DE2508281B2 - Verfahren zur Herstellung eines optisch aktiven, substituierten Hydroxycyclopentanessigsäure- γ -lactons - Google Patents

Description

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worin R eine Acetyl- und R¹ eine Hydroxymethylgruppe darstellen, dadurch gekennzeichnet, daß man a) 1-2-Acetoxybernsteinsäuredichlorid mit ungefähr der fünfachen molaren Menge eines Ma'ionsäureesiersaizes der allgemeinen Forme!

COO

/ CH

COOR²

[X-L

worin R¹ eine niedere Alkylgruppe bedeutet und X ein einwertiges Magnesiumkation der Gruppe MgBr⁺ oder MgCl⁺ oder MgJ⁺ darstellt, 5 bis 24 Stunden bei -30 bis +30° C zu einem 3,6-Dioxo-4-acetoxyctandicarbonsäureester umsetzt, b) diesen Ester durch Behandlung mit einer wäßrigen

30 gepufferten Lösung mit einem pH-Wert von ungefähr 5 bis U für die Dauer von OJS bis 2,5 Stunden zu einem 2-Carbo(niederalkyloxy)-3-oxo-5-acetoxy-1-cyclopentenessigsäureester cyclisiert, c) die erhaltene Cyclopentenverbindung durch katalytische Hydrierung mittels Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetalls oder Edelmetalloxids als Hydrierkatalysator in einem inerten organischen Lösungsmittel bei einem Druck zwischen Normaldruck und 5 at zum entsprechenden Cyclopentan hydriert, d) dann die Ketogruppe der erhaltenen Cyclopentanverbindung unter Verwendung von Natriumborhydrid in einer wäßrigen gepufferten Lösung bei einem pH-Wert von 3 bis 9 zur Hydroxygrupp^ hydriert, e) den erhaltenen 2-Carbo(niederalkyloxy)-3-hydroxy-5-acetoxy-l-cyclopentanessigsäureester durch alkalische Hydrolyse bei einer Temperatur von etwa 0 bis 30⁰C und anschließende Acylierung der Kydrcxygruppe unter Anwendung von Acetylchlorid zu dem entsprechenden Lacton der vorstehenden Formel I, worin R¹ eine Carboxylgruppe und R einen Acetylrest darstellt, cyclisiert, f) die Carboxylgruppe des erhaltenen y-Lactons entweder mit einem niederen Chlorameisensäurealkylester in eine gemischte Anhydridgruppe überführt oder durch Umsetzung mit Thionylchlorid in die Säurechloridgruppe überführt und anschließend das Anhydrid oder Säurechlorid mit einem Oberschuß an Natriumborhydrid zum entsprechenden 3-Acetoxy-2-hydroxymethyl-S-hydroxycyclopentanessigsäure-y-lacton reduziert

Die Erfindung betrifft das im Patentanspruch angegebene Verfahren zur Herstellung eines optisch aktiven.substituiertenHydroxycyclopentanessigsäure-ylactons.

Diese Verbindung wird für die Herstellung von Prostaglandinen verwendet

Obwohl die Prostaglandine in verschiedenen Zellgeweben in natürlicher Weise vorkommen, sind in der Literatur viele Versuche zu einer Synthese solcher Stoffe beschrieben, weil die Konzentration in den Geweben sehr niedrig ist

Eine der einfachsten chemischen Totalsynthesen der Prostaglandine wurde von E. J. Corey und Mitarbeitern im J. Am. Chem. Soc Bd. 91 (1969), S. 5675, beschrieben. Dieser Weg erforderte die Synthese geeigneter Vorstufen, die Derivate des Lactons von 2-Hydroxy-lcyclopentanessigsäure waren. Der von E. J. Corey und Mitarbeitern in J. Am, Chem. Soc, Bd. 92 (1970), S. 397, berichtete Syntheseweg für optisch aktive Prostaglandine als die natürlich vorkommenden Formen erforderte die Aufspaltung einer als Zwischenprodukt erhaltenen (+J-Cyclopentanhydroxysäure durch (+)-Ephedrinsal· ze, um das (-)-Isomere zu erhalten. Dieses letztere wurde dann in das Lacton überführt Das Lacton ist die Schlosselverbindung für eine sterisch kontrollierte Synthese der Prostaglandine in den Reihen F und E, d. h. derjenigen mit Sauerstoff-Funktionen in den Stellungen 9 und 11. Die Prostaglandine E können nach in der Literatur bekannten Methoden in Prostaglandine A überführt werden.

