KR20040029425A - 헥사하이드로-퓨로[2,3-ｂ]퓨란-3-올의 제조방법 - Google Patents

헥사하이드로-퓨로[2,3-ｂ]퓨란-3-올의 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20040029425A
KR20040029425A KR10-2004-7002113A KR20047002113A KR20040029425A KR 20040029425 A KR20040029425 A KR 20040029425A KR 20047002113 A KR20047002113 A KR 20047002113A KR 20040029425 A KR20040029425 A KR 20040029425A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
formula
intermediates
alkyl
aryl
reaction
Prior art date
Application number
KR10-2004-7002113A
Other languages
English (en)
Other versions
KR100894673B1 (ko
Inventor
케스텔레인바르트루돌프로마니
수를러라욱스도미니퀘루이네스토르기슬라인
Original Assignee
티보텍 파마슈티칼즈 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8180908&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR20040029425(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 티보텍 파마슈티칼즈 리미티드 filed Critical 티보텍 파마슈티칼즈 리미티드
Publication of KR20040029425A publication Critical patent/KR20040029425A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100894673B1 publication Critical patent/KR100894673B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/20—Oxygen atoms
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

본 발명은 헥사하이드로-퓨로[2,3-b]퓨란-3-올의 제조방법 및 이 방법에 사용하기 위한 신규 중간체에 관한 것이다. 보다 특히, 본 발명은 헥사하이드로-퓨로[2,3-B]3퓨란-3-올의 입체선택적 제조방법 및 공업적 규모로 적용할 수 있는 방법에 관한 것이다.

