) iz (111.2):
K mešani raztopini (III.2, 0,05 mol, 12,2 g) v metanolu (50 ml) najprej dodamo nitrometan (0,055 mol, 3,36 g) in nato l,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-en (5 mmol, 760 mg) in reakcijsko zmes mešamo pri sobni temperaturi 4 ure. Reakcijsko zmes ohladimo na 0 °C in v 30 minutah po kapljicah dodamo raztopino natrijevega metoksida 2 N v metanolu (0,05 mol, 25 ml). Zmes nato prenesemo v dodajalni lijak in jo v 45 minutah po kapljicah dodamo k ohlajeni močno mešani raztopini koncentrirane žveplove kisline (0,125 mol, 12 g) v metanolu (25 ml), pri čemer
-4242 vzdržujemo notranjo temperaturo < 10 °C. Med dodajanjem se tvori bela oborina in suspenzijo mešamo preko noči pri sobni temperaturi. Reakcijsko zmes uparimo na polovico prvotnega volumna in jo nato počasi vlijemo v ohlajeno nasičeno raztopino natrijevega hidrogenkarbonata (200 ml), pri čemer vzdržujemo notranjo temperaturo <10 °C. Vodno fazo ekstrahiramo z etilacetatom (4 x 50 ml), združene ekstrakte speremo z vodo (50 ml) in uparimo, da dobimo zmes surovih spojin (111.4/111.4', 8,37 g, dobitek = 78 %) kot olje' IH NMR spekter surove reakcijske zmesi pokaže, daje spojina (ΙΠ.4) glavni reakcijski produkt. Analitski vzorec spojine (III.4) dobimo z bliskovno kromatografijo na silikagelu, pri čemer eluiramo z etilacetatom/beksanom 50/50. TLC (etil acetat/heksan 50/50): Rf(m.4) = 0,45 (KMnO4 v acetonu). (ΙΙΙ.4): *H NMR (400 MHz, CDC13): δ 3,33 (3H, s), 3,39 (IH, dd, Jj = 7,0 Hz, J2 = 4,4 Hz), 3,58 (IH, d, J - 4,4 Hz), 3,82 (3H, s), 3,97 (IH, dd, Jx = 11 Hz, J2 = 3,9 Hz), 4,10 (IH, d, J = 11 Hz), 4,95 (IH, s), 5,23 (IH, dd, J] = 7,0 Hz, J2 = 3,9 Hz).
Sinteza (ΠΙ.5):
Kalijev hidroksid (0,025 mol, 1,42 g) raztopimo v metanolu (10 ml) in vodi (2 ml). Dodamo raztopino surovega (111.4/111.4*, 0,023 mol, 5,2 g) v metanolu (10 ml) in reakcijsko zmes segrevamo pod refluksom 2 do 3 ure. TLC analiza pokaže popolno konverzijo vsega izhodnega materiala (III.4/III.4*) in reakcijsko zmes koncentriramo pod znižanim tlakom do 1/5 prvotnega volumna. Preostalo raztopino zmešamo z ocetno kislino (10 ml) in jo mešamo pri sobni temperaturi 2 uri. Nato reakcijsko zmes razredčimo z vodo (20 ml) in ekstrahiramo z etil acetatom (3 x 20 ml). Združene organske plasti speremo z nasičeno raztopino natrijevega hidrogen karbonata (20 ml), posušimo nad MgSO4 in uparimo pod znižanim tlakom, da dobimo spojino (III.5, 2,35 g, dobitek = 65 %) kot trdno snov. Analitski vzorec spojine (III.5) dobimo s prekristalizacijo iz izopropanola, da dobimo čisto spojino (IIL5) kot brezbarvne iglice. TLC (EtOAc): Rf(nL5) = 0,49. (ΙΙΙ.5): 'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 2,51 (IH, dd, J, = 18,6 Hz, J2 = 4,0 Hz), 2,84 (IH, dd, J, = 18,6 Hz, J2 = 11,3 Hz), 3,00-3,06
-4343 (IH, m), 3,33 (3H, s), 3,95 (IH, dd, L = 10,9 Hz, J2 = 3,9 Hz), 4,10 (IH, d, J = 10,9 Hz), 4,88 (IH, s), 5,14 (IH, dd, Ji = 7,0 Hz, J2 = 3,9 Hz).
Sinteza (7.1) iz (ΠΙ.5):
K ohlajeni (0°C) raztopini spojine (III.5, 0,0011 mol, 1,88 g) v tetrahidrofuranu (20 ml) po delih v 10 minutah dodamo litijev borohidrid (0,017 mol, 370 mg). Suspenzijo mešamo preko noči pri sobni temperaturi, dokler TLC analiza ne pokaže popolne konverzije izhodnega materiala (III.5). Nato reakcijsko zmes ohladimo na ledu in jo pogasimo z dodatkom vode (5 ml). Reakcijsko zmes uparimo pod znižanim tlakom (temperatura kopeli = 40 °C, P = 200 mbar), dokler večina tetrahidrofurana ne upari in preostalo vodno raztopino nakisamo z 2N klorovodikovo kislino do pH = 0-1. Reakcijsko zmes mešamo 1 uro pri sobni temperaturi, nasitimo z natrijevim kloridom in ekstrahiramo z etil acetatom (5 x 20 ml). Združene organske plasti posušimo nad MgSO4 in uparimo pod znižanim tlakom, da dobimo spojino (7.1, 1,01 g, dobitek = 71 %) kot brezbarvno olje. Strukturo (7.1) potrdimo z NMR spektrom. Enantiomemo čistoto spojine (7.1) določimo z GC analizo njenega acetata. Za to spojino (7.1, 0,5 g) zmešamo z acetanhidridom (2 g) in A0/-dimetil-4-aminopiridinom (100 mg) in mešamo pri sobni temperaturi preko noči. Reakcijsko zmes razredčimo s heksanom (50 ml) in speremo z nasičeno raztopino hidrogen karbonata (2 x 50 ml) in nato z vodo (50 ml). Kiralna GC analiza heksanske raztopine omogoči, da določimo, daje enantiomemi prebitek spojine (7.1) >99 %.
-4444
Primer IV
COOMe
COOMe
COOMe
IV.2
HQ
7.1
1) LiBH4
2) konc. HCI
1) KOH
2) AcOH
COOMe
Sinteza (IV.2)
2,3-O-izopropiliden-gliceraldehid (IV.1, 1654 mol, 1075 kg 20 % m/m raztopine (IV.l) v tetrahidrofuranu zmešamo z dimetil malonatom (1 ekv., 1654 mol, 218 kg) in mešamo 3 ure pri 20 °C. Dodamo piridin (0,5 ekv., 827 mol, 65,5 kg) in reakcijsko zmes segrejemo na 45 °C. Pri tej temperaturi dodamo v obdobju 4 ur raztopino ocetnega anhidrida (3 ekv., 4962 mol, 506 kg) v tetrahidrofuranu (506 kg). Po segrevanju 12 ur pri 45 °C večino topila (1200 kg) odstranimo z vakuumskim uparevanjem in preostalo olje razredčimo s toluenom (2500 kg). V obdobju 2 ur dodamo organsko raztopino k močno mešani vodni suspenziji natrijevega hidrogen karbonata, ki smo jo predhodno pripravili z mešanjem trdnega natrijevega hidrogen karbonata (190 kg) z IN natrijevim hidrogen karbonatom (1760 kg). Po ločitvi faz vodno fazo odstranimo in organsko fazo speremo z IN natrijevim hidrogen karbonatom (1760 kg). Nato večino toluena uparimo pod znižanim tlakom do preostale količine okoli 450 kg. Nadaljnjo odstranitev toluena in zamenjavo topila na metanol izvedemo z azeotropno destilacijo z metanolom ob ponovljenem