Im J. Am. Chem. Soc. Bd. 93 (1971), Seiten 1489 bis 1493, wurde von Corey und Mitarbeitern ein weiterer

4"> Syntheseweg zur Herstellung von Prostaglandinen über bicyclische Lactone beschrieben, der teilweise in der Zeitschrift »Chemie in unserer Zeit«, 7. Jahrgang (1973), Nr. 2, Seiten 43 bis 47, referiert wurde. Nach diesem bekannten Verfahren wurde zunächst aus Cyclopenta-

->o dienyl-thailium, das seinerseits aus Cyclopentadien mit Thalliumhydroxid oder Thalliumsalzen erhalten werden mußte und wie alle Thalliumverbindungen sehr stark toxisch war, in drei Stufen ein bicyclisches Keton hergestellt, wobei in einer dieser Stufen als weitere gefährliche Substanz 2-Chloracrymitril eingesetzt wurde. Darüber hinaus war in diesem bekannten Verfahren wie bei anderen bekannten Arbeitsweisen eine Racemattrennung erforderlich, die sich aber beim erfindungsgemäßen Verfahren erübrigt. Insgesamt besteht

bo das bekannte Verfahren aus 9 Stufen, ausgehend von Cyclopentadien, um den entsprechenden vergleichbaren bicyclischen Lactonalkohol in der gewünschten enantiomeren Form zu erhalten. Für diese 9 Stufen wurde eine Gesamtausbeute von 10 bis 15% erreicht. Demgegen-

b5 über beträgt die Gesamtausbeute bei dem erfindungsgemäßen Verfahren einschließlich der Herstellung des als Ausgangsmaterial zu verwendenden 2-Acetoxybernsteinsäuredichlorids etwa 20%.

Das erfindungsgemäße Verfahren stellt einen neuen Syntheseweg für die Herstellung eines optisch aktiven substituierten Hydroxycyclopentanessigsäurelactons der Formel

RO

worin R eine Acetyl- und R¹ eine Hydroxymethylgrappe bedeuten, dar. In der Formel erstrecken sich Bindungen mit α-Konfiguration hinter die Papierebene und weiden durch gebrochene Linie dargestellt, während die Bindung mit ^-Konfiguration aus der Papierebene herausragt und durch eine sich verdickende !Linie dargestellt ist Dss erfindungsgemäße Verfahren erfordert keine Aufspaltung des racemischen Gemisches für die Herstellung des optisch aktiven Lactons. Es ermöglicht die Benutzung des entsprechenden optischen aktiven Ausgangsmaterials, dessen chirale Zentren überraschenderweise die Stereochemie aller folgenden Reaktionsschritte kontrollieren. Somit erhält man die vorher bestimmbare Verbindung der vorstehenden Formel I. Die durchzuführenden Reaktionen sind dem Fachmann an sich bekannt

(I) in Als Ausgangsmaterial wird ein optisch aktives Anhydrid eines 1-Maleinsäurederivates, in dem die Hydroxylgruppe durch Acetylierung geschützt ist, verwendet Hieraus erhält man das für das erfindungsgemäße Verfahren als Ausgangsmaterial notwendige I A.cetoxybernsteinsäuredichlorid nach bekannten Verfahren.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch das folgende Reaktionsschema veranschaulicht, in dem noch die Stufe A der Herstellung des Ausgangsmaterials (IH) aus der l-Maleinsäureanhydridverbindung II mit

angegeben ist

H₃CCOO^,

H₃CCOq ^COCI

'-CO'
Il

COCI
III

/ CH

COO¹

COOR²

H₃CCOO, I COOR^{2 H}'^CCOC\ /H₂-COOR² H₃CCOO^ .CH₂-COOR²

COOR²

IV

Vl

CH₂-COOR²

HO TOOR² VII

In den einzelnen Stufen wird wie folgt gearbeitet: Stufe A (Herstellung des Ausgangsmaterials)

