DE2213907A1

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Publication number: DE2213907A1
Application number: DE19722213907
Authority: DE
Priority date: 1971-03-22
Filing date: 1972-03-22
Publication date: 1972-09-28
Also published as: NL7203809A; FR2130503A1; HU163889B; BE781079A; ZA721159B

Description

ι ι ι ;

PATENTANWÄLTE '

DR.- ING. H. FtNCJCE

D1PL.-ING.H BOHR „

. S. STAEGER , 22. MRZ. 1972

MONCHSNS

MOLLERSTR. 31

Imperial Chemical Industries Limited, London, Grossbritannien

Verfahren zur Herstellung eines der beiden CLe-* Epimeren der 20-Ithyl-9a,11a_t15-trihydrox3r-5-cis-13-trans-prostadiensaure

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung

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«> ρ —

eines der beiden C.j ,--Epimeren der 2O-Äthyl-9oc,11a,15-trihydroxy«5'°cis-13-trans-prostadiensäure und deren Ester, die wertvolle luteolytische Eigenschaften haben, insbesondere ein Verfahren zur Trennung zweier epimerer Verbindungen in einer Zwischenstufe·

In der noch schwebenden britischen Patentanmeldung ^ 131/70 sind u_oa„ die Verbindungen 2O-Ithyl-9a»11a,-15-tribydro:xy-5-ci8-13~trans-pro8tadiensäure und deren Ester beschrieben, wobei auch angegeben wird, dass die beiden epimeren Formen, die sich in der Konfiguration des seitenkettigen Hydroxyradikals unterscheiden, verschiedene biologische Eigenschaften besitzen.

Bisher konnten die beiden epimeren Formen der obigen Verbindung nur in sehr kleinem Masstab durch preparative Dünnschichtchromatographie voneinander getrennt werden· Es wurde nun gefunden« dass das erfindungsgeaässe Verfahren fur die Herstellung nur eines der beiden epimeren Formen in wesentlich grosserem Masstab geeignet isto Der vorliegenden Erfindung liegt die Entdeckung zugrunde, dass 2,3,3aß,6aßte trahydro-4ß-( S-hydrozydec-i-trans-enyl) -2~oxo-5oc-(p-phenrlbenzoyloxy)cyclopenten(b)furan, ein Zwischenstoff bei der Herstellung der 2O-lCthyl-9a,11a,i5-trihydroa3r-5^e"Cis-13-trans-prostadiensaure, bei dessen

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Kristallisierung ein Produkt mit etwa 90% eines . der Epimeren— vermutlich des S-Epimeren - ergibt, /-; und dass eine einfache eäulenchromatographische Behandlung der Mutterlauge eine weitere Stoffmenge ;■ ergibt, die zu etwa 90% aus demselben Epimeren ;·. besteht, so dass die beiden Fraktionen zusammen V etwa 80% der theoretischen Ausbeute an reinem Epimerem darstellenο Dieser angereicherte Zwischenstoff lässt sich leicht zu ^O-Sthyl-^ti^tIS-- V trihydroxy-»5-ci.s-*13^etran8-prostadiensaure mit etwa 90% S-Epimeren umwandeln, woraus das reine S-Epimere ohne weiteres durch Kristallisation erhalten werden kann·

In dieser Beschreiben bezieht sich der Ausdruck "S-Epimer" auf ein Epimeres mit derselben Konfiguration wie das Epimere, das in der eben beschriebenen Weise durch Kristallisierung des 2,3,3aß,6aß-^Detrahydro-5a->

(p-phenylbenzoyl03iy)cyclopenten(b)furans erhalten wird* *

Selbstverständlich kann der. am R°Epimeren angereicherte Zwischenstoff gewonnen und analog zu einer 20-Ä*thyl-9a, 11a, 15-trihydroxy-5⁼'Cis-13=tranB-prostadiensäure mit etwa 90% R-Epimerem verarbeitet werden. Das R-Epimere ist jedoch nicht kristallin, so dass das

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reine S-Epimere aus dem 9O#-igen Material nur chromatographisch gewonnen"werden kann. Eine andere Möglichkeit besteht darin, dass der am unerwünschten Isomeren angereicherte Zwischenstoff sum entsprechenden Keton oxydiert werden kann, das dann su einem Gemisch aus dem E- und S-Alfcoholen im Verhältnis 50 : 50 reduziert wird, das anschliessend neu verarbeitet wird.