-4545 (dvakratnem) dodajanju metanola (500 kg) in uparitvi enake količine (500 kg) pod znižanim tlakom. Končno dodamo metanol (830 kg), da dobimo intermediat IV.2 (1280 kg, 23,6 % raztopine v metanolu). Intermediat IV.2 uporabimo kot takšnen v naslednji stopnji.
Sinteza (IV.4/IV.41) iz (IV.2):
Intermediat (IV.2) (503 mol, 520 kg 23,6 % m/m IV.2 v metanolu) zmešamo z nitrometanom (1,1 ekv., 553 mol, 62 kg 55 % m/m nitrometana v metanolu) in k mešani reakcijski dodamo v obdobju 30 minut ob ohlajanju zmesi 1,8diazabiciklo[5.4.0]undec-7-en (0,1 ekv. 50,3 mol, 7,6 kg), pri čemer vzdržujemo notranjo temperaturo <25 °C. Mešanje nadaljujemo pri sobni temperaturi 3 ure. Reakcijsko zmes ohladimo na 0 °C in v 30 minutah po kapljicah dodamo natrijev metoksid 2N v metanolu (1,1 ekv., 553 mol, 100 kg 30 % m/m raztopine natrijevega metoksida v metanolu), pri Čemer vzdržujemo notranjo temperaturo pri 0 °C. Po 30 minutah pri 0 °C reakcijsko zmes doziramo v obdobju 1 ure k ohlajeni (0 °C) močno mešani raztopini koncentrirane žveplove kisline (2,5 ekv., 1258 mol, 128 kg 96 % žveplove kisline) v metanolu (200 kg), pri čemer vdržujemo notranjo temperaturo <10 °C. Reakcijsko zmes nadalje ohladimo na 0 °C in jo dodamo k močno mešanemu, ohlajenemu (0 °C) dvofaznemu sistemu etil acetata (450 kg) in 1 N natrijevega hidrogen karbonata (1,9 ekv., 1095 kg) v obdobju 1 ure, pri čemer notranjo temperaturo vzdržujemo <15 °C. Reakcijsko zmes filtriramo, da odstranimo večino oborjenega natrijevega sulfata. Po ločitvi faz organsko fazo zberemo in vodno fazo ekstrahiramo 4-krat z etil acetatom (celotna količina etil acetata: 2250 kg). Zbrane organske faze speremo s slanico (300 kg, 23 % m/m raztopine natrijevega klorida) in uparimo pod znižanim tlakom, do preostale količine 750 kg) ki vsebuje pribl. 66 kg intermediata (IV.4). Intermediat IV.4 uporabimo kot takšen v naslednji stopnji.
-4646
Sinteza (IV.5) iz (IV.4)
K mešani raztopini (IV.4) (750 kg raztopine pribl. 66 kg IV.4 v metanolu) dodamo vodo (38 kg) in kalijev hidroksid (553 mol, 68 kg 45 % vodnega kalijevega hidroksida) in reakcijsko zmes segrevamo do refluksa 2 uri. Po hitri ohladitvi na 35 °C dodamo ocetno kislino (830 mol, 46 kg 96 % ocetne kisline) in reakcijsko zmes uparimo pod znižanim tlakom v obdobju 10 ur do preostale količine pribl. 200 kg. Po ohladitvi na sobno temperaturo dodamo v obdobju 1 ure še več ocetne kisline (354 kg). Po mešanju 2 uri pri sobni temperaturi večino ocetne kisline odstranimo z vakuumskim uparevanjem v obdobju 10 ur do preostale količine pribl. 250 kg. Dodamo vodo (800 kg) in vodno raztopino ekstrahiramo 3-krat z etil acetatom (3 x 700 kg). Združene organske plasti speremo dvakrat z 1 N natrijevim hidrogen karbonatom (2 x 586 kg). Tretje spiranje z 1 N natrijevim hidrogen karbonatom izvedemo z nadzorovanjem pH; 1 N natrijev hidrogen karbonat dodajamo, dokler ni pH 6,8-7,2 (uporabimo pribl. 410 kg 1 N natrijevega hidrogen karbonata). Izvedemo zamenjavo topila iz etil acetata na izopropanol, čemur sledi naknadno uparevanje organske raztopine pod znižanim tlakom do preostale količine 200 kg, dodajanje izopropanola (350 kg), uparitev organske raztopine pod znižanim tlakom do preostale količine 200 kg in dodajanje izopropanola (350 kg). Reakcijsko zmes segrejemo na 60-70 °C in izopropanol nadalje uparevamo pri tej temperaturi pod znižanim tlakom do preostale količine pribl. 144 kg. Po filtraciji reakcijsko zmes ohladimo na 0 °C v obdobju 4-5 ur, pri čemer dopustimo kristalizacijo intermediata (IV.5). Filtracija in sušenje (vakuumsko sušenje pri 40 °C) kristalov da intermediat (IV.5) (27 kg). Intermediat IV.5 uporabimo kot takšen v naslednji stopnji.
Sinteza (7.1):
K raztopini intermediata (IV.5) (180 mol, 30 kg) v tetrahidrofuranu (160 kg), dodamo v 30 minutah litijev borohidrid (1,1 ekv., 198 mol, 43,1 kg raztopine 10 % litijevega borohidrida v tetrahidrofuranu). Reakcijsko zmes segrejemo na 50 °C v obdobju 1 ure in jo mešamo pri tej temperaturi 2 uri. Dobljeno suspenzijo ohladimo na -10 °C in
-4747 dodoziramo v obdobju 4 ure klorovodikovo kislino (1,2 ekv. glede na LiBH4, 238 mol, 27,2 kg 32 % klorovodikove kisline), pri čemer vzdržujemo notranjo temperaturo < -5 °C. Po mešanju pri -10 °C dodatni 2 uri dodamo v obdobju 1 ure trietilamin (1,1 ekv. glede na HCI, 261 mol, 26,5 kg), medtem ko vzdržujemo notranjo temperaturo <0°C. Zamenjavo topila na etil acetat izvedemo z destilacijo topil pod atmosferskim tlakom do preostale količine pribl. 100 kg, z dodajanjem etil acetata (360 kg) in z nadaljnjim destiliranjem zmesi topil tetrahidro furan/etil acetat ob nadaljnjem dodajanju etil acetata, da vzdržujemo konstanten volumen. Ta postopek nadaljujemo, dokler je razmerje tetrahidro furan/etil acetat 4:1 (preverjamo s plinsko kromatografijo). Nastalo zmes ohladimo do 0°C, jo filtriramo in filtrsko pogačo speremo z dvema deloma etil acetata (2 x 30 kg). Združene filtrate uparimo, da dobimo spojino (7.1) (18 kg). Identiteto spojine 7.1 potrdimo z uporabo HPLC, NMR in kiralno plinsko kromatografijo ob uporabi referenčnih vzorcev iz primera III.