Die optisch aktive Verbindung der Formel II dann nach den in der Literatur für die Herstellung des Anhydrids des I-Isomeren der O-Acetylmaleinsilure beschriebenen Methoden erhalten werden (vgl. Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4. Aufl., Hauptwerk Band 18 [1934], Seite 81 und B. Jonen, J. Chem. Soc. 136,1933, Seite 788).

Für die Herstellung der Ausgangsverbindung III werden als bevorzugte Acylierungsmittel Essigsäuroanhydrid, Acetylchlorid und Benzoylchlorid verwendet. Die Umwandlung des Anhydrids Π in das Säurechkirid 111 erfolgt in der Weise, daß man zu dem geschützten Anhydrid der !-Maleinsäure einen Überschuß von U-Dichlormethyl-methyläther und wasserfreies ZnCI₂

COOH

H₂OH

VIII

gibt und das Gemisch ungefähr 2 bis 6 Stunden am Ruckfluß erhitzt. Die erhaltene Verbindung III kann durch Destillation gereinigt werden.

Stufe B

Das l-2-Acetooxybernsteinsäuredichlorid wird mit ungefähr der 5fachen molaren Menge eines Malonsäureestersalzes der im Patentanspruch angegebenen Formel behandelt. Die Reaktionstemperatur liegt zwischen -30 und+30⁰C und die Reaktionszeit zwischen 5 und 24 Stunden. Als Lösungsmittel verwendet man vorzugsweise ein wasserfreies inertes organisches Lösungsmittel, wie beispielsweise einen niederen Alkyläther, Dioxan oder Tetrahydrofuran (THF), THF ist das bevorzugte Lösungsmittel. Das Reaktionsprodukt IV erhält man durch Entfernung des Lösungsmittels unter Hochvakuum.

"m
I
I

Stufe C

Die Cyclisierung des in der Stufe B erhaltenen Diketons IV erfolgt in der Weise, daß man das Diketon 0,5 bis 2$ Stunden in einer gepufferten Lösung mit einem pH-Wert zwischen ungefähr 5 und ungefähr 11, vorzugsweise zwischen 6 und 9, rührt Die gepufferte Lösung wird beispielsweise durch Zugabe von Triäthanolamin zu wäßriger HCl hergestellt Ein Alkalimetalloder Erdalkalimetallcarbonat, -bicarbonat -citrat oder -phosphat kann für diesen Zweck ebenfalls verwendet werden. Vorzugsweise kann Calcium- oder Magnesiumcarbonat verwendet werden sowie auch im Handel erhältliche Sorten, z. B. oxidhaltige Carbonate, wie Magnesiumcarbonal mit 40% Magnesiumoxid. Ein Überschuß, der ungelöstes Magnesiumcarbonat enthält, wird bevorzugt Der Ringschluß führt zu der entsprechenden Cyclopentenonverbindung, in der die Acetoxygruppe eine «-Konfiguration aufweist

Stufe D

Die Hydrierung der Doppelbindung des Cyclopentenone V wirft stereochemische Probleme auf, weil das erwünschte Cyclopentanon VI die beiden Substituenten, die die Vorläufer der Seitenkette der Prostaglandine sind, in der gewünschte Konfiguration aufweisen muß. So müssen die optisch aktiven Verbindungen der Formel I die Zwischenprodukte für die Synthese der natürlich vorkommenden Prostaglandine darstellen, den Substituenten R¹ in der ^-Stellung und die Acetoxygruppe in der α-Stellung aufweisen.

