DE3225528A1 - Neue derivate von ursodesoxycholsaeure - Google Patents

Neue derivate von ursodesoxycholsaeure

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DE3225528A1 DE19823225528 DE3225528A DE3225528A1 DE 3225528 A1 DE3225528 A1 DE 3225528A1 DE 19823225528 DE19823225528 DE 19823225528 DE 3225528 A DE3225528 A DE 3225528A DE 3225528 A1 DE3225528 A1 DE 3225528A1
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Description

Neue Derivate von Ursodesoxycholsäure
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Derivate der Ursodesoxycholsäure und besonders 7-Acylderivate der Ursodesoxycholsäure der Formel I:
COOH
(D
in der R-CO den Rest einer linearen, gesättigten oder ungesättigten Carbonsäure mit 2 bis 18 Kohlenstoffatomen oder den Rest einer Cycloalkancarbonsäure mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen in dem Cycloalkanring bedeutet.
Im einzelnen kann R-CO ein Rest sein von Essigsäure, Buttersäure, Caprylsäure, Laurinsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure, Oleinsäure, Linolsäure, Arachidonsäure, Cyclopropancarbonsäure, Cyclobutancarbonsäure, Cyclopentancarbonsäure und Cyclohexancarbonsäure.
Die Therapie von Gallensteinen mit Ursodesoxycho]säure ist heutzutage weit verbreitet (Nakagawa und Makino, Langet 2, 367, 1977). Ursodesoxycholsäure hat sich als
wirksamer erwiesen als sein Epimeres in der 7-Stellung, nämlich die Chenodesoxycholsäure, besonders wegen ihrer geringeren Empfindlichkeit gegen Inaktivierung der Hydroxygruppe in der 7-Stellung. Enzyme von bakteriellem Ursprung, die bei der intestinalen Stufe gegenwärtig sind (Ferrari et al., FEBS Lett. 7J5, 176, 1977), sind fähig, die Hydroxylgruppe in der 7-Stellung von Chenodesoxycholsäure, die durch Epimerisierung von Ursodesoxycholsäure gebildet wird, zu entfernen. Wegen dieser langsameren Inaktivierung als die Chenodesoxycholsäure kann Ursodesoxycholsäure in geringeren Dosierungen verabfolgt werden und wird besser vertragen. Weiter hat sich auf der Basis von Vergleichsstudien ergeben, daß seine klinische Antilithiasis-Aktivität relativ geringer zu sein scheint als die von Chenodesoxycholsäure (Nakayama, Digestive Dis. Sc. 25, 129, 1980). Eine metabolische Inaktivierung von Ursodesoxycholsäure beim Menschen ist beschrieben worden, die vermutlich eine Oxidation zu einem 7-Ketoderivat umfaßt und die die Substanz im Laufe von 24 Stunden inaktiv macht (Fedorowski et al, Gastroenterologie TZ_, 1131, 1977).
Die Möglichkeit, daß Ursodesoxycholsäure während einer längeren Zeitdauer in der 7-Stellung dehydroxyliert werden kann, kann die Bildung von Metaboliten einer hepatoxischen Aktivität (Sarva et al, Gastroenterologie 79, 1980) und sogar Mutagene im Intestinum umfassen (Sauer et al, Zschr. Gastroenterol. V7, 236, 1979).
Es ist daher zur Erreichung einer lang anhaltenden Therapie von Gallensteinen wichtig, Derivate bereitzustellen, die ein kontinuierliches Rezyklisieren von Ursodesoxycholsäure erlauben und die die Möglichkeit einer Inaktivierung in der intestinalen Stufe vermindern.
Es wurde nun gefunden, daß die 7-Acylderivate der Formel I, die im folgenden als UDC-7-Ester bezeichnet werden,
gegenüber dieser Inaktivierung in einem Ausmaß beständig sind, das unvorhersehbar war und das eine signifikante Herabsetzung in den täglichen Dosen und/oder ein signifikantes Anwachsen in den Verabfolgungsintervallen erlaubt. Die Acylderivate der Formel I sind im wesentlichen frei von Toxizität bei Tieren und im Verlauf von Experimenten zur experimentellen Calculosis und haben eine Antilithiasis-Aktivität gezeigt, die besonders in gewissen Hinsicht der Aktivität von ürsodesoxycholsäure wesentlich überlegen ist.