Erfindungsgemäss wird also ein Verfahren zur Herstellung eines der beiden G^e-Epimeren der 20-Äthyl-

» 15-trihydro3ty-5-cis-'13-trans-prostadiensaure der Formel

oder eines Esters aus dieser Saure und einem Alkenol mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen vorgeschlagen, das darin besteht, dass ein Gemisch der Epimeren des p-Fhenylbensoatesters der Formel

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II,

das das eine Epimere zu 50% oder mehr enthält, kristallisiert wird, so dass eine an diesem Epimeren angereicherte Verbindung der Formel IX₉ die dieses Epimere zu mindestens 75$ enthalt, erhalten wirdο .

Eine weitere Ausbeute an der an diesem Epimeren angereicherten Verbindung II, die dieses Epimere zu mindestens 75$ enthält,kann durch eine einfache säulenchromatographische Behandlung der Mutterlauge aus dieser Kristallisation erhalten werden« Als Losungsmittel fur die Kristallisation wird zweckmaesig ein Gemisch aus Äthylacetat und Petrolather, eine Gemisch aus Petrolather und Benzol, oder Methanol verwendet, wobei eine Reihe von bis zu 3 Kristallisationen vorteilhaft sein kann. Ein bevorzugtes Lösungsmittel für die

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Kristallisation ist ein Gemisch aus ÜÜthylacetat und Petroläther (Sdp. 60 bis 8O°C) im Mengenverhältnis 1 j 3 bis 1 : 5.

Bei der einfachen Säulenchromatographie wird Kieselgel verwendet, das mit einem Gemisch aus Xthylacetat und Methylendichlorid (Yolumenverhaltnis 1 : 9) eluiert wird.

Bei einer typischen Verfahrensweise werden 9t5 g eines Gemisches aus den beiden Epimeren des p-Pheuylbensoatesters im Verhältnis 1 : 1 dreimal aus einem Gemisch aus Xthylacetat und Fetrolither (Sdp. 60 bis QO⁹Q) umkristallisiert« worauf die Mutterlaugen auf 300 g Kieselgel chromatographisch behandelt werden. Durch Elution mit 2 1 eines Gemisches aus Äthylacetat und Methylenchlorid im Verhältnis 1:9 wird die am S-Epimeren reiche Fraktion gewonnen, worauf eine Elution mit Äthylacetat (500 ml) die am R-Epimeren reiche Fraktion ergibt.

Gemass einem weiteren Merkmal der Erfindung wird eine Verbindung der Formel II geschaffen, die zu mindestens 75# aus einem der Epimeren besteht.

Eine Verbindung der Formel II, die zu mindestens 75%

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aus dem einen EpImeren, ZoB. dem S-Epimeren, . besteht, (VerbindungIII) kann zu» reinen C^e-S-Epimeren der 20-Sthyl-9a_t11a,15-trihydroxy-"5-cis-i3-trans-prostadiensäure durch JEfcrdrolyse des p-Fhenylbenzoatesters unter BiI-■ · dung dee Diols IV und anscnliessende Umwandlung dieses Diöle in den Bis-'Ctetrahydropyranyl)äther ^ ■'· V, Reduktion des Lactonrings der Verbindung V mit Diisobuty !aluminiumhydrid zum Lactol VI, Umsetzung des Lactols VI mit (4-Oarbo^ybutyl)-triphenjlphoßphoniumbromid unter Bildung der Säure VII und schliesslich Entfernen der beiden Tetrahydropyranyl-Schutzgruppen verarbeitet werden» Das so erhaltene Produkt enthalt su mindestens 75% das S-Epimere und ergibt nach einfacher Kristallisation ein Produkt» das su etwa 99,5% aus dem S-Epimeren besteht, wie die dünnschichtchromatographisehe Prüfung andeutet.