Es ist von wesentlicher Bedeutung und überraschend, daß die ursprüngliche Stellung der Acetoxygruppe die Konfiguration des hydrierten Produktes bestimmt Wenn diese Gruppe eines «-Stellung aufweist, nehmen die erhaltenen Produkte im Hinblick auf die beiden angrenzenden chiralen Zentren die richtige Konfiguration an, so daß die folgenden Stufen zu dem gewünnhten Laclon I führen. Die Reduktion wird mittels Wasserstoffgas in Gegenwart eines Edelmetalls oder eines Edelmetalloxids als Hydrierkatalysator durchgeführt Beispielsweise erzielt man ausgezeichnete Ergebnisse mit einem Katalysator aus Palladium auf Bariumsulfat oder Holzkohle sowie Platinoxid vergiftet mit einer Spur Pyridin oder Rhodium. Die Hydrierung wird in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise einem aromatischen Lösungsmittel, wie Benzol, bei einem Druck zwischen Normaldruck und 5 at durchgeführt

Stufe E

Diese Stufe der Reduktion der Ketogruppe der Cydopentanverbindung VI zur Hydroxylgruppe besitzt insofern Bedeutung als diese Hydroxylgruppe als Vorstufe für die Synthese der natürlich vorkommenden Prostaglandine in der «-Stellung stehen muß.

Es wurde gefunden, daß die Verwendung von Natriumborhydrid in Pufferlösung bei einem pH-Wert von 3 bis 9, vorzugsweise 4 bis 74, besonders gut für die stereo-selektive Reduktion der Ketogruppe geeignet ist Vorzugsweise wird die Pufferlösung unter Verwendung eines Alkalimetallphosphats, -citrats oder -monophthalats hergestellt

Aus der Verbindung VI wird damit die entsprechende Hydroxylverbindung mit der erwünschten Konfiguration erhalten.

Stufe F

Die alkalische Hydrolyse der Verbindung VII und die darauffolgende Acylierung ergibt das Lacton VIII der Hydroxycyclopentanessigsäure. Die alkalische Hydrolyse kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden. Alkalimetallcarbonate und Alkalimetallhydroxide in niederen Alkanolen oder in Gemischen von Wasser und mit Wasser mischbaren organischen

ίο Lösungsmitteln sind zur Durchführung geeignet

Die Hydrolysereaktion wird zwischen ungefähr 0°C und ungefähr 30⁰C durchgeführt Die Acylierung der Hydroxylgruppe mit gleichzeitiger Lactonisierung kann direkt mit dem rohen Reaktionsprodukt vorgenommen werden. Als Acylierungsmittel wird Acetylchlorid verwendet

Stufe G

Die Reduktion der Carboxylgruppe der Verbindung

VIII erfordert die Verwendunf eines Mittels, das die anderen Carbonylgruppen des Moleküls nicht angreift Daher wird die Carboxylgruppe entweder zunächst durch Reaktion mit einem niederen Alkylester der Chlorameisensäure in eine gemischte Anhyüridgruppe übergeführt oder durch Reaktion mit Thionylchlorid in eine Säurechloridgruppe umgewandelt Die Säurechloridgruppe oder gemischte Anhydridgruppe wird dann mit einem Überschuß von Natriumborhydrid reduziert Das als Ausgangsmaterial zu verwendende I-Acet oxybernsteinsäuredichlorid (Verbindung III) ist wie folgt hergestellt worden:

Es wurden 26 g i-Maleinsäure (0,19 Mol) nach in der Literatur bekannten Verfahren durch Erhitzen am Rückfluß in 30 ml Acetylchlorid in l-2-Acetoxybern-

i"> steinsäureanhydrid überführt Die durch diese Reaktion erhaltene Anhydridlösung wurde abgekühlt und mit einem Überschuß von 70 g 1,1-DichlormethyI-methyläther (0,57 Mol) und 500 mg wasserfreiem ZnCI₂ versetzt Nach 4stündigem Erhitzen am Rückfluß wurde die Lösung abgekühlt Dann wurden 500 ml Benzol zugegeben, und die Lösung wurde nach dem Dekantieren filtriert und im Vakuum eingedampft Als Rückstand erhielt man 1-2-Acetoxybernsteinsäuredichlorid. Durch Destillation wurde die reine Verbindung vom Kp.0.05

Ai 75-78°C [λ]?: 10° (1% in CHCl₃) erhalten. Die Ausbeute betrug ungefähr 80%.