Es ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, pharmazeutische Zusammensetzungen zur Therapie der biliären Calculosis (Gallensteine) und der Diskinesie bereitzustellen, wobei diese Zusammensetzungen eine oder mehrere UDC-7-Ester als aktive Inhaltsstoffe umfassen.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung liegt in der Verwendung der Verbindungen der Formel I zur Therapie von Gallensteinen und der biliären Diskinesie.
Der Ausdruck "Verwendung" im Rahmen der vorliegenden Erfindung bedeutet all jene Operationen, die mit der Herstellung der Verbindungen, einschließlich ihrer Reinigung, ihrer Formulierung zu pharmazeutischen Formen , geeignet zur Verabfolgung und/oder zur Verpackung in Behältern, die ihrerseits zur Verabfolgung geeignet sind, verbunden sind.
Noch ein anderer Zweck der vorliegenden Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung der UDC-7-Ester der Formel I bereit zu stellen. Dieses Verfahren besteht in der selektiven Hydrolyse von 3,7-Diacylderivaten des Methylesters von Ürsodesoxycholsäure der Formel II, in der R-CO die vorerwähnte Bedeutung hat, unter alkalischen Bedingungen und gemäß dem nachstehenden Reaktionsschema:
H-C-O" 0
0-C-B
COOCH.
(D
OH
Die selektive Hydrolyse, wie vorstehend dargestellt, wird mit Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid in Lösungsmitteln ausgeführt, die aus einem Gemisch von niederen Alkoholen mit Wasser oder Methylcellosolve mit Wasser oder analogen Gemischen bestehen.
Die Ausgangsmaterialien, nämlich die 3,7-Diacy!derivate der Formel II, werden durch Acylierung der Methylester von Ursodesoxycholsäure mit aktiven Derivaten der Säuren der Formel R-COOH, wie z.B. den Chloriden und den Anhydriden und einschließlich der gemischten Anhydride, vorzugsweise in der Gegenwart eines Säureakzeptors hergestellt. Ein besonders einfaches Verfahren zur Diacylierung, welches gute Ausbeuten ergibt, besteht in der Umsetzung der Methylester von Ursodesoxycholsäure mit den Acylchloriden oder -anhydriden in Pyridin.
Nach der selektiven Hydrolyse, wie oben gezeigt, werden die UDC-7-Ester der Formel I isoliert und durch Kristallisation gereir oder, wenn sie bei Raumtemperatur flüssig sind, durch Säulenchromatographie, vorzugsweise über Siliziumdioxid, gereinigt.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
m. Λ —
Beispiel 1
7-Butyryl-Ursodesoxycholsaure (Formel I, in der R = n-Propyl)
a) Eine Lösung von 1 Millimol des Methylesters von Ursodesoxycholsäure in 1,42 ecm Pyridin wird mit 9,8 Millimol Buttersäureanhydrid behandelt. Das Gemisch wird 3 Stunden lang am Rückfluß erhitzt, dann unter Rühren in Eis gegossen und mit 1:1 HCl auf pH 1 angesäuert. Der Niederschlag wird mit CH3Cl3 extrahiert; das organische Lösungsmittel wird mit einer gesättigten Lösung von Natriumbicarbonat gewaschen und anschließend mit Wasser bis zu Neutralität. Die Lösung wird über Na3SO4 getrocknet, und dann wird im Vakuum bis zur Gewichtskonstanz verdampft. Das so erhaltene Produkt, das aus dem Methylester von 3,7-Dibutyryl-ürsodesoxycholsäure besteht, wird ohne weitere Reinigung für die folgende Umsetzung verwendet.