Description

헥사하이드로-퓨로[2,3-Ｂ]퓨란-3-올의 제조방법{Method for the preparation of hexahydro-furo[2,3-B]furan-2-ol}
본 발명은 헥사하이드로-퓨로[2,3-b]퓨란-3-올의 제조방법 및 이 방법에 사용하기 위한 신규 중간체에 관한 것이다. 보다 특히, 본 발명은 헥사하이드로-퓨로[2,3-b]3퓨란-3-올의 입체선택적 제조방법 및 공업적 규모로 적용할 수 있는 방법에 관한 것이다.
헥사하이드로-퓨로[2,3-b]퓨란-3-올은 고시(Ghosh) 등에 의한 문헌J. Med. Chem. 1996, 39(17), 3278-3290, EP 0 715 618, WO 99/67417 및 WO 99/65870에 개시된 바와 같은 레트로바이러스성 프로테아제 저해제의 구조에 존재하는 중요한 약리학적 부분이다. 이들 문헌은 본 원에 참고로 인용되었다.
헥사하이드로-퓨로[2,3-b]퓨란-3-올(화학식 (7))을 제조하기 위한 다수의 방법이 공지되었다:
고시 등에 의한 문헌 [J. Med. Chem. 1996, 39(17), 3278-3290]은 각각 3(R)-디에틸 말레이트 및 3(S)-디에틸 말레이트로부터 출발하여 (3R,3aS,6aR) 및 (3S,3aR,6aS) 헥사하이드로-퓨로[2,3-b]퓨란-3-올을 광학적으로 순수한 형태로 수득하기 위한 에난티오선택적 합성법을 개시하였다. 이 방법은 리튬 디이소프로필 아미드를 사용한 알릴화 단계후, 환원 단계 및 추가의 스원(Swern) 산화 단계 및 이어서 가오존분해 절단 및 9-보라비사이클로[3.3.1]노난(9-BBN)을 사용한 하이드로보레이션 단계와 같은 수개의 단계를 포함한다. 고시 등은 또한 헥사하이드로- 퓨로[2,3-]퓨란-3-올의 (3R,3aS,6aR) 및 (3S,3aR,6aS) 에난티오머의 라세미 합성 및 최종 생성물의 효소 분할을 개시하였다. 이러한 후자의 합성은 2,3-디하이드로퓨란으로부터 출발하며, 중간체를 N-요오도숙신이미드 및 알릴 알콜로 처리한 후, 촉매, 즉 코발옥심의 존재하에서 래디칼 폐환시키는 단계를 포함한다. 가오존분해 절단후 환원 단계는 라세미 헥사하이드로-퓨로[2,3-b]퓨란-3-올을 제공한다. 광학적 활성 화합물인 (3R,3aS,6aR) 헥사하이드로-퓨로[2,3-b]퓨란-3-올은 효소 분할후 실리카겔 크로마토그래피에 의해 수득된다. 페젝(Pezeck) 등에 의한 문헌 [Tetrahedron Lett. 1986, 27, 3715-3718]은 또한 가오존분해를 사용하여 헥사하이드로-퓨로[2,3-b]퓨란-3-올을 합성하는 경로를 기술하고 있다. 헥사하이드로-퓨로[2,3-b]퓨란-3-올은 또한 광학적 활성 퍼하이드로퓨로[2,3-b]퓨란 유도체의 합성을 위한 중간체로 알려졌다(Uchiyama et al.,Tetrahedron Lett. 2001, 42, 4653-4656). 이 방법에서 주요 단계는 2,3-디하이드로퓨란의 옥시셀레네닐화이다. 이 방법은 실험실 수준으로 사용하기에 적합하며, 아직 공업적 규모로는 적용할 수 없다. 고시 등에 의한 두 합성 경로가 (3R,3aS,6aR) 및 (3S,3aR,6aS) 헥사하이드로-퓨로[2,3-b]퓨란-3-올을 합리적인 수율 및 고 에난티오머 과량으로 제공하더라도, 이 방법은 실험실 수준으로 실행가능하며, 여러가지 이유로 공업적 규모로는 적용가능하지 않다. 예를 들어 공지된 이들 경로는 값비싼 물질, 중금속 및 희소 화합물, 예를 들어 N-요오도숙신이미드, 촉매로서 코발옥심, 리튬 디이소프로필 아미드 및 9-BBN을 사용하는 단점을 갖는다. 필요한 가오존분해 단계는 고반응성 및 충격에 민감한 오조나이드 및 퍼옥사이드를 형성하여 이 단계는 공업적 규모로 적용하기에 너무 위험성이 큰 단점을 갖는다. 또한, 가오존분해 및 스원 산화는 고 발열반응이며, 그 결과 매우 낮은 온도에서 수행되어야 한다. 라세미 경로는 최종 합성 단계에서 효소 분할후 실리카겔 정제를 필요로 한다. 또한, 라세미 경로는 최종 에난티오머적으로 순수한 화합물을 제공하는 분할 단계가 합성의 마지막 단계에서 일어나 목적하는 에난티오머가 최대 50%의 수율로 밖에 수득될 수 없다는 점에서 총 질량 평형이 낮은 단점을 갖는다. 당업계에 공지된 경로는 또한 세척 공정에서 용매 및 염과 같은 다량의 폐기물을 야기한다. 따라서, 이들 공지된 방법들은 헥사하이드로-퓨로[2,3-b]퓨란-3-올의 광학적으로 순수한 입체이성체를 공업적 규모로 제조하기에 적합치 않다.
본 발명의 주 목적은 당업계에 공지된 방법 및 이들의 결점에 비해 개선된 헥사하이드로-퓨로[2,3-b]퓨란-3-올의 제조방법을 제공하는 것이다. 본 발명의 또 다른 목적은 공업적 규모로 적용하기에 적합한 헥사하이드로-퓨로[2,3-b]퓨란-3-올의 합성방법을 제공하는 것이다. 본 발명의 그밖의 또 다른 목적은 중간체 또는 최종 화합물의 입체화학을 조절하여 헥사하이드로-퓨로[2,3-b]퓨란-3-올의 입체이성체를 합성하는 단계를 포함하는 입체선택적 방법을 제공하는데 있다. 그밖의 또 다른 목적은 50%를 초과하는 에난티오머 과량으로 헥사하이드로-퓨로[2,3-b]퓨란-3-올을 상술된 방법과 같거나 이보다 높은 총 수율로 생산하는 방법을 제공하는데 있다. 본 발명의 다른 목적은 시판 출발물질 및 시약으로부터 제조되는 헥사하이드로-퓨로[2,3-b]퓨란-3-올의 제조방법을 제공하는 것이다. 본 발명의 또 다른 목적은 헥사하이드로-퓨로[2,3-b]퓨란-3-올의 합성에 전구체로서 유용한 신규 중간체 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 발명자들은 놀랍게도, 헥사하이드로-퓨로[2,3-b]퓨란-3-올의 입체이성체 혼합물 또는 입체이성체적으로 순수한 형태를 합성하는 신규한 방법 발명을 밝혀냈다.
즉, 본 발명의 방법은 화학식 (1)의 중간체를 화학식 (3)의 니트로메탄 유도체로 변환시키고, 이 니트로메탄 유도체를, 예를 들어 Nef 반응을 이용하여 화학식 (6)의 테트라하이드로푸란 유도체로 변환시킨 다음, 화학식 (6)의 중간체를 분자내 폐환 반응에 의해 헥사하이드로-퓨로[2,3-b]퓨란-3-올(7)로 변환시켜 화학식 (1)의 중간체로부터 출발하여 헥사하이드로-퓨로[2,3-b]퓨란-3-올을 합성하는 방법을 포함한다:
상기 식에서,
P1및 P2는 각각 독립적으로 수소 또는 하이드록시-보호 그룹을 나타내거나, 함께, 비시널(vicinal)-디올 보호 그룹을 형성할 수 있고,
R1은 알킬, 아릴 또는 아르알킬을 나타내며,
R2는 수소 또는 C(=O)OR3을 나타내고, 여기에서 R3은 알킬, 아릴 또는 아르알킬을 나타내거나, R3(존재하는 경우) 및 R1은 이들이 결합된 원자와 함께, 알킬, 아르알킬 또는 아릴에 의해 임의로 치환될 수 있는 6 내지 8-원 사이클릭 그룹을 형성할 수 있고,
OR4는 알콜레이트, 예를 들어 알킬옥시 그룹을 나타낸다.
상기 방법은 예를 들어 0-보호된 글리세르알데하이드와 같은 시판 출발물질을 사용하는 추가의 이점을 갖는다. 상기 방법에 추가로 사용된 시약은 안전하고 부피면에서 만족스럽다. 또한, 상기 방법의 각 단계는 목적하는 화합물을 우수한 수율로 제공한다. 또한, 상기 방법의 각 단계는 입체선택적으로 수행될 수 있어서, 경우에 따라 광학적으로 순수한 출발물질 및 시약을 사용하는 경우 화합물의 순수한 입체이성체 형태를 합성할 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 방법은 공업적 규모로 행해질 수 있다.
바람직한 구체예로, 본 발명은
a) 화학식 (1)의 중간체를 축합시켜 화학식 (2)의 α,β-불포화된 에스테르를 수득하고,
b) 화학식 (2)의 에스테르를 니트로메탄과 반응시켜 화학식 (3)의 중간체를 수득한 후,
c) 화학식 (3)의 중간체를 Nef 반응에 적용하여 화학식 (4) 및 (4')의 중간체를 수득하며,
d) 화학식 (4) 및 (4')의 중간체를 화학식 (6)의 중간체로 변환시킨 다음,
e) 화학식 (6)의 중간체를 분자내 폐환 반응에 의해 화학식 (7)의 화합물로 전환시키는 단계를 포함하여, 화학식 (7)의 헥사하이드로-퓨로[2,3-b]퓨란-3-올을 합성하는 방법에 관한 것이다.
상기 식에서,
P1, P2, R1및 R2는 상기 정의된 바와 같다.
보다 바람직한 구체예로, 본 발명은
a) 화학식 (1)의 중간체를 화학식 CHR2R5-C(=O)-OR1(여기에서, R1및 R2는 상기 정의된 바와 같고, R5는 수소, 카복실산 에스테르, 포스포늄염 또는 포스포네이트 에스테르를 나타낸다)의 적합한 옥시카보닐메틸렌 시약과 축합시켜 화학식 (2)의 α,β-불포화된 에스테르를 수득하고,
b) 화학식 (2)의 에스테르를 니트로메탄과 반응시켜 화학식 (3)의 중간체를 수득한 후,
c) 화학식 (3)의 중간체를 염기 및 이어서 강산으로 처리하여 Nef 반응에 적용하여 화학식 (4) 및 (4') 중간체의 혼합물을 수득하며,
d) R2가 수소가 아닌 경우에만, 화학식 (4) 및 (4')의 중간체를 탈카복실화하여 각각 화학식 (5) 및 (5')의 중간체를 형성한 다음,
e) R2가 수소인 화학식 (4) 및 (4')의 중간체, 또는 화학식 (5) 및 (5')의 중간체를 적합한 환원제로 환원시켜 화학식 (6)의 중간체를 수득하고,
f) 화학식 (6)의 중간체를 분자내 폐환 반응에 의해 화학식 (7)의 화합물로전환시키는 단계를 포함하여, 화학식 (7)의 헥사하이드로-퓨로[2,3-b]퓨란-3-올을 합성하는 방법에 관한 것이다.
상기 식에서,
P1, P2, R1및 R2는 상기 정의된 바와 같다.
상기 방법에서 언급된 단계의 순서는 상기 언급된 알파벳 순서와 상이할 수있다. 예를 들어, 화학식 CHR2R5-(=O)-OR1의 시약 대신 화학식 CHR2R8-(=O)-OR1의 옥시카보닐메틸렌 시약이 사용되는 경우(여기에서, R8은 포스포늄염 또는 포스포네이트 에스테르와 같은 위티그(Wittig) 또는 호너-에몬스(Horner-Emmons) 시약을 형성할 수 없다는 점에서 R5와 상이하다), 상기 방법의 단계 (a) 및 (b)는 역전될 수 있다. 또한, R2가 수소인 경우, 단계 e)에 기술된 것과 유사한 C(=O)-OR1부분의 환원이 단계 (c)의 Nef 반응전에 수행될 수 있다.
화학식 CHR2R5-C(=O)-OR1(여기에서, R5는 카복실산 에스테르를 나타낸다)의 옥시카보닐메틸렌 시약은 예를 들어 화학식 R1O-C(=O)-CHR2-C(=0)-OR1의 디카복실산 에스테르이다. 화학식 CHR2R5-C(=O)-OR1(여기에서, R5는 포스포늄염이다)의 옥시카보닐메틸렌 시약은 예를 들어 화학식 (R6)3P=CR2-C(=O)-OR1(여기에서, R6은 알킬, 아릴 또는 아르알킬이다)을 가질 수 있다. 화학식 CHR2R5-C(=O)-OR1(여기에서, R5는 (R7O)2P(=O)-를 나타낸다)의 옥시카보닐메틸렌 시약은 예를 들어 화학식 (R7O)2P(=O)-CHR2-C(=O)-OR1(여기에서, R7은 알킬, 아릴 또는 아르알킬이다)을 가질 수 있다.
적합하게, 본 발명은 P1및 P2가 함께, 비시널-디올 보호 그룹을 형성하고, 특히 비시널-디올 보호 그룹이 Nef 반응의 염기 처리 단계동안 영향받지 않는 산 불안정성 보호 그룹인 방법에 관한 것이다. 바람직하게, 이러한 비시널-디올 보호 그룹은 메틸렌, 디페닐메틸렌, 에틸리덴, 1-t-부틸에틸리덴, 1-페닐에틸리덴, (4-메톡시페닐)에틸리덴, 2,2,2-트리클로로에틸리덴, 이소프로필리덴, 사이클로펜틸리덴, 사이클로헥실리덴, 사이클로헵틸리덴, 벤질리덴, p-메톡시벤질리덴, 2,4-디메톡시벤질리덴, 3,4-디메톡시벤질리덴 및 2-니트로벤질리덴으로 구성된 그룹중에서 선택된다. 가장 바람직한 구체예로, P1및 P2는 함께, 이소프로필리덴 또는 3-펜틸리덴 래디칼과 같은 디알킬 메틸렌을 형성한다.
유용한 비시널-디올 보호 그룹은 화학식 (1), (2) 및 (3)의 중간체에서 추가의 입체(stereogenic) 중심을 야기하지 않는 보호 그룹이다.
적합하게, R1및 R3는 각각 독립적으로 C1-6알킬, 아릴 또는 아릴C1-6알킬, 특히 C1-6알킬이고, 보다 특히 R1및 R3은 각각 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸 및 펜틸이고, 바람직하게 R1및 R3은 각각 독립적으로 메틸, 에틸 또는 t-부틸이다.
R1및 R3는 함께, -R1-R3-로 나타나는 경우, 바람직하게는 C1-6알킬, 아릴 또는 아릴C1-6알킬에 의해 임의로 치환된 -CH2- 또는 -CH2-CH2-이다.
적합하게, R4는 C1-6알킬이고, 특히 R4는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸 및 펜틸, 바람직하게는 메틸 또는 에틸이다.
바람직한 구체예로, 본 발명은 헥사하이드로-퓨로[2,3-b]퓨란-3-올의 순수한 입체이성체, 특히 (3R,3aS,6aR) 헥사하이드로-퓨로[2,3-b]퓨란-3-올의 입체선택적 제조방법에 관한 것이다.
본 원에 사용된 용어 "하이드록시-보호 그룹"은 합성 과정중에 바람직하지 않은 반응으로부터 하이드록실 그룹을 보호하는 치환체, 예를 들어 Greene, "Protective Groups In Organic Synthesis," (John Wiley & Sons, New York (1981))에 기술된 O-보호 그룹을 의미한다. O-보호 그룹은 치환된 메틸 에테르, 예를 들어, 메톡시메틸, 벤질옥시메틸, 2-메톡시에톡시메틸, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸, t-부틸, 벤질 및 트리페닐메틸; 테트라하이드로피라닐 에테르; 치환된 에틸 에테르, 예를 들어, 2,2,2-트리클로로에틸; 실릴 에테르, 예를 들어, 트리메틸실릴, t-부틸디메틸실릴 및 t-부틸디페닐실릴; 및 하이드록실 그룹을 카복실산과 반응시켜 제조된 에스테르, 예를 들어 아세테이트, 프로피오네이트, 벤조에이트 등을 포함한다.
본 원에 사용된 용어 "비시널-디올 보호 그룹"은 아세탈 또는 케탈 형태, 및 오르토에스테르 형태의 보호 그룹을 의미한다. 아세탈 또는 케탈 래디칼 형태의 보호 그룹의 특정예는 메틸렌, 디페닐메틸렌, 에틸리덴, 1-t-부틸에틸리덴, 1-페닐에틸리덴, (4-메톡시페닐)에틸리덴, 2,2,2-트리클로로에틸리덴, 이소프로필리덴, 사이클로펜틸리덴, 사이클로헥실리덴, 사이클로헵틸리덴, 벤질리덴, p-메톡시벤질리덴, 2,4-디메톡시벤질리덴, 3,4-디메톡시벤질리덴, 2-니트로벤질리덴 등을 포함하고, 오르토에스테르 형태의 보호 그룹의 특정예는 메톡시메틸렌, 에톡시메틸렌, 디메톡시메틸렌, 1-메톡시에틸리덴, 1-에톡시에틸리덴, 1,2-디메톡시에틸리덴, 알파-메톡시벤질리덴, 1-(N,N-디메틸아미노)에틸리덴, 알파-(N,N-디메틸아미노)벤질리덴, 2-옥사사이클로펜틸리덴 등을 포함한다.
본 원에 사용된 용어 "알킬"은 단독으로 또는 그룹의 일부로서 직쇄 또는 측쇄 탄화수소쇄를 가지는 포화 일가 탄화수소 래디칼, 또는 적어도 3개의 탄소원자가 존재하는 경우 사이클릭 탄화수소 또는 이들의 조합물을 의미하고, 1 내지 20개의 탄소 원자(C1-20알킬), 적합하게는 1 내지 10개의 탄소 원자(C1-10알킬), 바람직하게는 1 내지 8개의 탄소 원자(C1-8알킬), 보다 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자(C1-6알킬), 및 보다 더 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자(C1-4알킬)를 함유한다. 알킬 래디칼의 예에는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸, 이소아밀, 헥실, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등이 포함된다. 본 원에 사용된 용어 "아릴"은 방향족 탄화수소로부터 하나의 수소를 제거하여 유도된 유기 래디칼을 포함하며, 모노사이클릭 및 폴리사이클릭 래디칼, 예를 들어 페닐, 비페닐, 나프틸을 포함한다. 본 원에 사용된 용어 "아르알킬"은 알킬 및 아릴이 상기 정의된 바와 같은 식 아릴-알킬의 그룹을 의미한다. 아르알킬 래디칼의 예에는 벤질, 펜에틸 등이 포함된다.
본 원에 사용된 용어 "알콕시"는 단독으로 또는 그룹의 일부로서 용어 알킬이 상기 정의된 바와 같은 알킬 에테르 래디칼을 의미한다. 알킬 에테르 래디칼의 예에는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, sec-부톡시, t-부톡시 등이 포함된다.
본 원에 사용된 용어 "입체선택적 방법" 및 "입체선택적 단계"는 본질적으로 광학적으로 순수한 출발물질을 사용하는 경우 상기 방법 또는 단계의 마지막에 대상으로 하는 화합물의 순수한 입체이성체가 얻어지는 방법 또는 단계에 대한 것이다.
