CH623061A5 - Process for the preparation of 1,3-oxygenated 8 alpha oestratrienes - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Her- q -

Stellung von 1,3-oxygenierten 8a-Östratrienen der Formel 1

(II)

-0 Tos

OAc i« worin Ri weiter oben definiert ist und

Tos einen Tosylatrest bedeutet, mit einer Verbindung der Formel

15

(I)

(III)

worin

Ri einen gegebenenfalls substituierten Alkylrest,

R2 einen niederen Alkylrest und

Ac einen Alkanoylrest bedeuten. 30

Des weiteren bezieht sich die Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel worin

R2 die oben angegebene Bedeutung hat und 25 R3 eine leicht abspaltbare Ätherschutzgruppe bedeutet, in Gegenwart von Deprotonierungsmitteln kondensiert zu Verbindungen der Formel

OAc

35

(IV)

(I

10 R„ A) 1

worin

Ri, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, und die 45 Verbindungen der Formel IV in Gegenwart von starken Säuren und Acylanhydriden cyclisiert zu Verbindungen der Formel

OAc

50

worin R2 und Ac weiter oben definiert sind und Ri' einen Alkanoylrest bedeutet.

1,3-oxygenierte 8<x-Östratriene der Formeln I und IA zeichnen sich bekanntlich durch eine stark vaginotrope Wirkung bei schwach utereotroper Nebenwirkung aus (Deutsche Offenlegungsschrift 2 336 431) und eignen sich demzufolge hervorragend zur Behandlung von Frauen in der Postmenopause.

Jedoch sind die bisher bekannten Verfahren zur Herstellung dieser Substanzen technisch sehr aufwendig.

Der vorliegenden Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, ein technisch einfacheres Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen zu erstellen, welches ausgehend von leicht zugänglichen Äusgangsprodukten in relativ wenigen mit guten bis sehr guten Ausbeuten ablaufenden Synthesenstufen zu den gewünschten Verbindungen führt.

Diese Aufgabe zur Herstellung von Verbindungen der Formel I wurde durch ein Verfahren gelöst, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der Formel

55

(V)

60 ^-J

worin

Ri, R2 und Ac die oben angegebene Bedeutung haben und anschliessend in Gegenwart von Hydrierungskatalysatoren die 65 Verbindungen der Formel V hydriert.

Die Verbindungen der Formel IA werden erfindungsgemäss erhalten, indem man zuerst, wie weiter oben beschrieben, Verbindungen der Formel I herstellt, diese einer Ätherspaltung i

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unterwirft und dann die erhaltene 1,3-Dihydroxyverbindung verestert.

Da die optisch aktiven Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel III in einfacher Weise synthetisiert werden können (Deutsche Offenlegungsschrift 2 014 757), sind die erfindungs-gemässen Verfahren besonders geeignet zur Herstellung optisch aktiver 1,3-oxygenierter 8a-Östratriene.

Als Alkylreste Ri kommen vorzugsweise Alkylreste mit 1-8 C-Atomen in Betracht, die in üblicher Weise substituiert oder verzweigt sein können. Bevorzugt sind Alkylreste mit 1-7 C-Atomen und niedere Aralkylreste. Besonders bevorzugt sind niedere geradkettige Alkylreste wie beispielsweise Methyl und Äthyl und Phenylalkylgruppen wie beispielsweise Benzyl.

Als niedere Alkylreste R2 kommen vorzugsweise Alkylgrup-pen mit 1-5 Kohlenstoffatomen in Betracht, von denen beispielsweise die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl- und Pentyl-gruppe genannt seien. Bevorzugte Reste sind die Methyl- und Äthylgruppe.

Als Alkanoylreste Ri' und Ac kommen insbesondere solche von physiologisch verträglichen Säuren in Betracht. Bevorzugt sind organische Carbonsäuren mit 1-8 C-Atomen. Beispielsweise seien folgende Carbonsäuren genannt: Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, Vale-riansäure, Isovaleriansäure, Capronsäure, Önanthsäure, Bernsteinsäure, Benzoesäure, Adipinsäure, Milchsäure u. a. Besonders bevorzugt sind Säuren mit 1-3 C-Atomen wie beispielsweise Ameisensäure, Essigsäure und Propionsäure, von denen die Essigsäure am bevorzugtesten anzusehen ist.