Gemäss einem weiteren Merkmal der Erfindung besteht ein Verfahren zur Herstä-lung einer Verbindung der Formel II mit mindestens 75% des einen Epimeren darin, dass ein Gemisch aus den Epimeren des p-Phenylbenzoatesters der Formel II, das zu mindestens 50% oder mehr aus dem gewünschten Epimeren besteht, einer Kristallisation unterworfen wird, wobei die Mutterlauge gegebenenfalls einer nach-

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traglichen eäulenchromatographlechen Behandlung untersogen wird.

Ale Xristallisierungs- und Chromatographieverfahren kommen die bereits beschriebenen in Frage.

Gemass einem weiteren Merkmal der Erfindung wird ein Gemisch aus din Epimeren des 2,3,3aß,6aß~

5a-(p-phenylbenuoyloxy)cyclopenten(b)furans der formel II im Verhältnis 1 : 1 geschaffen.

Dieses 1:1 Gemisch der Epimeren kann aus dem 5a-Qydro3qr-6ß-^od--4ß-methoxyiöethyl-2-oxo-2,J, 3aß,6aßtetrahydrocyclopenten(b) furan der Formel IX dadurch !hergestellt werden, dass dieses Furan IX mit p-Bienylbensoylchlorid unter Bildung des Jodeeters X umgesetzt wird, woraus das Jod durch Umsetzung mit Tri-n-butylzinnhydrid sur Verbindung der Formel XI entfernt wird. Der jodfreie Ester XI wird mit Bortribromid demethyliert, und der entstehende

Alkohol der Formel XII wird zum Aldehyd XIII oxydiert, indem er mit I^yridiniumtrifluoracetat und Dicyclohexylcarbodiimid. und dann mit Oxalsäure behandelt wird. Der Aldehyd XIII wird mit Dirnethyl-2-oxononylphosphonat su einem ungesättigten Keton der Formel XIT umgesetzt, das wiederum mit Zinkborhydrid

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zürn Epimerengemisch IZ reduziert wird.

(CH₂ )₆.GH₃

OTHP

VII

COGB

CQOH

VIII

THP stellt das Tetrahydropyran-2-y!radikal dar.

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O Q

Λ A

I WUAVwA·* I *-

EO IX X

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₂₃ T CH₂OH

BO EO

XI XII

CHO

ι EO EO

XIII XIV

stellt das p-Phenylbenzoylradikal dar·

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Pie Erfindung ist im folgenden anhand von Aus» fuhrungsbeispielen näher erläutert. ; Ί

Beispiel 1 > ^:

Zu einer Losung von 2,3»3ap,6aß-2etrahydro-2»©3Eb'* -;^ 4p«»( 3-.oxo~dec-1-trans-enyl) -5a-(p-pa€aylbens5oylöiy )-· cyclopenten(b)furan (XIV) (9,5 g) ia trockenem ^ ' ^ 1,2-Diffiethoxyäthan (200 ml) bei O⁸O wurden 29,© ml öiner O,^5molaren LoBung des Siskfcorfe^nlriäB Ie 1ι2-Dimethoxyäthan sugegeben„ Das Gemisch wurde 2 Stunden bei Eauatömperatur gerührtj worauf «ine."' gesattigte Hatriumhydrogentartratlosung s© laag® hinzugegeben wurde« bis keine Gasentwicklung beobachtet würde. Ittbylacetat (1 1) wurde Sie organische Schicht wurde abgetrennt, mit· eiäe& Gemisch aus gesättigter Sole und Wasser im Verhältnis 1 : Λ gewaschen und dann getrocknet· Die Lösungsmittel wurden abgedampft· Somit erhielt ein Gemisch (II) aus des B- und S« 2_r 3$ 3aß_f 6ap-Tetrahydro-4ß*( 3-nydr 2-oxo-5a-(p-phenylbenssoylo3ty)cyclopentea(b)fiiz^san0 im Verhältnis 1 : 1. Bp *> O_V4· und 0,5 bei Bunn« Schichtchromatographie auf Kieselgel unter Rwendung eines Gemisches aus Xthylacetat und Benzol im Verhältnis 1 i 1 als Lösungsmittel»

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t' ,

Dae als Ausgangsstoff verwendete 2,3,3aß,6aß-3!etra- _f hvdro-2-oxo-4ß-(3-oxo-dec~1-trans-eny1)-5a-(pphenylbenBoylo3ty)cyclopenten(b)furan kann wie folgt hergestellt werden.

