DE2508281A1 - Verfahren zur herstellung von lactonen substituierter hydroxypentanessigsaeure - Google Patents

Description

£■■ '.WAii , 25. Feb. 1375

Ck. ■"·· -

FkATi; , ■ Γ .S- . ;....!W

Unsere Nr. 19 7^5 Be/tk

Gruppo Lepetit S.p.A. Mailand / Italien

Verfahren zur Herstellung von Lactonen substituierter Hydroxypentanessigsäure

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Lactonen substituierter Hydroxypentanessigsäure und deren optisch aktiven Formen, die für die Herstellung von Prostaglandxnen Verwendung finden können.

Die Prostaglandine sind optisch aktive Derivate der Prostansäure, einer substituierten Cyclopentanverbindung der Formel

J 5 3 COOH j

9 8 \/ \/ \/^L J

10

Λ/W

6 4 2

14 16 18 20

²vAAV

12_N

13 15 17 19

Obwohl sie natürlich in einer Anzahl von Zell^geweben vorkommen, sind in der Literatur viele Versuche einer

509536/1018

Synthese beschrieben, weil die Konzentration in den Geweben sehr niedrig ist.

Einer der einfachsten Wege für die totale chemische Synthese der Prostaglandine wird von E. J. Corey und Mitarbeitern in J. Am. Chem. Soc, 91, 5675 (I969) dargestellt. Dieser Weg erfordert die Synthese geeigneter Vorstufen, die Derivate des Lactons von 2-Hydroxy-l-cyclopentanessigsäure sind. Der von E. J. Corey und Mitarbeitern in J.A.C.S. £2, 397, 1970 berichtete Syntheseweg für optisch aktive Prostaglandine als die natürlich vorkommenden Formen erfordert die Aufspaltung einer als Zwischenprodukt erhaltenen (+)-Cyclopentanhydroxysäure durch (+)-Ephedrinsalze, um das (-)-Isomere zu erhalten. Dieses letztere wird dann in das Lacton überführt. Das Lacton ist die Schlüsselverbindung für eine sterisch kontrollierte Synthese der Prostaglandine in den Reihen F und E, d.h. derjenigen mit Sauerstoff-Funktionen in den Stellungen 9 und 11. Die Prostaglandine E können nach in der Literatur bekannten Methoden in Prostaglandine A überführt werden.

Die vorliegende Erfindung betrifft einen neuen Syntheseweg für die Herstellung der Lactone der Hydroxycyclopentanessigsäure der Formel

O'

RO
und deren optisch aktiven Formen

509836/1018

worin R Wasserstoff, einen niedrigen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Pentyl oder Hexyl, Benzyl, Trityl, einen Alkoxyalkylrest mit niedriger Alkoxy- und niedriger Alkylgruppe, worin die niedrige Alkoxygruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, wie beispielsweise Methoxy, Äthoxy, Propoxy oder Butoxy, und die niedrige Alkylgruppe die vorstehend angegebene Bedeutung hat, einen Tetrahydropyranylrest oder einen Acylrest in Form eines Alkanoyls mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Acetyl, Propionyl, Butyryl, Pentanoyl, Hexanoyl, Heptanoyl oder Octanoyl, Benzoyl oder einen substituierten Benzoylrest, dessen Substituenten Chlor, Brom, Fluor, ein niedriger Alkylrest, wie vorstehend definiert, Phenyl oder Cyclohexyl sein können, bedeutet und R eine Gruppe CH₂OH, COOH oder COOR², worin R² ein niedriger Alkylrest, wie vorstehend definiert, ein Phenyl- oder Benzylrest ist, bedeutet. In den vorstehenden Formeln und in der Beschreibung und den Ansprüchen erstrecken sich Bindungen mit' OC-Konfiguration hinter die Papierfläche und werden durch gebrochene Linien dargestellt, während Bindungen mit ß-Konfiguration aus der Papierebene herausragen und durch sich verdickende Linien dargestellt werden.

509836/1018

Der erfindungsgemäße Syntheseweg erfordert keine Aufspaltung der racemischen Mischung in den Fällen, in denen optisch aktive Endprodukte gewünscht werden, erlaubt aber die Benutzung von optisch aktiven Ausgangsmaterialien, deren chirale Zentren überraschenderweise die Stereochemie aller folgenden Reaktionsschritte kontrollieren. Man erhält so eine vorher bestimmbare Verbindung der vorstehenden Reihen Ia oder Ib. Das erfindungsgemäße Verfahren ist eine vielstufige Synthese mit einer großen Anzahl typischer chemischer Reaktionen, die dem Fachmann bekannt sind. Die Erfindung liegt in der Anwendung dieser bekannten typischen chemischen Reaktionen auf die geeigneten Ausgangsmaterialien unter geeigneten Bedingungen zur Herstellung der gewünschten Produkte.

Das Ausgangsmaterial für diese Synthese ist ein Anhydrid eines Maleinsäurederivats, in dem die Hydroxygruppe durch Acylierung geschützt ist. Die Reihe der bei dieser Synthese beteiligten Reaktionen kann aus der folgenden schematischen Darstellung entnommen werden, die sich auf die Synthese eines optisch aktiven Endprodukts bezieht und deshalb die Benutzung eines optisch aktiven Ausgangsmaterials, wie eines 1-Maleinsäureanhydridderivats der folgenden Formel II erfordert. Die Verwendung eines racemischen oder d-Maleinsäureanhydridderivats nach demselben Reaktionsschema und under denselben Bedingungen führt zu einer optisch inaktiven Verbindung bzw. zu der enantiomeren Spiegelbildform.