Als leicht abspaltbare Ätherschutzgruppen R3 kommen Ätherschutzgruppen in Frage wie beispielsweise die tert-Butyl-, Tetrahydropyranyl-, Tetrahydrofuranyl-, a-Äthoxy-äthyl-, Trimethylsilyl- und Tri-p-xylyl-silylgruppen. Bevorzugt ist der tert.-Butyl- und der THP-Rest.

Für den ersten Reaktionsschritt des erfindungsgemässen Verfahrens verwendet man als Deprotonierungsmittel bevorzugt Alkalihydride, Alkalialkoholate, Alkaliamide u. a. Als basische Katalysatoren seien beispielsweise genannt Natriumhydrid, Natriumamid, Kaliumhydrid, Na-tert.-butylat, Lithium-amid, Triphenylmethylkalium usw. Die Reaktion wird in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt.

Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise polare Äther, wie 1,2-Dimethoxyäthan, 2',2/-Dimethoxy-diäthyläther, Tetra-hydrofuran oder Dioxan, sekundäre oder tertiäre Alkohole, wie Isopropanol, Butanol-(2) oder tertiär-Butanol oder dipolare aprotische Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, N-Methylacetamid, N-Methylpyrrolidon oder Hexamethylphos-phorsäuretriamid. Andererseits ist es aber auch möglich, für diese Reaktion Lösungsmittelgemische aus den obengenannten Lösungsmitteln und relativ unpolaren Lösungsmitteln, wie Benzol oder Toluol, anzuwenden.

Für diesen Reaktionsschritt ist es vorteilhaft, bei erhöhter Temperatur von 30°C bis zur Siedetemperatur des Lösungsmittels unter einer Schutzgasatmosphäre wie beispielsweise Argon oder Stickstoff zu arbeiten.

Mit oder vorzugsweise nach Zugabe des Deprotonierungs-mittels wird die Reaktionsmischung mit einem Tosylat der Formel II umgesetzt. Diese Umsetzung erfolgt vorzugsweise bei einer Reaktionstemperatur von + 10°C bis 80°C.

Bei dieser Umsetzung werden hohe Ausbeuten von 60-80% an Verbindungen der Formel IV erzielt, was für den Fachmann überraschend ist, da strukturanaloge monooxygenierte Tosy-late nur mit mässigen Ausbeuten an die Verbindungen der Formel III kondensiert werden können (US Patent 3 317 566).

Die Cyclisierung der Verbindungen der Formel IV erfolgt vorzugsweise in einer Inertgasatmosphäre, wie z.B. Stickstoffoder Argonatmosphäre, in Gegenwart starker Säuren, wie beispielsweise Mineralsäuren, Sulfonsäuren, Lewissäuren oder stark dissoziierende Carbonsäuren. Beispielsweise seien genannt: Ameisensäure, Monofluoressigsäure, Trichloressig-säure, Oxalsäure, Malonsäure, Chlorwasserstoff, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Perchlorsäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure oder Bortrifluorid.

Besonders bevorzugt sind Mineralsäuren, wie beispielsweise Perchlorsäure und Phosphorsäure.

Geeignete protische Lösungsmittel für die Cyclisierung sind Carbonsäuren, wie beispielsweise Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure oder dipolare aprotische Lösungsmittel wie Dimethylformid, N-Methylpyrrolidon oder Hexomethylphos-phorsäuretriamid. Die Cyclisierung kann sowohl bei tiefer Temperatur - etwa ab 0°C - als auch bei erhöhter Temperatur - bis etwa 150°C- durchgeführt werden. Vorzugsweise erfolgt die Cyclisierung bei einer Reaktionstemperatm: von 5°C bis 25°C.

Die im Reaktionsgemisch enthaltenen Acylanhydride sind beispielsweise Anhydride von Fettsäuren mit 1-8 C-Atomen und gemischte Anhydride. Bevorzugt seien genannt Formyla-cetat, Acetanhydrid, Propionanhydrid.