Zu einer Lösung von p-Phenylbensoylchlorid (74,3 g) in trockenen Fyridin (220 al) bei 50⁰C wurde 5a-

tetrahjdroc7^>clopenten(b)furan (ZZ) (100,8 g) zugegeben · Bas Gemisch wurde 2 Stunden gerührt und dann in Ithylacetat (1 200 al) und 2n-Salssaure (560 al) eingegossen· Die organische Schicht wurde mit 2n-Salssaure und Sole gewaschen und dann getrocknet. Nach Abdampfen des Jtthjlacetats wurde der Rückstand aus einem Gemisch aus Petrolather und Benzol im Verhältnis 2 ι 3 umkrlstallisiert, so dass man das Jodphenylbeneoat X₉ Sap· 133 bis Q, erhielt.

Bu einer Lösung des Jodphenylben&oats (86,5 s) ⁱⁿ Bensol (250 al) wurde eine Losung von fri-n-butyliinnhjdrid (66,3 g) in Bensol (250 al) und anschliessend eine Losung von α,α-Azobisisobutgrronitril (6,487 g) in Bensol (30 ml) zugegeben, worauf das Gemisch 10 Hinuten bei Raumtemperatur gerührt wurde» Bas Losungemittel wurde abgedampft, und der Buckstand wurde alt Fentan triturlert, so dass man

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den Phenylbenzoatmethyläther XI als weissen Feststoff mit Sap, 99 bis 10O⁰C erhielt. . .:-/;

SSu einer Losung des Hethy lathers (4O₉2 g) in

Methylenchlorid (800 ml), die bei -78*-0 unter':^!;:.^v-'^ Argon gehalten wurde, wurde eine Lösung von Bortribromid (65 ml) in Hethyiencblorid (120 al) alt einer solchen Geschwindigkeit augegeben« dass die Temperatur unter -60°C blieb. Nach erfolgter Zugabe Hess man das Gemisch 2,5 Stunden unter Rühren auf O⁰C aufwärmen. Xther (250 ml) wurde .'sorgfältig hinzugegeben, und die Losung wurde dann in eine eiskalte gesättigte Hatriumhydrogencarbonatlösung (600 ml) unter kräftigem Rühren eingegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, und die wässerige Schicht wurde wieder mit Chloroform (3 χ 300 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Somit erhielt man den Alkohol der Formel Smp. 143 bis 145^eC.

Zu einer Losung des Fhenylbensoatalkohols (42 g) in Dimethylsulfoxyd (180 ml) und Bensol (180 ml) wurden Dicyclohexylcarbodilmid (49,6 g) und fyridinlumtrifluoracetat (11,6 g) zugesetzt. Das

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Gemisch wurde 2 Stunden bei Baumtemperatur gerührt und dann mit Oxalsäure (30,4 g) in £thylacetat (800 al) behandelt. Der Feststoff wurde abgefiltert, und das Filtrat wurde mit einem Gemisch aus Sole und Wasser im Verhältnis 1 : 1 gewaschen. Die organische Losung wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet und von den Lösungsmitteln befreit. Somit erhielt man den Aldehyd der Formel XIII, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde.

n-Butylllthium (150 ml einer molaren Lösung in Hexan) wurde zu einer Losung von Dimethyl-methylphosphonat (18,6 g) in trockenem Tetrahydrofuran bei -78°C unter einer Stickstoffatmosphäre zugegeben« Nach 10 Minuten wurde eine Losung von Jtbhyloctanoat (12,9 g) in trockenem Tetrahydrofuran (20 ml) tropfenweise hinzugegeben, worauf das Gemisch 4 Stunden bei -78°C gerührt wurde. Das Heaktionsgemisch wurde mit Essigsaure neutralisiert, und die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck entfernt. Der Buckstand wurde mit einem Gemisch aus Jither (100 ml) und Wasser (20 ml) geschüttelt. Die organische Phase wurde abgetrennt und mit Sole gewaschen. Die Lösung wurde getrocknet,und die Lösungsmittel wurden abgedampft. Der Bückstand wurde in einem Kolben-Destillierapparat bei einer Ofentemperatur von 215°C

