DE2415676A1 - Hydroxylierte derivate von 5alphacholestan-verbindungen und verfahren zu deren herstellung - Google Patents
Hydroxylierte derivate von 5alphacholestan-verbindungen und verfahren zu deren herstellungInfo
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Description
T-216-GER
lA-642
lA-642
YEDA RESEARCH AND DEVELOPMENT CO. LTD. Rehovot, Israel
Hydroxylierte Derivate von 5ot-Cholestan-Verbindungen und Verfahren
zu deren Herstellung
Die Erfindung betrifft hydroxylierte Derivate von 5o6-Cholestanverbindungen
sowie ein Verfahren zur Herstellung derselben. Insbesondere betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung '
von hydroxylierten Derivaten des Cholesterins und des 7-Dehydrocholesterins
und die Umwandlung des letzteren in Cholecalciferol.
Eine Anzahl yon hydroxylierten Derivaten des Cholecalciferol
wurden als Stoffwechselprodukte des Cholecalciferols isoliert, und es wurde gefunden, daß diese Derivate wesentlich stärker
wirksam sind als die Mutterverbindung, das Vitamin D, (Cholecalciferol).
25-Hydroxy-cholecalciferol; 21,25-Dihydroxy-cholecalciferol
und 1,25-Dihydroxy-cholecalciferol zeigen starke physiologische
Wirkungen und sind daher von wesentlicher Bedeutung in der Medizin.
Es besteht daher das Bedürfnis, solche hydroxylierten Derivate
des Vitamins D-, synthetisch herzustellen. Da Vitamin D-, aus dem
7-Dehydrocholesterin (Provitamin D,) durch eine Photoreaktion
herstellbar ist und da 7-Dehydrocholesterin synthetisch aus 5o£-choIestanverbindungen herstellbar ist, besteht das Problem
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darin, die entsprechenden hydroxylierten 5°£^Cholestanverbindungen
oder die entsprechenden hydroxylierten 7-Dehydrocholesterinverbindungen
herzustellen. Diese Verbindungen sind noch nicht beschrieben worden.
Daher ist es Aufgabe der Erfindung, hydroxylierte Derivate von
5 Qt-Cholestanverbindungen herzustellen, welche an den Kohlenstoffatomen
5 und 7 Doppelbindungen tragen können, sowie ein verfahren zur Herstellung dieser hydroxylierten Derivate.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß durch hydroxylierte 5Csi-Cholest
anverbindungen der folgenden allgemeinen Formel gelöst
wobei mindestens einer der Reste R^, R,, R1, und Rj. und ggfs.
auch der Rest R2 eine Hydroxylgruppe sein kann, wobei die anderen
Reste ggfs. Wasserstoffatome sein können und wobei Rg eine Hydroxylgruppe
oder eine.Acyloxygruppe mit vorzugsweise 1 bis 4
Kohlenstoffatomen oder ein doppelt gebundenes Sauerstoffatom bedeutet und wobei die Bindungen a bis d allesamt Einfachbindungen
sein können oder wobei die Bindungen a und c Einfachbindungen und die Bindungen b und d Doppelbindungen 'sein können
oder wobei im Falle Rg gleich 0= , die Bindungen b und d Einfachbindungen und die Bindung a und ggfs. zusätzlich
die Bindung;;c Doppelbindungen sein können.
Eine Untergruppe dieser Verbindungen, bei denen die Bindungen a, b, c und d Einfachbindungen und R2 eine OH-Gruppe sind, ist bevorzugt.