Beispiel

a) Herstellung der Verbindung IV, 1-3,6-Dioxy-4-acetoxyoctandicarbonsäuredimethylester

(Stufe B)

63,6 g l-2-Acetoxybernsteinsäuredichlorid (0,3 Mol) wurden zu einer Lösung eines Malonsäureestersalzes hinzugegeben, die dadurch erhalten worden ist, daß man eine kräftig gerührte Suspension von 72 g Magnesium (3,0 Mol) in 1000 ml Tetrahydrofuran (THF) (frisch über Lithiumaluminiumhydrid destilliert) so schnell mit 350 g Äthylbromid (3,2 Mol) versetzte, daß eine Temperatur von 30 bis 35° C aufrechterhalten wurde. Sofern nach Beendigung der Zugabe nichtumgesetztss Magnesium vorhanden war, wurden 10 g Äthylbrcmid zugegeben und das Reaktionsgemisch 1 Stunde lang am Rückfluß erhitzt. Dann wurde das Kühlerwasser abgestellt und ein Stickstoffsfom über das Reaktionsgemisch geleitet, um überschüssiges Äthylbromid zu entfernen. Die Lösung wurde dann in einem Eis-Acetonbad auf —20° C abgekühlt Danach wurden 2500 ml THF zugegeben.

Unter Aufrechterhaltung einer Temperatur unter — 10°C wurden 177 g saurer Malonsäuremethylester (1,5 Mol) in 500 ml THP zugegeben. Nach Beendigung der Zugaben wurden die Lösung 2 Stunden am Rückfluß erhitzt und dann auf 25⁰C abgekühlt. Nach Zugabe des -> l-2-Acetoxybernsteinsäuredichlorids wurde die Lösung Ober Nacht gerührt und dann in 1800 ml 1 η Salzsäure gegoi»en. Die THF-Schicht wurde so lange mit jeweils 500 ml 1 m Phosphatpuffer (pH-Wert 6,5) gewaschen, his der pH-Wert des Puffers unverändert blieb. Nach ι ο Trocknen der organischen Schicht über Magnesiumsulfat und Eindampfen erhielt man 70 g des rohen

1-3,6-Dioxy^-acetoxy-octandicarbonsäuredimethylester, der ein öliges instabiles Produkt darstellt, das die folgenden NMR-Absorptionsmaxima (ausgedrückt in |-, (!-Einheiten) in CDCI aufweist: δ 2,10 (s, 3H); <5 3,1 -3,9 (m, 6H); 6 3,69 (s, 6H); 6 5,46 (t, 1 H). Dieses instabile Produkt wurde sobald als möglich weiter verarbeitet.

b) Herstellung der Verbindung V, 2-Carbomethoxy-

S-oxo-S-acetoxy-1 -cyclopentenessigsäuremethylester

(Stufe C)

Eine Lösung von 70 g des nach a) erhaltenen Dimethylesters der l-3,6-Dioxo-4-acetoxy-octandicarbonsäure (IV) in 500 ml Äther wurde zu einer kräftig _>-, gerührten Suspension von 30 g MgCOj (Handelsprodukt, das 40% MgO enthält) in 1000 ml Wasser gegeben. Nahezu sofort betrug der pH-Wert der Lösung 6,0 bis 6,5 und blieb in diesem Bereich während der gesamten Reaktion. Nach 30 Minuten wurde das Reaktionsge- jo misch filtriert und die Ätherschicht von der wäßrigen Schicht abgetrennt. Die Ätherschicht wurde mit 100 ml 1 m Phosphatpuffer (pH 7) gewaschen. Die vereinigten wäßrigen Schichten wurden mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, mit Kochsalz gesättigt und dreimal mit r, jeweils 500 ml Äthylacetat extrahiert. Nach dem Trocknen des Äthylacetatextraktes über Magnesiumsulfat und Abdampfen des Äthylacetats erhielt man 55 g eines Öls, das schnell kristallisierte. Durch Umkristallisaiion au* Teiracniorkohienstoff erhieit man 4< g .;<>