Für den Fachmann überraschend ist es, dass auf dieser Reaktionsstufe gleichzeitig die Cyclisierung und die Ätherspaltung der Ci7-ständigen verätherten Hydroxylgruppe unter gleichzeitiger Veresterung erfolgt. Damit ist eine Vereinfachung des Syntheseweges gefunden, da ohne aufwendige Trennoperationen in guten Ausbeuten das gewünschte Produkt erhalten werden kann.

Die Hydrierung der Verbindungen der Formel V erfolgt durch katalytische Hydrierung. Als Katalysatoren kommen unter anderem Schwermetallkatalysatoren, vorzugsweise solche der 8. Nebengruppe, wie Palladium, gegebenenfalls auf Trägern wie Calciumcarbonat, Aktivkohle oder Bariumsulfat verteilt, oder Raney-Nickel in Frage.

Die Hydrierung kann sowohl bei Raumtemperatur als auch bei niedrigerer oder erhöhter Temperatur durchgeführt werden.

Für die Durchführung der Reaktion wird vorzugsweise eine Reaktionstemperatur von 0°C bis 50°C gewählt.

Die Hydrierung kann sowohl unter Normaldruck als auch bei erhöhtem Druck durchgeführt werden. Vorzugsweise erfolgt die Hydrierung bei einem Wasserstoffdruck von 1-80 Atmosphären.

Die Überführung der im A-Ring ständigen Alkoxy-Gruppe in eine Alkanoyloxygruppe wird gewöhnlich nach an sich bekannten Methoden vorgenommen. Beispielsweise genannt sei die Spaltung mit Halogenwasserstoffsäuren in Gegenwart von niederen Carbonsäuren bei Temperaturen unter 150°C. Die anschliessende Acylierung in 1,3-Stellung kann üblicherweise mit Pyridin/Säureanhydrid bzw. Pyridin/Säurechlorid bei Raumtemperatur erfolgen.

Die Ausgangsverbindungen werden wie folgt hergestellt:

3,5-Dimethoxy-phenylessigsäure-methylester 522,5 g (3 Mol) Acetondicarbonsäure-dimethylester werden unter Rühren anteilweise mit 5,3 g Natriummetall versetzt. Nach 20 Stunden bei Raumtemperatur wird für 2 Stunden auf 140°C Innentemperatur erhitzt, wobei die leichtsiedenden Bestandteile abdestilliert werden. Zu dem noch warmen Rückstand (~100°C) werden 2,82 Liter 12% wässrige Natronlauge gegeben; anschliessend wird für 2 Stunden auf 100°C erhitzt, wobei auch hier leichtsiedende Bestandteile (Methanol) abdestilliert werden. Die auf 80°C abgekühlte Lösung wird dann tropfenweise mit 245 ml konzentrierter Schwefelsäure versetzt, 3 Stunden gekocht, abgekühlt und nach Sättigung mit NaCl und Essigester extrahiert.

Die Extrakte werden mehrmals mit halbgesättigter Kochsalzlösung ausgewaschen, mit NaaS04 getrocknet und filtriert. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum verbleiben i

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182,9 g rohe 3,5-Hydroxy-phenylessigsäure als halbkristallines Produkt.

Zu der siedenden Suspension von 470 g Kaliumcarbonat in 1600 ml Aceton wird innerhalb von 40 Minuten unter starkem Rühren die Lösung von 182,9 g roher 3,5-Hydroxy-phenyles-sigsäure und 315 ml Dimethylsulfat in 800 ml Aceton zugetropft und darauf 16 Stunden unter Rückfluss gekocht. Die abgekühlte Suspension wird filtriert, der Filterrückstand mehrmals mit Aceton ausgewaschen, die Filtrate vereinigt und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert.

Das braungelbe Rohprodukt (188,7 g) wird im Hochvakuum abdestilliert.

Ausbeute: 154,2 g (= 49% der Theorie) 3,5-Dimethoxy-phenylessigsäure-methylester als farbloses Öl von Kp 110— 115°C/0,03 Torr.