본 원에 사용된 용어 "입체화학적 이성체" 또는 "입체이성체"는 동일한 결합 순서로 결합된 동일한 수의 원자로 구성되나, 호환가능하지 않은 상이한 삼차원 구조를 가지며 상기 과정중에 수득된 화합물 또는 중간체가 가질 수 있는 모든 가능한 이성체 및 배위 형태를 의미한다. 달리 언급이나 지시가 없으면, 화합물의 입체 표기는 화합물이 가질 수 있는 모든 가능한 입체화학적 이성체의 혼합물을 포괄한다. 이러한 혼합물은 화합물의 기본 분자 구조의 모든 디아스테레오머, 에난티오머 및/또는 이형태체를 함유할 수 있다. 보다 특히, 입체 중심은 R- 또는 S-배위를 가질 수 있으며, 디아스테레오머는syn- 또는anti-배위를 가질 수 있고, 이가 사이클릭 포화 래디칼상의 치환체들은 시스- 또는 트랜스-배위를 가질 수 있고, 알케닐 래디칼은 E 또는 Z-배위를 가질 수 있다. 순수한 형태 또는 상호 혼합물 형태의 화합물의 모든 입체화학적 이성체는 본 발명의 범주내에 포함되는 것으로의도된다.
본 원에 언급된 화학식 (1)의 중간체 및 출발물질 또는 시약의 순수한 입체이성체는 화학식 (1)의 화합물, 출발물질 또는 시약의 동일한 기본 분자 구조의 다른 에난티오머 또는 디아스테레오머 형태를 실질적으로 갖지 않는 이성체로 규정된다. 적합하게, 용어 "입체이성체적으로 순수한" 화합물, 출발물질 또는 시약은 입체이성체 과량이 적어도 50%(즉, 하나의 이성체가 최소 75%이고 다른 가능한 이성체가 최대 25%) 내지 입체이성체 과량이 100%(즉, 하나의 이성체가 100%이고 다른 이성체는 없음)인 화합물, 출발물질 또는 시약, 바람직하게는 입체이성체 과량이 75% 내지 100%, 보다 바람직하게는 90% 내지 100%, 보다 더 바람직하게는 94% 내지 100%, 가장 바람직하게는 97% 내지 100%인 화합물, 출발물질 또는 시약을 의미한다. 용어 "에난티오머적으로 순수한" 및 "디아스테레오머적으로 순수한"은 유사한 방식으로 이해되어야 하며, 각각 해당 혼합물의 에난티오머 과량, 디아스테레오머 과량을 가지는 것이다.
본 발명에 따른 화학식 (7)의 입체이성체적으로 순수한 화합물의 제조방법이 입체이성체적으로 순수한 출발물질을 사용하는 것이 유리하지만, 화합물 및 중간체를 당업계에 공지된 정제 방법으로 추가로 정제하는 것이 바람직할 수 있다. 예를 들어, 에난티오머는 이들의 디아스테레오머염을 광학적 활성 산으로 선택적 폐환시켜 상호 분리할 수 있다. 또한, 에난티오머는 키랄 정지상을 사용한 크로마토그래피 기술에 의해 분리될 수 있다.
헥사하이드로-퓨로[2,3-b]퓨란-3-올이 세개의 입체 중심을 가지며 이론적으로 8개의 상이한 입체이성체가 발생할 수 있다는 점에도 불구하고, 4개의 입체이성체만이 존재하는 것으로 여겨진다. 이것은 그의 트랜스-융합 입체이성체를 열역학적으로 불리하게 하는 헥사하이드로-퓨로[2,3-b]퓨란-3-올의 비사이클릭 환 구조의 엄밀성에 의한다. 시스-융합된 배위를 가지는 입체이성체만이 열역학적으로 안정하며, 따라서, 다음과 같이 헥사하이드로-퓨로[2,3-b]퓨란-3-올의 입체이성체 수를 감소시킨다:
본 발명의 방법은 반응식 1을 참조로 하여 보다 잘 이해될 수 있다(여기에서, P1및 P2는 각각 독립적으로 수소 또는 하이드록시-보호 그룹을 나타내거나, 함께, 비시널-디올 보호 그룹을 형성할 수 있고, R1은 알킬, 아릴 또는 아르알킬을 나타내며, R2는 수소 또는 COOR3을 나타내고, 여기에서 R3은 알킬, 아릴 또는 아르알킬을 나타내거나, R3(존재하는 경우) 및 R1은 이들이 결합된 원자와 함께, 알킬, 아르알킬 또는 아릴에 의해 임의로 치환될 수 있는 6 내지 8-원 사이클릭 그룹을 형성할 수 있고, R4는 알킬을 나타낸다).
반응식 1은 화학식 (1)의 중간체로 출발하여 헥사하이드로-퓨로[2,3-b]퓨란-3-올 (7)을 합성하기 위한 합성법을 나타낸다(여기에서, P1및 P2는 각각 독립적으로 수소 또는 하이드록시-보호 그룹을 나타내거나, 함께, 비시널-디올 보호 그룹을 형성할 수 있다).
상기 언급된 하이드록시-보호 그룹 및 비시널-디올 보호 그룹은 당업계에 공지된 방법, 예를 들어 가수분해, 환원 등에 의해 용이하게 절단될 수 있으며, 사용된 보호 그룹에 따라 적절히 선택된다. 보다 바람직한 구체예에 따라, 비시널-디올 보호 그룹은 산 불안정성 보호 그룹이며, 본 원에 사용된 "산 불안정성"이라는 것은 산성 조건을 사용하여 용이하게 절단되는 비시널-디올 보호 그룹을 의미한다.
본 발명에 사용된 화학식 (1)의 다수의 보호된 글리세르알데하이드는 공지된 화합물이다. 이들 보호된 글리세르알데하이드 유도체의 에난티오선택적 및 라세미 합성 방법은 문헌에 개시되었다. 예를 들어, 2,3-O-이소프로필리덴-S-글리세르알데하이드의 제조방법은 문헌 [C. Hubschwerlen,Synthesis1986, 962]에 기술되었으며, 2,3-O-이소프로필리덴-R-글리세르알데하이드의 제조방법은 문헌 [C.R. Schmid et al.,J. Org. Chem. 1991, 56, 4056-4058]에 기술되었고, 2,3-O-이소프로필리덴-(R,S)-글리세르알데하이드의 제조방법은 문헌 [A. Krief et al.,Tetrahedron Lett. 1998, 39, 1437-1440]에 기술되었다. 상기 화학식 (1)의 중간체는 상업적으로 입수할 수 있거나, 반응전에 제조될 수 있거나, 동일계에서 형성될 수 있다. 바람직한 구체예에 따라, 이 화합물은 동일계에서 형성된다.
화학식 (7)의 화합물을 제조하는 바람직한 방법의 제 1 단계에서, 화학식 (2)의 α,β-불포화된 에스테르가 화학식 (1)의 중간체를 적합한 용매의 존재하에 적절한 온도에서 적합한 옥시카보닐메틸렌 시약과 축합반응시켜 제조된다.
일반적으로, 화학식 (1)의 출발물질에 =C(R2)C(=O)OR1부분을 도입하는 임의의 반응 과정이 이용될 수 있다. 예를 들어, 이와 같은 화학식 (1) 중간체의 화학식 (2) 중간체로의 전환은 예컨대 식 (R6)3P=CR2-C(=O)OR1의 인 일라이드를 사용하는 위티그 반응; 염기의 존재하에서 식 (R2O)2P(=O)-CHR2-C(=O)OR1의 포스포네이트를 사용한 호너-에몬스 반응; 또는 염기의 존재하에서 식 R1OC(=O)-CHR2-C(=O)OR1의 말로네이트 유도체를 사용한 크뇌베나겔(Knoevenagel) 타입의 축합 반응을 통해 식 CHR2R5-C(=O)OR1의 옥시카보닐메틸렌 부분을 사용하는 반응 과정을 이용하여 수행된다(여기에서, R1, R2, R6및 R7은 상기 정의된 바와 같다). 옥시카보닐메틸렌아연 할라이드와 같은 레포마츠키(Reformatsky) 시약을 사용하는 다른 방법이 이용될 수 있다. 또 다른 방법은 시아나이드와 같은 -C(=O)-O- 부분의 전구체 사용을 포함한다. 이러한 타입의 반응 과정은 제리 마치(Jerry March)에 의한 handbook of Advanced Organic Chemistry에 기술되어 있다.
바람직한 구체예에 따라, 상기 옥시카보닐메틸렌 시약은 (알콕시카보닐메틸렌)포스포란, 예를 들어 (카브에톡시메틸렌)트리페닐포스포란, (메톡시카보닐메틸렌)트리페닐포스포란, (카브에톡시메틸렌)트리메틸포스포란, (카브에톡시메틸렌)트리에틸포스포란, (카브에톡시메틸렌)트리사이클로헥실포스포란 또는 (카브에톡시메틸렌)트리부틸포스포란; 알킬 디알킬포스포노아세테이트 및 알킬 디아릴포스포노아세테이트, 예를 들어 트리에틸포스포노아세테이트, 에틸 디메틸포스포노아세테이트, 메틸 디에틸포스포노아세테이트 또는 에틸 디페닐포스포노아세테이트; 알킬 말로네이트 에스테르, 예를 들어, 디메틸 말로네이트, 디에틸 말로네이트, 디-t-부틸 말로네이트 및 말론산 사이클릭 이소프로필리덴 에스테르로 구성된 그룹중에서 선택된다.
적합한 염기의 예에는 알킬아민 및 방향족 아민, 예를 들어 피리딘, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, N-메틸모르폴린, 1,4-디아자비사이클로[2.2.2]옥탄 (DABCO), 1,3-디아자비사이클로[3.4.0]논-5-엔(DBN), 1,8-디아자비사이클로[5.4.0] 운데-7-센(DBU), N,N-디에틸아닐린, N,N-디메틸아미노피리딘(s), 퀴놀린, 트리에틸아민 및 N,N-디이소프로필에틸아민; 및 소듐-, 포타슘- 또는 리튬 하이드라이드; 소듐-, 포타슘-, 리튬- 또는 세슘 카보네이트; 소듐-, 포타슘-, 리튬- 또는 세슘 카보네이트 및 알콕사이드 염기, 예를 들어 소듐, 리튬 또는 포타슘 메톡사이드, 에톡사이드, 부톡사이드, t-부톡사이드, 및 t-아밀옥사이드; 부틸리튬 및 리튬 디이소프로필아미드가 포함되나, 이들로만 한정되지 않는다.
이러한 반응에 적합한 용매는 축합 반응을 위해 당업계에 공지된 임의의 탄화수소, 에테르, 할로겐화 탄화수소 또는 방향족 용매이다. 이들에는 펜탄, 헥산, 헵탄, 톨루엔, 크실렌(s), 벤젠, 메시틸렌(s), t-부틸메틸 에테르, 디알킬 에테르(에틸, 부틸), 디페닐 에테르, 클로로벤젠, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 사염화탄소, 아세토니트릴, 디클로로벤젠, 디클로로에탄, 트리클로로에탄, 사이클로헥산, 에틸아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올이 포함되나, 이들로만 한정되지 않는다.
크뇌베나겔 타입의 축합이 사용되는 경우, 축합 반응의 탈수제로서 산 무수물, 예를 들어 무수 아세트산을 사용하는 것이 또한 편리할 수 있다. 물이 반응 매질로부터 제거될 수 있다는 점은 반응 평형을 α,β-불포화된 디에스테르 쪽으로 기울여 반응을 완결시킬 것이다. 무수 아세트산은 테트라하이드로푸란, n-메틸-모르폴린 또는 이소프로필아세테이트로 대체될 수 있다. 염기의 첨가는 크뇌베나겔 반응의 수율을 증가시킬 수 있다. 이들의 예에는 트리에틸아민과 같은 알킬아민의 사용이 포함된다. 바람직하게, 이러한 염기는 소량으로 첨가된다. 또한, 크뇌베나겔 반응은 TiCl4를 사용하여 수행될 수 있다.
축합반응에 적합한 온도는 실온 내지 적합한 용매의 환류 온도이며, 이러한 조건은 유기합성 업계의 숙련자들에 의해 용이하게 결정된다. 반응을 실온에서 수행하는 것이 바람직하다.
축합반응의 타입 및 사용된 용매에 따라, 화학식 (2)의 α,β-불포화된 모노에스테르(R2= H) 또는 화학식 (2)의 α,β-불포화된 디에스테르(R2= COOR3)이 합성될 수 있다. 화학식 (2)의 α,β-불포화된 모노에스테르(R2= H) 및 R3및 R1이상이한 디에스테르는 이중결합에 대해 E 또는 Z 입체화학으로 수득될 수 있다. E/Z 이성체 비는 적용된 축합시약 및 반응조건, 특히 반응 용매에 좌우된다.
이러한 바람직한 방법의 다음 단계는 포르밀 그룹 전구체로서 니트로메탄을 적합한 염기의 존재하에서 화학식 (2)의 α,β-불포화된 에스테르 중간체에 첨가하여 화학식 (3)의 1,4-부가 생성물을 수득하는 것으로 구성된다. 이러한 니트로메탄 부가 단계는 디아스테레오선택적으로 일어난다. 펜타노에이트 골격의 3번 탄소원자(C-3)에서 새로이 형성된 입체중심은 4번 탄소원자(C-4)의 옥시겐화 위치에서 입체화학에 의해 조절된다.
syn/anti비는 α,β-불포화된 에스테르 (2)(E 또는 Z, 모노- 또는 디-에스테르) 타입, 사용된 염기 타입 및 반응 조건, 예를 들어 반응 용매 및 반응 온도에 의해 추가로 조절된다.syn부가 생성물이 일반적으로 우세하다.
적합한 염기의 예에는 DBN(1,3-디아자비사이클로[3.4.0]논-5-엔) 및 DBU (1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데-7-센), 트리에틸아민, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, N-메틸모르폴린, 1,4-디아자비사이클로[2.2.2]옥탄(DABCO), 디메틸아미노피리딘(DMAP), 소듐 하이드록사이드, 포타슘 하이드록사이드, 리튬 하이드록사이드, 칼슘 디하이드록사이드, 바륨 디하이드록사이드, 소듐 카보네이트, 포타슘 카보네이트, 소듐 하이드라이드, 포타슘 하이드라이드, 소듐 메톡사이드, 리튬 메톡사이드, 소듐 에톡사이드, 포타슘 에톡사이드, 리튬 t-부톡사이드, 소듐 t-부톡사이드, 포타슘 t-부톡사이드, 테트라부틸암모늄 플루오라이드, 테트라부틸암모늄 하이드록사이드가 포함되나, 이들로만 한정되는 것은 아니다. 적합한 용매의 예에는 펜탄, 헥산, 헵탄, 톨루엔, 크실렌(s), 벤젠, 메시틸렌(s), t-부틸메틸 에테르, 디알킬 에테르(에틸, 부틸), 디페닐 에테르, 클로로벤젠, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 사염화탄소, 아세토니트릴, 디클로로벤젠, 1,2-디클로로에탄, 및 1,1,1-트리클로로에탄, 사이클로헥산, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 디메틸 설폭사이드(DMSO), 디메틸 포름아미드(DMF), N-메틸피롤리돈 (NMP)이 포함되나, 이들로만 한정되는 것은 아니다. 반응 온도는 약 0 내지 약 100 ℃, 바람직하게는 약 10 내지 약 50 ℃, 보다 바람직하게는 약 실온으로 설정된다.
화학식 (3)의 중간체는 또한 먼저, 화학식 (1)의 중간체를 니트로메탄과 축합시켜 화학식 (8)의 중간체를 수득하고, 이어서 화학식 (8)의 중간체를 식 CHR2R8-C(=O)-OR1의 적합한 옥시카보닐메틸렌 시약과 반응시켜 화학식 (3)의 중간체를 수득하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다.
당업자들에게는 화학식 (1)의 중간체로부터 출발하여 화학식 (3)의 중간체로 도달하는 다른 당업계에 공지된 반응 방법이 사용될 수 있음이 자명하다.
본 발명에 따른 방법의 다음 단계는 화학식 (3)의 중간체로부터 출발하여 화학식 (6)의 중간체를 형성하는 것이다.
이를 성취하기 위한 한 방법은 화학식 (3)의 중간체를 Nef 반응을 통해 상응하는 포르밀 유도체로 변환시키는 것을 포함한다. 이 단계는 화학식 (3)의 중간체를 먼저 염기로 처리하고 이어서 강산으로 처리하여 화학식 (4) 및 (4')의 중간체를 수득하는 것으로 수행된다.
Nef 반응은 일반적으로 일차 또는 이차 니트로알칸을 상응하는 카보닐 화합물로 전환시키는 것으로 정의된다(N. Kornblum Organic reactions 1962, 12, 101 및 H. W. Pinnick Organic reactions 1990, 38, 655). 종래 방법에서, 니트로알칸은 니트로 작용기의 α-위치가 염기로 탈보호되며, 이어 과량으로 존재하는 강산에 첨가되어 중간체 '니트로네이트'염을 산-촉매 가수분해하여 카보닐 유도체를 수득한다.
적합한 염기는 유기합성의 숙련자들에 의해 선택될 수 있다. 적합한 염기에는 무기 염기, 예를 들어 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 및 암모늄 하이드록사이드 및 알콕사이드가 포함되나, 이들로만 한정되지 않는다. 적합한 염기에는 또한 금속 아미드 및 알킬 리튬이 포함되나, 이들로만 한정되지 않는다. 적합한 강염기의 예에는 리튬 디이소프로필 아미드, 소듐 아미드, 소듐 메톡사이드, 포타슘 t-부톡사이드, 소듐 부톡사이드, 칼슘 디하이드록사이드, 바륨 디하이드록사이드, 메틸리튬, 부틸리튬, 헥실리튬, 페닐리튬, 및 사급 알킬암모늄 하이드록사이드, DBN(1,3-디아자비사이클로[3.4.0]논-5-엔) 및 DBU(1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데-7-센), 1,4-디아자비사이클로[2.2.2]옥탄(DABCO), 포타슘 카보네이트, 소듐 카보네이트가 포함되나, 이들로만 한정되는 것은 아니다.
본 원에 사용된 용어 "강산"은 강한 무기산, 예를 들어 염산 및 황산, 및 강한 유기산, 예를 들어 벤젠설폰산 및 트리클로로아세트산과 같은 임의의 통상적인 강산을 의미한다. 바람직한 강산은 진한 황산 또는 염산이다.
강산의 사용은 산 불안정성 보호 그룹을 탈보호하여 디올 중간체를 형성하며, 일차 알콜이 포르밀 그룹과 축합하여 하기 식의 사이클릭 헤미-아세탈을 형성한다.
무수 조건 및 메탄올 또는 에탄올과 같은 알콜 용매(일반적으로 R4-OH로 표시)를 사용함으로써 포르밀 그룹의 사이클릭 메틸 아세탈 또는 에틸 아세탈이 수득된다. 이러한 종래의 염기/산 방법 이외에, 당업계에 공지된 광범위 산화제 및 환원제를 사용한 Nef-전환이 수행될 수 있다. 바람직한 구체예에 따라, 적합한 알콜 용매는 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올로 구성된 그룹중에서 선택된다.
이러한 Nef 반응은 약 -78 ℃ 내지 약 55 ℃ 범위의 온도에서 수행될 수 있으며, 바람직한 온도는 약 -18 ℃ 내지 대략 실온이다. 반응 시간은 최대 약 24 시간일 수 있고, 적합하게는 약 1 시간 내지 약 24 시간이다.