509836/1018

ι	ι	©	I
		χ
I			ι
I φ	OI I Pi
O	O
O	O
U	O

(N

ΓΝ

«	Ρί
O	O
O	O
U	U

O O O

« ο ο υ

509836/1018

H H

a υ

ftf

H H >

CN Pi	(N	CN
O	W	Pi
O		O
U		O
I

509836/1018

Schritt A

In der Ausgangsverbindung II steht das Symbol A für einen Acylrest, wie vorstehend definiert, oder einen (Di-niedriger Alkyl)-earbamyl- oder einen (niedrigen Alkoxy)-carbonylrest, wobei niedriger Alkyl und niedriger Alkoxy die vorstehend definierten Bedeutungen haben. Die Herstellung dieser Verbindungen kann im wesentlichen nach den in der Literatur für die Herstellung des Anhydrids des 1-Isomeren der O-Acetylmaleinsäure beschriebenen Methoden hergestellt werden (vgl. Beilstein, 4. Auflage, Band 18, Seite 8l, und B. Jones, J. Chem. Soc. 13£, 1933, Seite 788).

Die bevorzugten Acylierungsmittel zur. Verwendung in diesem Verfahren sind Essigsäureanhydrid, Acdtylchlorid und Benzoylchlorid. Die Umwandlung des Anhydrids in das Säurechlorid III erfolgt in der Weise, daß man zu dem geschützten Anhydrid der 1-Maleinsäure einen Überschuß von 1,1-Dichlormethyl-methyläther und wasserfreies ZnCIp zugibt und die Mischung ungefähr 2 bis 6 Stunden am Rückfluß erhitzt. Die erhaltene Verbindung III kann durch Destillation gereinigt werden.

Schritt B

Das geschützte 1-Maleinsäurechlorid III wurde mit ungefähr der 5-fachen molaren Menge eines Malonsäureestersalzes der angegebenen Formel, worin X^ ein Alkalimetallkation oder ein einwertiges Magnesiumkation der Gruppe MgBr , MgCl® oder MgF^ bedeutet und R die vorstehend angegebenen Bedeutungen hat, behandelt. Die Reaktionstemperatur kann zwischen -30 und +30⁰C und die Reaktionszeit zwischen 5 und 2k Stunden schwanken. Als Lösungsmittel verwendet man vorzugsweise ein wasserfreies inertes organisches Lösungsmittel, wie beispielsweise einen niedrigen Alkylather, Dioxan oder Tetrahydrofuran (THP). THP ist das bevorzugte Lösungsmittel. Das

509836/1018

Reaktionsprodukt IV erhält man durch Entfernung des Lösungsmittels unter Hochvakuum.

Schritt C

Um aus dem Diketon IV das Cyclopentenon V zu erhalten, rührt man das im Schritt B erhaltene Zwischenprodukt 0,5 bis 2,5 Stunden in einer gepufferten Lösung mit einem pH-Wert zwischen ungefähr 5 und ungefähr 11, vorzugsweise zwischen 6 und 9. Die gepufferte Lösung wird beispielsweise durch Zugabe von Triäthanolamin zu wäßriger HCl hergestellt. Ein Alkylimetall- oder Erdalkalimetallcarbonat, -bicarbonat, -citrat oder -phosphat kann für diesen Zweck ebenfalls verwendet werden. Vorzugsweise kann ein Calcium- oder Magnesiuracarbonat verwendet werden, das auch im Handel erhältliche Sorten, z.B. oxidhaltige Carbonate, wie im Handel erhältliches Magnesiumcarbonat mit HO % Magnesiumoxid, umfaßt. Ein Überschuß, der ungelöstes Magnesiumcarbonat enthält, wird bevorzugt. Der Ringschluß der von 1-Maleinsäure abgeleiteten Diketone führt zu Cyclopentenonen, bei denen der Substituent AO- eine oi-Konfiguration aufweist. Die Verwendung von d-Maleinsäurederivaten führt zu Produkten mit ß-Konfiguration.

Schritt D

Die Hydrierung der Doppelbindung des Cyclopentenons V wirft stereochemische Probleme auf, weil das erwünschte Cyclopentanon VI die zwei Substituenten, die die Vorläufer der Seitenkette der Prostaglandine sind, in der gewünschten Konfiguration aufweisen muß. Beispielsweise müssen die optisch aktiven Zwischenprodukte I, die für die Synthese der natürlich vorkommenden Prostaglandine verwendet werden sollen, den Substifcuenten R in der ß-Stellung und die Methylcarbonylgruppe, die zu dem Lactonring führt, in der OC-Stellung aufweisen.

509836/1018

Eines der Hauptmerkmale des erfindungsgemäßen Verfahrens liegt in der Tatsache, daß die ursprüngliche Stellung der Gruppe AO die Konfiguration des hydrierten Produkts bestimmt. Wenn diese Gruppe eine OC-Stellung aufweist, „nehmen die erhaltenen Produkte im Hinblick auf die beiden angrenzenden chiralen Zentren die richtige Konfiguration an, so daß die folgenden Schritte zu dem gewünschten Lacton Ib führen. Wenn die AO-Gruppe in ß-Stellung steht, haben die erhaltenen Zwischenprodukte die entgegengesetzte Konfiguration und führen zu Lactonen der Reihe Ia, was die Synthese der spiegelbildlichen Formen der natürlich vorkommenden Prostaglandine erlaubt. Ein in dem Schritt D vorzugsweise verwendetes Reduktionsmittel ist Wasserstoffgas in Gegenwart eines Edelmetalls oder eines Edelmetalloxids als Hydrierkatalysator. Beispielsweise erzielt man ausgezeichnete Ergebnisse mit Palladium auf Bariumsulfat oder Holzkohle oder Platinoxid, vergiftet mit einer Spur Pyridin. Die Hydrierung wird in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise einem aromatischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Benzol, bei einem Druck zwischen atmosphärischem und 5 Atmosphären Druck durchgeführt.

