JPH0130828B2

JPH0130828B2 -

Info

Publication number: JPH0130828B2
Application number: JP8028679A
Authority: JP
Inventors: Jee Boorudoin Jon; Ii Makukuruua Deiuitsudo
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1978-06-27
Filing date: 1979-06-27
Publication date: 1989-06-22
Also published as: JPS557286A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明はエピハロヒドリンエナンチオマー及び
中間体を製造する方法に関するものである。エピブロモヒドリンエナンチオマーは分割法に
よつて製造されていたそしてエピクロロヒドリン
エナンチオマーは、エピブロモヒドリンから誘導
される１―ブロモ―３―クロロプロパン―２―オ
ールから製造されていた。〔ケミシエー・ベリヒ
テ48巻1862〜184頁（1915年）〕。スルフオニルオキシハロアルコールからエピハ
ロヒドリンエナンチオマーを製造する改良法が発
見されたそしてまた合成に有用な中間体と製造す
る改良法が発見された。本発明の実施化は、式（式中、Ｚはフエニル、モノ置換フエニル、CF₃
またはC₁〜C₆アルキルである。ＸはClまたはBr
である。）を有するアルコールのエナンチオマー
をアルカリ金属グリコレートで処理しエピハロヒ
ドリンを蒸溜によつて採取することからなるエピ
ハロヒドリンのエナンチオマーを製造する方法で
ある。反応は次式によつて示される。生成物は、反応混合物から、室温における直接
真空蒸溜によつて良好な収率で採取される。Ｚはフエニル、モノ置換フエニルまたはC₁〜
C₆アルキルである。モノ置換フエニル基は、C₁
〜C₃アルキルフエニル例えばＰ―プロピルフエ
ニル、Ｏ―メチルフエニル及びｍ―エチルフエニ
ル、Ｐ―NO₂―フエニル、Ｐ―OCH₃―フエニ
ル、２―クロロフエニルなどによつて例示され
る。C₁〜C₆アルキル基は、CH₃、Ｃ（CH₃）₃、イ
ソプロピル、ｎ―ヘキシルなどを包含する。Ｐ―
メチルフエニル及びCH₃基が好適である。アルカリ金属グリコレートは、ＫまたはNaエ
チレングリコレートを包含する。Naエチレング
リコレートが好適である。普通の低沸点溶剤／強塩基例えばメタノール／
NaOCH₃を反応（¹）におけるグリコレートの
代りに使用する場合は、室温における直接真空蒸
溜によつて得られる生成物の収量は低い。本発明の中間体である（Ｓ）―グリセロール―
１，２―アセトナイトの製造法は以下のとおりで
ある。すなわち、(a)適当な溶剤中において式を有する1.2：5.6―ジ―Ｏ―イソプロピリジン―
Ｄ―マンニトールを四酢酸鉛で処理し、(b)(a)から
の反応生成物をアルカリ金属硼水素化物で還元
し、(c)(b)からの反応混合物をハロゲン化アンモニ
ウムで処理することから式の（Ｓ）―グリセロール―1.2―アセトナイドの
製造法される。適当な溶剤は、テトラヒドロフラン（THF）、
酢酸エチル、ジメチルフオルムアミド（DMF）
などのような中性化合物を包含する。THF及び
酢酸エチルは好適な溶剤である。ハロゲン化アンモニウムはNH₄Br及びNH₄Cl
を包含する。NH₄Clが好適である。 (a)工程におけるPb（OAc）₄と(B)との反応は、何
れの有利な温度でも実施し得る。約10℃以下の温
度が好適である。四酢酸鉛対(B)の好適なモル比は
約１：１である。工程(b)の還元は、また、普通の温度で実施され
る。好適な温度は、約10℃以下である。NaBH₄
