DE800573C

DE800573C - Verfahren zur Herstellung von neuen 1-Methyl-2-vinyl-4-alkoxy-cyclohexenen

Info

Publication number: DE800573C
Application number: DEH270A
Authority: DE
Inventors: Moses Wolf Dr Goldberg; William Edwin Dr Scott
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1948-12-31
Filing date: 1949-10-29
Publication date: 1950-11-20

Description

(WiGBLS. 175)

AUSGEGEBEN AM 20. NOVEMBER 1950

H 2JO IV c/12 ο

Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung von neuen i-Methyl-a-vinyl-^.-alkoxy-cyelohexenen.

Gemäß der vorliegenden Erfindung wird ein 2-Oxy-4-alkoxy-toluol (I) zu i-Methyl^-oxy-^.-alkoxy-cyclohexan (II) hydriert, diese Verbindung zum i-Methyl-2-keto-4-alkoxy-cyclohexan (III) oxydiert, dieses mit Lithiumacetylid kondensiert, wobei i-Mcthyl-2-oxy-2-äthinyl-4-alkoxy-cyclohexan (IV) entsteht, von diesem ι Mol Wasser durch Dehydratisierung abgespalten und das gebildete i-Methyl-2-äthinyl-4-alkoxy-cyclohexen (V) unter Bildung von i-Methyl-2-vinyl-4-alkoxy-cyclohexcn (VI) patriell hydriert.

Die Hydrierung von I zu II wird in geeigneter Weise durchgeführt, beispielsweise durch katalytische Hydrierung, wobei als Katalysator z.B. Raney-Nickel verwendet wird. Die Oxydation von II zu III erfolgt mittels eines geeigneten Oxydationsmittels; zu diesem Zweck hat sich Chromsäure als besonders wirksam erwiesen. Die höchsten Ausbeuten an IV bei der Kondensation von III mit Lithiumacetylid werden erhalten, wenn die Kondensation in einem Lösungsmittel, beispielsweise Äther, durchgeführt wird. Die Dehydratisierung von IV geschieht mittels eines Dehydratationsmittels, wie Thionylchlorid, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, beispielsweise Pyridin oder Chinolin. Die Reduktion der Verbindung V zur Verbindung VI kann in geeigneter Weise, z.B. durch partielle katalytische Hydrierung in Gegenwart eines Palladium-Katalysators, durchgeführt werden. Die neuen Vinylcyclohexene sind nützliche Zwischen-

produkte in der Synthese von polycyclisch en Verbindungen, welche mit den Steroiden in Beziehung

stehen. _ . . ,

Beispiel ι

330g 2-Oxy-4-methoxy-tolutil in 1100ecm Methanol werden während 50 Stunden bei 135 ° und unter einem Drucke von 126 at in Gegenwart von 70 g Raney-Nickel hydriert. Nach Filtrierung vom Katalysator und Verjagen des Lösungsmittels wird der Rückstand in Äther aufgenommen und mit einer ιO¹Vnigen Natriumhydroxydl'isung gewaschen, wobei nichthydriertes Ausgangsmaterial entfernt wird. Beim Destillieren des dur.h Eliminierung des Äthers verbleibenden Rückstandes bei 8 mm Druck werden 246g i-Methyl^-oxy^-methoxy-cyclohexan vom Siedeintervall 74 bis 95⁰ erhalten.

Zu einer gerührten Lösung von 244 g i-Methyl-2-oxy-4-methoxy-cycloh'jxan in 2600 ecm Ber.zol wird eine Lösung von 143 g Chromtrioxyd in 214 ecm Essigsäure und 214 ecm Wasser mit einer solchen Geschwindigkeit zugetropft, daß die Temperatur b i 5ο³ verbleibt. Die Reaktionsmischung wird darauf 3 weitere Stunden bei 50⁰ gerührt. Die Benzolschicht wird abgetrennt, mit Wasser und schließlich mit Natriumcarbonatlösung so lange gewaschen, bis die Essigsäure eliminiert ist. Das Lösungsmittel wird verjagt und der Rückstand bei 8 mm destilliert. Es werden 191 g i-Methyl^-keto^-methoxy-cyclohexan vom Siedepunkt 83 bis 87° erhalten.