b) Eine Lösung von 1 Millimol des gemäß a) erhaltenen Diacylderivats in 4,46 ml Methanol wird zu 2,23 ml Wasser und 0,23 ml KOH in einer 50%-igen wässrigen Lösung hinzugefügt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur in einer inerten Atmosphäre so lange stehen gelassen, bis chromatographische Proben bestätigen, daß Hydrolyse eingetreten ist (etwa 2,5 Stunden); das Methanol wird dann im Vakuum verdampft, der Rückstand wird auf pH 2 mit 1:1 HCl angesäuert und dann mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird über Na3SO4 getrocknet und dann bis zur Trocknung verdampft. Nach der Umkristallisation aus Äthylacetat wird das gewünschte Produkt in reinem Zustand erhalten, Fp 18,4 bis 185°C. (Die analytischen Daten sind in der Tabelle 1 angegeben).
Beispiel 2
7-Oleyl-Ursodesoxycholsäure (Formel I mit R = CH3- (CH2) 7-CH=CH- (CH2) -,-)
a) Eine Lösung von 1 Millimol des Methylesters von Ursodesoxycholsäure in 2 ml Pyridin wird mit 2,5 Millimol Oleinsäurechlorid behandelt. Das Gemisch wird unter Rückfluß 1 Stunde lang erwärmt, dann auf Eis gegossen, und es wird mit 1:1 HCl auf pH 1 angesäuert. Das Produkt, der Methylester von 3,7-Dioleyl-Ursodesoxycholsäure, wird auf die gleiche Weise isoliert wie in Beispiel 1a).
b) Das wie beschrieben erhaltene Rohprodukt wird mit KOH
in wässrigem Methanol behandelt in denselben quantitativen Mengenverhältnissen, wie in Beispiel 1b) angegeben, jedoch wird die Hydrolyse unter Rühren bei 50 bis 60 C durchgeführt. Das am Ende der Operation erhaltene öl wird über Siliziumdioxid chromatographiert in dem Verhältnis 1:20 unter Verwendung von Gemischen aus Hexan/ Äthylacetat als Elutionsmittel in einem Verhältnis von anwachsender Polarität von 9:1 bis 6:4.
Die nachstehende Tabelle 1 faßt die charakteristischen Daten der UDC-7-Ester der Formel I, die gemäß dem Verfahren der vorliegenden Erfindung erhalten wurden, zusammen.
Tabelle 1
Verb indungen Fp 0C Lösunas.mittel „ ,
der Kristallisation rormeA 		C
H		 ber. ''Analyse
% gef. %
UDC-7-Acetat - C26H42°5 C
H		 71.89
9.68		 71.42
10.15
ÜDC-7-Butyrat 184-185°C Ethylacetat C28H46°5 C
H		 ' 72/73
9.96		 72.52
10.19
UDC-7-Cyclopro-
pancarboxylat		 214-216°C Methanol C28H44°5 C
H		 73.04
9.57		 72.74
9.87
UDC-7-eaprylat Öl C32H54°5 C
H		 74.13
10.42		 74.00
10.79
UDC-7-Laurat Öl C36H62°5 C
H		 75.26
10.80		 74.70
11.12
UDC-7-Oieat Öl C42H72°5 C
H		 76.83
10.9 8		 77.08
11.01
UDC-7-Linoleat Öl C42H70°5 77.06
10.70		 77.12
10.83
Die vorstehend angegebenen UDC-7-Ester zeigen die folgenden NMR-Signale (in Pyridin mit TMS als interne Referenz):
3.55/3.60 - 4.05/4.15 (1 H, m, CHOH); 4.75/4.80 - 5.25/5.30 (1 H, m, CH-O-OC-R).
Das Oleat und das Linoleat zeigen zusätzlich Signale bei 5,27 bis 5,60 (2H, m, CH=CH) bzw. bei 5,05 bis 5,75 (4H, 2 CH=CH).
Bei der Infrarotanalyse zeigen alle Verbindungen der Formel I eine Absorption bei 3540 und 3420 cm" , (OH), und bei 1720 cm"1 (verbreitertes Band: COOH, 0-OC-R).