바람직한 구체예에 따라, 화학식 (3)의 중간체를 염기로 처리하고, 이어서 진한 강산 알콜 용액에 첨가하여 화학식 (3) 중간체의 니트로메탄 래디칼을 포르밀 그룹으로 전환시킨다. 동시에, 산 처리가 또한 보호 그룹 P1및 P2의 절단을 촉매화하여 분자내 아세탈을 형성하여 화학식 (4) 및 (4')의 중간체를 제공한다. 화학식 (4) 및 (4') 중간체의 R4치환체는 알콜 R4-OH로부터 유래된다.
화학식 (4)의 비사이클릭 중간체는 화학식 (3)의 중간체로부터syn배열로 예상되는 반응 생성물인 반면, 화학식 (4')의 중간체는 화학식 (3)의 중간체로부터anti배열로 예상되는 반응 생성물이다. 화학식 (4') 중간체의 테트라하이드로푸란에 있는 3번 탄소원자(C-3) 및 4번 탄소원자(C-4)에서의 치환체의trans-배열은 화학식 (4)의 중간체에서와 같은 제 2 락톤 환 형성을 방지한다.
상기 합성 과정의 단계에서, R2가 COOR3인 경우, 탈카복실화 단계가 수행된다. 이 탈카복실화 단계는 화학식 (4) 및 (4')의 중간체에서 -C(=O)-OR3의 제거로 구성된다. 바람직한 구체예로, 탈카복실화 단계는 화학식 (4) 및 (4')의 중간체를 가열 조건하에 적합한 염기, 예를 들어 소듐 하이드록사이드 또는 포타슘 하이드록사이드로 처리하고, 산성화후 각각 화학식 (5) 및 (5')의 중간체를 수득하는 것으로 수행된다. 동시에, 중간체 (5')의 식에서 알 수 있는 바와 같이, 화학식 (4')의 중간체에서 R1은 수소로 대체된다.
화학식 (5)의 비사이클릭 락톤 유도체는 화학식 (4)의 중간체로부터 예상되는 반응 생성물인 반면, 화학식 (5')의 카복실산 유도체는 화학식 (4')의 중간체로부터 예상되는 반응 생성물이다. 화학식 (5') 중간체의 테트라하이드로푸란 환에 있는 C-3 및 C-4 치환체의trans-배열은 화학식 (5)의 중간체에서와 같은 제 2 락톤 환 형성을 방지한다.
상기 합성 과정의 단계에서, 중간체 (4) 및 (4') 또는 중간체 (5) 및 (5')는 당업계에 공지된 크로마토그래피 기술을 이용하여 상호 분리될 수 있다. 크로마토그래피 기술이외에, 화학식 (5')의 중간체는 산/염기 추출에 의해 화학식 (5)의 락톤으로부터 분리될 수 있다. 전형적으로, 화학식 (5')의 중간체는 비-수혼화성 유기 용매에서 화학식 (5) 및 (5') 중간체의 혼합물로부터 염기성 수용액, 예를 들어 소듐 비카보네이트 용액으로 추출될 수 있다. 적합한 비-수혼화성 유기 용매는 임의의 탄화수소, 에테르, 할로겐화 탄화수소 또는 방향족 용매이다. 이들에는 펜탄, 헥산, 헵탄, 톨루엔, 크실렌(s), 벤젠, 메시틸렌 (s), t-부틸메틸 에테르, 디알킬 에테르(에틸, 부틸), 디페닐 에테르, 클로로벤젠, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 아세토니트릴, 디클로로벤젠, 1,2-디클로로에탄, 1,1,1-트리클로로에탄, 에틸 아세테이트 및 이소프로필 아세테이트가 포함되나 이들로만 한정되지 않는다.
친유성 화합물의 추출 수율을 향상시키기 위하여, 추출전에 혼합물에 수용해성 염이 첨가될 수 있다. 바람직한 염은 NaCl을 포함한다. 수혼화성 염의 첨가는 추출 수율을 증가시킨다.
또한, 중간체 (4) 및 (4'), 또는 중간체 (5) 및 (5')의 혼합물은, 특히 이들이 입체선택적으로 합성되는 경우 추가의 분리없이 사용될 수 있다.
다음 단계에서, 화학식 (4) 및/또는 (4')의 중간체(여기에서, R2는 수소이다), 또는 화학식 (5) 및/또는 (5')의 중간체가 적합한 환원제로 환원되어 화학식 (6)의 중간체를 제공한다.
환원 단계는 편의상, 화학식 (4) 및/또는 (4')의 중간체(여기에서, R2는 수소이다), 또는 화학식 (5) 및/또는 (5')의 중간체를 적합한 무수 용매중에서 금속 하이드라이드, 예를 들어 보란 복합체, 디보란, 리튬 보로하이드라이드, 소듐 보로하이드라이드-LiCl, 디이소부틸알루미늄 하이드라이드 또는 리튬 알루미늄 하이드라이드로 처리하여 수행될 수 있다. 적합한 무수 용매의 예에는 디클로로메탄, 톨루엔, 크실렌, 벤젠, 펜탄, 헥산, 헵탄, 석유 에테르, 1,4-티옥산, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 및 일반적으로 상기 인용된 시약을 사용한 화학 환원에 사용될 민감한 임의의 무수 용매가 포함되나, 이들로만 한정되지 않는다. 이러한 환원 단계는 약 -78 ℃ 내지 약 55 ℃ 범위의 온도에서 수행될 수 있으며, 바람직한 온도는 약 -18 ℃ 내지 대략 실온이다. 반응 시간은 최대 약 24 시간일 수 있고, 적합하게는 약 2 시간 내지 약 24 시간이다. 바람직한 구체예에 따라, 환원 단계는 테트라하이드로푸란중의 리튬 보로하드라이드를 사용하여 수행된다. 또한, 반응은 촉매적 수소화를 이용하여 수행될 수 있다. 촉매적 수소화는 적합하게는 Pd, Pt, Ni 및 탄소를 포함한 금속과 함께, H2를 사용하여 수행될 수 있다.
R2가 수소인 경우, 화학식 (3)의 중간체로부터 화학식 (6)의 중간체를 제조하는데 다른 경로가 수반될 수 있다. 이들 임의의 두 방법에서, Nef 과정이 이용된다. 따라서, 화학식 (3)의 중간체를 화학식 (6)의 중간체로 전환시키는 과정은 또한 먼저 화학식 (3)의 중간체를 적합한 환원제로 환원시켜 화학식 (9)의 중간체를 수득하고, 이어서 수득한 화학식 (9)의 중간체를 염기 및 이어서 강산으로 처리하여 Nef 반응에 적용하여 화학식 (6)의 중간체를 수득하는 단계를 포함하는 방법에 의해 수행될 수 있다.
최종 단계는 화학식 (6)의 중간체를 폐환 반응에 의해 목적하는 화학식 (7)의 화합물로 전환시키는 단계로 구성된다. 폐환 반응은 분자내 트랜스아세탈화 반응에 의해 일어나며, 강 유기 또는 무기산의 존재하에 산-혼화성 유기 용매 또는 수혼화성 용매와 물의 혼합물중에서 수행될 수 있다. 이러한 반응은 화학식 (6)의 중간체를 촉매량의 강산으로 처리하여 적절히 수행된다. 바람직한 구체예로, 강산은 염산 및 황산으로 구성된 그룹중에서 선택된다. 이 폐환 단계는 약 -78 ℃ 내지 약 55 ℃ 범위의 온도에서 수행될 수 있으며, 바람직한 온도는 약 -18 ℃ 내지 대략 실온이다.
상기 언급된 화합물 및 중간체의 순수한 입체이성체 형태는 상술된 합성 방법에 의해 합성될 수 있다. 예를 들어, 에난티오머적으로 순수한 출발물질이 사용될 것이다.
바람직한 구체예에 따라, 상술된 방법은 화학식 (7.1)의 (3R,3aS,6aR) 헥사하이드로-퓨로[2,3-b]퓨란-3-올을 제조하는데 적합하다:
제 1 단계에서, 화학식 (la)의 중간체를 상술된 적합한 옥시카보닐메틸렌 시약과 반응시켜 화학식 (2a)의 α,β-불포화된 에스테르를 수득한다(여기에서, P1, P2, R1및 R2는 상기 정의된 바와 같다). 반응 조건은 축합 단계에서 앞서 언급한 바와 같다. 중간체 (la)는 크뇌베나겔 반응전에 예열될 수 있다. 적합한 예열 온도는 40-70 ℃, 바람직하게는 50-65 ℃이다. 그후, 중간체는 반응전에 냉각될 수 있다. 시약의 첨가 순서가 반응 수율에 영향을 미칠 수 있다. 예를 들어, 크뇌베나겔 타입의 축합이 사용되는 경우, 탈수제를 첨가하기 전에 중간체 (la)에 옥시카보닐메틸렌 시약을 첨가하는 것이 편리할 수 있다. 탈수제의 첨가방법이 반응 수율에 영향을 미칠 수 있다. 탈수제는 천천히, 즉 조금씩 나누어 첨가될 수 있다. 탈수제의 첨가후, 반응은 20-60 ℃, 바람직하게는 35-55 ℃ 범위의 온도에서 수행될 수 있다.
제 2 단계에서, 화학식 (2a)의 에스테르를 적합한 염기의 존재하에 니트로메탄과 반응시켜 화학식 (3a) 및 (3b)의 중간체를 수득한다(여기에서, R1, R2, P1및P2는 상기 정의된 바와 같다).
반응 조건은 니트로메탄 추가 단계에 대해 앞서 기술한 바와 같다. 반응은 바람직하게는 비친핵성 염기, 예를 들어 DBU 또는 소듐 메톡사이드의 존재하에 실온에서 알콜 용매중에서 수행된다. 출발물질 및 반응 조건에 따라, 이 단계는 입체선택적으로 수행될 수 있다.
다음 단계는 화학식 (3a) 및 (3b)의 중간체를 Nef 반응을 통해 상응하는 포르밀 유도체로 변환시키는 것으로 구성된다. 바람직한 구체예에 따라, 화학식 (3a) 및 (3b)의 중간체를 염기로 처리하고 이어서 진한 강산 알콜 용액으로 처리하여 화학식 (3a) 및 (3b)의 중간체의 니트로메탄 래디칼을 포르밀 그룹으로 전환시킨다. 동시에, 산 처리가 또한 보호 그룹 P1및 P2의 절단을 촉매화하여 분자내 아세탈을 형성하여 각각 화학식 (4a) 및 (4b)의 중간체를 제공한다(여기에서, R1, R2및 R4는 상기 정의된 바와 같다). 강산 알콜 용액의 예에는 CH30H 중의 황산이 포함된다. 강산 알콜 용액에 의한 처리동안 온도는 실온 이하이다. 바람직하게, 온도는 15 ℃ 이하이며, 보다 바람직하게는, 반응은 10 ℃ 이하에서 수행된다.
반응 조건은 Nef 반응에 대해 앞서 언급한 바와 같다.
이 합성 방법의 단계에서, R2가 COOR3인 경우, 화학식 (4a) 및 (4'a)의 중간체에 대해 탈카복실화가 수행된다. 이 탈카복실화 단계는 화학식 (4a) 및 (4a')의 중간체에서 -C(=O)-OR3의 제거로 구성된다. 바람직한 구체예로, 탈카복실화 단계는 화학식 (4a) 및 (4a')의 중간체를 가열 조건하에 적합한 염기, 예를 들어 소듐 하이드록사이드 또는 포타슘 하이드록사이드로 처리하고, 산성화후 각각 화학식 (5a) 및 (5'a)의 중간체를 수득하는 것으로 수행된다. 동시에, 화학식 (4')의 중간체에서 R1이 수소로 대체되어 중간체 (5a')의 카복실산 부분이 제공된다.
탈카복실화는 또한 할라이드를 사용하여 수행될 수 있다. 적합한 시약은 KI, NaCl, LiI, LiBr 및 KBr, 바람직하게는 KI를 포함한다. KI는 예를 들어 N-메틸피롤리돈과 같은 용매에 용해시킬 수 있다.
또한, 탈카복실화는 완충 수용액에서 수행될 수 있다. 적합한 완충액은 pH =6의 시트르산을 포함한다. 그후, 탈카복실화 반응을 승온, 적합하게는 50 ℃ 내지 환류 온도에서 수행한다. 바람직하게, 반응 온도는 80 ℃ 이상이다.
탈카복실화 혼합물을 DOWEX-H+R를 포함한 강산성 수지 또는 AMBERJETR를 포함한 마일드한 산성 수지를 사용하여 중화시킬 수 있다. 이러한 수지는 또한 폐환 반응에 사용될 수 있다. AMBERJETR타입의 마일드한 산성 수지는 또한 반응을 중화하는데 적합하다.
다음 단계에서, R2가 수소 원자인 화학식 (4'a)의 중간체 또는 화학식 (5'a)의 중간체를 크로마토그래피 또는 산/염기 추출에 의해 각각 화학식 (4a) 또는 (5a)의 중간체로부터 분리한다. 화학식 (4'a) 또는 (5'a)의 중간체는 당업계에 공지된 방법을 이용하여, 예를 들어 비-수혼화성 유기 용매중에서 소듐 비카보네이트 용액 등의 염기성 수용액을 사용하여 반응 혼합물로부터 추출될 수 있다. 반응은 분리된 화학식 (4a) 또는 (5a)의 중간체로 추가로 수행된다.
중간체 (5a)를 유기 용매를 사용하여 폐환시킬 수 있다. 적합한 용매에는 이소프로필알콜, 에틸아세테이트, 에탄올 및 메틸이소부틸케톤이 포함된다. 유용한 용매는 이소프로필알콜이다.
다음 단계에서, 화학식 (4a) 또는 (5a)의 중간체를 적합한 환원제로 환원시켜 화학식 (6a)의 중간체를 수득한다(여기에서, R4는 상기 정의된 바와 같다).
환원 단계는 앞서 환원 단계에 대해 기술된 조건과 동일한 조건을 사용하여 수행될 수 있다. 바람직한 구체예에 따라, 이 단계는 테트라하이드로푸란중의 리튬 보로하이드라이드를 사용하여 수행된다. 또한, 환원은 LiCl의 존재하에 LiAlH4또는 NaBH4를 사용하여 수행될 수 있다. 촉매적 수소화가 또한 이용될 수 있다. 촉매적 수소화는 적합한 촉매의 존재하에 수소 가스를 사용하여 수행될 수 있다. 촉매적 수소화에 적합한 촉매의 예는 니켈, 팔라듐 및 백금을 포함한다. 적합하게, 촉매는 차콜과 같은 불활성 표면상에 존재한다.
최종 단계는 화학식 (6a)의 중간체를 폐환 반응에 의해 화학식 (7.1)의 화합물로 전환시키는 단계로 구성된다. 폐환 반응은 분자내 트랜스아세탈화 반응을 통해 일어난다. 이 반응은 바람직하게는 화학식 (6a)의 중간체를 촉매량의 강산으로 처리하여 수행된다. 바람직한 구체예로, 강산은 염산 및 황산으로 구성된 그룹중에서 선택된다. 한 구체예로, 폐환은 저온에서 수행된다. 바람직하게, 온도는 15 ℃ 이하, 보다 바람직하게는 5 ℃ 이하이다. 산 처리후, 혼합물을 적합한 염기를 사용하여 중화시키고, 화합물 7.1을 분리한다.
상술된 방법은 상술된 반응 순서에 따라 화학식 (7.2)의 (3R,3aR,6aS) 헥사하이드로-퓨로[2,3-b]퓨란-3-올을 제조하는데 적합하다.
축합 단계 및 니트로메탄 부가 단계의 반응 조건은 예를 들어 사용되는 염기 타입, 용매 및 반응 온도를 변화시켜 화학식 (3b)의 중간체가 가능한 가장 높은 수율로 얻어지도록 조절된다. Nef 반응후, 다음 단계는 화학식 (4'a) 또는 (5'a)의 중간체를 분리한 후, 이 중간체를 환원시켜 화학식 (6b)의 중간체를 수득하는 것으로 구성되며, 이는 화학식 (7.2)의 화합물로 추가로 폐환된다.
유사하게, 화학식 (7.3)의 (3S,3aR,6aS) 헥사하이드로-퓨로[2,3-b]퓨란-3-올이 화학식 (lb)의 광학적으로 순수한 중간체로부터 출발하여 본 발명에 따른 방법에 의해 수득될 수 있다.
제 1 단계에서, 화학식 (lb)의 중간체를 적합한 옥시카보닐메틸렌 시약과 반응시켜 화학식 (2b)의 α,β-불포화된 에스테르를 수득한다(여기에서, P1, P2, R1및 R2는 상기 정의된 바와 같다).
반응 조건은 축합 단계에 대해 상기 언급된 바와 같다.
제 2 단계에서, 화학식 (2b)의 에스테르를 적합한 염기의 존재하에서 니트로메탄과 반응시켜 화학식 (3c) 및 (3d)의 중간체를 수득한다(여기에서, R1, R2, P1및 P2는 상기 정의된 바와 같다).
반응 조건은 니트로메탄 부가 단계에 대해 상기 언급된 바와 같다. 반응은 바람직하게는 실온에서, 비친핵성 염기, 예를 들어 DBU의 존재하에 알콜성 용매중에서 수행된다.
다음 단계는 화학식 (3c) 및 (3d)의 중간체를 Nef 반응을 통해 상응하는 포르밀 유도체로 변환시키는 것으로 구성된다. 바람직한 구체예에 따라, 화학식 (3c) 및 (3d)의 중간체를 염기로 처리하고 이어서 진한 강산 알콜 용액으로 처리한다. 산 처리가 또한 보호 그룹 P1및 P2의 절단을 촉매화하여 분자내 아세탈을 형성하여 화학식 (4b) 및 (4'b)의 중간체를 제공한다(여기에서, R1, R2및 R4는 상기 정의된 바와 같다).
반응 조건은 Nef 반응에 대해 앞서 언급한 바와 같다.
이 합성 방법의 단계에서, R2가 COOR3인 경우, 화학식 (4b) 및 (4'b)의 중간체에 대해 탈카복실화가 수행된다. 이 탈카복실화 단계는 화학식 (4b) 및 (4b')의 중간체에서 -C(=O)-OR1의 제거로 구성된다. 바람직한 구체예로, 탈카복실화 단계는 화학식 (4b) 및 (4b')의 중간체를 가열 조건하에 적합한 염기, 예를 들어 소듐 하이드록사이드 또는 포타슘 하이드록사이드로 처리하고, 산성화후 각각 화학식 (5b) 및 (5'b)의 중간체를 수득하는 것으로 수행된다. 동시에, 화학식 (4'b)의 중간체에서 R1이 수소로 대체되어 중간체 (5'b)의 카복실산 부분을 제공한다.
다음 단계에서, R2가 수소 원자인 화학식 (4'b)의 중간체 또는 화학식 (5'b)의 중간체를 크로마토그래피 또는 산/염기 추출에 의해 화학식 (4b) 또는 (5b)의 중간체로부터 분리한다. 반응은 화학식 (4'b) 또는 (5'b)의 중간체로 추가로 수행된다.
다음 단계에서, 화학식 (4'b) 또는 (5'b)의 중간체를 적합한 환원제로 환원시켜 화학식 (6c)의 중간체를 수득한다(여기에서, R4는 상기 정의된 바와 같다).
환원 단계는 앞서 환원 단계에 대해 기술된 조건과 동일한 조건을 사용하여 수행될 수 있다.
최종 단계는 화학식 (6c)의 중간체를 폐환 반응에 의해 화학식 (7.3)의 화합물로 전환시키는 단계로 구성된다. 폐환 반응은 분자내 트랜스아세탈화 반응을 통해 일어난다. 이 반응은 바람직하게는 화학식 (6c)의 중간체를 물중에서 촉매량의 강산으로 처리하여 수행된다. 바람직한 구체예로, 강산은 염산 및 황산으로 구성된 그룹중에서 선택된다.
화학식 (7.3)의 화합물을 합성하기 위한 상술된 반응 순서를 수행하고, 예를 들어 사용된 염기 타입, 용매 및 반응 온도를 변화시켜 주요 이성체로서 화학식 (3b)의 중간체가 얻어지도록 축합 단계 및 니트로메탄 추가 단계의 조건을 조절함으로써 화학식 (7.4)의 (3S,3aS,6aR) 헥사하이드로-퓨로[2,3-b]퓨란-3-올의 제조가 적절히 수행될 수 있다. Nef 반응후, 다음 단계는 화학식 (4b) 또는 (5b)의 중간체를 분리한 후, 이들 중간체를 환원시켜 화학식 (6d)의 중간체를 수득하는 것으로 구성되며, 이는 화학식 (7.4)로 추가로 폐환된다.
