DE1468887B1 - Verfahren zur Herstellung von delta?-20-Oximido-steroiden der Pregnanreihe - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von J¹⁶-20-Oximido-steroiden der Pregnanreihe durch Abbau von Pseudosapogeninen, das schnell und in guten Ausbeuten durchführbar ist.

Das klassische Verfahren zur Herstellung von 17-Ketosteroiden aus Sapogeninen führt über Pseudosapogenine als Zwischenprodukte und umfaßt die folgenden Stufen:

1. Öffnung des Ringes E des Pseudoderivats durch Chromoxydation.

2. Erhitzen des Oxydationsproduktes in alkalischem oder saurem Milieu unter Bildung eines 16,17-Dehydro-20-keto-derivats.

3. Einwirkung von Hydroxylamin auf das 20-Keton '⁵ unter Bildung des 20-Oximido-derivats.

4. Beckmann-Umlagerung des Oxims unter Bildung des 17-Ketosteroids.

Der Reaktionsverlauf dieses bekannten Verfahrens kann durch das folgende Partialformelschema wiedergegeben werden:

N-OH

Das erfindungsgemäße Verfahren beruht auf dem Befund, daß die Einwirkung von Derivaten der salpetrigen Säure auf ein Pseudosapogenin zur Öffnung des Ringes E unter Bildung einer 20-Oximfunktion nach folgendem Partialformelschema führt:

(5)

N
— OC

Il ο

Erfindungsgemäß wird das so erhaltene 20-Oximido-derivat anschließend in der Wärme mit einer Säure, z. B. Essigsäure, vorzugsweise in gepuffertem Milieu, behandelt, was zu einer Abspaltung der in .^-Stellung befindlichen Estergruppe des Oxims der Struktur (5) unter Bildung eines 20-Oximido-l 6,17-dehydro-derivats der Struktur (4) führt, das dann durch Beckmann-Umlagerung in bekannter Weise leicht in das 17-Ketosteroid übergeführt werden kann.

Das erfindungsgemäße Verfahren besteht somit darin, daß man auf das Acetat eines Pseudosapogenins der Partialstruktur (1)

ein Derivat, z. B. ein Salz oder einen Ester, der salpetrigen Säure einwirken läßt und anschließend das gebildete 20-Oxim der Partialstruktur (5)

N-OH (5)

OC-

20 in der syn- oder anti-Form mit einer Säure, insbesondere einer organischen Säure, wie Essigsäure, in der Wärme, vorzugsweise in gepuffertem Milieu, in an sich bekannter Weise umsetzt, wobei man das gewünschte l¹⁶-20-Oximido-steroid der Partialstruktur (4) erhält:

N-OH

Das erfindungsgemäße Verfahren erlaubt demnach die technisch vorteilhafte Herstellung des Oxims der Partialstruktur (5) aus einem Pseudosapogenin unter Vermeidung der Anwendung von Hydroxylamin, bei dem es sich um ein relativ kostspieliges Reagens handelt. Das erfindungsgemäße Verfahren ermöglicht außerdem die Herstellung des Oxims der Partialformel (4) aus einem Pseudosapogenin in zwei statt in drei Verfahrensstufen.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch das angefügte Reaktionsschema erläutert, das den Abbau des Pseudodiosgenin-diacetats in das Oxim des I⁵¹⁶_Pregnadienolon-acetats wiedergibt, das durch Beckmann-Umlagerung zum trans-Dehydro-androsteron weiterverarbeitet werden kann, einer wertvollen Ausgangssubstanz zur Herstellung von Testosteronderivaten.

Das erfindungsgemäße Verfahren läßt sich auch auf andere Pseudosapogenin-acetate anwenden, z. B. auf die entsprechenden Pseudoderivate von Botogenin, Hecogenin, Sarsapogenin, Tigogenin, Rockogenin, Gitogenin, Chlorogenin, Yuccagenin, Cacogenin, Smilagenin, Manogenin, Tokorogenin, Metagenin und Kammogenin..