Claims (33)

  1. Patentni zahtevki
    1. Postopek za sintezo heksahidro-furo[2,3-b]furan-3-ola s formulo (7), izhajajoč iz
    1 9 intermediata s formulo (1), kjer vsak P in P predstavlja neodvisno vodik, bidroksizaščitno skupino in/ali lahko skupaj tvorita vicinal-diolno zaščitno skupino,
    OP2
    PIO pri čemer transformiramo navedeni intermediat s formulo (1) v nitrometanski derivat s formulo (3), kjer R predstavlja alkil, aril ali aralkil, R predstavlja vodik ali C(=O)OR3, R3 predstavlja alkil, aril ali aralkil, ali R3, če je prisoten, in R1 skupaj z atomi, na katere sta vezana, lahko tvorita 6 do 8-člensko ciklično skupino, ki je lahko po izbiri substituirana z alkilom, aralkilom ali arilom,
    OP2 R2
    P1O.
    COOR1 naknadno transformiramo navedeni nitrometanski derivat v tetrahidrofuranski derivat s formulo (6), kjer OR4 predstavlja alkoholat,
    HO
    OR« in nato transformiramo intermediat s formulo (6) v heksahidro-furo[2,3-b]furan-3-ol s formulo (7) z intramolekulamo ciklizacijsko reakcijo.
    HO O' -Q
    -4949
  2. 2. Postopek po zahtevku 1, kjer intermediat s formulo (3) transfomiramo v intermediat s formulo (6) z uporabo Nef reakcije.
  3. 3. Postopek po zahtevku 1 ali 2 za sintezo heksahidro-furo[2,3-b]furan-3-ola s formulo (7), ki obsega stopnje:
    a) kondenziranje intermediata s formulo (1)
    OP2 kar ima za rezultat α,β-nenasičen ester s formulo (2),
    OP2 R2
    b) reagiranje navedenega estra s formulo (2) z nitrometanom, kar ima za rezultat intermediat s formulo (3),
    OP2 R2
    P1O
    C) izpostavitev navedenega intermediata s formulo (3) Nef reakcij, kar vodi do intermediatov s formulo (4) in (41)
    d) transformiranje navedenih intermediatov s formulo (4) in (4’) v intermediat s formulo (6) in
    -5050
    HO
    OR4
    e) konverzijo intermediata s formulo (6) v spojino s formulo (7) z intramolekulamo ciklizacijsko reakcijo.
  4. 4. Postopek po kateremkoli od zahtevkov 1 do 3 za sintezo heksahidro-furo[2,3b]furan-3-ola s formulo (7), ki obsega stopnje:
    a) kondenziranj e intermediata s formulo (1) s CHR2R5-C(=O)-OR1, kjer R5 predstavlja vodik, karboksilni ester, fosfonijevo sol ali fosfonatni ester,
    OP2 kar ima za rezultat α,β-nenasičen ester s formulo (2)
    OP2 R2
    b) reagiranje navedenega estra s formulo (2) z nitrometanom, kar ima za rezultat intermediat s formulo (3),
    c) izpostavitev navedenega intermediata s formulo (3) Nef reakciji z obdelavo z bazo in naknadno z močno kislino, kar ima za rezultat zmes intermediatov s formulo (4) in (4r),
    -5151 le v primeru, ko je R2 drugačen od vodika, dekarboksiliranje intermediatov s formulo (4) in (4T), s čimer se tvorijo intermediati s formulo (5) oz. (51)
    e) redukcijo intermediatov s formulo (4) in (4’) ali intermediatov s formulo (5) in (51) z ustreznim redukcijskim sredstvom, kar ima za rezultat intermediat s formulo (6) in konverzijo intermediata s formulo (6) v spojino s formulo (7) z intramolekulamo ciklizacijsko reakcijo.
  5. 5. Postopek po zahtevku 1 za sintezo heksahidro-furo[2,3-b]furan-3-ola s formulo (7.1) izhajajoč iz intermediata s formulo (1), kjer P1 in P2 skupaj tvorita izopropiliden
    O, pri čemer kondenziramo navedeni intermediat s formulo (1), kar ima za rezultat intermediat s formulo (2), kjer P in P skupaj tvorita izopropiliden, R predstavlja -C(=O)OR3, kjer je R3 metil in je R1 metil,
    -5252
    COOMe reagiramo navedeni ester s formulo (2) v nitrometanski derivat s formulo (3), kjer P1 in P2 skupaj tvorita izopropiliden, R2 predstavlja -C(=O)OR3, kjer je R3 metil in je R1 metil, transformiramo navedeni intermediat s formulo (3) z uporabo baze in naknadno kisline, da dobimo intermediate s formulo (4) in (41), kjer R2 predstavlja -C(=O)OR3, kjer je R3 metil, je R1 metil in je R4 metil, dekarboksiliramo intermediate s formulo (4), kar vodi do intermediata s formulo (5), kjer je R4 metil,