본 발명의 또 다른 측면은 신규 중간체 및 이들의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명은 화학식 (3)을 가지는 신규 중간체에 관한 것이며, 이 중간체는 화학식 (3.1)을 갖는다(여기에서, P1및 P2는 상기 정의된 바와 같고, R2는 COOR3이며, R1및 R3는 상기 정의된 바와 같다).
화학식 (3.1)의 중간체는 본 발명의 방법에 의해 수득될 수 있다.
또한, P1및 P2가 함께, 이소프로필리덴을 형성하고, R1이 메틸 또는 에틸이 아닌 경우, R2가 수소인 화학식 (3)의 중간체(이 중간체는 화학식 (3.2)를 가진다)는 신규한 것으로 여겨진다.
바람직한 구체예에 따라, 본 발명은 입체화학 (3a), (3b), (3c) 및 (3d)를 가지는 중간체에 관한 것이다(여기에서, P1, P2, R1, R2및 R3는 상기 정의된 바와 같다).
보다 바람직한 구체예에 따라, 본 발명은 P1및 P2가 함께, 비시널-디올 보호 그룹을 형성하며, R1은 COOR3인 화학식 (3a), (3b), (3c) 및 (3d)의 중간체(이들 중간체는 각각 화학식 (3a.1), (3b.1), (3c.1) 및 (3d.1)를 가진다)에 관한 것이다. 적합하게, R1및 R3는 각각 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸 및 펜틸로 구성된 그룹중에서 선택되고, 보다 유용하게, R1및 R3는 동일하다.
보다 더 바람직한 구체예에 따라, 본 발명은 P1및 P2가 함께, 디알킬 메틸렌을 형성하는 화학식 (3a.1), (3b.1), (3c.1) 및 (3d.1)의 중간체(이들 중간체는 각각 화학식 (3a.la), (3b.la), (3c.la) 및 (3d.la)를 가진다)에 관한 것이다.적합하게, R1및 R3는 각각 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸 및 펜틸로 구성된 그룹중에서 선택되고, 보다 유용하게, R1및 R3는 동일하다. 보다 바람직한 구체예로, R1및 R3는 각각 독립적으로 메틸, 에틸 또는 t-부틸이고, 보다 유용하게, R1및 R3는 동일하다.
본 발명의 다른 바람직한 구체예는 P1및 P2가 함께, 비시널-디올 보호 그룹을 형성하고, R2가 H인 화학식 (3a), (3b), (3c) 및 (3d)의 중간체(이들 중간체는 각각 화학식 (3a.2), (3b.2), (3c.2) 및 (3d.2)를 가진다)에 관한 것이다. 적합하게, R1은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸 및 펜틸로 구성된 그룹중에서 선택된다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구체예는 P1및 P2가 함께, 디알킬 메틸렌을 형성하는 화학식 (3a.2), (3b.2), (3c.2) 및 (3d.2)의 중간체(이들 중간체는 각각 화학식 (3a.2a), (3b.2a), (3c.2a) 및 (3d.2a)를 가진다)에 관한 것이다. 적합하게, R1은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸 및 펜틸로 구성된 그룹중에서 선택되고, 보다 유용하게, R1은 메틸, 에틸 또는 t-부틸이다.
R1이 에틸인 화학식 (3c.2a) 및 (3d.2a)의 중간체는 Patrocinio et al., Synthesis (1994), 5, 474-6에 기재되어 있다.
적합하게는, 화학식 (3a.la), (3b.la), (3c.la) 및 (3d.la), 및 (3a.2a), (3b.2a), (3c.2a) 및 (3d.2a)의 중간체에서, 알킬은 C1-6알킬, 바람직하게는, C1-4알킬, 및 가장 바람직하게는 메틸 또는 에틸이다.
일반적으로, 화학식 (3a), (3b), (3c) 또는 (3d)의 입체이성체 형태의 합성은 각각 화학식 (la) 또는 (lb)의 광학적으로 순수한 중간체로부터 출발하여 수행될 수 있다.
본 발명의 그밖의 또 다른 측면은 신규한 것으로 여겨지는 화학식 (4), (4'), (5) 및 (5')의 중간체에 관한 것이다. 이들 중간체는 본 발명에 따른 방법에 의해 수득될 수 있다.
바람직한 구체예에 따라, 본 발명은 R4가 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필,n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸 및 펜틸로 구성된 그룹중에서 선택되는 화학식 (5a), (5'b)의 중간체에 관한 것이다. 보다 바람직한 구체예로, R4는 메틸 또는 에틸이다.
화학식 (5a) 또는 (5'b) 중간체의 합성은 각각 화학식 (la) 또는 (lb)의 광학적으로 순수한 중간체로 출발하여 편리하게 수행될 수 있다.
화학식 (7)의 화합물의 용도는 특히 의약 제조용이다. 바람직한 구체예에 따라, 본 발명에 따른 화학식 (7)의 화합물은 항바이러스성 약제, 특히 항-HIV 약제, 보다 특히 HIV 프로테아제 저해제의 제조시 전구체로서 사용된다.
화학식 (7.1) 및 상기 입체이성체적으로 순수한 화합물을 형성하는 모든 중간체는 특히 모두가 본 원에 참고로 인용되는 WO 95/24385, WO 99/65870, WO 00/47551, WO 00/76961 및 US 6,127,372, WO 01/25240, EP 0 715 618 및 WO 99/67417에 개시된 HIV 프로테아제 저해제, 특히 하기 HIV 프로테아제 저해제의 제조에 유용하다:
[(1S,2R)-2-하이드록시-3-[[(4-메톡시페닐)설포닐](2-메틸프로필)아미노]-1-(페닐메틸)프로필]카밤산 (3R,3aS,6aR)-헥사하이드로퓨로[2,3-b]퓨란-3-일 에스테르(HIV 프로테아제 저해제 1);
[(1S,2R)-3-[[(4-아미노페닐)설포닐](2-메틸프로필)아미노]-2-하이드록시-1-(페닐메틸)프로필]카밤산 (3R,3aS,6aR)-헥사하이드로퓨로[2,3-b]퓨란-3-일 에스테르(HIV 프로테아제 저해제 2);
[(1S,2R)-3-[(1,3-벤조디옥솔-5-일설포닐)(2-메틸프로필)아미노]-2-하이드록시-1-(페닐메틸)프로필]카밤산 (3R,3aS,6aR)-헥사하이드로퓨로[2,3-b]퓨란-3-일 에스테르(HIV 프로테아제 저해제 3); 또는
이들의 약제학적으로 허용되는 임의의 부가염.
따라서, 본 발명은 또한 상기 HIV 프로테아제 저해제의 화학적 합성에서 본 발명에 따라 제조된 화학식 (7.1)의 화합물을 사용하여 수득된, HIV 프로테아제 저해제 1, 2, 3 또는 그의 약제학적으로 허용되는 임의의 염 또는 프로드럭에 관한 것이다. 이러한 화학적 합성은 예를 들어 WO 01/25240, EP 0 715 618 및 WO 99/67417에 개시되었다.
하기 실시예로 본 발명이 보다 상세히 설명된다. 이들 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것이며 본 발명의 영역을 제한하는 것으로 여겨져서는 안된다.
실험 부분
일반적인 방법:
프로톤 NMR 스펙트럼이 Bruker Avance DPX 400 MHz NMR 스펙트로포토미터상에서 기록되었다. 프로톤 화학적 시프트는 내부 테트라메틸실란(TMS, δ0.0)에 대해 ppm(δ)으로 기록되었다. 분석용 박막 크로마토그래피(TLC)는 실리카겔 60 A F254예비코팅된 플레이트(두께 0.25 mm)를 사용하여 수행되었다. TLC Rf 값이 기록되었다. 아세톤중의 KMn04용액 또는 물과 진한 황산의 1/1 혼합물중의 바닐린용액으로 염색하여 가시화하였다. 분석용 가스 크로마토그래피(GC)가 DB-XLB 칼럼을 사용하여 수행되었다. 분석용 키랄 GC가 cyclodex-β칼럼을 사용하여 수행되었다. 두 칼럼에 대한 검출은 불꽃 이온화 검출기를 사용하여 수행하였다. 모든 용매 및 시약은 상업적 공급자로부터 구입하였으며, 그의 사용전에 어떠한 처리 또는 정제없이 사용되었다. L-5,6-O-이소프로필리덴-굴로노-1,4-락톤은 C. HubschwerlenSynthesis1986, 962-964에 따라 L-아스코르브산으로부터 제조되었다.
실시예 I
I.3의 합성
포타슘 퍼요오데이트(0.25 mol, 57.5 g) 및 포타슘 하이드로젠 카보네이트 (0.25 mol, 25 g)를 물(100 ml)에 슬러리화시키고, 0 ℃로 냉각하였다. L-5,6-O-이소프로필리덴-굴로노-1,4-락톤(I.1, 0.12 mol, 26 g)을 테트라하이드로푸란(100 ml) 및 물(100 ml)에 용해시키고, 0 ℃에서 퍼요오데이트 용액에 20 분간에 걸쳐적가하였다. 적가후, 혼합물을 실온에서 4 시간동안 교반하고, 0 ℃로 냉각하였다. 고체를 여과하여 제거하고, 테트라하이드로푸란(100 ml)으로 세척하였다. 2,3-O-이소프로필리덴글리세르알데하이드(I.2)를 함유하는 유기 여액을 합해 다음 단계에 용매의 증발없이 사용하였다. 합해진 여액에 트리에틸포스포노아세테이트 (0.114 mol, 32 g)를 0 ℃에서 첨가하였다. 포타슘 카보네이트(0.6 mol, 83 g)를 물(160 ml)에 용해시키고, 0 ℃에서 1 시간에 걸쳐 반응 혼합물에 적가하였다. 이-상 용액을 4 시간동안 교반하였다. 유기상을 분리하고, 수성상을 에틸 아세테이트(3 x 100 ml)로 추출하였다. 유기상을 합해 물(2 x 100 ml)로 세척하고, 용매를 증발시켜 담황색 오일을 수득하였다. 이 조 오일을 실리카를 통해 여과하고, n-헥산/에틸 아세테이트(10/90)로 용출하여 화합물(I.3, 14.3 g, 수율 = 60%)을 96/4 비의 E/Z 혼합물로 수득하였다(1H NMR에 의해 결정).1H NMR 스펙트럼은 목적하는 구조의 것과 일치하였다.
I.4의 합성
화합물(I.3, 0.1 mol, 20 g, E/Z: 96/4) 및 니트로메탄(0.11 mol, 6.7 g)을 아세토니트릴(200 ml)에 용해시키고, 0 ℃로 냉각하였다. 아세토니트릴(50 ml) 중의 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데-7-센(0.15 mol, 22.8 g) 용액을 5 분간 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그후, 대부분의 용매를 감압하에 제거하였다. 오일성 잔류물을 물(200 ml)로 희석하고, 에틸아세테이트(3 x 200 ml)로 추출하였다. 유기층을 합해 5% 염산(200 ml) 및 이어서 소듐 하이드로젠 카보네이트 포화 용액으로 세척하였다. MgS04상에서 건조시키고 감압하에 증발시켜 중간체(I.4, 9 g, 수율 = 34%)를 75/25의syn/anti비(1H NMR에 의해 결정)로 수득하였다.1H NMR 스펙트럼은 목적하는 구조의 것과 일치하였다.
I.5의 합성
테트라하이드로푸란(100 ml) 중의 화합물(I.4, 0.03 mol, 7.8 g,syn/anti: 75/25)의 용액을 0 ℃로 냉각하였다. 리튬 보로하이드라이드(0.045 mol, 1 g)를 30 분간에 걸쳐 적가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 포화 암모늄 클로라이드 용액(100 ml)을 냉각(0 ℃)하에 천천히 첨가하여 반응을 퀀치하고, 에틸 아세테이트(lO x 50 ml)로 추출한 후, MgS04상에서 건조시켰다. 감압하에 증발시켜 화합물(I.5, 6.02 g, 수율 = 92%)을 오일로 수득하였다.1H NMR 스펙트럼은 목적하는 구조의 것과 일치하였다.
헥사하이드로-퓨로[2,3-b]퓨란-3-올(7.1 및 7.2)의 합성
이소프로판올(20 ml) 중의 화합물(I.5, 0.011 mol, 2.4 g,syn/anti혼합물)의 교반 용액에 포타슘 t-부톡사이드(0.0132 mol, 1.5 g)를 실온에서 30 분간 적가하였다. 염기성 용액을 부가 깔때기로 옮겨 이소프로판올(20 ml) 중의 진한(37%) 염산(0.0275 mol, 2.3 ml)의 격렬히 교반된 냉각(0 ℃) 혼합물에 10 분간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간동안 교반한 후, 트리에틸아민(0.022 mol, 2.2 g)을 적가하여 Et3N.HC1 염을 침전시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50 ml)로 희석하고 여과하여 염을 제거하였다. 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(50 ml)로 희석하여 더 많은 Et3N.HC1 염이 침전되도록 하였다. 염을 여과에 의해 제거하고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류 오일을 용리제로 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 플러그 여과에 의해 추가로 정제하여 화합물의 혼합물(7.1/7.2, 1.03 g, 수율 = 72%)을 78/22의 비로 수득하였다(1H NMR에 의해 결정). 순수한 화합물의 분석용 샘플을(7.1, Rf7.1= 0.27) 및 (7.2, Rf7.2= 0.15)를 용리제로 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 크로마토그래피에 의해 수득하였다.
(3R,3aS,6aR)-헥사하이드로-퓨로[2,3-b]퓨란-3-올 (7.1):1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ1.80-1.91 (1H, m), 2.28-2.34 (1H, m), 2.83-2.89 (1H, m), 3.11 (1H, 광폭 s), 3.35-3.59 (1H, m), 3.85-3.98 (3H, m), 4.38-4.45 (1H, m), 5.66 (1H, d, J = 5.2 Hz).
(3R,3aR,6aS)-헥사하이드로-퓨로[2,3-b]퓨란-3-올 (7.2):1H NMR (400 MHz, CDC13): δ1.68-1.75 (1H, m), 2.12-2.23 (1H, m), 2.42 (1H, 광폭 s), 2.79-2.85 (1H, m), 3.81-3.91 (3H, m), 3.96-4.01 (1H, m), 4.23 (1H, m), 5.89 (1H, d, J = 4.9 Hz).
실시예 II
II.3 및 11.3'의 합성
에탄올(5 ml) 중의 니트로메탄(0.011 mol, 0.67 g)의 용액을 0 ℃로 냉각하였다. 에탄올(5 ml) 중의 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데-7-센(0.015 mol, 2.3 g)을 적가하고. 반응물을 30 분동안 교반하였다. 화합물 (II.1, 0.01 mol, 2 g, E/Z = 96/4)을 에탄올(5 ml)에 용해시키고, 0 ℃에서 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 부가 깔때기로 옮겨 에탄올(10 ml) 중의 진한 황산(0.03 mol, 0.8 ml)의 격렬히 교반된 냉각(0 ℃) 용액에 30 분간에 걸쳐 적가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 물(100 ml)로 희석하고, 디클로로메탄(3 x 50 ml)으로 추추랗였다. 유기상을 합해 소듐 하이드로젠 카보네이트 포화 용액(100 ml)으로 세척한 후, MgS04상에서 건조시키고, 감압하에 증발시켜 생성물의 조 혼합물(II.3/11.3', 1.27 g, 수율 = 58%)을 오일로 수득하였다.1H NMR 분석을 이용하여, 화합물 II.3은 생성물 혼합물의 주요 성분인 것으로 확인되었다. 조 생성물의 혼합물이 다음 단계에 그대로 사용되었다.
조 (II.3/II.3')으로부터 (7.1) 및 (7.2)의 합성
조 생성물 혼합물(II.3/II.3')(0.006 mol, 1.27 g)을 테트라하이드로푸란(20 ml)에 용해시키고, 0 ℃로 냉각하였다. 리튬 보로하이드라이드(0.009 mol, 200 mg)를 5 분간 조금씩 가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 이소프로판올(25 ml)에 용해시켰다. 진한(37%) 염산(1 ml)을 적가하고, 혼합물을 실온레서 4 시간동안 교반하였다. 그후, 트리에틸아민(5 ml)을 적가하여 Et3N.HCl 염을 침전시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100 ml)로 희석하고 여과하여 염을 제거하였다. 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(100 ml)로 희석하여 더 많은 Et3N.HC1 염이 침전되도록 하였다. 염을 여과에 의해 제거하고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류 오일을 용리제로 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 플러그 여과에 의해 추가로 정제하여 화합물의 혼합물(7.1/7.2, 0.68 g, 수율 = 87%)을 87/13의 비로 수득하였다(1H NMR에 의해 결정).1H NMR 스펙트럼은 목적하는 구조의 것과 일치하였다.