Als Derivat der salpetrigen Säure verwendet man vorzugsweise einen Ester der salpetrigen Säure, ζ. Β. den Butyl- oder Äthylester. Gute Resultate erhält man auch mit einem Alkalinitrit, z. B. mit Natriumnitrit. Im allgemeinen ist es vorteilhaft, einen Überschuß des Derivats der salpetrigen Säure anzuwenden, der in der Größenordnung von 20 bis 25% liegt.

Die Reaktion wird vorzugsweise in wäßriger Essigsäure durchgeführt und in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, wie tert.Butanol. Äthanol oder Aceton.

Die Umsetzung wird unter leichter Kühlung durchgeführt, vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen -10 und +1O⁰C.

Wenn man das Reaktionsgemisch 5 bis 10 Minuten nach Beendigung der Umsetzung mit salpetriger Säure mit Wasser verdünnt, erhält man einen großen Anteil an syn-Oxim, bei dem die Hydroxylgruppe der Oximfunktion dem Kohlenstoffatom 17 des Steroidmoleküls zugewendet ist.

Wenn man demgegenüber das Reaktionsgemisch V2 bis 1 Stunde bei Zimmertemperatur stehenläßt, ohne Wasser zuzugeben, kristallisiert das anti-Oxim aus, bei dem die Hydroxylgruppe der Oximfunktion vom Kohlenstoffatom 17 des Steroidmoleküls abgewendet ist; das anti-Oxim ist sehr viel weniger löslich als das syn-Oxim.

Im sauren Milieu wandelt sich das syn-Oxim innerhalb von einigen Stunden praktisch vollständig in das anti-Oxim um.

Die syn- und die anti-Form eignen sich gleich gut zur verfahrensgemäßen überführung in ein und dasselbe ^,n-Dehydro^O-oximido-derivat.

Die überführung des Oxims der Partialstruktur (5) in das J¹⁶-20-Oximidosteroid der Partialstruktur (4) wird vorzugsweise durch warme Essigsäure in gepuffertem Milieu in Gegenwart von Alkaliacetat, z. B. Natriumacetat, oder in Gegenwart von Ammoniumacetat oder in Gegenwart des Acetats einer organischen Base, wie Triäthylamin, Pyridin oder Piperidin, bewirkt.

Es ist möglich, eine geringe Menge Hydroxylamin, ζ. B. 2,5%^ bezogen auf das Gewicht des vorhandenen Steroids, zuzufügen, um jede Möglichkeit der Hydrolyse des Oxims in dem sauren Reaktionsmilieu zu unterbinden.

Die Reaktion kann bei einer Temperatur zwischen Zimmertemperatur und 120⁼ C, vorzugsweise zwischen 70 und 90° C, durchgeführt werden.

Die folgenden Beispiele erläutern das Verfahren der Erfindung.

Beispiel 1

Herstellung des Oxims von . I⁵¹⁶-Pregnadienolonacetat (IV) aus dem Diacetat des

-

Pseudo-diosgenins (II) A. Oxim des Diosons (III)

Man löst 3 g Pseudo-diosgenin-diacetat (II) in folgendem Gemisch aus:

Essigsäure 21 cm³

tert.Butanol 6 cm³

Wasser 3 cm³

Man kühlt die Lösung auf — 10⁰C und versetzt innerhalb von 10 Minuten unter Rühren in Stickstoffatmosphäre mit einer Lösung von 0,516 g Natriumnitrit in 2,5 cm³ Wasser.

Man hält das Reaktionsgemisch A¹I₂ Stunden zwischen + 2 und + 4° C. schüttet es sodann in 60 cm³ Wasser, rührt 1 Stunde bei OC, nutscht ab, wäscht mit Wasser, trocknet und erhält 3,26 g des Produktes.

Durch Anteigen mit Isopropyläther in der Wärme und anschließendes Umkristallisieren aus Äthanol erhält man 1,90 g 3/i-Acetoxy-16/i-(}'-methyI-^-acetoxy-pentanoyloxy)-20-oximidol⁵-pregnen (Oxim des Diosons in der anti-Form, III), F. = 158 bis 159° C, [_u]f = -9 [c ₌ 1%, Chloroform).