Ferner ist eine Untergruppe bevorzugt, bei der
:..:-'■- / b und d Doppelbindungen und a und c Einfachbindungen
sind. 409841/1034
Im folgenden seien einige bevorzugte Verbindungen aufgezählt:
3ß,25-Dihydroxycholestan; 3ß,5c£,25-Trihydroxycholestan;
und die Verbindungen
3ß, 5 ot, lJJß-Trihydroxyeholestan; 3ß,5c£ 917c6 -Trihydroxycholestan; 3ß,5oL 917ß-Trihydroxycholestan; 3ßs5o6,2oo6-Trihydroxycholestan; 3ß,5oC ,2oß-Trihydroxycholestan; welche gegebenenfalls in 25-Stellung einerweitere OH-Gruppe aufweisen können;
3ß, 5 ot, lJJß-Trihydroxyeholestan; 3ß,5c£ 917c6 -Trihydroxycholestan; 3ß,5oL 917ß-Trihydroxycholestan; 3ßs5o6,2oo6-Trihydroxycholestan; 3ß,5oC ,2oß-Trihydroxycholestan; welche gegebenenfalls in 25-Stellung einerweitere OH-Gruppe aufweisen können;
3ß-Acetoxy-25~hydroxycholestan;
3ß-Acetoxy-5o6,25-dihydroxycholestan;
Und die Verbindungen
3ß-Acetoxy-5o£,l1*ß-dihydroxy cholestan;
3ß-Acetoxy-5o6,17ö6-dihydroxycholestan;
3ß-Acetoxy-5 oC »17ß~dihydroxycholestan~;
3ß-Acetoxy-5o6s2Θ66-dihydroxycholestan;
3ß-Acetoxy-5öo,2oß-dihydroxycholestan,
welche in 25-Stellung eine weitere Hydroxylgruppe aufweisen können;
3-Keto-5a£,25-dihydroxycholestan;
3-Keto-25-hydroxy-/X -cholesten; und 3-Keto-25-hydroxy-/AL» -cholestadien
3ß-25-dihydroxy- A5'7-cholestadien
und die Verbindungen
3ß,lAß7Dihydroxy-A ^»7-cholestadien, 3ß,17o6,-Dihydroxy-J$'7-cholestadien, 3ß, 17ß-Dihy droxy-/iv5»7-cholest adien, 3ß,2ooo-Dihydroxy-Z^5'7-cholestadien,
3ß,lAß7Dihydroxy-A ^»7-cholestadien, 3ß,17o6,-Dihydroxy-J$'7-cholestadien, 3ß, 17ß-Dihy droxy-/iv5»7-cholest adien, 3ß,2ooo-Dihydroxy-Z^5'7-cholestadien,
A09841/1034
3ß,20ß-Dihydroxy- /\>
' -cholestadien,
welche letztere gegebenenfalls in 25-Stellung eine weitere
OH-Gruppe aufweisen können.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung hydroxylierter Derivate von 5<?C-Cholestanverbindungen ist dadurch gekennzeichnet,
daß man eine Lösung einer 50^-Cholestanverbindung
der Formel
wobei R7 eine Acyloxygruppe mit vorzugsweise 2 bis 1I Kohlenstoffatomen
bedeutet und wobei in bis zu 4 der Positionen 5oC und/oder
l4ß und/oder 17c<
ader 17ß und/oder 2oo{ oder 20ß und/oder 25 das
Wasserstoffatom durch eine OH-Gruppe substituiert sein kann
in Gegenwart einer Persäure mit UV-Strahlen im Bereich unterhalb 350 mii bestrahlt und die Produkte abtrennt und daß man gegebenenfalls
ein Produkt mit einer «^-Hydroxylgruppe und insbesondere mit 5 o(,25-Hydroxylgruppen an der 3ß-Acyloxygruppe verseift, das gebildete
3ß-Hydroxyderivat mit einem Oxydationsmittel in das 3-Keto-Derivat umwandelt und dieses mit Säure zum 3-Keto-Derivat
dehydratisiert und dieses mit einem Dehydrierungsmittel
hf.
Il 5
zum 3-Keto-Z^ * -Derivat dehydriert und das 3-Keto-^ ' -Derivat
durch überführen in das ' Enolacetat mit Carbonsäureanhydrid und durch Reduktion mit einem Metallhydrid in das entsprechende 7-Dehydrocholesterin-Derivat
überführt.
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~5~ 2415678
Das erfindungsgemäße Verfahren besteht im wesentlichen darin,
daß man zunächst tertiäre Wasserstoffatome in OH-Gruppen überführt und dann in einer Reihe von Reaktionsschritten die
Doppelbindung in den Ring B einführt.
Bei der ersten Stufe kann man anorganische oder organische
Persäuren einsetzen, z.B. Peroxoschwefelsäure oder Peroxophosphorsäure; Peroxycarbonsäuren mit vorzugsweise 2 bis S Kohlenstoffatomen
wie Peroxyessigsäure, Peroxybenzoesäure, Monoperoxyphthalsäure oder dergleichen. Bevorzugt ist Peroxyessigsäure.