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und einem Druck von 0,1 $orr destilliert. Somit erhielt man Dimethy1-2-oxononyIphosphonat. ,

Eine Losung von Dimethy1-2-oxononylphoephönat (9,8 g) in trockenem 1,2-Dimetho3yäthan (100 ml) mit -78^eC wurde mit n-Butyliithlum (27,5 al deiner 1,2molaren ;>---| Losung in Hexan) behandelt, und das Gemisch wurde ^; t 15 Minuten gerührt. Dießes Gemisch wurde mit einer ; Losung das Aldehyde XIlI (10,4 g) in 1,2-Dimethoxy- ! ättian (50 ml) versetzt. Each 1 Stunde wurde das ■ Sieaktionsgemisch mit EiBeBsigsäure neutralisiert_y * · worauf alle Löeungsiiittel unter vexmindertes Brück bei einer Temperatur unter 35°C abdestilliert wurden. ' Der Rückstand wurde auf Kieselerde chromatographlsch ' get rennt, wobei Methylchlorid als Xiosungsmlttel \ verwendet wurde. Soait erhielt man den gewünschten ; Ausgangsstoff der Formel XIV ale klares öl _D Eg. 0,5 (Xthylacetat und Benzol im Verhältnis 1 : 3). ■

Beispiel 2

Bas Produkt gemass Beispiel 1 wurde. 3mal aus einem Gemisch aus ithylacetat und Fetrolather (iSdpo 60 bis 80⁰C) fraktioniert kristallisiert, so dass ale Produkt 2,3,3aß_t 6aß-Tetrahydro-^fß-(3-hydroi5·- dec-1-trana-enyl)-2-oxo-5a-(p-phenyl'ben5oylo23r)- j cyclopenten(b)furan mit einem 90$°ige& Gehalt «k / S-Epi«erem erhalten wurde. Bie Mutterlaugen wurden

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auf eine Säule aus Kieselgel (300 g) adsorbiert, die mit etwa 2 1 einer Mischung aus Äthylacetat und Kethylenchlorid (im Volumenverhaitnis 1 J 9) eluiert wurdeο Nach Abdampfen der Losungsmittel vom Eluat erhielt man eine weitere Menge am Decenylcyclopenten(b)furan mit einem S-Epimerengehalt von etwa 90%_β Die beiden Fraktionen mit einem etwa 90%-igen Gehalt am S-Epimeren wurden kombiniert und ohne weitere Reinigung für die Synthese des reinen S-Epimeren der 20-5thyl»9a,11a,15-trihydroxy~5-cis-13-trans-prostadiensäure verwendet»

Beispiel 3

Der ungesättigte Alkohol gemäss Beispiel 2 (2,97 g) wurde 90 Hinuten kraftig gerührt, und zwar in Mischung mit feinverteiltem wasserfreiem Kaliumcarbonat (875 ag) i» Methanol (30 ml). n-Salzsäure (12*5 ml) wurde hinzugesetzt. Die Mischung wurde sit Äthylacetat (300 ml) versetzt, worauf die organische Phase abgetrennt, nacheinander mit gesättigter Hatriumhydrogencarbonatlosung und gesättigter Sole gewaschen und anschließsend getrocknet t.

Räch Abdestillleren des Lösungsmittels erhielt man < das Diol der Formel IV als klares 01. Bp 0,2 (Gemisch aus Äthylacetat und Benzol im Verhältnis 1:1).

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Eine lösung dieses Diols (1,86 g) in Methylchlorid (15 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre, wurde nacheinander mit redestilliertem 2,3-Dihydropyran (5 ml) und einer lösung von wasserfreier Toluoi-p° sulfosaure in Tetrahydrofuran (0,6. ml einer 1%-igen Losung) versetztο

Nach 10 Minuten wurde I^ridin (10 Tropfen) und dann JCthy lace tat (300 ml) hinzugegeben. Die Losung wurde zunächst mit gesättigter Natriümhydrogencarbonatlosung und dann mit gesättigter Sole gewaschen und anschliessend getrocknet» !fach Abdampfen der Lösungsmittel erhielt man den Bis-tetrahydropyranyleather der Formel V als klares öl_o Rg₁ 0,7 (Mischung aus Jfcthylacetat und Benzol im Verhältnis 1 : 1)_O