    O
    OMe reduciramo navedeni intermediat s formuo (5) z ustreznim redukcijskim sredstvom, kar ima za rezultat intermediat s formulo (6), kjer je R4 metil,
    -5353 transformiramo intermediat s formulo (6) v spojino 7.1 z intramolekulamo ciklizacijsko reakcijo.
    HO
    7.1
  6. 6. Postopek po kateremkoli od zahtevkov 3 do 5, kjer intermediat s formulo (3) izpostavimo Nef reakciji z uporabo kislinskega gašenja, medtem ko med navedenim gašenjem vzdržujemo temperaturo pod -10 °C.
  7. 7. Postopek po zahtevku 4 ali 5, kjer dekarboksilacijo intermediatov s formulo (4) in (4*) izvedemo v zapufrani vodni raztopini.
  8. 8. Postopek po kateremkoli od zahtevkov 3 do 5, kjer intermediat (6) pripravimo preko redukcije intermediatov s formulo (4) in (4’) ali intermediatov s formulo (5) in (5*) z uporabo litijevega borohidrida v tetrahidrofuranu ali NaBH4 v prisotnosti LiCl.
  9. 9. Postopek po kateremkoli od zahtevkov 3 do 5, kjer ciklizacijo intermediata s formulo (6) v spojino s formulo (7) izvedemo z dodajanjem močne kisline k reakcijski zmesi, ki vsebuje intermediat s formulo (6).
  10. 10. Postopek po zahtevku 9, kjer ciklizacijsko reakcijo izvedemo pri temperaturi nižji od 5 °C.
  11. 11. Postopek po zahtevku 10, kjer temperatura reakcijske zmesi med dodajanjem močne kisline k reakcijski zmesi ostane nižja od -5 °C.
  12. 12. Postopek po kateremkoli od zahtevkov 1 do 3, kjer intermediat s formulo (3) pripravimo s postopkom, ki obsega stopnji: prvič, kondenziranje intermediata s
    -5454 formulo (1) z nitrometanom, kar ima za rezultat intermediat s formulo (8) in drugič, reagiranje navedenega intermediata s formulo (8) s CHR2R8-C(=O)-ORl, kjer je R8 vodik ali karboksilni ester.
  13. 13. Postopek po zahtevku 12, kjer je karboksilni ester definiran kot 0(=0)-OR .
  14. 14. Postopek po kateremkoli od zahtevkov 1 do 5, kjer intermediat s formulo (6) pripravimo s postopkom, ki obsega stopnji: prvič, reduciranje intermediata s formulo
    T (3), kjer je R vodik, z ustreznim redukcijskim sredstvom, kar ima za rezultat intermediat s formulo (9), in drugič, izpostavitev dobljenega intermediata s formulo (9) Nef reakciji z obdelavo z bazo in nato z močno kislino.
    OH
  15. 15. Postopek po kateremkoli od zahtevkov 1 do 14, kjer heksahidro-furo[2,3-b]furan3-ol s formulo (7) izoliramo z dodatkom majhnega prebitka terciarnega amina, čemur sledi odstranitev vode in odstranitev nastalih soli.
    1 o
  16. 16. Postopek po kateremkoli od zahtevkov 1 do 15, kjer je vsak R in R neodvisno Ci_6alkil, aril ali arilCi^alkil, ali skupaj z atomi, na katere sta R1 in R3 vezana, tvorita 6 do 8-člensko ciklično skupino, po izbiri substituirano s Ci_6alkilom, arilom ali arilCi_6alkilom, in kjer je R4 Ci_6alkil.
  17. 17. Postopek po kateremkoli od zahtevkov 1 do 16, kjer je vsak R1, R3 in R4 neodvisno metil, etil, propil, izopropil, zz-butil, izobutil, se&-butil, /ere-butil ali pentil.
    -5555
    12 * *
  18. 18. Postopek po kateremkoli od zahtevkov 1 do 17, kjer P in P skupaj tvorita kislinsko labilno vicinal-diolno zaščitno skupino.
  19. 19. Postopek po kateremkoli od zahtevkov 1 do 18, kjer je P1 in P2 dialkil metilenski radikal.
  20. 20. Postopek po kateremkoli od zahtevkov 4 in 6 do 11, kjer je R5 vodik, R'O-C(=O)-, (R6)?P=, kjer je R6 alkil, aril ali aralkil, ali (R7O)2P0O)-, kjer je R7 alkil, aril, aralkil.
  21. 21. Intermediat, ki ima formulo (3),
    COOR1
    1 2 kjer vsak P in P neodvisno predstavlja vodik, hidroksi-zaščitno skupino ali lahko skupaj tvorita vicinal-diolno zaščitno skupino, R predstavlja alkil, aril ali aralkil, R predstavlja vodik ali (C(=O)OR3, R3 predstavlja alkil, aril ali aralkil, ali R3, če je prisoten, in R1 skupaj z atomi, na katere sta vezana, lahko tvorita 6 do 8-člensko ciklično skupino, kije lahko po izbiri substituirana z alkilom, aralkilom ali arilom;
