DE1468919B1 - 3,11-Dioxo-steroid-4,9-diene und ein Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

3,11-Dioxo-steroid-4,9-diene und ein Verfahren zu ihrer Herstellung

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DE1468919B1 DE19651468919 DE1468919A DE1468919B1 DE 1468919 B1 DE1468919 B1 DE 1468919B1 DE 19651468919 DE19651468919 DE 19651468919 DE 1468919 A DE1468919 A DE 1468919A DE 1468919 B1 DE1468919 B1 DE 1468919B1
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Description

Die Erfindung betrifft neue 3,11-Dioxo-steroid-4,9-diene der allgemeinen Formel I
OR1
Die angewendete Dosierung bewegt sich zwischen 1 und 5 mg pro Dosis und 2 bis 50 mg pro Tag beim Erwachsenen je nach der Applikationsart.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I besteht darin, daß man ein 3-Oxo-l 1 /i-hydroxy-steroid-4,9-dien der allgemeinen Formel II
HO
in der R1 Wasserstoff und R2 den Methyl-, Äthinyl- oder Propinylrest bedeutet, sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.
In Patent 1229 526 sind bereits 3-Oxo-l 1/i-hydroxy-13/i-alkyI-4,9-gonadiene beschrieben, z. B. das 3-Oxo-l 1 ß,\ 7/i-dihydroxy-17a-äthinyl-4,9-östradien, das 3-Oxo-llß,17^dihydroxy-17a-methyl-4,9-östradien oder das 3-Oxo-ll/U7/)'-dihydroxy-17a-äthyl-4,9-östradien, die wertvolle physiologische Eigenschaften, insbesondere eine bedeutende hypocholesterinämische Wirkung, aufweisen.
Es wurde nun gefunden, daß die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I, das 3,11-Dioxo-17/?-hydroxy-17a-äthinyl-4,9-östradien, das 3,11-Dioxo-17^-hydroxy-17a-methyl-4,9-östradien und das 3,ll-Dioxo-17/i-hydroxy-17a-propinyl-4,9-östradien, ebenfalls wertvolle physiologische Eigenschaften aufweisen. Sie zeigen eine stärkere endokrine und/oder metabolische Wirksamkeit als die entsprechenden 11-Hydroxyverbindungen und zeichnen sich durch eine sehr niedrige Aktivitätsschwelle aus. So wirkt z. B. das 3,11 - Dioxo -17a - äthinyl -Πβ- hydroxy-4,9-östradien im Rattentest bereits bei Dosen in der Größenordnung von 1OO bis 200 y/kg, während das entsprechende 11-Hydroxyderivat unter diesen Bedingungen inaktiv ist. Bei einer Dosis von 500 y/kg, bei der beide Produkte aktiv sind, ist die Wirkungsintensität der neuen Verbindung der des entsprechen- den 11-Hydroxyderivats überlegen.
Das 3,1 l-Dioxo-17a-äthinyl-l 7/}-hydroxy-4,9-östradien besitzt vor allem eine bedeutende anticholesterinämische Wirkung. Es zeigt außerdem eine interessante hypophysenhemmende Wirkung, insbesondere eine Hemmwirkung auf die Sekretion des Follikel-stimulierenden-Hormons (F. S. H.). Es kann daher zur Behandlung von Hypercholesterinämie verwendet werden, zur Vorbeugung oder Behandlung von Atheromatose und von Kreislaufstörungen ganz allgemein, die insbesondere auf Kastration oder Menopause zurückzuführen sind.
Das 3,11 - Dioxo -17a - propinyl -1 Iß - hydroxy-4,9-ö stradien besitzt eine anticholesterinämische Wirkung.
Das 3,11 -Dioxo-17a-methyl-l 7/}-hydroxy-4,9-östradien besitzt eine anabolisierende und androgene Wirkung, die der des entsprechenden 11-Hydroxyderivats wiederum eindeutig überlegen ist.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können buccal, perlingual, transcutan oder rectal angewandt werden.