Zu einer Losung des Bis-tetrahydropyranyl-äthers (2_e61 g) in trockenem Toluol (60 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre bei -78^e0 wurden 7 ml einer Losung von Diisobuty!aluminiumhydrid in Toluol (2^4 mMol/ml) zugesetzt_o Nach 15 Minuten wurde die Reaktion durch die tropfenweise Zugabe von Methanol (10 ml) beendet. Nach weiteren 15 Minuten bei Raumtemperatur wurde ein Gemisch aus gesättigter Sole und Wasser im Verhältnis 1 : 1 (100 ml) hinzugegeben, und die Mischung wurde mit Ithy lace tat (3x 100 ml)

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extrahiert» Die Extrakte wurden mit gesättigter Sold gewaschen und dann getrocknet· Die Lösungsmittel wurden abgedampft. Somit erhielt man 2,3,3aß,-6aß-3?etrahydro»5a^<(tetrahydropyran~2-yloxy ) -4ß-(38-(tetrabydropyran-2~yloxy)-dec-1-trans-enyl)-2-hydroxycyclopenten(b)furan der Formel VZ, Bp 0,4 (Mischung aus JTthylacetat und benzol im Verhältnis 1 : 1).

Feinverteiltes (4-0arboxybutyl)triphenylphosphoniumbrostid (5,9 g) wurde 1 Stunde unter Vakuum auf 100⁰O erhitst. Das evakuierte Heaktionsgefäse wurde mit einer Atmosphäre aus trockenem Stickstoff gefüllt, und der Feststoff wurde in Dimethylsulfoxyd (15 ml) gelost· Die Losung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt» Zu dieser Lösung wurden 12,45 ml einer 2molaren Losung von Methansulf inylmethylnatrium in Dimethxlsulfosyd und dann eine Losung von Cyclopentene (b)furan-bis-tetrahydropyranylather der Formel VI (2,5 g) in einem Gemisch aus Dimethylsulfoxyd (50 ml) und Benzol (6 ml) tropfenweise zugegeben. Die Losung wurde 2 Stunden nachgerührt. Das Losungsmittel wurde dann unter vermindertem Druck bei einer Temperatur unter 40*0 abgedampft· Der Rückstand wurde mit Wasser (50 ml) und JCthylacetat (20 ml) geschüttelt. Die wässerige Phase wurde abgetrennt und mit itthylacetat (2 χ 20 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden

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ausser Acht gelassen. Pie wasserige tosung wurde mit 2n-Cxalsäure in Wasser auf pH 5 his pH 4 angesäuert und dann mit einem Gemisch aus gleichen : Teilen JEther land Petroläther (Sdp. 40 bis 60⁰G) (5 χ 50 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit gesättigter Sole gewaschen und getrocknet. Die Lösungsmittel wurden abgedampft· Somit erhielt man den Bis^ tetrahydropyranylether der Formel VII als klares öl, Rg, 0,5 (Äthylacetat).

Eine Losung des Bis-(tetrahydropyranyl)äthers (1»7 g) in 30 ml einer Mischung aus Essigsaure und Wasser im Verhältnis 2 : 1 wurde 4 Stunden bei 50°G gerührt· Die Losungemittel wurden abdestilliert, und der Rückstand wurde in einer verdünnten wässerigen Natriumhydrogencarbonatlosung (20 ml) gelost· Die Losung wurde mit Äthylacetat (3 x 10 ml) extrahiert, und die Extrakte wurde ausser Acht gelassen. Die wässerige Losung wurde mit einer wässerigen 2n-0xalsaurelösung auf pH 3 hie pH 4 angesäuert, und die angesäuerte Losung wurde mit ithylacetat (4 χ 20 ml) extrahiert. Die Ithylacetatextrakte wurden mit einem Gemisch aus Sole und Wasser im Verhältnis 1 s 1 gewaschen und anschliessend getrocknet. Nach Abdampfen des Äthylacetats erhielt man als Produkt eine 20-Äthyl-

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15-trihydrosy-5-cis-13-ⁱtrans-prostadieneaure mit einem Gehalt am S-Epimeren von etwa 90%» Nach Itakristallisierung aus äthylacetat ergab sich ein Produkt mit einem mindestens 99» 5$*· igen Gehalt am S-Epimeren, Smp« 95 his 98⁰C₉ Bp 0,4- (Mischung aus Bens öl, Dioxan und Essigsäure im Verhältnis 20 : 10 : 1.