Das Produkt ergibt sich in Form von glänzenden, farblosen Plättchen.

Mikroanalyse: C₃₁H₄₇O₇N = 545,69. Berechnet ... C 68,23, H 8,68, N 2,56%; gefunden .... C 68,4, H 8,8, N 2,9%·

Die Verbindung ist in der Literatur noch nicht beschrieben.

B. Oxim des Pregnadienolon-acetats (IV)

Man löst 0,5 g 3/3-Acetoxy-16/3-(y-methyl-<5-acetoxypentanoyloxy)-20-oximido-zl⁵-pregnen (Oxim des Diosons, III) in 2 cm³ Essigsäure, fügt 0,5 g wasserfreies Natriumacetat zu und erwärmt 16 Stunden auf ungefähr 75° C. Man versetzt mit 12,5 mg Hydroxylaminhydrochlorid (um die Hydrolyse des erhaltenen Oxims zu verhindern) und setzt das Erhitzen 4 Stunden unter Rühren fort. Man verdünnt mit 2 cm³ Wasser, nutscht ab, wäscht mit Wasser, trocknet und erhält 0,342 g des Produktes.

Man teigt das erhaltene Produkt mit Äthanol an, erwärmt auf etwa 55⁰C, kühlt mit Eis, nutscht ab, wäscht nach, trocknet und erhält 0,281 g 3/3-Acetoxy-20-oximido-J^5-16-pregnadien (Oxim des Pregnadienolon-acetats, IV), F. = 230⁰C.

Beispiel 2

Herstellung des Oxims von |5 -tt.pregnadienolon-acetat (I V)

Man erhitzt 5 g Diosgenin-acetat (I) in 5 cm³ Essigsäureanhydrid im geschlossenen Gefäß, und zwar in einem unter Vakuum abgeschmolzenen Rohr, 6 Stunden auf etwa 200° C, kühlt und destilliert den Überschuß an Essigsäureanhydrid ab. Man erhält das als Ausgangsverbindung dienende Pseudodiosgenin-diacetat (II) und versetzt es mit .35 cm³ Essigsäure, 10 cm³ tert. Butanol und 5 cm³ Wasser. Man kühlt die Lösung auf — 10⁰C und fügt innerhalb von 10 Minuten unter Rühren in Stickstoffatmosphäre 0,86 g Natriumnitrit, gelöst in 3,5 cm³ Wasser, zu.

Man hält das Reaktionsgemisch 4V₂ Stunden zwischen + 2 und + 4° C, schüttet es dann in Wasser, rührt 1 Stunde bei 0⁰C, nutscht ab, wäscht mit Wasser, trocknet und erhält 5,84 g 3/9-Acetoxy-16/i-()'-methyl-(3-acetoxypentanoyloxy)-20-oximido-. 1⁵-pregnen (Oxim des Diosons in der anti-Form, III).

Man löst das erhaltene Produkt in 20 cm³ Essigsäure, fügt 4,35 g Natriumacetat zu, erwärmt 8 Stunden auf 85° C und versetzt unter Rühren in Stickstoffatmosphäre mit 0,145 g Hydroxylamin-hydrochlorid. Man setzt das Erwärmen auf etwa 65° C I³Z₄. Stunden fort, kühlt, fügt 10 cm³ verdünnte Essigsäure zu, rührt 1 Stunde bei Zimmertemperatur, nutscht ab, wäscht mit verdünnter Essigsäure und anschließend mit Wasser und erhält 2,155 g des Rohproduktes, das man durch Anteigen mit warmem Äthanol reinigt, wobei man 1,71 g 3/?-Acetoxy-20-oximido-I⁵¹⁶-pregnadien (Oxim des Pregnadienolon-acetats, IV), erhält.

Beispiel 3

Herstellung des Oxims von )⁵'¹⁶-Pregnadienolon-acetat (IV)

Man erhitzt 10 g Diosgenin-acetat mit 10 cm³ Essigsäureanhydrid in einem zugeschmolzenen Rohr

6 Stunden auf etwa 195° C, kühlt dann auf etwa 40" C ab, versetzt mit 2 cm³ Pyridin und 5 cm³ Wasser und erwärmt noch einige Augenblicke auf 50⁰C.