Schritt E

Dieser Schritt umfaßt die Reduktion der Ketogruppe an dem Cyclopentanring der Verbindung VI zu einer Hydroxygruppe. Diese Gruppe muß als Vorstufe für die Synthese der natürlich vorkommenden Prostaglandine in α-Stellung stehen.

Ein weiteres überraschendes Ergebnis des erfindungsgemäßen Verfahrens ist, daß die Reduktion der Verbindung VI zu einem Derivat mit der erwünschten Konfiguration führt. Natürlich erhält man das stereochemisch völlig entgegengesetzte Ergebnis, wenn man als Ausgangsmaterial eine Cyclopentanon-

509836/1018

- ιυ -

verbindung verwendet, die sich von dem Zwischenprodukt V mit der AO-Gruppe in iX-Stellung ableitet.

Es wurde erfindungsgemäß gefunden, daß die Verwendung von Natriumborhydrid in der Pufferlösung bei einem pH-Wert von 3 bis 9, vorzugsweise 4 bis 7,5* besonders gut für die stereo-selektive Reduktion der Ketogruppe geeignet ist. Die Pufferlösung kann vorzugsweise unter Verwendung eines Alkalimetallphosphats, -citrats oder -monophthalats hergestellt werden. Die Operationen der Schritte D und E können in einem einzigen Schritt vereinigt werden, obwohl sich keine entscheidenden Ausbeuteverbesserungen ergeben, indem man die Verbindung V direkt mit einem Alkalimetallborhydrid oder durch katalytische Hydrierung in einem niedrigen Alkanol, vorzugsweise in einem höheren Druckbereich (5 bis 30 Atmosphären), zur Beschleunigung der Reduktionsgeschwindigkeit der Ketogruppe, reduziert.

Schritt F

Die alkalische Hydrolyse der Verbindung VII und die darauffolgende Acylierung ergibt das Lacton VIII der Hydroxycyclopentanessigsäure. Die alkalische Hydrolyse kann nach bekannten Verfahren durchgeführt werden. Alkalimetallcarbonate und Alkalimetallhydroxide in niedrigen Alkanolen oder in Mischungen von Wasser und mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmitteln sind zur Durchführung dieses Verfahrens geeignet, jedoch können auch analoge Bedingungen oder Verfahren für die Esterspaltung verwendet werden.

Die Temperatur der Hydrolysereaktion kann zwischen ungefähr O⁰C und ungefähr 30⁰C schwanken. Die Acylierung der Hydroxygruppe mit gleichzeitiger Lactonisierung kann direkt mit

509836/1018

dem rohen Redaktionsprodukt vorgenommen werden. Geeignete Acylierungsmittel sind die Halogenide oder Anhydride der niedrigen aliphatischen Carbonsäuren mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, Benzoesäure und substituierte Benzoesäure, wobei die Stubstituenten Chlor, Brom, Fluor, ein niedriger Alkylrest, ein Phenyl- oder ein Cyclohexylrest sein können.

Die Lactonisierung kann auch in einem mit trockenem Chlorwasserstoff gesättigten niedrigen Alkanol durchgeführt werden. In diesem Falle erhält man Verbindungen der Formeln I, Ia und Ib, in denen R Wasserstoff und R eine niedrige Carbalkoxygruppe ist. Diese Verbindungen können auch durch Spaltung der Ester der Formel VII mit einem Alkalimetallcarbonat in einem wasserfreien niedrigen Alkanol erhalten werden.

Schritt G

Die Reduktion der Carboxylgruppe der Verbindung VIII erfordert die Verwendung eines Mittels, das die anderen Carbonylgruppen des Moleküls nicht angreift. Beispielsweise ist bekannt, daß Diboran gegenüber Carboxylgruppen reaktiver ist als gegenüber Ester- oder Lactongruppen.

Ein bevorzugtes Verfahren umfaßt die Umwandlung der Säuregruppe in ein Carbonylhalogenid ein gemischtes Anhydrid oder ein reaktionsfähiges Amid, wie beispielsweise das Imidazolid. Die überführung in das Carbonylhalogenid wird durch ein Halogenxerungsmittel, wie beispielsweise Thionylchlorid oder 1,1-Dichlormethyl-methyläther in Gegenwart von ZnCIp vorgenommen. Gemischte Anhydride werden im allgemeinen durch Reaktion mit einem niedrigen Alkylchlorcarbonat gebildet. Das Imidazolid, Säurehalogenid oder Anhydrid wird dann mit einem Überschuß von Natriumborhydrid reduziert.

509836/1 01 8

Schritt H

Einen anderen Weg verwendet man für die Herstellung von Endprodukten IX, in denen die Gruppe RO eine Äthergruppe ist. In diesem Fall setzt man die Hydroxyverbindung VII mit einem zur Bildung einer Äthergruppe befähigten Mittel um, um die Verbindung X zu erhalten, worin R ein niedriger Alkylrest, ein Benzylrest, ein Tritylrest, ein niedriger Alkoxy-niedriger Alkyl-rest oder ein Tetrahydropyranylrest ist. Für dieses Verfahren geeignete Reagentien umfassen niedrige Alkylhalogenide mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Benzylhalogenide, Tritylhalogenide, niedrige Alkanole, Dihydropyran und niedrige Alkyl-niedrige Alkenyläther wie beispielsweise Äthylvinylather, in Gegenwart eines sauren Katalysators.

Schritt I

Die Hydrolyse der erhaltenen Verbindung X unter den gleichen Hydrolysebedingungen wie in Schritt F und das nachfolgende Ansäuern mit einer schwachen Säure führt zu der Carbonsäureverbindung VIII, worin RO eine Äthergruppe, wie sie im Schritt H definiert wurde, darstellt. Die letztere wird zum entsprechenden Alkohol unter den gleichen Bedingungen reduziert, wie unter Schritt G beschrieben.