Um die Antilithiasis-Aktivität der Ursodesoxycholsäure und ihrer Derivate der Formel I zu bewerten, sind diese Substanzen auf einem Modelltier der Calculosis getestet worden. Der Test ist durchgeführt worden durch Hervorrufen von Calculosis durch eine Diät, die Lithiasis verursachte (Dam und Christensen, Acta Path. Microbiol. Scand. 30, 2 36, 1952) bei Verabfolgung über eine Periode von 53 Tagen zu Syrian Cricetidae. Ursodesoxycholsäure und ihre Derivate der Formel I sind in äquivalenten Dosen zu 0,2% Ursodesoxycholsäure verabfolgt worden. Am Ende der Behandlung sind die Tiere geschlachtet worden und das Aussehen der Galle ist klassifiziert worden als klar oder opaque, und das prozentuale Auftreten von Calculosis ist aufgezeichnet worden. Die experimentellen Daten sind in der Tabelle 2 angegeben.
Tabelle 2
Das Auftreten der Calculosis bei Cricetidae, behandelt mit einer lithogenischen Diät (eine Gruppe von 25 Tieren bei einer Behandlungsdauer von 53 Tagen)
% klare Opaque Calculi
der Diät Galle Galle
Kontrollen - 10/25
(40%)		 5/25
(20%)		 10/25
(40%)
Ursodesoxychol-
säure (UDC)		 0.2 8/2 4
(33%)		 12/24
(50%)		 4/24
(17%)
UDC-Acetat 0.214 12/22
(44%)		 6/22
(27%)		 4/22
(18%)
UDC-Laurat 0.293 8/25
(32%)		 11/25
(44%)		 6/25
(24%)
ÜDC-Butyrat 0.2 36 4/24
(17%)		 12/24
(50%)		 9/24
(38%)
UDC-Oleat 0.335 18/25
(72%)		 7/25
(28%)		 0/25
(0%)
UDC-Linoleat 0.336 14/25
(53%)		 11/25
(44%)		 0/25
(0%)
Die Tiere, die mit Ursodesoxycholsäure oder seinen 7- Acylderivaten behandelt waren, haben keine signifikanten toxischen Effekte gezeigt, und die geringe Mortalität, höchstens 10% pro Gruppe, ist auf Infektionen zurückzuführen, die bei Experimenten dieses Typs häufig auftreten. Die Daten zeigen, daß Ursodrsoxycholsäure ein wirksames Mittel ist, um Gallensteine zu verhindern, die durch eine lithogene Diät hervorgerufen werden. Auf der anderen Seite sind die 7-Acylderivate der Ursodesoxycholsäure, sowohl die Substanzen mit einem kurzkettigen Substituenten als auch die mit einem langkettigen Substituenten,gleich oder mehr aktiv; besonders die Derivate mit einem ungesättigten langkettigen Substituenten zeigen die Fähigkeit, Tiere gegen das Auftreten von Calculosis vOllständicf zu schützen.
Die Toxizität von Ursodesoxycholsäure und ihrer 7-Acylderivate ist getestet worden bei schweizerischen männlichen and weiblichen Ratten mit einem Gewicht zwischen 30 und 35 g im Falle dar männlichen Ratten und 24 bis 29 g im Falle der weiblichen Ratten. Ursodesoxycholsäure und ihre 7-Acylderivate sind gelöst in 0,5% Carboxymethylzellulose verabfolgt worden. Steigende Dosen von 10 mg pro kg bis zu 2000 mg pro kg für jede Substanz sind getestet worden. Nach der oralen Verabfolgung jeder Substanz sind die Tiere über einen Zeitraum von 10 Tagen beobachtet worden. Kein Todesfall konnte für jede der verabfolgten Dosen festgestellt werden, und die Tiere haben keine toxischen Symptome von irgendeiner Bedeutung gezeigt.