3,5 g Lithium werden in 300 ecm flüssigem Ammoniak gelöst. Acetylen wird in die gerührte Lösung bei—40° so lange eingeleitet, bis die Lösung entfärbt ist, und dann noch weitere 15 Minuten. Das Ammoniak wird abdestilliert, wobd ein dicker Brei von Lithiumacetylid zurückbleibt. Dieser wird in 250 ecm trockenem Äther suspendiert. Zu der gerührten Suspension werden 25 g i-Methyl^-keto^-methoxycyclohexan in 100 ecm Äth<,r innerhalb i\'-> Stunden zugesetzt und noch 3 Stunden bei Zimmertemperatur weitergeführt. Die Lösung ist nun praktisch klar. Die Ätherlösung wird in eine Mischung aus 29 g Ammoniumchlorid und Eis gegossen. Die Ätherschicht wird abgetrennt, nacheinander mit verdünnter Schwefelsäure und io'Voiger Natriumbicarbonatlösung gewaschen und sodann getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Äthers wird der Rückstand unter 8mm Druck destilliert, wobei 20,6 g i-Methyl-2-äthinyl-2-oxy~4-methoxy-cyclohexan vom Siedeintervall 96 bis 105 ° erhalten werden.

22,5 g Thionylchlorid werden tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 30 g i-Methyl-2-äthinyl-2-oxy-4-methoxy-cyclohexan in 35 ecm Pyridin und 120 ecm wasserfreiem Äther bei 0° innerhalb einer halben Stunde zugesetzt. Die Mischung wird dann 1 Vb Stunden bei Raumtemperatur gerührt und hernach auf Eis gegossen. Die ätherische Schicht wird abgetrennt, zur Entfernung des Pyridins mit Wasser und verdünnter Schwefelsäure und schließlich zur Eliminierung des Schwefeldioxydes mit Natriumcarbonat gewaschen.

Der Äther wird verjagt und der Rückstand bei 8 mm Druck destilliert. Man erhält 13,6 g i-Methyl-2-äthinyl-4-methoxy-cyclohexen-(i) vom Siedepunk 83 bis 87 °.

14,2 g i-Methyl-2-äthinyl-4-methoxy-cyclohexen-(i) in 90 ecm Pyridin werden bei Raumtemperatur und unter einem D uck von 760 mm in Gegenwart von 0,6 g eines Palladium-Calciumcarbonat-Katalysators hydriert. Nach der Aufnahme von 1 Mol Wasserstoff sinkt die Aufnahmegeschwindigkeit auf ¹Zm des Maximums. Die Hydrierung wird unterbrochen und der Katalysator abtiltriert. Das Pyridin wird zum größten Teil im Vakuum ab destilliert. Die letzten 10 bis 2occm werden mittels verdünnter Schwefelsäure aus einer ätherischen Lösung des Destillationsrückstandes entfernt. Die ätherische Lösung wird sodann mit 10" oiger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, d· r Äther entfernt und der Rückstand im Vakuum destilliert. Es werden 8,2 g i-Methyl-2-vinyl-4-methoxy-C3'clohexen-(i) vom Siedeintervall 70 bis 91 ° /13 mm gewonnen.

B e i s ρ i e 1 2

400 g 2-Oxy-4-äthoxy-toluol in 1 1 Äthanol werden bei einem Druck von 126 at in Gegenwart von 70 g Raney-Nickel hydriert. Nach 24 Stunden hört die Aufnahme von Wasserstoff auf. Der Katalysator wird abfiltriert, das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand in Äther aufgenommen. Die ätherische Lösung wird mit io° uiger Natriumhydroxydlösung gewaschen und der Äther verjagt. Der Rückstand wird bei 8 mm fraktioniert, wobei i-Methyl-2-oxy-4-äthoxycyclohexan vom Siedeintervall 74 b.s 93⁰ (rtialtcn wird.

Eine Lösung von 175 g Chromtrioxyd in 260 ecm Wrsser und 260 ecm Essigsäure wird mit einer solchen Geschwindigkeit in eine gerührte Lösung von 329 g i-Methyl-2-oxy-4-äthoxy-cyclohexan in 3200 ecm Benzol eingetropft, daß die Temperatur bii 50° verbleibt. Die Reaktionsmisclmng wird sodann 3 Stunden bei 50° gerührt und wie im Beispiel 1 aufgearbeitet. Es wird i-Methyl-2-keto-4-äthoxy-cyclohexan vom Siedeintervall 92 bis 102^ erhalten.

12 g Lithium in 1500 ecm flüssigem Ammoniak werden, wie im Beispiel 1 beschrieben, mit Acetylen behandelt und das gebildete Lithiumacetylid in 1 1 wasserfreiem Äther suspendiert. Innerhalb 1 Stunde wird zu dieser Suspension eine Lösung von 167 g i-Methyl-2-keto-4-äthoxy-cyclohexan in 300 ecm Äther zugesetzt, die Mischung wird weitere 3 Stunden gerührt und in gleicher Weise wie im Beispiel 1 aufgearbeitet. Beim Destillieren des Produktes bei 12 mm Druck wird i-Methyl^-äthinyl^-oxy^-äthoxy-cyclohexan vom Siedeintervall 102 bis 117° erhalten.