    pod pogojem, da, kadar je R2 vodik in P1 in P2 skupaj tvorita izopropiliden, potem je R1 drugačen od metila ali etila.
  22. 22. Intermediat, ki ima formulo (4) ali (4T),
    -5656
    1 7 7 7 kjer R predstavlja alkil, aril ali aralkil; R predstavlja vodik ali C(=O)OR ; R predstavlja alkil, aril ali aralkil, ali R , če je prisoten, in R skupaj z atomi na katere sta vezana, lahko tvorita 6 do 8-člensko ciklično skupino, ki je lahko po izbiri substituirana z alkilom, aralkilom ali arilom; OR4 predstavlja alkoholat.
  23. 23. Intermediat, ki ima formulo (5) ali (5’), kjer OR4 predstavlja alkoholat.
  24. 24. Intermediat po zahtevku 23, kjer ima intermediat formulo (5a)
    5a
  25. 25. Intermediat po zahtevku 24 v kristalinični obliki.
  26. 26. Postopek za sintezo HIV proteaznega inhibitorja, kjer navedeni postopek obsega uporabo spojine s formulo (7), ki je bila pripravljena po postopku, opisanem v kateremkoli od zahtevkov 1 do 20.
    -5757
  27. 27. Postopek po zahtevku 26, kjer je spojina s formulo (7) spojina s formulo (7.1).
    HO
    7.1
  28. 28. Postopek po zahtevku 26 ali 27, kjer je HIV proteazni inhibitor [(1 S,2R)-3-[[(4-aminofenil)sulfonil](2-metilpropil)amino]-2-hidroksi-1-(fenilmetil)propil]-karbamska kislina (3R,3aS,6aR)-heksahidrofuro[2,3-b]furan-3-il ester; ali [(IS, 2R)-2-hidroksi-3-[ [(4-metoksifenil) sulfonil ](2-metilpropil) amino] -1-(fenil metil)propil]-karbamska kislina (3R,3aS,6aR)-heksahidrofuro[2,3-b]furan-3-il ester; ali [(lS,2R)-3-[(l,3-benzodioksoi-5-ilsulfonil)(2-metilpropi1)amino]-2-hidroksi-l(fenilmetil)propil]-karbamska kislina (3R,3aS,6aR)-heksahidrofuro[2,3-b]furan-3-il ester; ali kakršnakoli farmacevtsko sprejemljiva adicijska sol katerekoli izmed navedenih spojin.
  29. 29. Postopek po zahtevku 28, kjer je HIV proteazni inhibitor [(lS,2R)-3-[[(4aminofenil)sulfonil](2-metilpropil)amino]-2-hidroksi-l-(fenil-metil)propil]karbamska kislina (3R,3aS,6aR)-heksahidrofuro[2,3-b]furan-3-il ester ali kakršnakoli njegova farmacevtsko sprejemljiva adicijska sol.
  30. 30. HIV proteazni inhibitor dobljen z uporabo spojine s formulo (7) v sintezi navedenega HIV proteaznega inhibitoija in pri čemer je bila spojina s formulo (7) pripravljena po postopku, kot je opisan v kateremkoli od zahtevkov 1 do 20.
    -5858
  31. 31. HIV proteazni inhibitor po zahtevku 30, kjer je spojina s formulo (7) spojina s formulo (7.1)
    HO
    7.1
  32. 32. HIV proteazni inhibitor po zahtevku 30 ali 31, kjer je HIV proteazni inhibitor [(lS,2R)-3-[[(4-aminofenil)sulfonil](2-metilpropil)amino]-2-hidroksi-l-(fenilmetil)propil]-karbamska kislina (3R,3aS,6aR)-heksahidrofuro[2,3-b]furan-3-il ester; ali [(lS,2R)-2-hidroksi-3-[[(4-metoksifenil)sulfonil](2-metilpropil)amino]-l-(fenilmetil)propil]-karbamska kislina (3R,3aS,6aR)-heksahidrofuro[2,3-b]furan-3-il ester; ali [(lS,2R)-3-[(l,3-benzodioksol-5-ilsulfonil)(2-metilpropil)amino]-2-hidroksi-l(fenilmetil)propil]-karbamska kislina (3R,3aS,6aR)-heksabidrofuro[2,3-b]furan-3-il ester;
    ali kakršnakoli farmacevtsko sprejemljiva adicijska sol katerekoli izmed navedenih spojin.
  33. 33. HIV proteazni inhibitor po zahtevku 32, kjer je HIV proteazni inhibitor [(lS,2R)-3-[[(4-aminofenil)sulfonil](2-metilpropil)amino]-2-hidroksi-l(fenilmetil)propil]-karbamska kislina (3R,3aS,6aR)-heksahidrofuro[2,3-b]furan-3-il ester ali kakršnakoli njegova farmacevtsko sprejemljiva adicijska sol.
SI200220026A 2001-09-10 2002-09-06 Postopek za pripravo heksahidro-furo/2,3-b/furan-3-ola SI21463B (sl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP01203416 2001-09-10
PCT/EP2002/010062 WO2003022853A1 (en) 2001-09-10 2002-09-06 Method for the preparation of hexahydro-furo[2,3-b]furan-3-ol