Vorzugsweise kommen auf 1 Mol Cholestan 1 bis 100 und insbesondere 1 bis 50 und speziell 1 bis 30 Mole der Persäure. Als
Lösungsmittel verwendet man vorzugsweise ein inertes aprotisches Lösungsmittel, welches vorzugsweise unpolar oder wenig polar
sein kann wie Carbonsäurealkylester, z.B. Xthylacetat; Äther,
z.B. Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Äthylenglykol- und Diäthylenglykol-Diester und -Diäther; Kohlenwasserstoffe; Halogenkohlenwasserstoffe
oder dergleichen oder Mischungen derselben. Die Temperatur liegt dabei vorzugsweise im Bereich von 00C und
dem Siedepunkt des Lösungsmittels oder im Bereich von Zimmertemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels und speziell
im Bereich von 20 bis 500C. Die Produkte können durch Säulenchromatographie,
z.B. an Silikagel getrennt werden. Als Hauptprodukt erhält man das 25-Hydroxyderivat des Ausgangsmaterials
in einer Ausbeute von etwa 10 %. Gemäß nachstehenden Formeln
wird z.B. 3ß*Acetoxy-5 oC-cholestan (I) zu 3ß-Acetoxy-25-hydroxy-5o(-cholestan
(III) und 3ß-Acetoxy-5o(-hydroxy-cholestan (II):
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Das Produkt (II) kann man wieder als Ausgangsmaterial bei der
ersten Stufe einsetzen, wobei man die nachstehenden Produkte (ff) bis (IX) erhält:
3ZHL
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In ähnlicher Weise kann man das Produkt (III) nochmals in Stufe 1 einsetzen, wobei unter anderem in 5-Position eine
Hydroxylgruppe eingeführt wird. Auch die Produkte (IV) bis (IX) können nochmals eingesetzt werden.
In der zweiten Stufe wird die 3ß-Acyloxygruppe, welche vorzugsweise
eine Acetylgruppe ist, verseift. Dabei wird vorzugsweise mit einer Base (übliche Mengen, Überschuß) wie NaOH, KOH, Alkali·
alkoholat oder dgl. in einem inerten Lösungsmittel gearbeitet. Als Lösungsmittel kann man einen Alkohol verwenden wie Methanol,
Äthylenglykol oder dgl. Gegebenenfalls kann das Lösungsmittel einen Ätherzusatz aufweisen, z.B. Dioxan. Vorzugsweise arbeitet ■
man bei einer Temperatur im Bereich von 50 C bis zum Siedepunkt
des Lösungsmittels.
In der dritten Stufe wird als Oxydationsmittel vorzugsweise Chromsäure . -*'.■:·*» verwendet. (Jones Reagenz; Chromsäure-Pyridinkomplex;
Bichromat/Schwefelsäure). Man. kann aber auch andere Oxydationsmittel zur Umwandlung von Hydroxylgruppen in ■
Ketogruppen einsetzen,wie MnOp, SeOp, HNO, oder dergleichen.
Als Lösungsmittel werden vorzugsweise"aprotische Lösungsmittel
insbesondere unpolare oder wenig polare Lösungsmittel eingesetzt, z.B. Äther wie Äthyläther oder Dioxan oder Ketone wie
Aceton oder Kohlenwasserstoffe oder Halogenkohlenwasserstoffe oder dergleichen. Die Reaktionstemperatur liegt vorzugweise im
Bereich von 00C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels und insbesondere
im Bereich von Zimmertemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels. Das Oxydationsmittel wird vorzugsweise im
Überschuß eingesetzt,
Die Menge an Oxydationsmittel
liegt vorzugsweise im Bereich von 1 bis 100 Mol auf 1 Mol Ausgangsmaterial
und insbesondere im Bereich von 1 bis 30 Mol auf 1 Mol Ausgangsmaterial.
In der vierten Stufe wird die Dehydratisierung vorzugsweise mit einer starken Säure und insbesondere mit einer Sulfonsäure, wie
p-Toluolsulfonsäure durchgeführt. Es genügt katalytische Mengen
der Sulfonsäure einzusetzen. Man kann jedoch auch Schwefelsäure oder Phosphorsäure einsetzen. Vorzugsweise werden aprotische
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Lösungsmittel und insbesondere unpolare oder wenig polare Lösungsmittel eingesetzt, wie aliphatische oder aromatische
Kohlenwasserstoffe, z.B. Toluol, Benzol, Cyclohexan oder Halogenkohlenwasserstoffe oder Äther oder dergleichen.
Die Temperatur liegt vorzugsweise im Bereich von 50 C bis
zum Siedepunkt des Lösungsmittels.