실시예 III
III.2의 합성
2,3-O-이소프로필리덴-글리세르알데하이드(III.1, 0.1 mol, 65 g, 테트라하이드로푸란중 III.1의 20% w/w 용액)를 디메틸 말로네이트(0.15 mol, 19.8 g), 무수 아세트산(0.3 mol, 30.6 g) 및 피리딘(0.05 mol, 3.95 g)과 혼합하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 증발시켰다. 잔류 오일을 디클로로메탄(200 ml)으로 희석하여 소듐 하이드로젠 카보네이트 포화 용액(3 x 100 ml)으로 세척하고, MgS04상에서 건조시킨 후, 감압하에 증발시켰다. 분별 증류하여(III.2, bp: 88-94 ℃/0.03 mmHg, 14.2 g, 수율 = 58%, GC에 의한 순도: 83%)를 수득하였다. TLC(에틸 아세테이트/헥산 20/80): Rf(III.2)= 0.43 (아세톤중 KMn04).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ1.39 (3H, s), 1.45 (3H, s), 3.71-3.75 (1H, m), 3.81 (3H, s), 3.83 (3H, s), 4.25-4.29 (1H, m), 4.90-4.95 (1H, m), 7.04 (1H, d, J = 7.1 Hz).
(III.3)의 합성
메탄올(20 ml) 중의 (III.2, 2 mmol, 490 mg)의 교반 용액에 먼저 니트로메탄(2.2 mmol, 134 mg) 및 이어서 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데-7-센(0.5 mmol, 76 mg)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3 시간동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류 오일을 암모늄 클로라이드 포화 용액으로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출한 후, MgS04상에서 건조시키고, 감압하에 증발시켜 조 (III.3)을 90/10 내지 97/3 범위 비의syn/anti혼합물로 수득하였다(1H NMR에 의해 결정). TLC(에틸 아세테이트/헥산 20/80): Rf(III.3)= 0.29 (아세톤중 KMn04):syn/anti-(III.3) 이성체는 TLC 상에 분리된 점으로 나타나지 않았다. 화합물syn-(III.3)의 구조는 조 반응 혼합물의1H NMR 스펙트럼과 일치하였다:syn-(III.3):1H NMR (400 MHz, CDC13): δ1.23 (3H, s), 1.31 (3H, s), 3.13 (1H, ~퀸텟, J = 5.5 Hz), 3.55 (1H, d, J = 5.5 Hz), 3.66-3.69 (오버래핑, 1H, m), 3.68 (3H, s), 3.70 (3H, s), 4.05 (1H, dd, J1= 8.8 Hz, J2= 6.7 Hz), 4.22 (1H, ~q, J = 5.9Hz), 4.60 (1H, dd, J1= 14.8 Hz, J2= 4.8 Hz), 4.67 (1H, dd, J1= 14.8 Hz, J2= 5.9 Hz).
(III.2)로부터 (III.4/III.4')의 합성
메탄올(50 ml) 중의 (III.2, 0.05 mol, 12.2 g)의 교반 용액에 먼저 니트로메탄(0.055 mol, 3.36 g) 및 이어서 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데-7-센(5 mmol, 760 mg)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각하고, 메탄올(0.05 mol, 25 ml) 중의 2N 소듐 메톡사이드 용액을 30 분간에 걸쳐 적가하였다. 그후, 혼합물을 부가 깔때기로 옮겨 메탄올(25 ml) 중의 진한(37%) 황산(0.125 mol, 12 g)의 격렬히 교반된 냉각 용액에 내부 온도를 10 ℃ 미만으로 유지하면서 45 분간 적가하였다. 적가동안, 백색 침전이 형성되었고, 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 원래 부피의 반이 되도록 증발시킨 후, 내부 온도를 10 ℃ 미만으로 유지하면서 소듐 하이드로젠 카보네이트 포화 냉각 용액(200 ml)에 천천히 부었다. 수성상을 에틸 아세테이트(4 x 50 ml)로 추출하고, 추출물을 합해 물(50 ml)로 세척한 후, 증발시켜 조 화합물의 혼합물(III.4/III.4', 8.37 g, 수율 = 78%)을 오일로 수득하였다. 조 반응 혼합물의1H NMR 스펙트럼은 화합물(III.4)이 주 반응 생성물임을 보여줬다. 화합물(III.4)의 분석용 샘플을 에틸 아세테이트/헥산 50/50으로 용출하여 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 수득하였다. TLC(에틸 아세테이트/헥산 50/50): Rf(III.4)= 0.45 (어세톤중 KMn04). (III.4):1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ3.33 (3H, s), 3.39 (1H, dd, J1= 7.0 Hz, J2= 4.4 Hz), 3.58 (1H, d, J = 4.4 Hz), 3.82 (3H, s), 3.97 (1H, dd, J1= 11 Hz, J2= 3.9 Hz), 4.10 (1H, d, J = 11 Hz), 4.95 (1H, s), 5.23 (1H, dd, J1= 7.0 Hz, J2= 3.9 Hz).
(III.5)의 합성
포타슘 하이드록사이드(0.025 mol, 1.42 g)를 메탄올(10 ml) 및 물(2 ml)에 용해시켰다. 메탄올(10 ml)중의 조(III.4/111.4', 0.023 mol, 5.2 g)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 2 내지 3 시간동안 환류하에 가열하였다. TLC 분석에 의해 모든 출발물질(III.4/III.4')이 완전히 전환되었음을 나타내면, 반응 혼합물을 원래 부피의 1/5이 되도록 감압하에 농축하였다. 잔류 용액을 아세트산(10 ml)과 혼합하고, 실온에서 2 시간동안 교반하였다. 그후, 반응 혼합물을 물(20 ml)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 x 20 ml)로 추출하였다. 유기층을 합해 소듐 하이드로젠 카보네이트 포화 용액(20 ml)으로 세척하여 MgS04상에서 건조시키고, 감압하에 증발시켜 화합물(III.5, 2.35 g, 수율 = 65%)을 고체로 수득하였다. 이소프로판올로부터 재결정하여 순수한 화합물(III.5)을 무색 침상으로 제공하여 화합물(III.5)의 분석용 샘플을 수득하였다. TLC(EtOAc): Rf(III.5)= 0.49. (III.5):1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 2.51 (1H, dd, J1= 18.6 Hz, J2= 4.0 Hz), 2.84 (1H, dd, J1= 18.6 Hz, J2= 11.3 Hz), 3.00-3.06 (1H, m), 3.33 (3H, s), 3.95 (lH, dd, J1= 10.9 Hz, J2= 3.9 Hz), 4.10 (1H, d, J = 10.9 Hz), 4.88 (1H, s), 5.14 (1H, dd, J1= 7.0 Hz, J2= 3.9 Hz).
(III.5)로부터 (7.1)의 합성
테트라하이드로푸란(20 ml)중의 화합물(III.5, 0.011 mol, 1.88 g)의 냉각(0 ℃) 용액에 리튬 보로하이드라이드(0.017 mol, 370 mg)를 10 분간 조금씩 가하였다. TLC 분석에 의해 출발물질(III.5)이 완전히 전환된 것이 확인될 때까지 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 그후, 반응 혼합물을 얼음상에서 냉각하고, 물(5 ml)을 첨가하여 퀀치하였다. 반응 혼합물을 감압(배쓰 온도 = 40 ℃, P = 200 mbar)하에서 테트라하이드로푸란이 거의 증발될 때까지 증발시키고, 잔류 수용액을 2N 염산으로 pH = 0-1로 산성화시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반하고, 소듐 클로라이드로 포화시킨 후, 에틸 아세테이트(5 x 20 ml)로 추출하였다. 유기층을 합해 MgS04상에서 건조시키고, 감압하에 증발시켜 화합물(7.1,1.01 g, 수율 = 71%)을 무색 오일로 수득하였다. (7.1)의 구조를1H NMR 스펙트럼에 의해 확인하였다. 화합물 (7.1)의 에난티오머 순도가 그의 아세테이트의 GC 분석에 의해 결정되었다. 따라서, 화합물(7.1, 0.5 g)을 무수 아세트산(2 g) 및 N,N-디메틸-4-아미노피리딘(100 mg)과 혼합하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 헥산(50 ml)으로 희석하고, 하이드로젠 카보네이트 포화 용액(2 x 50 ml)으로 세척한 후, 이어서 물(50 ml)로 세척하였다. 헥산 용액을 키랄 GC 분석하여 화합물 (7.1)의 에난티오머 과량이 > 99%임을 확인하였다.
실시예 IV
(IV.2)의 합성
2,3-O-이소프로필리덴-글리세르알데하이드(IV.1, 1,654 mol, 테트라하이드로푸란중 (IV.1)의 20% w/w 용액 1,075 kg)를 디메틸 말로네이트(1 당량, 1,654 mol, 218 kg)과 혼합하고, 20 ℃에서 3 시간동안 교반하였다. 피리딘(0.5 당량, 827mol, 65.5 kg)을 가하고, 반응 혼합물을 45 ℃로 가열하였다. 이 온도에서, 테트라하이드로푸란(506 kg) 중의 무수 아세트산(3 당량, 4,962 mol, 506 kg) 용액을 4 시간에 걸쳐 첨가하였다. 45 ℃에서 12 시간동안 가열한 후, 진공 증발에 의해 용매 대부분(1,200 kg)을 제거하고, 잔류 오일을 톨루엔(2,500 kg)으로 희석하였다. 고체 소듐 하이드로젠 카보네이트(190 kg)를 1N 소듐 하이드로젠 카보네이트(1,760 kg)와 혼합하여 제조해 놓은 격렬히 교반된 소듐 하이드로젠 카보네이트 수성 현탁액에 유기 용액을 2 시간에 걸쳐 첨가하였다. 상 분리후, 수성상을 제거하고, 유기상을 1N 소듐 하이드로젠 카보네이트(1,760 kg)로 세척하였다. 그후, 톨루엔 대부분을 약 450 kg의 잔류량이 되도록 감압하에 증발시켰다. 메탄올(500 kg)을 반복(이회) 첨가하고, 감압하에 동일량(500 kg)을 증발시켜 메탄올과 공비 증류하여 톨루엔 및 용매를 메탄올로 바꿔 추가로 제거하였다. 마지막으로, 메탄올(830 kg)을 첨가하여 중간체 IV.2(메탄올중 23.6% 용액 1,280 kg)를 수득하였다. 중간체 IV.2는 다음 단계에 그대로 사용되었다.
(IV.2)로부터 (IV.4/IV.4')의 합성
중간체(IV.2)(503 mol, 메탄올중 IV.2 23.6% w/w 520 kg)를 니트로메탄(1.1 당량, 553 mol, 메탄올중의 니트로메탄 55% w/w 62 kg)과 혼합하고, 교반 반응 혼합물에 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데-7-센(0.1 당량, 50.3 mol, 7.6 kg)을 내부 온도를 25 ℃ 미만으로 유지하면서 30 분간에 걸쳐 냉각하에 첨가하였다. 실온에서 3 시간동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각하고, 메탄올중의 2N 소듐 메톡사이드(1.1 당량, 553 mol, 메탄올중의 소듐 메톡사이드 30% w/w 용액 100 kg)를 내부 온도를 0 ℃로 유지하면서 30 분간 적가하였다. 0 ℃에서 30 분후, 반응 혼합물을 메탄올(200 kg) 중의 진한 황산(2.5 당량, 1,258 mol, 96% 황산 128 kg)의 격렬히 교반된 냉각(0 ℃) 용액에 내부 온도를 0 ℃로 유지하면서 1 시간에 걸쳐 도입하였다. 반응 혼합물을 0 ℃로 추가로 냉각하고, 에틸 아세테이트(450 kg) 및 1N 소듐 하이드로젠 카보네이트(1.9 당량, 1,905 kg)의 격렬히 교반된 냉각(0 ℃) 이상 시스템에 내부 온도를 15 ℃ 미만으로 유지하면서 1 시간에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 여과하여 침전된 소듐 설페이트 대부분을 제거하였다. 상 분리후, 유기상을 모으고, 수성상을 에틸 아세테이트(에틸 아세테이트의 총양: 2,250 kg)로 4회 추출하였다. 모은 유기상을 염수(23% w/w 소듐 클로라이드 용액 300 kg)로 세척하고, 감압하에 증발시켜 750 kg의 잔류량(중간체 IV.4 약 66 kg 함유)을 수득하였다. 중간체 IV.4는 다음 단계에 그대로 사용되었다.
(IV.4)로부터 (IV.5)의 합성
(IV.4)의 교반 용액(메탄올중 약 66 kg의 IV.4 용액 750 kg)에 물(38 kg) 및 포타슘 하이드록사이드(553 mol, 45% 수성 포타슘 하이드록사이드 68 kg)를 가하고, 반응 혼합물을 2 시간동안 가열환류시켰다. 35 ℃로 급속 냉각후, 아세트산(830 mol, 96% 아세트산 46 kg)을 가하고, 반응 혼합물을 감압하에서 잔류량이 약 200 kg가 되도록 10 시간동안 증발시켰다. 실온으로 냉각후, 추가의 아세트산(354 kg)을 1 시간에 걸쳐 첨가하였다. 실온에서 2 시간동안 교반한 후,10 시간에 걸쳐 진공 증발시켜 잔류량이 약 250 kg이 되도록 대부분의 아세트산을 제거하였다. 물(800 kg)을 가하고, 수용액을 에틸 아세테이트(3 x 700 kg)로 3회 추출하였다. 유기층을 합해 1N 소듐 하이드로젠 카보네이트(2 x 586 kg)로 2회 세척하였다. pH를 조절하면서 1N 소듐 하이드로젠 카보네이트로 세번째 세척하였다; pH가 6.8-7.2가 될 때까지 1N 소듐 하이드로젠 카보네이트를 첨가하였다(약 410 kg의 1N 소듐 하이드로젠 카보네이트가 사용되었다). 잔류량이 200 kg가 되도록 유기 용액을 감압하에 증발시키고 이소프로판올(350 kg)을 추가하고, 잔류량이 200 kg가 되도록 유기 용액을 감압하에 증발시키고 이소프로판올(350 kg)을 추가함으로써 용매를 에틸 아세테이트로부터 이소프로판올로 전환시켰다. 반응 혼합물을 60-70 ℃로 가열하고, 이 온도에서 이소프로판올을 잔류량이 144 kg가 되도록 감압하에 추가로 증발시켰다. 여과후, 반응 혼합물을 4-5 시간에 걸쳐 0 ℃로 냉각하여 중간체(IV.5)를 결정화하였다. 결정을 여과 및 건조(40 ℃에서 진공 건조)하여 중간체 (IV.5) (27 kg)를 수득하였다. 중간체 IV.5는 다음 단계에 그대로 사용되었다.
(7.1)의 합성
테트라하이드로푸란(160 kg)중의 중간체 (IV.5)(180 mol, 30 kg)의 용액에 리튬 보로하이드라이드(1.1 당량, 198 mol, 테트라하이드로푸란중의 10% 리튬 보로하이드라이드 용액 43.1 kg)를 30 분간에 걸쳐 가하였다. 반응 혼합물을 1 시간에 걸쳐 50 ℃로 가열하고, 이 온도에서 2 시간동안 교반하였다. 수득한 현탁액을 -10 ℃로 냉각하고, 내부 온도를 -5 ℃ 미만으로 유지하면서 염산(LiBH4에 대해 1.2 당량, 238 mol, 32% 염산 27.2 kg)을 4 시간에 걸쳐 도입하였다. -10 ℃에서 추가로 2 시간동안 교반한 후, 내부 온도를 0 ℃ 미만으로 유지하면서 트리에틸아민(HCl에 대해 1.1 당량, 261 mol, 26.5 kg)을 1 시간에 걸쳐 가하였다. 용매를 잔류량이 약 100 kg가 되도록 대기압하에 증류시키고 에틸 아세테이트(350 kg)를 추가하고, 일정 부피가 유지되도록 에틸 아세테이트를 연속 첨가하면서 테트라하이드로푸란/에틸 아세테이트 용매 혼합물을 추가로 증류시켜 용매를 에틸 아세테이트로 전환시켰다. 이 과정을 테트라하이드로푸란/에틸 아세테이트 비가 4:1이 될 때까지(가스 크로마토그래피로 확인) 계속하였다. 생성된 혼합물을 0 ℃로 냉각하고, 여과한 후, 필터 케이크를 에틸 아세테이트(2 x 30 kg) 두 분획으로 세척하였다. 여액을 모아 증발시켜 화합물(7.1)(18 kg)을 수득하였다. 실시예 III으로부터의 기준 샘플을 사용하여 HPLC, NMR 및 키랄 가스 크로마토그래피에 의해 화합물 7.1임을 확인하였다.