Sie können entweder in Form von injizierbaren Lösungen oder Suspensionen vorliegen, die in Ampullen oder in Fläschchen vielfältigen Fassungs-Vermögens konfektioniert sind, oder als Tabletten, überzogene Tabletten, Lutschtabletten, Kapseln oder Suppositorien.
in der R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit Chromsäureanhydrid in an sich bekannter Weise oxydiert, wobei man das entsprechende 11-Oxoderivat erhält.
Besondere Ausführungsformen des Verfahrens gemäß der Erfindung sind durch die folgenden Merkmale charakterisiert:
Das Chromsäureanhydrid wird in Gegenwart
von Pyridin angewandt,
das Chromsäureanhydrid wird in Gegenwart von Schwefelsäure in Aceton angewandt.
Die nach der Erfindung als Ausgangsmaterial verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel II werden nach dem in Patent 1 229 526 beschriebenen Verfahren hergestellt. Dieses Verfahren besteht darin, daß man ein 3-Oxo-5(10),9(ll)-gonadien zum entsprechenden 3-Oxo-ll/i-hydroperoxy-4,9-gonadien oxydiert und diese Verbindung anschließend zum 11 /5-Hydroxyderivat, das der allgemeinen Formel II entspricht, reduziert.
Die folgenden Beispiele erläutern das Verfahren der Erfindung.
Beispiel 1
Herstellung des 3,11-Dioxo-17a-äthinyl-
17/i-hydroxy-4,9-östradiens
(I, R = CH3, R1 = H und R2 = -C = CH)
Man trägt vorsichtig und unter Rühren 600 mg Chromsäureanhydrid in 6 ecm wasserfreies Pyridin, das im Eisbad gekühlt wird, ein.
Nach lOminutigem Rühren fügt man zu der gebildeten Suspension langsam eine Lösung von 1,19 g 3-Oxo-l l/U7/i-dihydroxy-17tt-äthinyI-4,9-östradien (II, R1 = H, R2 = -C = CH) in 8 ecm Pyridin zu. Man läßt die Temperatur des Reaktionsgemisches auf Zimmertemperatur ansteigen und setzt das Rühren eine Nacht lang fort.
Man filtriert, schüttet das Filtrat in Wasser und extrahiert den gebildeten Niederschlag mit Methylenchlorid.
Man wäscht die organische Phase nacheinander mit Wasser, verdünnter Salzsäure, mit n-Natronlauge, anschließend wieder mit Wasser.
Man trocknet, behandelt mit Kohle, konzentriert und saugt 1,15 g eines kristallisierten Produktes ab.
Man kristallisiert nacheinander aus Äthylacetat und Methanol um und erhält 0,45 g 3,11-Dioxo-17a-äthinyl-17fi-hydroxy-4,9-östradien (I, R = CH3, R1 = H und R2 = -C = CH), F. = 22O0C, IaYS = -144° ±2 (C = 0,6%, Methanol).
Die Verbindung ist unlöslich in Wasser und löslich in Alkohol und Chloroform.
Analyse: C20H22O3 = 310,4.
Berechnet ... C 77,38, H 7,14%;
gefunden .... C 77,3, H 7,3%.
Das Produkt ist in der Literatur noch nicht beschrieben.
Beispiel 2
Herstellung des 3,11 -Dioxo-17«-methyI-
17/i-hydroxy-4,9-östradiens
(I, R = CH3, R1 = H und R2 = CH3)
Man bringt unter Rühren bei einer Temperatur zwischen 0 und +50C 2,75 g Chromsäureanhydrid in 27 ecm wasserfreies Pyridin ein. Man setzt das Rühren einige Minuten bei derselben Temperatur fort und fügt dann zu der erhaltenen Lösung langsam eine Lösung von 3,1 g 3-Oxo-ll/i,17/ii-dihydroxy-17a-methyl-4,9-östradien (II, R = CH3, R1 = H und R2 = CH3) in 21 ecm Pyridin zu. Man rührt das Reaktionsgemisch bei Zimmertemperatur 15 Stunden.