3,5 -Dimethoxyphenäthylalkohol Zu der auf -40°C gekühlten Lösung von 132,3 g 3,5-Dimethoxyphenylessigsäure-methylester in 1,3 Liter absolutem Toluol tropft man innerhalb von 40 Minuten 1,12 Liter einer 20%igen Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol zu, wobei die Temperatur auf -10°C ansteigt. Nach weiteren 20 Minuten bei -10°C werden vorsichtig 151 ml Wasser so zugetropft, dass die Temperatur nicht +10°C übersteigt. Man fügt 200 g Natriumsulfat zu, rührt für 2 Stunden bei Raumtemperatur, filtriert die Feststoffe ab'und wäscht mit insgesamt 1 Liter Methylenchlorid nach.

Von den vereinigten Filtraten wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert; man erhält 108,1 g (= 94,4% der Theorie) rohen 3,5-Dimethoxyphenäthylalkohol, der ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt wird.

p-Toluolsulfonsäure-(3,5-dimethoxy-phenäthyl)-ester Zu der auf 0°C gekühlten Lösung von 109,9 g rohem 3,5-Dimethoxyphenäthylalkohol in 330 ml Pyridin tropft man innerhalb von 40 Minuten eine Lösung von 150 g p-Toluolsul-fochlorid in 330 ml Pyridin zu. Nach 2 Stunden bei Eiskühlung und 2 Stunden bei Raumtemperatur wird die Suspension in 5 Liter eiskalte 1,5 n HCl eingerührt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden zweimal mit halbgesättigter NaHC03-Lösung und dann mit verdünnter Kochsalzlösung neutralgewaschen. Nach dem Trocknen mit Na2S04 wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der Rückstand (~200 g) aus Äther kristallisiert.

Ausbeute: 135,4 g (62,1 % der Theorie) p-Toluolsulfon-säure-(3,5-dimethoxy-phenäthyl)-ester vom Schmelzpunkt 73-75°C.

Beispiel 1 1. Stufe:

(lS,7aS)-l-t-Butoxy-7a-methyl-4-(3,5-dimethoxy phenäthyl)-5,6,7,7a-tetrahydroindan-5-on Die entgaste und unter Argon befindliche Lösung von 75 g (lS,7aS)-l-t-Butoxy-7a-methyl-5,6,7,7a-tetrahydroindan-5-on-( + ) in 750 ml absolutem Tetrahydrofuran wird mit 9,74 g NaH (mit Hexan entölt) versetzt und für 20 Stunden unter Rückfluss gekocht. Bei 40-45°C wird dann innerhalb von 20

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Minuten eine Lösung von 124 g p-Toluolsulfonsäure-(3,5-dimethoxy-phenäthyl)-ester in 375 ml absolutem Tetrahydrofuran zugetropft. Nach einer Reaktionszeit von 20 Stunden bei 40-45°C werden 300 ml gesättigte Natriumdihydrogenphos-phat-Lösung zugegeben, das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der Rückstand mit insgesamt 2 Liter Methylenchlorid extrahiert. Nach Neutralwaschen, Trocknen mit Natriumsulfat und Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum verbleiben 146,6 g braunes, öliges Rohprodukt.

2. Stufe:

17ß-Acetoxy-l,3-dimethoxy-l,3,5(10),8,14-östrapentaen Die Lösung von 146,6 g rohem (lS,7aS)-l-t-Butoxy-7a-methyl-4-(3,5-dimethoxyphenäthyl)-5,6,7,7a-tetrahydroindan-5-on in 375 ml Eisessig und 87 ml Àcetanhydrid wird unter Argonschutzgas bei Kühlung mit 3,6 ml 72% wässrige Perchlorsäure versetzt. Nach einer weiteren Stunde bei Kühlung (10-15°C) wird für 30 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und die dunkelbraune Reaktionslösung in 3 Liter Eiswasser eingerührt. Hierbei fällt das Produkt teilweise kristallin aus. Es wird dann mehrmals mit Toluol extrahiert, die Toluolextrakte mit halbgesättigter NaHC03-Lösung und anschliessend mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Das kristalline Rohprodukt wird an Kieselgel chromatogra-phiert mit Hexan-Aceton (0—15%). Die dünnschichteinheit-lichen Fraktionen werden zusammengefasst und im Hochvakuum getrocknet.