Ein anderes Verfahren für die Herstellung der Carbonsäureverbindung VIII, in der RO eine Äthergruppe ist, umfaßt die hydrolytische Spaltung der Verbindung VII unter den in Schritt E genannten Bedingungen, darauffolgende Neutralisierung und Umsetzung mit einem zur Bildung einer Ätherbrücke geeigneten Reaktionsmittels anstelle eines Acylierungs· mittels. Für diesen Schritt geeignete Reaktionsmittel sind

509836/1018

im wesentlichen die, die bei dem Schritt H aufgeführt sind. Niedrige Alkyl-niedrige Alkenyl-äther und Dihydropyran sind für diesen Zweck besonders geeignet.

Die folgende Beschreibung und die Beispiele beschreiben und erläutern die Erfindung weiter.

Beispiel 1

Herstellung der Verbindung III, 1-Acetoxybernsteinsäurechlorid

!-Maleinsäure (25 g, 0,19 Mol) wurde in 1-2-Acetoxybernsteinsäureanhydrid nach in der Literatur bekannten Verfahren durch Erhitzen am Rückfluß in 30 ml Acetylchlorid überführt. Die durch diese Reaktion erhaltene Anhydridlösung wurde abgekühlt und ein Überschuß von 1,1-Dichlormethyl-methyläther (70 g, 0,57 Mol) und wasserfreiem ZnCl₂ (500 mg) zugegeben. Nach 4stündigem Erhitzen am Rückfluß wurde die Lösung abgekühlt. Benzol (500 ml) wurde dann zugegeben, die Lösung nach dem Dekantieren filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand ist 1-2-Acetoxybernsteinsäurechlorid, das durch Destillation bei 75 bis 78°C/O,O5 mm Hg; fcCJ*[⁵:10° (1 % in CHCl,) gereinigt wurde. Die Ausbeute beträgt ungefähr 80 %. Die entsprechenden d- und racemischen Verbindungen werden nach dem gleichen Verfahren hergestellt. Die dl-Mischung und die optisch aktiven Benzoyloxybernsteinsäurechloride werden entsprechend hergestellt. Ihre Ausbeute beträgt 80 bis 85 %. Diese Chloride sind ohne Zersetzung nicht destillierbar und werden deshalb in den folgenden Reaktionen ohne Reinigung eingesetzt. Eine analytische Probe von 1-2-Benzoyloxybernsteinsäurechlorid, destilliert bei bis l43 C/0,5 mm Hg ergab die folgende Mikroanalyse:

509836/1018

Analyse für CgHgO^C^ {%)

Berechnet C 33,83 H 2,83 Cl 33,28 Gefunden C 3*1,08 H 2,81 Cl 33,12

Beispiel 2

Herstellung der Verbindung IV, 1-3,6-Dioxy-fr-acetoxyoctandicarbonsäuredimethylester

Zu einer kräftig gerührten Suspension von Magnesium (72 g, 3,0 Mol) in 1000 ml THP (frisch über Lithiumaluminiumhydrid destilliert), wurden 350 g Äthylbromid (3,2 Mol) so schnell zugegeben, daß eine Temperatur von 30 bis 35°C aufrechterhalten wurde. Wenn nach Beendigung der Zugabe nichtumgesetztes Magnesium vorhanden ist, werden 10 g Äthylbromid zugegeben und die Reaktionsmischung 1 Stunde lang am Rückfluß erhitzt. Das Wasser in dem Kondensator wird dann entfernt und ein Stickstoffstrom über die Reaktionsmischung geführt., um überschüssiges Äthylbromid zu entfernen. Die Lösung wird dann in einem Eis-Acetonbad auf -20°C abgekühlt. Danach werden 2500 ml THF zugegeben. Unter Aufrechterhaltung einer Temperatur unter -10⁰C wird saurer Malonsäuremethylester (177 g, 1,5 Mol) in 500 ml THF zugegeben. Nach Beendigung der Zugaben wird die Lösung 2 Stunden am Rückfluß erhitzt, dann auf 25°C abgekühlt. Dann gibt man 1-2-Acetoxybernsteinsäurechlorid (63,6 g, 0,3 Mol) zu.

Nachdem die Lösung über Nacht gerührt wurde, wird sie in 1800 ml In Salzsäure gegossen. Die THF-Schicht wird so lange mit jeweils 500 ml Im Phosphatpuffer (pH-Wert 6,5) gewaschen, bis der pH des Puffers unverändert bleibt. Nach Trocknen der organischen Schicht über Magnesiumsulfat und Eindampfen erhält man ein Rohprodukt (70 g), welches die gleichen Spektren zeigt wie der bekannte Stoff. Dieses instabile Pro-

509836/1018

dukt wird sobald als möglich weiter verarbeitet. Das entspre chende d-Derivat und die racemische Mischung der Enantiomeren werden in gleicher Weise hergestellt. Die Dimethylester der racemischen und der optisch aktiven 3,6-Dioxy-4-benzoyloxyoctandiearbonsäuren werden unter Bedingungen hergestellt, die im wesentlichen mit den für die Acetoxyderivate beschriebenen identisch sind. Die Produkte werden für die folgende Reaktion nicht gereinigt.