In diesem Beispiel wurden die Rp-werte mit Kieselgelplatten der Firma Merck in Darmstadt ermittelt, wobei die Flecken entweder durch Fluoreszenz oder durch Besprühen der Platten mit einer Lösung von Cer(iy)ammoniumnitrat in Schwefelsäure nachgewiesen wurden.

Das kernmagnetische ResonantSpektrum (in deuteriertem Aceton) zeigte die. folgenden charakteristischen Bande (6-Verte): 5»1 - 5·7 breites Multiplett, 4 olefinische und 4

austauschbare Protonen;

3,5 - 4,2 breite Multipletts* 3H, H-C-O; 0,9 Triplett, 3H, Methylgruppe.

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Claims

Il < 1 · Il !

Patentansprüche

Verfahren zur Herstellung eines der beiden Epimeren der 20-&thyl-9a_tWa 13»trans»prostadiensaure der Formel

OH

oder eines Esters aus dieser Säure und einem Alkanol mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, dadurch gekennzeichnet, dass' ein Gemisch der Epimeren des p-Phenylbenzoatesters der;Formel.

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das das eine Epimere zu 50% oder mehr enthält, kristallisiert wird, so dass eine an diesem Epimeren angereicherte Verbindung der Formel II, die dieses Epimere zu mindestens 75% enthält, erhalten wird«

2· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Kristallisationslöeungsmittel ein Gemisch aus Xthylacetat und Pe trοlather, ein Gemisch aus Petroläther und Benzol, oder Methanol verwendet wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Xristallisationslosungsmittel ein Gemisch aus Xthylacetat und Fetroläther (Sdp_o 60 bis 80°C) im Mengenverhältnis von 1 : 3 bis 1 ^: 5 verwendet wird.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass zusätzlich die Kutterlaugen aus der Kristallisation einer einfachen saulenchromatographiechen Behandlung unterworfen werden.

5· Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass bei der Säulenchromatographie KieseIgel verwendet wird, das mit einem Gemisch aus Äthyl-

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- 23 - ' '. ;"■'. acetat und Methylendichlorid eluiert wird·

Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass als Eluans ein Gemisch aus Äthylacetat und Ifethylendichlorid im Volumenverhaitnis 1:9 verwendet wird..

7. Verbindung der Formel II genäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie einen Gehalt an dem einen Epimeren von mindestens 75% aufweist.

8. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel II nach Anspruch 7» dadurch gekennseichnet« dass ein Geeisch aus den Epimeren des p-Phenylbensoatesters der Formel II, das das betreffende Epinere su aindestens 50% enthalt, einer Kristallisation unterworfen wird.

9· Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet« dass als Xrietallisationslosungemittel ein Gemisch aus Äthylacetat und Fetroläther, ein Gemisch aus £etroläther und Benzol, oder Methanol verwendet wird.

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10· Verfahren nach Anspruch S_f dadurch gekennzeichnet, dass als ZristallisationslHsungsmittel ein Gemisch aus ICthylacetat und Petroläther (Sdp. 60 bis 8O°C) im Mengenverhältnis von 1 s 3 bis 1:5 verwendet wird·

11· Verfahren nach einem der Ansprüche 8 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass zusätzlich die Mutter-^ laugen aus der 2ä?istallisation einer einfachen Säulenchromatographie unterworfen werden.

12« Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass bei der Säulenchromatographie Kieselgel verwendet wird, das mit einem Gemisch aus Äthylacetat und Methylendichlorid eluiert wird.

13ο Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass als Eluans ein Gemisch aus JCthylacetat und Methylendichlorid im Volumenverhältnis 1 : 9 verwendet wird.

14_o Gemisch aus gleichen Teilen der Epimeren des 2,3t"~ Tetrahydro-4ß=( J-hydroxy -aec-1-trans-enyl)° ⁼'(p⁼'Pbenyl"benzoylo3ty ) cycl openten (b) furane der 5n Anspruch. Λ angegebene» Formel TIo