還元剤は、一般に溶液例えば水性NaOH中の溶
液として反応混合物に加えられる。NaBH₄の量
は変化し得る。(B)反応剤１モル当りNaBH₄約２
モルを使用することが好適である。工程(b)の反応は、反応を完了せしめるのに充分
な時間例えば約０℃で約30分及び室温で約90分進
行せしめる。適当な時間で、NH₄ClをPHが約８
に達するまで溶液に加える。反応溶剤を減圧下で
除去した後、普通の操作方法を使用して生成物(A)
を採取する。過沃素酸ナトリウム〔シンセシス423巻（1977
年）；バイオケミストリー３巻976頁（1964年）〕
をPb（OAC）₄の代りに使用する場合は、得られる
生成物は一般にラセミ体である。 H₂／ラネーニツケル〔J.Biol.Chem.128巻463
頁（1939年）〕をNaBH₄の代りに使用する場合
は、得られる収量は、ラネーニツケルの品質のよ
つて変化する。式(A)のグリセロールは、特に（Ｓ）及び（Ｒ）
エピハロヒドリンの製造における中間体として有
用である。次のフローシートはこの利用性を示
す。１及び２に関する反応は、J.A.C.S.64巻1291頁
（1942年）に説明されている。反応３はテトラヘ
ドロン・レターズ4361頁（1966年）に説明されて
いる反応に関するものである。反応５及び６は、
ラセミ反応剤を使用して実施される。〔Bull.Chem.Soc.Japan39巻413頁（1966年）〕。フローシートによつて例示される製造は、費用
のかかるそして不充分な分割操作を必要とするこ
となしに、普通の出発物質〔化合物(A)〕から直接
エピハロヒドリン特にエピクロロヒドリンの
（Ｓ）または（Ｒ）エナンチオマーを製造し得る
ことを示す。エピハロヒドリンは、有機合成における広い利
用性を有している。エピハロヒドリンのエナンチ
オマーは、特に医薬利用性を有する特殊な異性体
を製造するために使用することのできる中間体を
製造するのに有用である。１つこのような製造
は、次の反応式によつて例示される。生成物(C)は、商業的なβ―アドレナリン遮断剤
である。反応Ａの工程１の型の反応を利用する他の製造
は、次の反応式によつて例示される。前記式中、ＸはＨ、CHO、CNまたはOCH₃で
ある。 DMF中のNaHのような強塩基を前記反応に使
用する場合は、中間体〔(C)または（C¹）〕は
（Ｓ）及び（Ｒ）異性体の混合物として得られる。なお、前記フローシートの工程(5)で得られる型
の新規なスルフオニル中間体は次式（ここでＬはCH₃である。）によつて示されるが、
この化合物については次のような反応もあり得
る。アリールはフエニル

【式】（ＸはCl、 CHO、CN、C₁〜C₄アルコキシなどのような置換
分である。）ピリジル、シアノピリジル、４―モ
ルフオリノ―１、２、５―チアジアリゾルなどの
ような基を包含する。 (E)化合物のエナンチオマー即ち（Ｒ）または
（Ｓ）―異性体を反応に使用する場合は、塩基及
びＬ基の型は、最終生成物の異性体配置に対して
影響を及ぼす。この作用の例示は次の式である。メシルオキシエポキシプロパンを使用する場合
は、エナンチオマーの混合物が得られる。以下の例は、本発明の方法を説明する。温度は
すべて℃である。例１（原料化合物(A)の製造例）（Ｓ）―グリセロール―１、２―アセトナイド THF（400ml）中の1.2：5.6―ジ―Ｏ―イソプロ
ピリジン―Ｄ―マンニトール（80.0ｇ、0.3モル）
の氷冷溶液に、温度を10℃以下に保持しながら撹
拌下で乾燥Pb（OAC）₄（134ｇ、0.3モル）を少量
づつ加える。溶液を氷冷しながら30分撹拌し次に
氷冷なしに更に30分撹拌する。スーパーセルを通
して過しそして氷浴中で過した後に、４％水
性NaOH（400ml）中のNaBH₄（22.9ｇ、0.62モ
ル）の溶液をはげしく撹拌しながらそして温度を