Beispiel 3

Herstellung der Verbindung V, 5-Acetoxy-2-carbmethoxy-5-oxo-l-cyclopentenessigsäuremethylester

Eine Lösung von 70 g des Dimethylesters der l-3,6-Dioxo-4-acetoxyoctandicarbonsäure (IV) in 500 ml Äther wurde zu einer kräftig gerührten Suspension von 30 g MgCO, (Handelsprodukt, das HO % MgO enthält) in 1000 ml Wasser zugegeben. Nahezu sofort betrug der pH-Wert der Lösung 6,0 bis 6,5 und blieb in diesem Bereich während der gesamten Reaktion. Nach 30 Minuten wurde die Reaktionsmischung filtriert und die Ätherschicht von der wäßrigen Schicht abgetrennt. Die Ätherschicht wurde mit 100 ml Ira Phosphatpuffer (pH 7) gewaschen. Die vereinigten wäßrigen Schichten wurden mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, mit Kochsalz gesättigt und dreimal mit jeweils 500 ml Äthylacetat extrahiert. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat und Abdampfen des Äthylacetats erhielt man 55 g eines Öls, das schnell kristallisierte. Die Umkristallisation aus Tetrachlorkohlenstoff ergab das gewünschte Produkt (¹Il g, 50 % Ausbeute, bezogen auf 1-2-Acetoxybernsteinsäurechlorid) in Form weißer Kristalle und war in jeder Weise mit bekanntem Material identisch. Nach dem gleichen Verfahren ergibt das d-Acetoxyoctandi-

509836/1018

carbonsäurederivat ein Cyclopentenderivat der Formel V, worin die Acetoxygruppe in ß-Stellung steht. Die dl-Acetoxy- und -benzoyloxy-Analoga und die Enantiomeren d- und 1-Benzoyloxyoctandiearbonsäuren-Analoga werden in glei cher Weise hergestellt.

Beispiel 4

Herstellung der Verbindung VI, 2-Carbmethoxy-3-oxo~5-^> -* acetoxycyclopentanessigsäuremethylester

9,5 g der Cyclopentensäure V wurden in 180 ml Benzol gelöst. Die Lösung wurde bei Zimmertemperatur und atmosphärischem Druck in der Gegenwart von 0,5 g Palladium-auf-Bariumsulfat hydriert. Wenn die theoretische Menge an Wasserstoff adsorbiert ist, wird der Katalysator abfiltriert und die Lösung zur Trockne unter Vakuum eingedampft. Man erhält 9 g (95 %) des Methylesters der 2-Carbmethoxy-3-oxo-5-acetoxycyclopentanessigsäure mit der geforderten stereochemischen Konfiguration. Die Verbindung ist ein ziemlich instabiler Peststoff, der bei 5¹I⁰C schmilzt; /"</^⁵:-17,8 (1,017 % in CHC1,).

Analyse für ^ci2^Hl6°7

Berechnet C 52,94 H 5,72 Gefunden C 53,I¹* H 5,91

IR-, NMR- und Massenspektren stimmten mit der angenommenen Struktur überein. Die Verwendung anderer Katalysatoren, wie beispielsweise Palladium, Platinoxid oder Rhodium, hat wenig Einfluß auf die Endausbeuten. Die gleichen Reaktionsbedingungen sind zur Herstellung des Racemats, des Spiegelbildisomeren und aller entsprechenden 5-Benzoyloxyderivate geeignet.

509836/1018

Beispiel 5

Herstellung der Verbindung VII, 5~Acetoxy-2-carbmethoxy-3-hydroxycyclopentanessigsäuremethy!ester

Das Cyclopentanon VI (8,6 g), erhalten nach dem vorstehenden Beispiel, wird in 50 ml Methanol gelöst und zu 500 ml eines auf einen pH von 5»3 eingestellten Phosphatpuffers zugegeben. Dann werden 20 ml einer wäßrigen Lösung mit einem Überschuß von Natriumborhydrid (1,25 g) bei 5°C zugegeben. Nach 2 Stunden bei Zimmertemperatur werden 200 ml Wasser zu der Reaktionsmischung zugegeben, die dann mehrmals mit Äthylacetat extrahiert wird. Die vereinigten organischen Schichten werden über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Man erhält 8,4 g (98 %) rohen Methylesters der 5-Acetoxy-2-carbmethoxy-3~hydroxycyclopentanessigsäure. Bei der gaschromatographischen Prüfung zeigte dieses Produkt eine 80 £ige Reinheit. Das Produkt, das durch Säulenchromatographie weiter gereinigt werden kann, hat alle Substituenten in der gewünschten Orientierung. Die Verbindung kann ohne Zersetzung nicht destilliert werden. Die wesentlichen Absorptionspeaks im NMR-Spektrum in CDCl, treten bei folgenden Frequenzen, ausgedrückt in δ-Einheiten, auf:

2,05 (3H, Singlett), 3,65 (3H, Singlett), 3,72 (3H, Singlett), 4,30 bis 4,70 (IH, Multiplett), 5.18 bis 5,43 (IH, Multiplett)

Das IR-Spektrum (rein) zeigt charakteristische Banden bei den folgenden Frequenzen:

345O, 292O, 1730, 1725, 1710, 1435, 1370, 12,70, 1240, 1200, 1160, 1040, 1020, 950, 89O cm"¹

509836/1018

Analyse für C₁₃H O₇ (%)

Berechnet C 52,55 H 6,60 Gefunden C 52,16 H 6,59

Die racemische Mischung, die Spiegelbildverbindung und alle entsprechenden Benzoaloxyderivate können nach .dem im wesentlichen gleichen Verfahren hergestellt werden.

Der Methylester der S-Acetoxy-^-carbmethoxy-^-hydroxycyclopentanessigsäure kann in 60 £iger Ausbeute durch direkte Reduktion des Methylesters der 5-Acetoxy-2-carbmethoxy-3-oxo-1-cyclopentanessigsäure (Verbindung VI) mit Natriumborhydrid hergestellt werden. Die Reaktionsbedingungen sind im wesentlichen mit den vorstehend beschriebenen identisch.