2-Carbomethoxy-3-oxo-5-acetoxy-cyclopentenessigsäuremethylester (50%ige Ausbeute, bezogen auf I-2-Acetoxybernsteinsäuredichiorid) in Form weißer Kristalle vom F. 99 bis 100⁰C und [«]'„: - 10,7 (CHCI₃. c= 2,15%). ₄,

c) Herstellung der Verbindung Vl, 2-Carbomethoxy-

3-oxo-S-acetoxy-1 -cyclopentanessigsäuremethylester

(Stufe D)

9,5 g des nach b> erhaltenen Cyclopentenessigsäuremethylesters V wurden in 180 ml Benzol gelöst. Die Lösung wurde bei Zimmertemperatur und atmosphärischem Druck in Gegenwart von 0,5 g Palladium-auf-Ba- riumsnlfat als Katalysator hydriert Als die theoretische Menge an Wasserstoff adsorbiert war, wurde der Katalysator abfiltriert und die Lösung im Vakuum zur Trockne eingedampft Man erhielt 9 g (95%) des Methylesters der 2-Carbomethoxy-3-oxo-5-acetoxy-lcyclopentanessigsäure der Formel VI. Die Verbindung μ war ein ziemlich instabiler Feststoff, der bei 54° C schmolz;[«<]?: 173(1,017% in CHCl₃)

Gewichtsanalyse in % RJrCuH₁₆O₇:
Berechnet: C 5234 H 5,72
gefunden: C53,!4 H 53'-

Die IR-, NMR- und Massenspektren stimmten mit der angenommenen Struktur überein.

d) Herstellung der Verbindung VII, 2-Carbomethoxy-

J-hydroxy-S-acetoxy-1 -cyclopentanessigsäure-

methylester (Stufe E)

8,6 g des nach c) erhaltenen Methylesters Vi wurder in 50 ml Methanol gelöst und zu 500 ml eines auf einer pH-Wert von 53 eingestellten Phosphatpuffers gege ben. Dann wurden bei 5⁰C 20 ml einer wäßrigen Lösung mit einem überschüssigen Gehalt von 1,25 g Natrium' borhydrid zugegeben. Nach 2stündiger Reaktionsdauei bei Zimmertemperatur wurde das Reaktionsgemiscr mit 200 ml Wasser versetzt und dann mehrmals mil Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischer Extrakte (600 ml) wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Man erhieli

8.4 g (98%) rohen 2-Carbomethoxy-3-hydroxy-5-acet oxy-l-cyclopentanessigsäuremethylester. Bei der gas· chromatographischen Prüfung zeigte dieses Produki eiiic S0%igc Rciimeii. Das RönpiöuüKi näiic aiii Substituenten in der gewünschten Orientierung. Die Verbindung ließ sich nicht ohne Zersetzung destillieren Die wesentlichen Absorptionspeaks im NMR-Spektrurr in CDCIj treten bei folgenden Frequenzen, ausgedrücki ino-Einheiten, auf:

2.05 (3H. Single«), 3,65 (3H₁ Singlett),

3,72 (3H, Singlett), 430 bis 4,70(1 H, Multiple«),
5,18 bis 5.43 (IH, Multiple«).

Das IR-Spektrum (rein) zeigte charakteristische Bander bei den folgenden Frequenzen:

3450,2920, 1730, 172S, 1710, 1435, 1J70. 1270, 124υ, 1200 1160,1040,1020,950.890 cm ·-'.