10℃以下に保持しながら滴加する。氷浴中で30分
そして室温で９分撹拌した後に、固体の塩化アン
モニウムを約PH8で緩衝化されるまで加える。
THFを減圧下で除去しそして得られた水溶液を
NaClで飽和する。酢酸エチルで抽出した後に、
有機相をNaClで飽和した５％水性NaOHで洗滌
し、乾燥（Na₂SO₄）し次に濃縮する。蒸留によ
つて、純粋な（Ｓ）―グリセロール１、２―アセ
トナイド（58.4ｇ、73％）を得る。沸点80〜90
℃／20mm。 ¹HNMR（CDCl₃）1.45（6H、Ｓ）、
3.5〜4.5（6H、ｍ）。〔α〕D²⁵＝11.3（Ｃ＝5.174、
CH₃OH）。例２ (a) （Ｒ）―３―トシルオキシ―１，２―プロ
パンジオールピリジン（300ml）中の（Ｓ）―グリセロール
―1.2―アセトナイド（72.0ｇ、0.55モル）の氷冷
溶液に、撹拌しながら、Ｐ―トルエンスルフオニ
ルクロライド（104.0ｇ、0.55モル）を少量づつ
加える。冷却器中で16時間放置した後に、反応混
合物をエーテル（300ml）でうすめ、INHClで水
性洗液が酸性になるまで洗滌し次に飽和水性
NaHCO₃で洗滌する。エーテル相を乾燥
（Na₂SO₄）し次に濃縮して（Ｒ）―３―トシル
オキシプロパンジオールアセトナイド（141.0ｇ、
91％）を得る。これを精製することなしに使用す
る。アセトン（100ml）及びINHCl（300ml）中の前
記からのアセトナイドを、蒸気浴上で30分加熱す
る。得られた溶液を濃縮乾沽し次に残留物を
CH₂Clに溶解する。乾燥（NasSO₄）及び濃縮後
に、得られた油を放置によつて固化する。残留溶
剤を25℃及び0.5mmで18時間にわたつて除去して
（Ｒ）―３―トシルオキシ―1.2プロパンジオール
（121.0ｇ、100％）を得る。融点54〜59℃（文献
＝61〜63℃）。 ¹HNMR（CDCl₃）2.4（3H、Ｓ）、
3.3〜4.3（7H、ｍ）、7.35及び7.8（4H、2d、Ｊ＝
８）。 (b) （Ｒ）―グリシドールメタノール（200ml）及びエーテル（100ml）中
の（Ｒ）―３―トシルオキシ―1.2―プロパンジ
オール（120.5ｇ、0.49モル）の氷冷溶液に、約
１時間にわたつてナトリウムペレツト（10.7ｇ、
0.45モル）を３回にわけて加える。撹拌を氷冷し
ながら１時間つづける。反応混合物を30℃で濃縮
し次に残留物をエーテルに入れる。過後、溶剤
を30℃／25mmで除去し次に残留物をクロロフオル
ムで処理し次に再濃縮して微量のメタノールを除
去する。更に前述したようにクロロフオルム処理
して（Ｒ）―グリシドール（33.5ｇ、93％）を得
る。これを精製することなしに次の工程に使用す
る。 (c) （Ｓ）―３―メシルオキシ―1.2―エポキ
シプロパントルエン（100ml）中の（Ｒ）―グリシドール
（5.0ｇ、0.068モル）及びトリエチルアミン（8.1
ｇ、0.080モル）の氷冷溶液に、15分にわたつて、
トルエン（25ml）中のメタンスルフオニルクロラ
イド（8.0ｇ、0.070モル）を加える。撹拌を冷却
しながら１時間つづける。溶液を過し次に濃縮
して粗製（Ｓ）―３―メシルオキシ―1.2―エポ
キシプロパンの80〜85％収率を得る。この物質
は、更に精製することなしに使用することができ
る。蒸溜によつて、生成物（61％）を得る。沸点
92〜95℃／0.1mm。〔α〕D²²＝23.7℃（Ｃ＝5.16、
CH₃OH）、 ¹HNMR（CDCl₃）4.5（1H、dd、Ｊ
＝12、Ｊ＝３）、4.1（1H、dd、Ｊ＝12、Ｊ＝６）、
3.3（1H、ｍ）、3.1（3H、Ｓ）、2.8（2H、ｍ）。 (d) （Ｒ）―エピクロロヒドリン濃HCl（20ml）を、15〜20分にわたつて、（Ｓ）
―３―メシルオキシ―1.2―エポキシプロパン