Eine andere direkte Methode besteht darin, daß man den Methylester der S-Acetoxy-^-carbmethoxy-^-oxo-l-cyclopentanessigsäure (200 mg) in 15 ml Methanol in Gegenwart von 20 mg Platinoxid 5 Stunden lang in einem Autoklaven unter 15 Atmosphären Wasserstoff rührt. Nach Entfernen des Katalysators und des Lösungsmittels erhält man 200 mg eines rohen Öls, das ungefähr 60 % des gewünschten Isomeren enthält (gaschromatographisch betimmt).

Beispiel 6

Herstellung der Verbindung VIII, Lacton der 3-Acetoxy-2-carboxy-5"-hydroxycyclopentanessigsäure

95 mg des Methylesters der 5-Acetoxy-2-carbmethoxy-3~ hydroxycyclopentanessigsäure in einem ml Methanol wurden bei 0⁰C unter einer Stickstoffatmorsphäre zu einer Lösung von 180 mg Kaliumhydroxid in 3 ml Methanol zugegeben. Nach hstündigem Stehen bei Zimmertemperatur wurden 1,2 g "Amberlite CG 120" zugegeben und die Mischung 2 Minuten ge-

509836/1018

rührt. Nach Abfiltrieren des Feststoffes wurde das Methanol abgedampft. Zu dem Rückstand wurde 1 ml Acetylehlorid zugegeben. Die Mischung ließ man dann 3 Stunden bei Zimmertemperatur stehen. Das überschüssige Acetylchlorid wurde
bei 3O°C abgedampft und der Rückstand mit Wasser, aus dem das Lacton der 3-Acetoxy-2-carboxy-5-hydroxycyclopentanessigsäure auskristallisierte, aufgenommen. Ausbeute 54 mg (67 %).

Das aus Wasser auskristallisierte Produkt schmilzt bei
205 bis 2O6°C /a.7^⁵:-9O,l (1,1 % in Pyridin).

Analyse für C₁₀H₁₂O₅ (Jt)

Berechnet C 52,63 H 5,30
Gefunden C 52,80 H 5,40

Das NMR-, IR- und Massenspektrum stimmt mit der Lacton-

struktur VIII (R=CH_xCO), d.h. einer Verbindung der Formel

Ib, in der R ein Aeetylrest und R COOH ist, überein. Dasselbe Lacton VIII erhält man durch Verwendung des Methylesters der S-Benzoyloxy^-carbmethoxy^-hydroxycyclopentanessigsäure als Ausgangsmaterial. Die vorstehend beschriebenen Bedingungen sind auch für die Herstellung des entsprechenden Racemats und der Spiegelbildenantiomeren, wie sie in den
Bereich der Formeln I bzw. Ia fallen, unter Benutzung der entsprechenden Ausgangsstoffe geeignet. Die Säurespaltung des Methylesters VII wird in der Weise durchgeführt, daß
man die Verbindung (5 g) in 20 ml Methanol löst und diese Lösung zu 70 ml von mit trockenem Chlorwasserstoff gesättigtem Methanol zugibt. Die Reaktionsmischung wird 8 Stunden lang bei 0⁰C gehalten, dann dampft man das Lösungsmittel ab. Der Rückstand wird durch Umkristallisieren aus Äthyläther gereinigt. Das in 45 fciger Ausbeute erhaltene Produkt ist

509836/1018

das Lacton der 2-Carbmethoxy-3,5-dihydroxycyclopentanessigsäure, also die Verbindung Ib, in der R Wasserstoff und R ein Carbraethoxyrest ist.

Das Produkt schmilzt bei 103°C; iSC7^⁵:-15,9° (1,95 % in CHCl,).

Analyse für C₉H₁₃O₅ (?)

Berechnet C 53,99 H 6,04 Gefunden C 54,26 H 6,16

Die IR-, NMR- und Massenspektrumsdaten bestätigen die angenommene Struktur. Das gleiche Lacton erhält man in 70 %iger Ausbeute auch durch Spaltung des Esters VII mit KpCO in wasserfreiem Methanol bei Zimmertemperatur.

Beispiel 7

Herstellung der Verbindung IX, y-Lacton der 3-Acetoxy-2-hydroxymethyl-5-hydroxycyclopentanessigsäure

mg des nach Beispiel 6 erhaltenen Lactone VIII der 3-Acetoxy-2-carboxy-5-hydroxycyclopentanessigsäure werden in 10 ml Dichlormethan unter einer Stickstoffatmosphäre gelöst. Zu der so erhaltenen Lösung, die auf -10⁰C abgekühlt wurde, werden 200 mg Triäthylamin und dann 216 mg Chlorameisensäureäthylester in 5 ml Dichlormethan zugegeben. Nach lstündigem Rühren bei einer Temperatur zwischen -15°C und -10°C wird die Lösung zu 150 mg Natriumborhydrid in 30 ml trockenem Äthanol bei -30°C zugegeben. Die Mischung wird bei einer Temperatur zwischen -30⁰C und -10⁰C eine Stunde lang gerührt und dann in 30 ml Wasser, das 0,005 Mol Mononatriumcitrat enthält, gegossen. Die wäßrige Lösung wurde mit

509836/1018

Essigsäureäthylester extrahiert und die organische Schicht nach Waschen mit wäßrigem Natriumbicarbonat und Wasser über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhielt 376 mg (98 %) eines öligen Produkts, das das Lacton der Formel IX ist, worin R ein Acetylrest ist. Die spezifische Rotation, die IR- und NMR-Daten bestätigen, daß dieses Produkt identisch ist mit dem von Corey u.a., J.A.C.S. 92, 397 (1970) beschriebenen Zwischenprodukt. Dasselbe Produkt kann durch Reduktion des Chlorids der Säure der Formel VIII mit Natriumborhydrid hergestellt werden. Die Säure wird in das entsprechende Chlorid durch Erhitzen auf 6O⁰C für 5 Minuten mi5 SOCl in Gegenwart von Spuren von Dimethylformamid oder durch Reaktion mit 1,1-Dichlormethyl-methyläther und ZnCl₃ überführt. Das Abdampfen der flüchtigen Bestandteile führt zu einem Rohprodukt, das direkt mit NaBHjj in trockenem Äthanol umgesetzt wird. Die Ausbeute beträgt ungefähr 95 %.