Claims (16)

  1. 화학식 (1)의 중간체를 화학식 (3)의 니트로메탄 유도체로 변환시키고,
    이 니트로메탄 유도체를 화학식 (6)의 테트라하이드로푸란 유도체로 변환시킨 다음,
    화학식 (6)의 중간체를 분자내 폐환 반응에 의해 헥사하이드로-퓨로[2,3-b]퓨란-3-올(7)로 변환시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하여, 화학식 (1)의 중간체로부터 출발하여 화학식 (7)의 헥사하이드로-퓨로[2,3-b]퓨란-3-올을 합성하는 방법:
    상기 식에서,
    P1및 P2는 각각 독립적으로 수소 또는 하이드록시-보호 그룹을 나타내거나,함께, 비시널(vicinal)-디올 보호 그룹을 형성할 수 있고,
    R1은 알킬, 아릴 또는 아르알킬을 나타내며,
    R2는 수소 또는 C(=O)OR3을 나타내고,
    R3은 알킬, 아릴 또는 아르알킬을 나타내거나,
    R3(존재하는 경우) 및 R1은 이들이 결합된 원자와 함께, 알킬, 아르알킬 또는 아릴에 의해 임의로 치환될 수 있는 6 내지 8-원 사이클릭 그룹을 형성할 수 있고,
    OR4는 알콜레이트를 나타낸다.
  2. 제 1 항에 있어서, 화학식 (3)의 중간체가 Nef 반응을 이용하여 화학식 (6)의 중간체로 변환되는 방법.
  3. 제 1 항 또는 2 항에 있어서,
    a) 화학식 (1)의 중간체를 축합시켜 화학식 (2)의 α,β-불포화된 에스테르를 수득하고,
    b) 화학식 (2)의 에스테르를 니트로메탄과 반응시켜 화학식 (3)의 중간체를 수득한 후,
    c) 화학식 (3)의 중간체를 Nef 반응에 적용하여 화학식 (4) 및 (4')의 중간체를 수득하며,
    d) 화학식 (4) 및 (4')의 중간체를 화학식 (6)의 중간체로 변환시킨 다음,
    e) 화학식 (6)의 중간체를 분자내 폐환 반응에 의해 화학식 (7)의 화합물로 전환시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하여, 화학식 (7)의 헥사하이드로-퓨로[2,3-b]퓨란-3-올을 합성하는 방법:
  4. 제 1 항 내지 3 항중 어느 한항에 있어서,
    a) 화학식 (1)의 중간체를 화학식 CHR2R5-C(=O)-OR1(여기에서, R5는 수소, 카복실산 에스테르, 포스포늄염 또는 포스포네이트 에스테르를 나타낸다)과 축합시켜화학식 (2)의 α,β-불포화된 에스테르를 수득하고,
    b) 화학식 (2)의 에스테르를 니트로메탄과 반응시켜 화학식 (3)의 중간체를 수득한 후,
    c) 화학식 (3)의 중간체를 염기 및 이어서 강산으로 처리하여 Nef 반응에 적용하여 화학식 (4) 및 (4') 중간체의 혼합물을 수득하며,
    d) R2가 수소가 아닌 경우에만, 화학식 (4) 및 (4')의 중간체를 탈카복실화하여 각각 화학식 (5) 및 (5')의 중간체를 형성한 다음,
    e) 화학식 (4) 및 (4')의 중간체, 또는 화학식 (5) 및 (5')의 중간체를 적합한 환원제로 환원시켜 화학식 (6)의 중간체를 수득하고,
    f) 화학식 (6)의 중간체를 분자내 폐환 반응에 의해 화학식 (7)의 화합물로 전환시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하여, 화학식 (7)의 헥사하이드로-퓨로[2,3-b]퓨란-3-올을 합성하는 방법:
  5. 제 1 항 내지 3 항중 어느 한항에 있어서, 먼저 화학식 (1)의 중간체를 니트로메탄과 축합시켜 화학식 (8)의 중간체를 수득하고, 다음으로 화학식 (8)의 중간체를 CHR2R8-C(=O)-OR1(여기에서, R8은 수소 또는 디카복실산이다)과 반응시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 화학식 (3)의 중간체가 제조되는 방법.
  6. 제 1 항 내지 5 항중 어느 한항에 있어서, 먼저 R2가 수소인 화학식 (3)의 중간체를 적합한 환원제로 환원시켜 화학식 (9)의 중간체를 수득하고, 다음으로, 수득한 화학식 (9)의 중간체를 염기 및 이후 강산으로 처리하여 Nef 반응에 적용하는 단계를 포함하는 방법에 의해 화학식 (6)의 중간체가 제조되는 방법.
  7. 제 1 항 내지 6 항중 어느 한항에 있어서, R1및 R3가 각각 독립적으로 C1-6알킬, 아릴 또는 아릴C1-6알킬이거나, R1및 R3가 부착된 원자와 함께, C1-6알킬, 아릴 또는 아릴C1-6알킬에 의해 임의로 치환된 6 내지 8-원 사이클릭 그룹을 형성하고, R4는 is C1-6알킬인 방법.
  8. 제 1 항 내지 7 항중 어느 한항에 있어서, R1, R3, R4가 각각 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸 또는 펜틸인 방법.
  9. 제 1 항 내지 8 항중 어느 한항에 있어서, P1및 P2가 함께, 산 불안정성 비시널-디올 보호 그룹을 형성하는 방법.
  10. 제 1 항 내지 9 항중 어느 한항에 있어서, P1및 P2가 디알킬 메틸렌 래디칼인 방법.
  11. 제 4 항 및 제 6 항 내지 10 항중 어느 한항에 있어서, R5가 수소, R1-O-C(=O)-, (R6)3P=(여기에서, R6은 알킬, 아릴 또는 아르알킬이다) 또는 (R7O)2P(=O)(여기에서, R7은 알킬, 아릴 또는 아르알킬이다)인 방법.
  12. 제 5 항 내지 10 항중 어느 한항에 있어서, R8이 수소 또는 R1-O-C(=O)-CHR2-C(=O)-OR1인 방법.
  13. 화학식 (3)의 중간체:
    상기 식에서,
    P1및 P2는 각각 독립적으로 수소 또는 하이드록시-보호 그룹을 나타내거나, 함께, 비시널-디올 보호 그룹을 형성할 수 있고,
    R1은 알킬, 아릴 또는 아르알킬을 나타내며,
    R2는 수소 또는 C(=O)OR3을 나타내고,
    R3은 알킬, 아릴 또는 아르알킬을 나타내거나,
    R3(존재하는 경우) 및 R1은 이들이 결합된 원자와 함께, 알킬, 아르알킬 또는 아릴에 의해 임의로 치환될 수 있는 6 내지 8-원 사이클릭 그룹을 형성할 수 있으나,
    단, R2가 수소이고, P1및 P2가 함께, 이소프로필리덴을 형성하는 경우, R1은 메틸 또는 에틸이 아니다.
  14. 화학식 (4) 또는 (4')의 중간체:
    상기 식에서,
    R1은 알킬, 아릴 또는 아르알킬을 나타내며,
    R2는 수소 또는 C(=O)OR3을 나타내고,
    R3은 알킬, 아릴 또는 아르알킬을 나타내거나,
    R3(존재하는 경우) 및 R1은 이들이 결합된 원자와 함께, 알킬, 아르알킬 또는 아릴에 의해 임의로 치환될 수 있는 6 내지 8-원 사이클릭 그룹을 형성할 수 있으며,
    OR4는 알콜레이트를 나타낸다.
  15. 화학식 (5) 또는 (5')의 중간체:
    상기 식에서,
    OR4는 알콜레이트를 나타낸다.
  16. P1및 P2가 함께, 이소프로필리덴을 형성하는 하기 화학식 (1)의 중간체를 축합시켜 P1및 P2가 함께, 이소프로필리덴을 형성하고 R2는 C(=O)OR3을 나타내며, 여기에서 R3은 메틸이고, R1은 메틸인 하기 화학식 (2)의 중간체를 수득하고,
    화학식 (2)의 에스테르를 반응시켜 P1및 P2가 함께, 이소프로필리덴을 형성하고 R2는 C(=O)OR3을 나타내며, 여기에서 R3은 메틸이고, R1은 메틸인 하기 화학식 (3)의 중간체를 수득하며,
    화학식 (3)의 중간체를 염기 및 이어서 산을 사용하여 변환시켜 R2가C(=O)OR3을 나타내며, 여기에서 R3은 메틸이고, R1은 메틸이며, R4는 메틸인 하기 화학식 (4) 및 (4')의 중간체를 수득한 후,
    화학식 (4)의 중간체를 탈카복실화하여 R4가 메틸인 하기 화학식 (5)의 중간체를 수득하고,
    화학식 (5)의 중간체를 적합한 환원제로 환원시켜 R4가 메틸인 하기 화학식 (6)의 중간체를 수득한 다음,
    화학식 (6)의 중간체를 분자내 폐환 반응에 의해 화학식 (7.1)의 화합물로 변환시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하여, 화학식 (1)의 중간체로부터 출발하여 제 1 항에 따른 화학식 (7.1)의 헥사하이드로-퓨로[2,3-b]퓨란-3-올을 합성하는 방법:
KR1020047002113A 2001-09-10 2002-09-06 헥사하이드로-퓨로[2,3-ｂ]퓨란-3-올의 제조방법 KR100894673B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP01203416 2001-09-10
EP01203416.1 2001-09-10
PCT/EP2002/010062 WO2003022853A1 (en) 2001-09-10 2002-09-06 Method for the preparation of hexahydro-furo[2,3-b]furan-3-ol