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SI21463A true SI21463A (sl) 2004-10-31
SI21463B SI21463B (sl) 2011-08-31

Family

ID=8180908

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SI200220026A SI21463B (sl) 2001-09-10 2002-09-06 Postopek za pripravo heksahidro-furo/2,3-b/furan-3-ola

Country Status (28)

Country Link
US (1) US7126015B2 (sl)
EP (1) EP1448567B1 (sl)
JP (1) JP4521185B2 (sl)
KR (1) KR100894673B1 (sl)
CN (2) CN100519561C (sl)
AP (1) AP1758A (sl)
AR (1) AR036501A1 (sl)
AT (1) ATE453648T1 (sl)
AU (1) AU2002333809C1 (sl)
BR (1) BRPI0212341B8 (sl)
CA (1) CA2459168C (sl)
CY (1) CY1109974T1 (sl)
DE (1) DE60234952D1 (sl)
DK (1) DK1448567T3 (sl)
EA (1) EA010883B1 (sl)
ES (1) ES2338538T3 (sl)
HK (1) HK1068887A1 (sl)
HR (1) HRP20040320B1 (sl)
HU (1) HU229505B1 (sl)
IL (2) IL160166A0 (sl)
MX (1) MXPA04002247A (sl)
NO (1) NO328934B1 (sl)
NZ (1) NZ531641A (sl)
PL (1) PL224030B1 (sl)
PT (1) PT1448567E (sl)
SI (1) SI21463B (sl)
WO (1) WO2003022853A1 (sl)
ZA (1) ZA200401501B (sl)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE340788T1 (de) * 2002-06-27 2006-10-15 Smithkline Beecham Corp Herstellung von stereoisomeren von (3alpha, 3alpha/beta, 6alpha/beta)hexahydrofuro(2,3- böfuran-3-ol
WO2004060895A1 (ja) * 2002-12-27 2004-07-22 Sumitomo Chemical Company, Limited ヘキサヒドロフロフラノール誘導体の製造方法、その中間体及びその製造方法
US7772411B2 (en) 2003-12-23 2010-08-10 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Process for the preparation of (3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro [2,3-b] furan-3-yl (1S,2R)-3[[(4-aminophenyl) sulfonyl] (isobutyl) amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamate
TWI383975B (zh) 2004-03-31 2013-02-01 Tibotec Pharm Ltd 製備（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）六氫-呋喃并〔２，３-ｂ〕呋喃-３-醇之方法
JP5549898B2 (ja) * 2006-03-31 2014-07-16 独立行政法人産業技術総合研究所 ５−ヒドロキシメチル−２−フルフラールの製造法
BRPI0718706B8 (pt) 2006-11-09 2021-05-25 Janssen R & D Ireland métodos para a preparação de hexa-hidrofuro[2,3- b]furan-3-ol
CN101024646B (zh) * 2007-02-06 2010-07-14 启东东岳药业有限公司 4-甲氧基呋喃并呋喃-2-酮的纯化方法
EP2152667B1 (en) 2007-04-27 2011-02-16 Tibotec Pharmaceuticals Methods for the preparation of n-isobutyl-n-(2-hydroxy-3-amino-4-phenylbutyl)-p-nitrobenzenesulfonylamide derivatives
US8592487B2 (en) 2007-10-26 2013-11-26 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated darunavir
TWI482775B (zh) 2008-09-01 2015-05-01 Tibotec Pharm Ltd 用於製備（３ｒ，３ａｓ，６ａｒ）－六氫呋喃并〔２，３－ｂ〕呋喃－３－基（１ｓ，２ｒ）－３－〔〔（４－胺基苯基）磺醯基〕（異丁基）胺基〕－１－苯甲基－２－羥基丙基胺基甲酸酯之方法
EP2358198A4 (en) * 2008-10-24 2012-11-14 Concert Pharmaceuticals Inc HYDROXYETHYLAMINO SULFONAMIDE DERIVATIVES
US8921415B2 (en) 2009-01-29 2014-12-30 Mapi Pharma Ltd. Polymorphs of darunavir
AU2010313085A1 (en) 2009-10-30 2012-05-31 Lupin Limited A novel process for preparation of darunavir and darunavir ethanolate of fine particle size
PL2528923T3 (pl) 2010-01-28 2015-01-30 Mapi Pharma Ltd Sposób wytwarzania darunawiru i pochodnych darunawiru
ES2607279T3 (es) 2010-11-23 2017-03-29 Mylan Laboratories, Limited Procedimiento para la preparación de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ol
WO2012075122A2 (en) * 2010-11-30 2012-06-07 Purdue Research Foundation Processes and intermediates for preparing substituted hexahydrofuro [2,3-b] furans
WO2014016660A2 (en) 2012-07-24 2014-01-30 Laurus Labs Private Limited A process for preparation of darunavir
WO2014024898A1 (ja) * 2012-08-09 2014-02-13 住友化学株式会社 ヘキサヒドロフロフラノール誘導体の製造方法
CN103864813B (zh) * 2012-12-18 2017-02-22 上海迪赛诺化学制药有限公司 一种合成六氢呋喃并[2,3‑b]呋喃‑3‑醇及其对映体的方法
EP3313847A4 (en) * 2015-06-25 2019-04-24 MSN Laboratories Private Limited PROCESS FOR PREPARING (3R, 3AS, 6AR) HEXAHYDROFURO [2,3-B] FURAN-3-YL ESTER OF [(1S, 2R) -3 - [[(4-AMINOPHENYL) SULFONYL] (2-METHYLPROPYL) ACID ) AMINO] -2-HYDROXY-1- (PHENYLMETHYL) PROPYL] -CARBAMIC AND ITS AMORPHOUS FORM
WO2017041228A1 (zh) * 2015-09-08 2017-03-16 浙江九洲药业股份有限公司 六氢呋喃并呋喃醇衍生物的制备方法、其中间体及其制备方法
CN110423228B (zh) * 2016-02-05 2023-01-10 成都博腾药业有限公司 一种制备地瑞那韦中间体的方法
EP3532478B1 (en) 2016-10-27 2021-05-26 Gilead Sciences, Inc. Crystalline form of darunavir free base
CN106928248B (zh) * 2017-02-04 2019-01-04 青岛科技大学 一种制备(3R,3aS,6aR)六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-醇的方法
CN110272398B (zh) 2018-03-16 2022-11-29 江苏瑞科医药科技有限公司 六氢呋喃并呋喃醇衍生物的制备方法、其中间体及其制备方法
CN114853774A (zh) * 2022-06-24 2022-08-05 盐城迪赛诺制药有限公司 一种达卢那韦关键中间体的制备方法
CN115557964A (zh) * 2022-10-18 2023-01-03 启东东岳药业有限公司 一种药物化合物的制备方法