（5.0ｇ、0.003モル）に加える。更に30分撹拌し
た後に、水を除去し次にエタノールを蒸発する。
最後に残留エタノールを室温及び0.1mmで除去し
て（Ｒ）―３―メシルオキシ―２―ヒドロキシ―
１―クロロプロパン（5.4ｇ、85％）を得る。
¹HNMR（CDCl₃）4.35（2H、ｄ）、4.1（1H、ｍ）、
3.65（2H、ｄ）、3.1（3H、Ｓ）、2.9（1H、ブロード
Ｓ）。〔α〕D²²＝7.1゜（Ｃ＝5.78、CH₃OH）。乾燥エチレングリコール（20ml）中の（Ｒ）―
３―メシルオキシ―２―ヒドロキシ―１―クロロ
プロパン（5.4ｇ、0.029モル）に、乾燥エチレン
グリコール（20ml）中のナトリウムエチレングリ
コレート〔ナトリウムペレツト（0.8ｇ、0.034
ml）から〕の溶液を添加する。15分撹拌した後
に、（Ｒ）―エピクロロヒドリン（2.2ｇ、86％）
を室温及び0.2mmで反応混合物から蒸溜しそして
ドライアイス／アセトン中にトラツプする。
¹HNMR（CDCl₃）3.6（2H、ｄ）、3.2（1H、ｍ）、
2.8（2H、ｍ）。〔α〕D²²＝33.0゜（Ｃ＝4.22、
CH₃OH）。 60℃の釜温度をもつて6′5％のOV―17カラムを
使用してHP5710A装置上の分離用GCによつて少
量の試料を更に精製して、（Ｒ）―エピクロロヒ
ドリンを得る。〔α〕D²³〕34.3゜（Ｃ＝1.50、
CH₃OH）。例３（Ｓ）―エピクロロヒドリン CCl₄（20ml）及びDMF（50ml）中のトリフエニ
ルフオスフイン（13.2ｇ、0.05モル）に、DMF
（50ml）中の（Ｒ）―３―トシルオキシ―1.2―プ
ロパンジオール（12.3ｇ、0.05モル）を一度に加
える。添加終了後に、温度を15分にわたつて50℃
に増大する。次に、混合物を３時間撹拌せしめ
る。残留溶剤を除去（50℃、２mm）にし次に残留
物をH₂Oに入れ、乾燥（Na₂SO₄）し次に濃縮す
る。残留溶剤を25℃及び0.2mmで18時間にわたつ
て除去する。乾燥エチレングリコール（50ml）中のトリフエ
ニルフオスフインオキシド及び（Ｓ）―３―トシ
ルオキシ―２―ヒドロキシ―１―クロロプロパン
からなるこの残留物に、乾燥エチレングリコール
（50ml）中のナトリウムエチレングリコレート
〔ナトリウムペレツト（1.25ｇ、0.054モル）か
ら〕の溶液を加える。15分撹拌した後に、（Ｓ）
―エピクロロヒドリンを室温及び0.2mmで反応混
合物から蒸溜しそしてドライアイス／アセトン中
にトラツプする。 ¹HNMRは、微量のCH₂Cl₂及
びH₂Oが存在することを示す。〔α〕D²⁰＝28.1゜
（Ｃ＝2.47、CH₃OH）。少量の試料を分離用GCによつて精製して純粋
な（Ｓ）―エピクロロヒドリンを得る。〔α〕
D²³＝33.0゜（Ｃ＝2.47、CH₃OH）。例２及び３におけるクロロ反応剤の代りに相当
するブロモ反応剤を使用すると、同様なエピブロ
モヒドリンが得られる。

Claims

【特許請求の範囲】１式（式中、Ｚはフエニル、モノ置換フエニルまたは
C₁〜C₆アルキルである。ＸはClまたはBrであ
る。）のアルコールのエナンチオマーをアルカリ
金属グリコレートで処理し次にエピハロヒドリン
を蒸溜によつて除去することを特徴とするエピハ
ロヒドリンのエナンチオマーの製法。２ＺがＰ―トリルまたはメチルでありそしてグ
リコレートがナトリウムエチレングリコレートで
ある特許請求の範囲第１項記載の方法。３前記エピハロヒドリン及びアルコールが
（Ｓ）―異性体でありそしてＺがＰ―トリルであ
る特許請求の範囲第２項記載の方法。４前記エピハロヒドリン及びアルコールが
（Ｒ）―異性体でありそしてＺがメチルである特
許請求の範囲第２項記載の方法。５エピハロヒドリンがエピクロロヒドリンであ
る特許請求の範囲第３項または第４項記載の方
法。