Dann filtriert man, schüttelt das Filtrat in Wasser, saugt ab, extrahiert die wäßrige Lösung mehrmals mit Methylenchlorid, wäscht die vereinigten Extrakte mit Wasser, trocknet sie, filtriert und destilliert unter Vakuum zur Trockne, wobei man 3,3 g rohes 3,11-Dioxo -Πα- methyl -Πβ - hydroxy - 4,9 - östradien (I, R = CH3, R1 = H und R2 = CH3) erhält.
Man reinigt das Rohprodukt durch Chromatographie an Magnesiumsilikat unter Elution mit 5% Aceton enthaltendem Methylenchlorid und anschließend durch Umkristallisation aus Äthylacetat.
Man erhält so 2,15 g Reinprodukt, Fp. = 192CC, [α]έ° = -108° (c = 0,37%, Methanol), das löslich ist in Alkohol, Äther, Aceton, Benzol und Chloroform und unlöslich in Wasser und verdünnten wäßrigen Säuren und Alkalien.
Analyse: C19H24O3 = 300,38.
Berechnet ... C 75,96, H 8,05%;
gefunden .... C 75,8, H 8,2%.
Die Verbindung ist in der Literatur noch nicht beschrieben.
Beispiel 3
Herstellung des 3,11-Dioxo-17a-propinyl-
17/i-hydroxy-4,9-östradiens
(I, R = CH3, R = H und R2 =—Ci=C-
3'
Man fügt unter Rühren bei einer Temperatur von etwa 0" C 0,04 g Chromsäureanhydrid zu 0,4 ecm wasserfreiem Pyridin. Man setzt das Rühren 15 Minuten bei derselben Temperatur fort und gibt dann langsam eine Lösung von 0,08 g 3-Oxo-ll/3,17/i-dihydroxy-17a-propinyl-4,9-östradien (II, R = CH3, R1 = H und R2 = — C = C — CH3) in 1,2 ecm Pyridin zu. Man läßt das Reaktionsgemisch 12 Stunden bei Zimmertemperatur stehen.
Man filtriert den gebildeten Niederschlag ab, gibt das Filtrat zu Eiswasser, extrahiert die wäßrige Lösung mit Methylenchlorid, wäscht den Extrakt nacheinander mit verdünnter Salzsäure, η-Natronlauge und Wasser und destilliert unter Vakuum zur Trockne.
Man erhält 0,07 g rohes 3,11-Dioxo-17a-propinyl-17/?-hydroxy-4,9-östradien. Man chromatographiert das Produkt an Magnesiumsilikat, eluiert mit 2% Aceton enthaltendem Methylenchlorid und erhält auf diese Weise 0,052 g farbloses Produkt mit einem Schmelzpunkt von Fp. % 100 bis 1100C.
Das Produkt ist löslich in Alkohol, Äther, Aceton, Benzol und Chloroform und unlöslich in Wasser.
Diese Verbindung ist in der Literatur noch nicht beschrieben.
Pharmakologischer Versuchsbericht
Vergleich der androgenen und anabolen Aktivität
(Hershbergertest) des 3,11-Dioxo-17/?-hydroxy-
17a-methyl-4,9-östradiens mit der des
17a-Methyl-l 9-nor-testosterons
An männliche Ratten, kastriert im Alter von 25 Tagen, wurde 10 Tage lang, mit Ausnahme vom 6. Tag, täglich die zu prüfende Substanz oral verabreicht. Die Tiere wurden von dem der Kastration folgenden Tag an behandelt und am 11. Tag zwecks Entnahme der interessierenden Organe getötet.
Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt:
35
40
Behandlung Tagesdosis
pro Ratte		 Gewicht
in Gi
am
Anfang		 der Tiere
amm
am Ende		 Levator
ani
frisch
mg		 Lf Levator
ani
trocken
mg		 Ls Samen
blase
mg		 Prostata
ventrale
mg
Vergleichsprobe 0 49 100 24,2 0,242 4,8 0,048 5,8 12,7
3,11 -Dioxo-17a-methyl-
17/S-hydroxy-
4,9-östradien		 lOOv χ 10 49
49		 99
96		 34,6
53,1		 0,349
0,557		 9,4
11,0		 0,097
0,115		 16,7
27,2		 31,0
54,6
Vergleichsproben 9
500 7x10		 44 86 14,6 0,180 4,0 0,046 5,2 8,7
17a-Methyl-19-nor-
testosteron		 9 48,8 83,2 28,1 0,342 6,2 0,076 8,6 26,0
0
500 γ χ 10
9
Lf = Gewicht des frischen Levator ani, in Gramm, bezogen auf 1000 g Körpergewicht. Ls = Gewicht des trockenen Levator ani, in Gramm, bezogen auf 1000 g Körpergewicht.
Die hypocholesterinämische Wirkung auf die weib- hydroxy-17a-äthinyl-4,9-östradiens (s. das deutsche liehe Ratte des 3,11 -Dioxo-17/f-hydroxy-l 7a-äthinyl- Patent 1 229 526) verglichen. 4,9-östradiens wurde mit der des 3-Oxo-ll/i,17/3-di- Man verabreicht täglich auf oralem Wege an Ratten
von 200 g 10 Tage lang die geprüfte Substanz in wäßriger Suspension. Am 11. Tag wurden die Blutproben entnommen, um den Gehalt an Serumsterinen zu ermitteln.
Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt:
IO
Dosis Änderung des
in mg/kg Sterinprozent-
satzes im Serum,
bezogen auf
0,1 Vergleichsproben
3.11 -Dioxo-17/i-hydroxy- 0,1 -6
17«-äthinyl-4,9-östradien 0,2 -24
0,5 -36
1 -52
3-Oxo-l l/i,17/i-dihydroxy- 1 -25
17<i-äthinyl-4,9-östradien 2 -42
2 -32
5 -38
5 -47
-51
Das 3,1 l-Dioxo-iy/i-hydroxy-na-äthinyl-^-östradien hat bei der Dosis von 0,2 mg/kg keine signifikante Wirkung; sein 11 /J-hydroxyliertes Analoges hat erst bei einer Dosis von 2 mg/kg eine vergleichbar bedeutsame Wirkung.
Die hypophysäre Hemmwirkung des 3,11-Dioxo-17/i-hydroxy-l 7a-äthinyl-4,9-östradiens wurde mit der des lTa-Äthinyl-19-nor-testosterons verglichen.
Kastrierte Ratten wurden in Parabiose mit nicht kastrierten Ratten des gleichen Alters (30 Tage) vereinigt. Die kastrierten Tiere (Spender) wurden vom folgenden Tage an 10 Tage lang behandelt, indem man ihnen täglich das geprüfte Produkt per os verabreichte. Alle Tiere wurden am 11. Tage getötet. Das Gewicht der Genitalorgane des Empfängers gibt Auskunft über den Gehalt an hypophysären Gonatropinen des Spenders. Die Hemmung wird als total betrachtet, wenn das Gewicht der Ovarien des Empfängers das der freien Versuchstiere (Vergleichstiere) von gleichem Alter wieder erreicht hat.
Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 7iisammensiefaßt:
Tages Kastrierte Empfänger-
dosis Ratte Ratte
in g Gewicht der
Gewicht des Ovarien
Uterus in mg in mg
3,11-Dioxo- 6,25
17/i-hydroxy- 12,5 58,64 83,35
17«-äthinyl- 25,0 97,00 27,90
4.9-östradien 12,5 102,33 18,20
17«-Äthinyl- 25 63,20 67,10
19-nor-testosteron 0 66,56 20,11
Freie Vergleichstiere 27,48
20
35
40
45
50
55
60
Das 3,11-Dioxo-17^-hydroxy-l 7a-äthinyl-4,9-östradien hat etwa die doppelte Wirksamkeit des Äthinylnor-testosterons als hypophysärer Inhibitor in diesem Versuch.