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20040029425A true KR20040029425A (ko) 2004-04-06
KR100894673B1 KR100894673B1 (ko) 2009-04-24

Family

ID=8180908

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020047002113A KR100894673B1 (ko) 2001-09-10 2002-09-06 헥사하이드로-퓨로[2,3-ｂ]퓨란-3-올의 제조방법

Country Status (28)

Country Link
US (1) US7126015B2 (ko)
EP (1) EP1448567B1 (ko)
JP (1) JP4521185B2 (ko)
KR (1) KR100894673B1 (ko)
CN (2) CN100519561C (ko)
AP (1) AP1758A (ko)
AR (1) AR036501A1 (ko)
AT (1) ATE453648T1 (ko)
AU (1) AU2002333809C1 (ko)
BR (1) BRPI0212341B8 (ko)
CA (1) CA2459168C (ko)
CY (1) CY1109974T1 (ko)
DE (1) DE60234952D1 (ko)
DK (1) DK1448567T3 (ko)
EA (1) EA010883B1 (ko)
ES (1) ES2338538T3 (ko)
HK (1) HK1068887A1 (ko)
HR (1) HRP20040320B1 (ko)
HU (1) HU229505B1 (ko)
IL (2) IL160166A0 (ko)
MX (1) MXPA04002247A (ko)
NO (1) NO328934B1 (ko)
NZ (1) NZ531641A (ko)
PL (1) PL224030B1 (ko)
PT (1) PT1448567E (ko)
SI (1) SI21463B (ko)
WO (1) WO2003022853A1 (ko)
ZA (1) ZA200401501B (ko)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK1532127T3 (da) * 2002-06-27 2007-02-05 Smithkline Beecham Corp Fremstilling af stereoisomerer af (3alfa,3alfa/beta,6alfa/beta)hexahydrofuro(2,3-b)furan-3-ol
WO2004060895A1 (ja) * 2002-12-27 2004-07-22 Sumitomo Chemical Company, Limited ヘキサヒドロフロフラノール誘導体の製造方法、その中間体及びその製造方法
ME01059B (me) 2003-12-23 2012-10-20 Janssen Sciences Ireland Uc Proces za pripremanje (3r,3as,6ar)-heksahidrofuro [2,3-b] furan-3-il (1s,2r)-3-[[(4-aminofenil) sulfonil] (izobutil) amino]-1-benzil-2- hidroksipropilkarbamata
TWI383975B (zh) * 2004-03-31 2013-02-01 Tibotec Pharm Ltd 製備（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）六氫-呋喃并〔２，３-ｂ〕呋喃-３-醇之方法
JP5549898B2 (ja) * 2006-03-31 2014-07-16 独立行政法人産業技術総合研究所 ５−ヒドロキシメチル−２−フルフラールの製造法
EP2089371B1 (en) * 2006-11-09 2011-02-02 Tibotec Pharmaceuticals Methods for the preparation of hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-ol
CN101024646B (zh) * 2007-02-06 2010-07-14 启东东岳药业有限公司 4-甲氧基呋喃并呋喃-2-酮的纯化方法
CN101668734A (zh) 2007-04-27 2010-03-10 泰博特克药品有限公司 N-异丁基-n-(2-羟基-3-氨基-4-苯基丁基)-对-硝基苯磺酰胺衍生物的制备方法
US8592487B2 (en) 2007-10-26 2013-11-26 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated darunavir
AR073248A1 (es) 2008-09-01 2010-10-20 Tibotec Pharm Ltd Proceso para la preparacion de (1s, 2r)-3- ((4-aminofenil) sulfonil) ( isobutil) amino)-1- bencil-2- hidroxipropilcarbamato de (3r, 3as,6ar)- hexahidrofuro-(2,3-b) furan-3- ilo (darunavir) y compuestos intermediarios utiles en dicho proceso.
WO2010047819A1 (en) * 2008-10-24 2010-04-29 Concert Pharmaceuticals, Inc. Hydroxyethylamino sulfonamide derivatives
US8921415B2 (en) 2009-01-29 2014-12-30 Mapi Pharma Ltd. Polymorphs of darunavir
WO2011051978A2 (en) 2009-10-30 2011-05-05 Lupin Limited A novel process for preparation of darunavir and darunavir ethanolate of fine particle size
MX2012008627A (es) 2010-01-28 2012-09-21 Mapi Pharma Ltd Proceso para la preparacion de darunavir e intermedios de darunavir.
EP2643326B1 (en) 2010-11-23 2016-09-14 Mylan Laboratories, Limited Process for the preparation of (3R, 3aS, 6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-ol
WO2012075122A2 (en) * 2010-11-30 2012-06-07 Purdue Research Foundation Processes and intermediates for preparing substituted hexahydrofuro [2,3-b] furans
EP3795572B1 (en) 2012-07-24 2023-11-15 Laurus Labs Limited Darunavir propionate solvate
EP2883858B1 (en) * 2012-08-09 2017-12-27 Sumitomo Chemical Company Limited Method for producing hexahydrofurofuranol derivative
CN103864813B (zh) * 2012-12-18 2017-02-22 上海迪赛诺化学制药有限公司 一种合成六氢呋喃并[2,3‑b]呋喃‑3‑醇及其对映体的方法
EP3313847A4 (en) * 2015-06-25 2019-04-24 MSN Laboratories Private Limited PROCESS FOR PREPARING (3R, 3AS, 6AR) HEXAHYDROFURO [2,3-B] FURAN-3-YL ESTER OF [(1S, 2R) -3 - [[(4-AMINOPHENYL) SULFONYL] (2-METHYLPROPYL) ACID ) AMINO] -2-HYDROXY-1- (PHENYLMETHYL) PROPYL] -CARBAMIC AND ITS AMORPHOUS FORM
WO2017041228A1 (zh) * 2015-09-08 2017-03-16 浙江九洲药业股份有限公司 六氢呋喃并呋喃醇衍生物的制备方法、其中间体及其制备方法
CN110423228B (zh) * 2016-02-05 2023-01-10 成都博腾药业有限公司 一种制备地瑞那韦中间体的方法
EP3532478B1 (en) 2016-10-27 2021-05-26 Gilead Sciences, Inc. Crystalline form of darunavir free base
CN106928248B (zh) * 2017-02-04 2019-01-04 青岛科技大学 一种制备(3R,3aS,6aR)六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-醇的方法
CN110272398B (zh) 2018-03-16 2022-11-29 江苏瑞科医药科技有限公司 六氢呋喃并呋喃醇衍生物的制备方法、其中间体及其制备方法
CN114853774A (zh) * 2022-06-24 2022-08-05 盐城迪赛诺制药有限公司 一种达卢那韦关键中间体的制备方法
CN115557964A (zh) * 2022-10-18 2023-01-03 启东东岳药业有限公司 一种药物化合物的制备方法

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4325970A (en) * 1980-10-09 1982-04-20 Hoffmann-La Roche Inc. 15-Acetyl-prostaglandins
NZ224497A (en) * 1987-05-18 1990-04-26 Janssen Pharmaceutica Nv Pharmaceutical composition comprising flunarizine
US5281420A (en) * 1992-05-19 1994-01-25 The Procter & Gamble Company Solid dispersion compositions of tebufelone
WO1995006030A1 (en) 1993-08-24 1995-03-02 G.D. Searle & Co. Hydroxyethylamino sulphonamides useful as retroviral protease inhibitors
WO1994026749A1 (en) * 1993-05-14 1994-11-24 Merck & Co., Inc. Hiv protease inhibitors
RU2089545C1 (ru) * 1994-09-28 1997-09-10 Ярославский государственный технический университет Способ получения 2-метил-2-этил-1,3-диоксолан-4-ил-метилметакрилата
DE19510566A1 (de) * 1995-03-23 1996-09-26 Kali Chemie Pharma Gmbh Benzazepin-, Benzoxazepin- und Benzothiazepin-N-essigsäurederivate sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE19638020A1 (de) * 1996-09-18 1998-03-19 Solvay Pharm Gmbh Die gastrointestinale Durchblutung fördernde Arzneimittel
IL130797A0 (en) * 1997-01-30 2001-01-28 Novartis Ag Hard gelatine capsules containing pharmaceutical compositions substantially free of any oil
WO1999067254A2 (en) * 1998-06-23 1999-12-29 The United States Of America Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Multi-drug resistant retroviral protease inhibitors and use thereof
ES2362404T5 (es) 1998-06-23 2015-11-25 The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Ensayo de aptitud y métodos para reducir la resistencia del VIH a terapia
KR100336090B1 (ko) * 1998-06-27 2002-05-27 윤승원 오일, 지방산 또는 이들의 혼합물을 함유한 난용성 약물의 고형분산제제
DE19906310A1 (de) * 1999-02-16 2000-08-17 Solvay Pharm Gmbh Arzneimittel zur Behandlung von Bluthochdruck
DE19932555A1 (de) * 1999-07-13 2001-01-18 Solvay Pharm Gmbh Arzneimittel mit protektiver Wirkung gegen oxidativ-toxische und insbesondere gegen kardiotoxische Substanzen
WO2001025240A1 (en) 1999-10-06 2001-04-12 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. HEXAHYDROFURO'2,3-B!FURAN-3-YL-N- {3'(1,3-BENZODIOXOL -5- YLSULFONYL) (ISOBUTYL) AMINO! -1-BENZYL-2-HYDROXYPROPYL} CARBAMATE AS RETROVIRAL PROTEASE INHIBITOR

Also Published As

Publication number Publication date
CN101172980B (zh) 2011-11-16
CN100519561C (zh) 2009-07-29
ES2338538T3 (es) 2010-05-10
IL160166A0 (en) 2004-07-25
HU229505B1 (hu) 2014-01-28
EA010883B1 (ru) 2008-12-30
KR100894673B1 (ko) 2009-04-24
PT1448567E (pt) 2010-03-12
BR0212341A (pt) 2004-07-27
AP2004002981A0 (en) 2004-03-31
HK1068887A1 (en) 2005-05-06
CA2459168C (en) 2014-01-28
DE60234952D1 (de) 2010-02-11
CN1553915A (zh) 2004-12-08
SI21463A (sl) 2004-10-31
ZA200401501B (en) 2005-07-27
BRPI0212341B8 (pt) 2021-05-25
SI21463B (sl) 2011-08-31
US20040249175A1 (en) 2004-12-09
PL224030B1 (pl) 2016-11-30
CN101172980A (zh) 2008-05-07
HRP20040320B1 (hr) 2012-11-30
JP2005502707A (ja) 2005-01-27
ATE453648T1 (de) 2010-01-15
AU2002333809B8 (en) 2008-07-03
AU2002333809C1 (en) 2009-02-05
AR036501A1 (es) 2004-09-15
DK1448567T3 (da) 2010-04-26
MXPA04002247A (es) 2005-09-07
AU2002333809B9 (en) 2008-06-26
IL160166A (en) 2012-05-31
EA200400430A1 (ru) 2004-08-26
BRPI0212341B1 (pt) 2019-04-02
AU2002333809B2 (en) 2008-02-28
NO20041434L (no) 2004-06-10
NO328934B1 (no) 2010-06-21
WO2003022853A1 (en) 2003-03-20
HUP0402140A3 (en) 2007-05-29
AP1758A (en) 2007-07-30
PL367817A1 (en) 2005-03-07
HRP20040320A2 (en) 2005-04-30
CA2459168A1 (en) 2003-03-20
US7126015B2 (en) 2006-10-24
CY1109974T1 (el) 2014-09-10
EP1448567B1 (en) 2009-12-30
JP4521185B2 (ja) 2010-08-11
HUP0402140A2 (hu) 2005-02-28
NZ531641A (en) 2005-08-26
EP1448567A1 (en) 2004-08-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100894673B1 (ko) 헥사하이드로-퓨로[2,3-ｂ]퓨란-3-올의 제조방법
AU2002333809A1 (en) Method for the preparation of hexahydro-furo[2,3-b]furan-3-ol
AU2005229435B2 (en) Methods for the preparation of (3R,3aS,6aR) hexahydro-furo[2,3-b]furan-3-ol
CA2669014A1 (en) Methods for the preparation of hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-ol
Srinivas et al. Stereoselective total synthesis of (+)-varitriol
WO2009030733A1 (en) Method for the synthesis of 4-alkoxy-, 4-hydroxy- and 4-aryloxy-substituted tetrahydro-furo[3,4-b]furan-2(3h)-one compounds
EP0583171B1 (en) (3R,5S)-3,5,6-trihydroxyhexanoic acid derivatives and methods for their production
JP2005510467A (ja) プロテアーゼ阻害剤中間体の調製方法
CN114341098B (zh) 环戊烷化合物的制备方法、内酯化合物的制备方法、二醇化合物的制备方法和化合物
DK2643326T3 (en) A process for the preparation of (3R, 3aS, 6aR) -hexahydrofuro [2,3-b] furan-3-ol
TWI323260B (en) Method for the preparation of hexahydro-furo[2,3-b]furan-3-ol
MXPA06011281A (en) METHODS FOR THE PREPARATION OF (3R,3aS,6aR) HEXAHYDRO-FURO[2,3-b]FURAN-3-OL

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20130321

Year of fee payment: 5

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20140320

Year of fee payment: 6

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20160318

Year of fee payment: 8

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20170317

Year of fee payment: 9