In der fünften Stufe wird als Dehydrierungsmittel vorzugsweise Chloranil eingesetzt. Dabei wird vorzugsweise bei einer
Temperatur zwischen 70°C und dem Siedepunkt des Lösungsmittels und speziell im Bereich von 70°C bis 1200C gearbeitet. Als
Lösungsmittel kann man organische aprotische und protonenhaltige
Lösungsmittel verwenden, wie Alkohole, z.B. tert.-Butanol oder
Äther^ Ketone, Carbonsäureester, Kohlenwasserstoffe, Halogenkohlenwasserstoffe
oder dergleichen. Vorzugsweise wird das Chloranil im Überschuß eingesetzt. Man kann jedoch auf 1 Mol
des Ausgangsprodukts 1 bis 10 Mole Chloranil und insbesondere 1 bis 5 Mole Chloranil einsetzen.
In der sechsten Stufe wird das Enolacylat gebildet, wobei vorzugsweise
mit Essigsäureanhydrid gearbeitet wird. In der siebten Stufe wird mit einem Metallhydrid reduziert, wobei das entsprechende
7-Dehydrocholesterin-Derivat gebildet wird. Als
Metallhydrid wird vorzugsweise Natriumborhydrid eingesetzt. Dabei kann man sowohl im aprotischen als auch im protonenhaltigen
Lösungsmittel arbeiten. Man kann aber auch Lithiumaluminiumhydrid, Lithiumborhydrid oder dergleichen einsetzen, wobei vorzugsweise
im aprotischen Lösungsmittel gearbeitet wird. Die Stufen 6 und 7 können analog dem verfahren in J. Chem. Soc. (C)
3^15, (1971) durchgeführt werden. Die dort angegebenen Bedingungen
können auch bei dem erfindungsgemäßen Verfahren angewandt
werden.
Die Stufen 2 bis 8 verlaufen gemäß nachstehendem Reaktionsschema.
4G9841/1Ö34
OH
SuIfonsäure
Chromsäure
Acetanhydrid Hc
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Im nachfolgenden wird die Erfindung in Form von .Ausführungsbeispielen näher erläutert;
Eine Lösung von 15 g 3ß-Acetoxy-5 oC-cholestan (I) in 250 cnr
Äthylacetat wird mit 30 cnr Peressigsäure (40Jt-ig ) in Essigsäure
behandelt und mit UV-Licht von" etwa JOO tu während 24 Stunden bestrahlt. Die erhaltene Reaktionsmischung wird nach-
-einander mit einer wässrigen Lösung von Natriumbisulfi-fc,
Natriumbicarbonat und dann mit Wasser gewaschen und die Lösungsmittel werden im Vakuum bis zur Trockene abgedampft. Der Rückstand
wird an einer Säule mit Silikagel chromatographiert. Man erhält 1,5 g des neuen 3ß-Acetoxy-25-hydroxy-5tK-cholestans
(III) mit einem Schmelzpunkt von 180 bis l8l°C und 1,2 g 3ß-Aeefeoxy-5o(-hydroxy-eholestan
(II), mit einem Schmelzpunkt von 125-126°C.
Eine Lösung von 5o g 3ß-Acetoxy-5o<.-hydroxy-cholestan (II) in
25 nil Äthylacetat wird mit 1Ö0 ml Peressigsäure (70 %) in
Essigsäure behandelt und mit UV-Strahlen bei ca. 300 mil während
12 Stunden bestrahlt. Die erhaltene Reaktionsmisehung wird mit einer wässrigen Lösung von Natriumbisulfi£, mit einer wässrigen
Lösung von Natriumbicarbonat und danach mit Wasser gewaschen.
Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels in Vakuum wird der Rückstand chromatographisch an einer Silikagel-Säule getrennt, wobei
man 10 g des neuen 3ß-Acetoxy-5o(-25-Dihydroxy-cholestans
(IV) erhält. Dieses wird aus Methanol umkristallisiert und zeigt dann einen Schmelzpunkt von 216 - 217°C. Ferner erhält
man eine Mischung von Nebenprodukten bestehend aus 3ß-Acetoxy-5 oC-l^ß-dihydroxycholestan (JV,"), 3ß-Acetoxy - 5 0<
, 17o( -dihydroxycholestan (VI), 3ß-Acetoxy-5o(,17ß-dihydroxycholestan (VII),
3ß-Aeetoxy-5 0( ,20 o(-dihydroxycholestan (VIII), 3ß-Acetoxy-5 oC,
20ß-dihydroxycholestan (IX).
Beispiel 3 »
- £i
Acetoxy- 3
Eine Lösung von 3ß-^5o( ,25-Dihydroxycholestan (IV) in 40 enr
Methanol und 10 enr Dioxan wird mit 6 cm einer ΙΟΪ-igen Lösung
von Hatrxumhydroxyd während 3 Stunden am Rückfluß gehalten. Die
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Reaktionsmischung wird mit einer Lösung von 5 % wässriger
Salzsäure neutralisiert und das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft und der Rückstand wird aus Äther umkristallisiert..