Das entsprechende Racemat und die Spiegelbildverbindung werden nach den im wesentlichen gleichen Verfahren herger stellt.

Beispiel 8

Herstellung der Verbindung X, 5-Acetoxy-2-carbmethoxy-3~ tetrahydropyranyloxycyclopentanessigsäuremethy!ester

Der M^ethylester der 5-Acetoxy-2-carbmethoxy-3~hydroxycyclopentanessigsäure der Formel VII (5,8 g) wird in 50 ml wasserfreiem Benzol gelöst. Zu dieser Lösung werden 70 mg p-Toluolsulfonsäure in 30 ml wasserfreiem Benzol und dann 1,87 g 2,3-Dihydropyran zugegeben. Nach Istündigem Stehen bei Zimmertemperatur wird die Lösung in wäßriges Natriumbicarbonat gegossen. Nach Extrahieren mit Dichlormethan

509836/101 8

wird die organische Lösung über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 6,9 g (90 %) des Methylesters der 5~Acetoxy-2-carbmethoxy-3-tetrahydropyranyloxycyclopentanessigsäure als öliges Produkt. Die hauptsächlichen Absorptionspeaks im NMR-Spektrum in CDCl, treten bei den folgenden Frequenzen, ausgedrückt in δ-Einheiten auf:

1.6 (6H, Multiplett), 2,02 (3H, Singlett), 3,65 (3H Singlett),

3.7 (3H, Singlett), 4,3 bis 4,8 (2H, Multiplett), 5 bis 5,35 (IH, Multiplett)

Das IR-Spektrum (rein) zeigt charakteristische Banden bei den folgenden Frequenzen:

2930, 1740, 1440, 1380, 1240, 1200, 1170, 1135, 1080, 1030, 970, 870, 820 cm"¹

Analyse für C₁₇H₂₆Og (%)

Berechnet C 56,97 H 7,31 Gefunden C 56,65 H 7,43

Die angenommene Struktur wird auch durch.UV- und Massenspektren bestätigt. Das Racemat, das Spiegelbildenantiomere und die Benzoyloxyderivate werden nach den gleichen Methoden hergestellt.

Beispiel 9

überführung der Verbindung X in die Verbindung IX

0,95 g des Methylesters der 5-Acetoxy-2-carbmethoxy-3--tetrahydropyranyloxycyclopentanessigsäure in 15 ml Dioxan wurden unter einer Stickstoffatmosphäre zu einer Lösung von 0,75 g KOH in 15 ml Wasser gegeben. Man ließ die Mischung über Nacht bei Zimmertemperatur stehen und wusch sie dann mit Äthyläther. Die wäßrige Phase wurde mit 5 g Zitronensäure in 50 ml Eiswasser angesäuert. Nach vier-

509836/1018

maligem Extrahieren mit Essigsäureäthylester wurden die vereinigten organischen Auszüge getrocknet und zur Trockne eingedampft. Man erhielt 0,7 g (69 %) des Lactons der Formel VIII, worin R ein 2-Tetrahydropyranylrest ist, also eine Verbindung Ib, in der R 2-Tetrahydropyranyl und R COOH ist; Schmelzpunkt 156⁰C.

Die Verbindung VIII wird dann in 95 ?iger Ausbeute in die entsprechende Verbindung der Formel IX, in der R ein 2-Tetrahydropyranylrest ist, nach dem in Beispiel 7 beschriebenen Verfahren überführt. Die NMR- und IR-Spektren des erhaltenen Produkts stimmen mit der angenommenen Struktur überein.

Analyse	für	r υ η f?i Iv 20 η	C	60,	92	H	7	,87
		Berechnet	C	60,	75	H	7	,77
		Gefunden

Eine Spaltung des Esters X mit Natriummethoxid oder Kaliumcarbonat in wasserfreiem Methanol ergibt in 70 ?iger Ausbeute ein Lacton der Formel Ib, worin R ein Tetrahydropyranylrest und R COOCH, ist.

Beispiel 10

überführung der Verbindung VII in die Verbindung VIII

500 rag des Methylesters der 5-Acetoxy-2-carbmethoxy-3-hydroxy cyclopentanessigsäure (VII) werden nach den im ersten Teil des Beispiels VI beschriebenen Bedingungen zu dem Lacton der 2-Carboxy-3»5-dihydroxycyclopentanessigsäure hydrolysiert. Nach Zugabe von 7 g "Amberlite CG 120" wird der Rückstand aus Essigsäureäthylester kristallisiert und ergibt

509836/1018

243 mg (71 %) des reinen Produkts (VIII , R = H), das bei 152⁰C schmilzt; /öL7*j⁵:-53 (0,85 % in Pyridin), Die erhaltene Verbindung wird dann mit 100 mg 2,3 Dihydropyran in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure (15 mg) nach dem in Beispiel 8 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Man erhält 288 mg (83 %) des Lactons VIII, worin R ein 2-Tetrahydropyranylrest ist.