28,6 g Thionylchlorid werden in eine gerührte und im Sieden erhaltene Lösung von 40 g 1-Methyl-2-äthinyl-2-oxy-4-äthoxy-cyclohexan in 200 ecm wasserfreiem Äther und 42 ecm Pyridin eingetropft. Die Mischung wird abgekühlt und bei 0° mit Wasser behandelt. Die Ätherschicht wird sodann abgetrennt, mit verdünnter Säure und mit Natriumcarbonatlösung gewaschen. Der Äther wird entfernt und der Rückstand unter 14 mm Druck destilliert. Es wird i-Methyl-2-äthinyl-4-äthoxy-cyclohexen vom Siedepunkt 96 bis 98°/i4 mm erhalten.

17,8 g i-Methyl-2-äthinyl-4-äthoxy-cyclohexen in 90 ecm Pyridin werden bei atmosphärischem Druck

und in Gegenwart eines Palladium-Calciumcarbonat-Katalysators hydriert. Nach Aufnahme von I Mol Wasse stoff sinkt die Absorptionsgeschwindigkeit auf ¹I.-,, und die Hydrierung wird unter! rochen. Der Katalysator wird abfiltriert und das Pyridin durch Destillation entfernt. Der Rückstand wird bei 14 mm desti liert, wobei i-Methyl-2-vinyl-4-äthoxy-cyclohexen vom Siedepunkt 91 bis 93 ° erhalten wird.

Die Ausbeulen in den einzelnen Sufen sind größenordnungsmäßig gleich, wie dieji ni en im Beispiel 1.

Das 2-Oxy-4-äthoxy-toluol, welches im Beispie! 2

verwendet wird, kann in folgender Weise gewonnen werden:

846 g 2-Nitro-4-oxy-toluol werden in einer Mischung aus 266 g Natriumhydroxyd und 2660 ecm Wasser aufgelöst. Zu der gerührten Lösung werden innerhalb 50 Minuten 1023 g Diäthy'sulfat zugesetzt, dann wird die Reaktionsmischung 30 Minuten auf 90 ' erhitzt, mit Natriumhydroxyd alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Nach Entfernung des Äthers wird der Rückstand bei 9 mm destilliert, wobei 2-Nitro-4-äthoxy-toluol vom Siedepunkt 136 bis 138 ° erhalten wird.

736 g 2-Nitro-4-äthoxy-to'uol werden in 3 1 Alkohol aufgelöst und unter einem Druck von 35 at in Gegenwart von 50 g Raney-Nickel hydriert. Die Temperatur wird zwi-chen 50 und 100 gehalten. Nach Entfernung des Katalysators und des Lösungsmittels wird das gebildete 2-Amino-4-äthoxy-toluol unter einem Druck von 8 mm destilliert; Siedepunkt 127 bis 128⁰.

150 g 2-Amino-4-;ithox\-toluol werden in (iner heißen Mischung aus 110 ecm konzentrierter Schwefelsäure und 2000 ecm Wasser gelöst. Nach Abkühlung ' auf ο³ wird die Mischung mittels einer Lösung von g Natriumnitrit in 270 ecm W^?as.-er diazotiert. Die k ilte Diazolösung wird innerhalb 15 Minuten einer im Sieden gehaltenen und gerührten Mischung aus ecm Benzol, 1420 ecm Wasser und 710 ecm konzentrierter Schwefelsäure zugefügt. Das Sieden und Rühren werden 15 Minuten fortgesetzt. Nun wird die Reakti.msmischung abgekühlt, die Benzolschicht abgetrennt, und nach Entfernung des Benzols wird der Rückstand unter einem Druck von 10 mm destilliert. Nach Umkristallisation aus Ligroin erhält man 2-Oxy-4-äthoxy-toluol vom Schmelzpunkt 48,5°.

Claims

Patentansprüche:

1. Verfairen zur Herstellung von i-Methyl-2-vinyl-4-alkoxy-cyclohexenen, dadurch gekennzeichnet, d ß man 2-Oxy-4-alkoxy-toluol hydriert, das gebildete i-Methyl-2-oxy-4-ilkoxy-cyc!ohexan oxydiert,das gewonnenei-Methyl-2-keto-4-alkoxycyclohexan mit Lithiumacetylid kondensiert, das erhaltene 1 - Methyl - 2 - oxy - 2 - ätl .inyl - 4 - alkoxycyclohexan dehydratisiert und das ι - Methyl-2 - äthinyl-4-alkoxy cyclohexen ι - Methyl - 2 - \ inyl -4 - alkoxy- cyclohexen partiell hydriert.

2. Verfahren gemäß An pruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Ausg ngsmaterial 2-0xy-4-methoxy-toluol oder 2-Oxy-4-äthoxy-toluol verwendet wird.

3. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Dehydratisierung in Gegenwart von Thionylchlorid und eines alkalischen Mittels durchgeführt wird.

gebildete