Gewichtsanalyse in %

Berechnet: C 52,55 H 6,60
gefunden: C 52,16 H 6,59.

e) Herstellung der Verbindung VIII.y-Lacton der

3-Acetoxy-2-carboxy-5-hydroxycyclopentanessigsäure

(Stufe F)

95 mg des nach d) erhaltenen 2-Carbomethoxy-3-hydroxy-S-acetoxy-cyclopentanessigsäuremethylesters in einem ml Methanol wurden bei 0⁰C unter einer Stickstoffatmosphäre zu einer Lösung von 180 mg Kaliumhydroxid in 3 ml Methanol gegeben. Nach 4stündigem Stehen bei Zimmertemperatur wurden 1,2 g eines l0nenaustauscherhar7.es (Amberlite !20!^R>) zugegeben, und die Mischung wurde 2 Minuten gerührt Nach Abfiltrieren des Feststoffes wurde das Methanol abgedampft Zu dem Rückstand wurde 1 ml AcetylcMorid gegeben. Die Mischung ließ man dann 3 Stunden bei Zimmertemperatur stehen. Das überschüssige Acetyl- chlorid wurde bei 30° C abgedampft, und der Rückstand wurde mit Wasser aufgenommen, worauf das y-Lacton der S-Acetoxy^-carboxy-S-hydroxycyclopentanessigsäure aus der Lösung auskristallisierte. Die Ausbeute betrug 54 mg (67%).

Die aus Wasser auskristallisierte Verbindung schmolz bei 205⁰Cbis206°C[a]*: -90,1 (1,1% in Pyridin).

Gewichtsanalyse in % RJrCi₀Hi₂Oe:
Berechnet: C 52,63 H 530
gefunden: C 52JS0 H 5,40.

Das NMR-, IR- und Massenspektrum stimmte mit der Lactonstruktur Viii (R=CH₃CO), d.h. einer Verbindung der Formel I, in der R das Acetylrest und R¹ die COOH-Gruppe darstellt, überein.

f) Herstellung der Verbindung IX.y-Lacton der

S-Acetoxy^-hydroxymethyl-S-hydroxycyclopentan-

essigsäure (Stufe G)

410 mg des in Stufe e) erhaltenen y-Lactons VHI der S-Acetoxy^-carboxy-S-hydroxycyclopentanessigsäure wurden unter Stickstoff in 10 ml Dichiormethan gelöst Zt.; Jer erhaltenen Lösung, die auf -10°C abgekühlt wurde, wurden 200 mg Triäthylamin und dann 216 mg Chlorameisensäureäthylester in 5 mi Dichiormethan gegeben. Nach 1 stündigem Rühren bei ,':iner Temperatur zwischen - 15⁰C und - 10⁰C wurde die Lösung bei -30⁰C zu 150 mg Natriumborhydrid in 30 ml trockenem Äthanol gegeben. Das Gemisch wurde eine Stunde bei einer Temperatur zwischen -30 und -10⁰C r> gerührt und dann in 30 ml Wasser, das 0,005 Mol Mononatriumcitrat enthielt, gegossen. Die wäßrige Lösung wurde mit 20 ml Lssigsäureäthylester extrahiert.

und die organische Schicht wurde nach Waschen mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft Man erhielt 376 mg (98%) des y-Lactons der Formel IX, worin R den Acetylrest darstellt (»Verbindung der Formel I, wobei R die Acetylgruppe und R¹ die Hydroxymethylgruppe darstellt) in Form eines öligen Produktes. Aus dem öligen Produkt kristallisierte die reine Verbindung nach Stehenlassen über Nacht im Kühlschrankt bei 4 bis 5°C aus.

Die spezifische Drehung, die IR- und NMR-Daten bestätigten, daß dieses Produkt identisch war mit dem von Corey und Mitarbeitern im Journal of the American Chemical Society, Bd. 92, S. 397 (1970) beschriebenen Zwischenprodukt. Die Gesamtausbeute an dem obigen y-Lacton IX ( = I) aus den Stufen a) bis f) betrug 24,5%. Die Verbindung hatte einen Schmelzpunkt von 55°C und[«]y 48.2 (CHCl₃, c= 1,91%).

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung eines optisch aktiven, substituierten Hydroxycyclopentanessigsäure-y-lactons der Formel

   (D

   10