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4325970A (en) * 1980-10-09 1982-04-20 Hoffmann-La Roche Inc. 15-Acetyl-prostaglandins
NZ224497A (en) * 1987-05-18 1990-04-26 Janssen Pharmaceutica Nv Pharmaceutical composition comprising flunarizine
US5281420A (en) * 1992-05-19 1994-01-25 The Procter & Gamble Company Solid dispersion compositions of tebufelone
AU6828894A (en) * 1993-05-14 1994-12-12 Merck & Co., Inc. Hiv protease inhibitors
DE69415326T2 (de) 1993-08-24 1999-06-02 Searle & Co Hydroxyaminosulfonamide verwendbar als inhibitoren retroviraler proteasen
RU2089545C1 (ru) * 1994-09-28 1997-09-10 Ярославский государственный технический университет Способ получения 2-метил-2-этил-1,3-диоксолан-4-ил-метилметакрилата
DE19510566A1 (de) * 1995-03-23 1996-09-26 Kali Chemie Pharma Gmbh Benzazepin-, Benzoxazepin- und Benzothiazepin-N-essigsäurederivate sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE19638020A1 (de) * 1996-09-18 1998-03-19 Solvay Pharm Gmbh Die gastrointestinale Durchblutung fördernde Arzneimittel
IL130797A0 (en) * 1997-01-30 2001-01-28 Novartis Ag Hard gelatine capsules containing pharmaceutical compositions substantially free of any oil
WO1999067254A2 (en) * 1998-06-23 1999-12-29 The United States Of America Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Multi-drug resistant retroviral protease inhibitors and use thereof
CA2872424C (en) * 1998-06-23 2017-03-07 The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Bisfuran derivatives useful in preventing the emergence of multidrug resistant hiv strains and treatment of hiv
KR100336090B1 (ko) * 1998-06-27 2002-05-27 윤승원 오일, 지방산 또는 이들의 혼합물을 함유한 난용성 약물의 고형분산제제
DE19906310A1 (de) * 1999-02-16 2000-08-17 Solvay Pharm Gmbh Arzneimittel zur Behandlung von Bluthochdruck
DE19932555A1 (de) * 1999-07-13 2001-01-18 Solvay Pharm Gmbh Arzneimittel mit protektiver Wirkung gegen oxidativ-toxische und insbesondere gegen kardiotoxische Substanzen
CA2386850C (en) * 1999-10-06 2010-03-30 Piet Tom Bert Paul Wigerinck Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-n-{3-[(1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)(isobutyl)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropyl} carbamate as retroviral protease inhibitor