Es ist deshalb daraus zu schließen, daß die 7-Acylderivate von Ursodesoxycholsäure eine signifikante antilithiasische Aktivität in dem Modell der Cricetidae mit einer Diät, welches biliäre Lithogenesis indiziert, aufweisen. Die Derivate zeigen keinerlei wesentliche Toxizität durch akute Verabfolgung in hohen Dosen (DL50 größer als 2000 mg/kg), noch zeigen sie eine Toxizität während des Tests zur
Verhinderung der Lithogenesis, wobei der Test als der subakuten Toxizität äquivalent angesehen werden kann.
Die Verbindungen der Formel I können Patienten, die an biliärer Calculosis und an biliärer Diskinesie leiden in Dosen von 50 bis 500 mg und 1 bis 4 mal täglich verabfolgt werden. Die Art der Verabfolgung kann dieselbe sein, wie sie üblicherweise bei pharmazeutischen Formulierungen verwendet wird; besonders geeignet sind die Scherer-Kapseln.
Die üblichen inerten, pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmittel können bei den pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung Verwendung finden.

Claims (12)

  1. Dr. Ing. E. Uebau Patentanwalt (1935-1975)
    L I E-B-A U""&: LrEB A U
    Birkenstrasse 39 · D-8900 Augsburg 22
    Dipl. Ing. G. Liebau Patentanwalt
    Patentanwalt« Liabsu & LhrtMU Blrfcenstrawe 39 D-B900 Augsburg
    Telefon (0821) 96096 · cables: elpatent augsburg
    Ihr Zeichen: your/votre ref.
    Unser Zeichen: S 1 1 601 our/notr· ref.
    Mum: 7.7.1982
    Carlo Scolastico Via Vallisneri 13B Mailand Italien
    Cesare Sirtori Piazzetta Bossi 1 Mailand Italien
    David Kritchevsky 36 Street at Spruce Philadelphia, PA 1910 USA
    Neue Derivate von Ursodesoxycholsäure
    Patentansprüche
    7-Acylderivate der Formel (I)
    COOH
    (D
    Bankverbindung Postscheckamt Munchun Konto 88510-809, BLZ 70010080 Deutsche Bank AQ Augsburg, Konto 0B34192. BLZ 72070001
    in der R-CO der Rest einer linearen gesättigten oder ungesättigten Carbonsäure mit 2 bis 18 Kohlenstoffatomen oder der Rest einer Cycloalkancarbonsäure mit 3 bis Kohlenstoffatomen in dem Cycloalkanring ist.
  2. 2. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 7-Acetyl-Ursodesoxycholsäure.
  3. 3. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 7-Butyryl-Ursodesoxycholsäure.
  4. 4. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 7-(Cyclopropyl-Carbonyl)-Ursodesoxycholsäure.
  5. 5. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 7-Capryloyl-Ursodesoxycholsäure.
  6. 6. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 7-Lauroyl-Ursodesoxycholsäure.
  7. 7. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 7-01eyl-Ursodesoxycholsäure.
  8. 8. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 7-Linoleyl-Ursodesoxycholsäure.
  9. 9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, das darin besteht, ein 3,7-Diacylderivat des Methylesters von Ursodesoxycholsäure der Formel (II) , in der R-CO dieselbe Bedeutung wie in Anspruch 1 hat, gemäß dem nachstehenden Reaktionsschema
    COOCH.
    OH'
    (D
    unter alkalischen bedingungen selektiv zu hydrolisieren.
  10. 10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeich net, daß die Hydrolyse mit Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid durchgeführt wird.
  11. 11. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeich net, daß die Hydrolyse in einem Lösungsmittel, welches ein Gemisch aus niederen Alkoholen mit Wasser oder Methylcellosolve mit Wasser umfaßt, ausgeführt wird.
  12. 12. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Therapie von Gallensteinen und der biliären Diskinesie in einer Einheitsdosierungsform, die 50 bis 500 mg pro Dosis einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und inerte pharmazeutisch verträgliche Verdünnungsmittel umfaßt.
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