Man erhält 850 mg 3ß-5c< ,25-Trihydroxycholestan (X) mit einem
Schmelzpunkt von 225 - 227°C.
Eine Lösung von 750 mg 3ß-5cK,2Jj-frihydroxycholestan (X) in
300 ml Aceton wird tropfenweise 10 ml Jones Reagenz behandelt. Die Reaktionsmischung wird mit 10 ml Methanol behandelt und
dann 15 Minuten bei Zimmertemperatur stehengelassen und danach im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird aus Benzol umkristallisiert
und man erhält 570 mg 3-Keto-5 o(, 2 5-dihydroxycholestan
(XI), mit einem Schmelzpunkt von 165 - l67°C.
Eine Lösung von 950 mg 3-Keto-5i^,25-dihydroxycholestan (XI)
in 200 ml Benzol wird während 2 1/2 Stunden in Gegenwart von 200 mg p-Toluolsulfonsäure am Rückfluß gehalten. Die Verbindung
wird mit Äther isoliert und an Silikagel Chromatograph!ert. Man
erhält 600 mg 3-Keto-25-hydrosy- /^ -cholestan (XII), mit einem
Schmelzpunkt von 153 - 1550C.
Eine Lösung von 50 mg 3-Keto-25-hydroxy- /1 -Cholestan (XII)
ih 100 ml t-Butanol wird während 44 Stunden in Gegenwart von
120 mg Chloranil am Rückfluß gehalten. Die Reaktionsmischung wird abfiltriert und das Piltrat wird bis zur Trockene abgedampft
und der Rückstand wird über Silikagel chromatographiert, wobei man 35 mg 3-Keto-25-hydroxy- A^-Cholestadien (XIII)
mit einem Schmelzpunkt von 175 - 177°C erhält.
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Claims (4)
1. Hydroxylierte 5oC~Cholestanverbindungen der allgemeinen
Formel -
wobei mindestens eine der Gruppen R1, R,, R1, und R1- und gegebenenfalls
die Gruppe R2 eine Hydroxylgruppe sind und wobei die
anderen Gruppen gegebenenfalls Wasserstoffatome sind und wobei Rg eine Hydroxylgruppe oder eine Acyloxygruppe mit vorzugsweise
1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein doppelt gebundenes Sauerstoffatom sein kann und wobei die Bindungen a bis d allesamt
Einfachbindungen sein können oder wobei
die Bindungen a und c Einfachbindungen und die Bindungen b und d Doppelbindungen sein können und wobei im Falle Rg gleich 0=
die Bindungen b und d Einfachbindungen und die Bindung a und gegebenenfalls die Bindung c Doppelbindungen sein können.
2. Verfahren zur Herstellungen hydroxylierter 5 cK-Cholestanverhindungen,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Lösung einer 5<?(-Cholestanverbindung der Formel
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R* H
wobei R7 eine Acyloxygruppe mit vorzugsweise 2 bis 1I Kohlenstoffatomen
bedeutet und wobei in bis zu 1J der Positionen
5o( und/oder I2IB und/oder 17e<
oder 17ß und/oder 20 c< oder 20ß und/oder 25 das Wasserstoffatom durch eine OH-Gruppe
substituiert sein kann,
in Gegenwart einer Persäure mit UV-Strahlen im Bereich von
350 myu bestrahlt und die Produkte abtrennt und daß man gegebenenfalls
ein Produkt mit einer 5o( -Hydroxylgruppe und insbesondere
mit 5o(-25-Hydroxylgruppen an der 3ß-Acyloxygruppe
verseift und das gebildete 3ß-Hydroxy-Derivat mit einem Oxydationsmittel
in das 3-Keto-Derivat umwandelt und dieses mit Säure zum 3-KCtO-^ZX -Derivat dehydratisiert und dieses mit
^ y
einem Dehydriffungsmittel zum 3-Keto- /S. * -Derivat dehydriert
4 6
und das 3-Keto- /\ 9 -Derivat durch Reaktion mit einem Carbonsäureanhydrid
in das Enolacylat überführt und dieses durch Reduktion mit einem Metallhydrid in das entsprechende 7-Dehydrocholesterinderivat
überführt.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsmaterial 3ß-Acetoxy-5ö(7cholestan oder 3ß-Acetoxy-5o(-hydroxycholestan
einsetzt.
BAD 409841/1034
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Cited By (1)
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