Wie die vorstehenden Versuche zeigen, besitzen die erfindungsgemäßen Steroidderivate eine beachtliche hypocholesterinämische und hypophysäre Hemmwirkung.
Die hypophysäre Hemmwirkung äußert sich darin, daß die Sekretion des Follikelhormonstimulants (F. S. H.) bereits bei solchen Dosen eintritt, die deutlich unterhalb der wirksamen Dosen von Äthinylnor-testosteron liegen.
Die Wirkungsweise der erfindungsgemäßen Substanzen unterscheidet sich deutlich von derjenigen der von R. E. C ο u η s e 11 in J. Med. Pharm. Chem., 5 (1962) S. 721 und 726, beschriebenen hypocholesterinämischen Verbindungen. Diese haben eine Struktur, die mit derjenigen von Cholesterin verwandt ist und mit ihren Vorläufern in den Verlauf der Biosynthese von Cholesterin in der Weise eingreift, daß dessen Biosynthese bereits in einer frühen Stufe blockiert wird. Diese »cholesteromimetischen« Verbindungen haben auch den Nachteil, daß sie den Cholesteringehalt künstlich senken, indem sie die Bildung eines Sterins, wie z. B. Desmosterin, in dem Organismus hervorrufen, dessen Anwesenheit gefährlicher ist als diejenige von Cholesterin.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen verdanken ihre hypocholesterinämischen Eigenschaften zweifellos ihrer hemmenden Wirkung auf die Hypophyse. Daraus resultiert eine deutliche Verringerung der Cholesterinbildung.
Außerdem besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine stärkere Aktivität als die von C ο u η s e 11 beschriebenen Verbindungen, die an Hand des Steringehaltes im Serum und nicht an Hand des Cholesteringehaltes im Serum bestimmt wurde.

Claims (7)

Patentansprüche:
1. 3,ll-Dioxo-steroid-4,9-diene der allgemeinen Formel
worin R1 Wasserstoff und R2 den Methyl-, Äthinyl- oder Propinylrest bedeutet.
2. 3,11 - Dioxo - 17/i - hydroxy - 17« - äthinyl-4,9-östradien.
3. 3,11 - Dioxo -170 - hydroxy - 17α - methyl-4,9-östradien.
4. Verfahren zur Herstellung von 3,11-Dioxosteroid-4,9-dienen der allgemeinen Formel
in der R1 Wasserstoff und R2 den Methyl-, Äthinyl- oder Propinylrest bedeutet, dadurch gekennzeich-
net, daß man ein 3-Oxo-l 1 ß-hydroxy-steroid-4,9-dien der allgemeinen Formel
HO
in der R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit Chromsäureanhydrid in an sich bekannter Weise oxydiert.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das Chromsäureanhydrid in Gegenwart von Pyridin oder in Gegenwart von Schwefelsäure in Aceton anwendet.
6. Verfahren zur Herstellung von 3,11-Dioxo-17a-äthinyl-17/S-hydroxy-4,9-östradien, dadurch gekennzeichnet, daß man das 3-Oxo-ll/U7/9-dihydroxy-17a-äthinyl-4,9-östradien mit Chromsäureanhydrid in an sich bekannter Weise oxydiert.
7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsmaterial 3-Oxo-11 ß,l 7/i-dihydroxy-l 7a-methyl-4,9-östradien oder 3-Oxo-l 1 ß, 17^-dihydroxy-17a-propinyl-4,9-ö stradien verwendet.
009 537/338
DE19651468919 1964-05-29 1965-05-28 3,11-Dioxo-steroid-4,9-diene und ein Verfahren zu ihrer Herstellung Withdrawn DE1468919B1 (de)

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