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI0212341B8 (pt) 2021-05-25
ATE453648T1 (de) 2010-01-15
NO328934B1 (no) 2010-06-21
ES2338538T3 (es) 2010-05-10
HUP0402140A2 (hu) 2005-02-28
US7126015B2 (en) 2006-10-24
IL160166A (en) 2012-05-31
CN101172980A (zh) 2008-05-07
HUP0402140A3 (en) 2007-05-29
CN1553915A (zh) 2004-12-08
AU2002333809B9 (en) 2008-06-26
PT1448567E (pt) 2010-03-12
EP1448567A1 (en) 2004-08-25
EA200400430A1 (ru) 2004-08-26
AP1758A (en) 2007-07-30
AU2002333809B2 (en) 2008-02-28
SI21463B (sl) 2011-08-31
AU2002333809C1 (en) 2009-02-05
WO2003022853A1 (en) 2003-03-20
CN100519561C (zh) 2009-07-29
AR036501A1 (es) 2004-09-15
ZA200401501B (en) 2005-07-27
HK1068887A1 (en) 2005-05-06
KR100894673B1 (ko) 2009-04-24
CA2459168C (en) 2014-01-28
HRP20040320A2 (en) 2005-04-30
JP4521185B2 (ja) 2010-08-11
DE60234952D1 (de) 2010-02-11
US20040249175A1 (en) 2004-12-09
BRPI0212341B1 (pt) 2019-04-02
PL224030B1 (pl) 2016-11-30
EP1448567B1 (en) 2009-12-30
CY1109974T1 (el) 2014-09-10
NZ531641A (en) 2005-08-26
PL367817A1 (en) 2005-03-07
NO20041434L (no) 2004-06-10
CN101172980B (zh) 2011-11-16
MXPA04002247A (es) 2005-09-07
HRP20040320B1 (hr) 2012-11-30
CA2459168A1 (en) 2003-03-20
IL160166A0 (en) 2004-07-25
BR0212341A (pt) 2004-07-27
AU2002333809B8 (en) 2008-07-03
EA010883B1 (ru) 2008-12-30
AP2004002981A0 (en) 2004-03-31
DK1448567T3 (da) 2010-04-26
JP2005502707A (ja) 2005-01-27
HU229505B1 (hu) 2014-01-28
KR20040029425A (ko) 2004-04-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SI21463A (sl) Postopek za pripravo heksahidro-furo/2,3-b/furan-3-ola
AU2002333809A1 (en) Method for the preparation of hexahydro-furo[2,3-b]furan-3-ol
US11168064B2 (en) Synthesis of thapsigargin, nortrilobolide, and analogs thereof
Srinivas et al. Stereoselective total synthesis of (+)-varitriol
JPS61238758A (ja) エピポドフイロトキシンおよび関連化合物を製造する中間体並びにその製造および使用方法
US11384094B2 (en) Chiral auxiliaries and uses thereof
Nakamura et al. Total synthesis of zaragozic acid C by an aldol-based strategy
KR101204145B1 (ko) 비시클로〔３．１．０〕헥산 유도체의 제조 방법, 및 이에 대한 중간체
Kauloorkar et al. A stereocontrolled synthesis of Hagen's gland lactones via iterative proline catalyzed α-aminoxylation and oxa-Michael addition reactions
CN114341098B (zh) 环戊烷化合物的制备方法、内酯化合物的制备方法、二醇化合物的制备方法和化合物
KR100543172B1 (ko) 테레인 화합물의 제조방법
Kim Pericyclic Reaction Development and Synthetic Studies Aimed at Select Tryptamine Derived Alkaloids
WO2023276983A1 (ja) ベラプロストまたは光学活性体の合成中間体およびその製造方法
Anary-Abbasinejad et al. An efficient one-pot synthesis of dialkyl 8a-acetylamino-8-oxo-8, 8a-dihydro-2H-1-oxacyclopenta [α] indene-2, 3-dicarboxylate derivatives
김태우 Enantioselective Total Synthesis of (-)-Galiellalactone and Biological Evaluation of Novel Galiellalactone-Based Analogues as STAT3 inhibitors
de Jong Asymmetric Diels-Alder reactions with 5-menthyloxy-2 (5H)-furanones
Xu Total Synthesis of (+)-Spectinabilin, Taiwaniaquinoids, Synthetic Progress toward Aspergillin PZ, and Synthesis of a Photoswitchable Agonist of Glutamate Receptor-dMAG
Lanier Method Development for the Stereoselective Synthesis of Medium-Sized Cyclic Ethers and Application to Natural Product Synthesis: Part I. Organocatalytic Oxa-Conjugate Addition for α, α´-trans-Oxepanes Part II. Gold (I)-Catalyzed Alkoxylation for α, α´-cis-Oxocenes Part III. Studies toward the Synthesis
Hutchinson The stereoselective preparation of substituted cyclopenta (b); tetrahydrofuran-4-ones and tetrahydrofuran-3-carboxaldehydes by the Prins-pinacol rearrangement and the application towards the synthesis of kumausallene
JPH01228938A (ja) ジテルペンの不斉合成法

Legal Events

Date Code Title Description
OO00 Grant of patent

Effective date: 20040823

IF Valid on the event date
SP73 Change of data on owner

Owner name: TIBOTEC PHARMACEUTICALS LTD.; IE

Effective date: 20070126

OU02 Decision according to article 73(2) ipa 1992, publication of decision on partial fulfilment of the invention and change of patent claims

Effective date: 20110706

SP73 Change of data on owner

Owner name: JANSSEN SCIENCES IRELAND UC; IE

Effective date: 20151216