509836/1018

Claims (6)

P atentansprüehe

1. Verfahren zur Herstellung von Lactonen substituierter Hydioxypentanessigsäure der allgemeinen Formel

und deren optisch aktiven Formen O

O I

worin R Sauerstoff, einen niedrigen Alkyl-, Benzyl-, Trityl-, niedrigen Alkoxy-niedrigen Alkyl-, Tetrahydropyranyl- oder einen Acylrest, der ein Alkanoylrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, ein Benzoylrest oder ein substituierter Benzoylrest, in dem die Substituenten Chlor, Brom, Fluor, ein niedriger Alkyl-, Phenyl- oder Cyclohexylrest sein können, ist, bedeutet und R eine CH₅OH-,

2 2

COOH- oder COOR -Gruppe, in der R ein niedriger Alkyl-, Phenyl- oder Benzylrest ist, bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man (1) ein Acyloxybernsteinsäurechlorid mit der

509836/1 018

fünffachen molaren Menge eines Salzes der Formel

Jß

2 2

worin Y eine COOR -Gruppe, in der R die vorstehend beschriebene Bedeutung hat, und X ein Alkalimetallkation oder ein einwertiges Magnesiumkation ist, zu einem 3,6-Dioxo-Jl-acyloxooctandicarbonsäureester umsetzt, (2) diesen Ester durch Erhitzen in einer wäßrigen Lösung mit einem pH-Wert von ungefähr 5 bis 11 zu einem 5-Acyloxy-2-carb-(niedriger Alkyloxy)-3-oxo-l-cyclopentenessigsäureester cyclisiert, (3) den Cyclopentenring zu Cyclopentan und die Oxogruppe zu einer Hydroxygruppe hydriert, (4) das so erhaltene Acyloxycyclopentanessigsäurederivat durch alkalische Hydrolyse und Acylierung zu dem entsprechenden Lacton der vorstehenden Formeln I, Ia oder Ib, worin R eine Carboxygruppe und R ein Acylrest, wie definiert ist, cyclisiert, (5) die Carboxylgruppe durch Reaktion mit einem niedrigen Chlorameisensäurealkylester in eine gemischte Anhydridgruppe oder durch Reaktion mit SOCIp in eine Säurechloridgruppe überführt und (6) die gemischte Anhydridgruppe oder die Säurechloridgruppe mit einem Überschuß an Natriumborhydrid zu einem Gamma-Lacton der 3-Acyloxy-2-hydroxymethyl-5-hydroxycyclopentanessigsäure reduziert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man (1) als Acyloxybernsteinsäurechlorid 1-2-Acetoxybernsteinsäurechlorid mit dem Salz

⁷CH

-CO,

-CO₂CH₃

6/1018

zu r^aö-Dioxo-M-acetoxyoctandicarbonsäuremethy!ester umsetzt, (2) diese Verbindung durch Erhitzen in einer wäßrigen Lösung mit einem pH-Wert von 6 bis 9 zu 5-Acetoxy-2-carbmethoxy-3-oxo-l-cyclopentenessigsäuremethylester cyclisiert, (3) den Cyclopentenring mit Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetalls oder eines Edelmetalloxids als Hydrierkatalysator zu Cyclopentan hydriert, (¹O die Ketogruppe mit Natriumborhydrid in einer auf einen pH von 3 bis 9 gepufferten wäßrigen Lösung zu einer Hydroxygruppe hydriert, (5) den erhaltenen Methylester der 3~Acetoxy-2-carbmethoxy-3-hydroxycyclopentanessigsäure durch alkalische Hydrolyse cyclisiert und die Hydroxygruppe mit Acetylchlorid zu dem Lacton der 3-Acetoxy-2-carboxy-5-hydroxycyclopentanessigsäure acyliert, (6) die Carboxygruppe durch Reaktion mit einem Überschuß an Chlorameisensäureäthylester in eine gemischte Anhydridgruppe oder durch Reaktion mit SOCl₂ in eine Säurechloridgruppe überführt und die gemischte Anhydridgruppe oder die Säurechloridgruppe mit einem Überschuß an Natriumborhydrid zu dem Gamma-Lacton der 3-Acetoxy-2-hydroxymethyl-5-hydroxycyclopentanessigsäure reduziert,

3. Verbindung der allgemeinen Formel

AO

CH₂-COOR²

O COOR²

und ihre Enantiomeren, worin A eine Acylgruppe, die aus einer Alkanoylgruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, einem Benzoylrest, substituierten Benzoylrest, in dem die Substituenten ein niedriger Alkylrest, Chlor, Brom, Fluor, ein

509836/1 018

Phenyl-, Cyclohexyl-, (Di-niedriger Alkyl)carbamyl- und (niedriger Alkoxy)carbonylrest sind, bestehend kann, und

ο
R ein niedriger Alkylrest, ein Phenyl- oder Benzylrest bedeuten.

4. Verbindung nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, daß

A ein Acetyl- oder Benzoylrest und R ein Methylrest sind.

5. Verbindung der allgemeinen Formel

und ihre Enantiomeren, worin A eine Acylgruppe, die aus einer Alkanoylgruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, einem Benzoylrest, substituierten Benzoylrest, in dem die Substir tuenten ein niedriger Alkylrest, Chlor, Brom, Fluor, ein Phenyl-, Cyclohexyl-, (Di-niedriger Alkyl)carbamyl- und (niedriger Alkoxy)carbonylrest sind, bestehen kann, und R ein niedriger Alkylrest, ein Phenyl- oder Benzylrest bedeuten, und R Wasserstoff, ein niedriger Alkyl-, Benzyl-, Trityl-, niedriger Alkoxy-niedriger Alkyl-, Tetrahydropyranyl- oder ein Acylrest, der aus einer Alkanoylgruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen,einem Benzoyl- oder einem substituierten Benzoylrest, bei dem die Substituenten
Chlor, Brom, Fluor, ein niedriger Alkyl-, Phenyl- oder
Cyclohexylrest sind, bestehen kann, ist.

509836/1018

6. Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß A ein Acetyl- oder Benzoylrest, R ein Methylrest und R Wasserstoff, ein Acetyl- oder ein Tetrahydropyranyl· rest sind.

Für: Gruppo Lepetit S.p.A. Mailand / Italien

Dr.Hlchr.Beil Rechtsanwalt

509836/1018