Ausbeute: 67,19 g (= 56% der Theorie).

Schmelzpunkt 142,5-143,5°C (Diisopropyläther).

3. Stufe:

17ß-Acetoxy-l,3-dimethoxy-8a-östra-l,3,5(10)-trien 18,85 g 17ß-Acetoxy-l,3-dimethoxy-l,3,5(10),8,14-östra-pentaen werden in 400 ml Toluol mit 5 g wasserfreiem Ra-Nickel hydriert. Die Reaktionszeit bei Raumtemperatur und 50 Atm. Wasserstoffdruck beträgt 16 Stunden.

Ausbeute: 14,8 g (78,5 % der Theorie) vom Schmelzpunkt 109-110°C (Methanol).

Beispiel 2

l,3,17ß-Triacetoxy-8a-östra-l,3,5(10)-trien Die Lösung von 9 g 17ß-Acetoxy-l,3-dimethoxy-8a-östra-l,35(10)-trien (hergestellt in Beispiel 1, Stufe 3) in 99 ml HBr, Eisessig (37 %) und 27 ml Wasser wird für 6 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt, dann abgekühlt, in Eis-Wasser-Kochsalz eingerührt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die CH2CI2-Extrakte werden mit halbgesättigter Kochsalzlösung mehrmals gewaschen, mit Na2S04 getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird mit 185 ml Pyridin und 80 ml Acetanhydrid versetzt und nach 16 Stunden bei Raumtemperatur nach Einrühren in eine Eis-Wasser-Kochsalzmischung wie üblich aufgearbeitet.

Das Rohprodukt wird an Kieselgel mit Benzin-Aceton (10-30%) chromatographiert.

Ausbeute: 7,67 g vom Schmelzpunkt 156-157°C (i-Propyl-äther).

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s

10

IS

2»

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35

40

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55

B

Claims (3)

1. 623 061

   2

   PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von 1,3-oxygenierten 8 a-östratierenden der Formel

   OAc worin

   Ri, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, und die Verbindungen der Formel IV in Gegenwart von starken Säuren und Acylanhydriden cyclisiert zu Verbindungen der Formel

   OAC

   (I)

   10

   15

   R<

   (V)

   worin

   Ri einen gegebenenfalls substituierten Alkylrest,

   R2 einen niederen Alkylrest und Ac einen Alkanoylrest bedeuten,

   dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
2. OR.j1

   20

   worin

   Ri, R2 und Ac die oben angegebene Bedeutung haben und anschliessend in Gegenwart von Hydrierungskatalysatoren die Verbindungen der Formel V hydriert.

   25 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man l,3-Dimethoxy-17ß-acetoxy-8a-östra-l,3,5(10)-trien herstellt.
3. 3. Verfahren zur Herstellung von 1,3-oxygenierten 8 a-Östratrienen der Formel

   (II) 30

   OAc

   '1

   Tos worin

   Ri die oben angegebene Bedeutung hat und

   Tos einen Tosylatrest bedeutet, mit einer Verbindung der

   Formel

   (I A)

   (III) 45 worin

   worin

   R2 die oben angegebene Bedeutung hat und R3 eine leicht abspaltbare Ätherschutzgruppe bedeutet, in Gegenwart von Deprotonierungsmitteln kondensiert zu Verbindungen der Formel

   50

   Ri' einen Alkanoylrest,

   R2 einen niederen Alkylrest und

   Ac einen Alkanoylrest bedeuten,

   dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1 eine Verbindung der Formel

   OAc

   (IV)

   (I)

   herstellt, worin R2 und Ac weiter oben definiert sind und Ri ein gegebenenfalls substituierter Alkylrest ist, diese einer

   3

   623 061

   Ätherspaltung unterwirft und anschliessend die erhaltene 1,3-Dihydroxyverbindung verestert.

   OR, i I