Die Reaktion verläuft exotherm; man schüttet das Gemisch nach 10 Minuten unter Rühren in Wasser, setzt das Rühren noch ¹J₂ Stunde fort, nutscht dann ab, wäscht mit Wasser und erhält 13 g rohes Pseudodiosgenin-acetat, das als Ausgangsmaterial dient.

Man gibt die 13g des erhaltenen Produktes zu dem folgenden Gemisch aus:

70 cm³ Essigsäure

15 cm³ tert.Butano!

13 cm³ Wasser

15

kühlt die Lösung auf — 8⁰C und versetzt dann sehr langsam mit 2,6 cm³ Butylnitrit in 5 cm³ tert.Butanol.

Man hält die Temperatur des Reaktionsgemisches ungefähr 10 Minuten auf etwa —5° C und rührt dann im Dunkeln 4 Stunden bei etwa + 5° C.

Danach schüttet man das Gemisch in Wasser, rührt ¹I₂ Stunde, nutscht ab, wäscht mit Wasser, trocknet und erhält 11,7g rohes Diosonoxim in der anti-Form vom F. = 138 bis 140⁰C.

Man gibt 5,85 g dieses Produktes zu 3,5 g wasserfreiem Natriumacetat in 8 cm³ Essigsäure und erhitzt dieses Gemisch 3 Stunden auf etwa 100⁰C, wobei man nach Ablauf von IV₂ Stunden mit 125 mg Hydroxylamin-hydrochlorid versetzt.

Man kühlt auf etwa 6O⁰C, verdünnt mit Wasser, rührt 1 Stunde bei Zimmertemperatur, nutscht ab und wäscht mit wäßriger Essigsäure und anschließend mit Wasser.

Man teigt das erhaltene Produkt mit warmem, 1% Pyridin enthaltendem Äthanol an, kühlt auf Eis, nutscht ab, wäscht mit eisgekühltem Äthanol und anschließend mit Petroläther, trocknet und erhält 2,46 g (entsprechend 60,5%) 3/i-Acetoxy-20-oximidol⁵-¹⁶-pregnadien (Oxim des Pregnadienolon-acetats), F. = 228 bis 230⁰C, [a] ²S = -42"(c = ^/„,Chloroform).

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Beispiel 4

Herstellung der beiden Oximformen des Diosons A. a-Oxim des Diosons (syn-Form)

Man löst 3 g Pseudodiosgenin-diacetat in 21 cm³ Essigsäure, 6 cm³ tert.Butanol und 3 cm³ Wasser, kühlt auf etwa -1O⁰C und versetzt sodann unter Rühren innerhalb von 5 Minuten mit 0,516 g Natriumnitrit und 2,5 cm³ Wasser.

Nach einigen Minuten fügt man 60 cm³ Wasser zu, stellt mit konzentriertem Ammoniak den pH-Wert auf 7,8 ein und rührt V₂ Stunde. Man nutscht ab, wäscht mit Wasser, trocknet im Vakuum und erhält 3,23 g des Produktes.

Man löst das erhaltene Produkt in auf 50⁰C erwärmtem Methanol, kühlt auf Eis, nutscht ab und erhält ein Produkt vom F. = 114 bis 116° C, [α] 5" = +24°(c = 1%. Äthanol), das als »a-Oxim« bezeichnet wird und der syn-Form des Diosonoxims entspricht.

Das Produkt ergibt sich in Form von farblosen Plättchen.

Analyse: Q₁H₄₇O₇N = 545,69.

Berechnet ... C 68,23, H 8,68, N 2,56%;
gefunden .... C 68,0, H 8,5, N 2,7%·

Die Verbindung ist in der Literatur noch nicht beschrieben.

B. ß-Oxim des Diosons (anti-Form)

Man löst 3 g Pseudodiosgenin-diacetat unter denselben Arbeitsbedingungen wie unter A Tür das a-Oxim beschrieben. Nach Zugabe der Natriumnitritlösung hält man das Reaktionsgemisch 4V₂ Stunden unter Stickstoff bei etwa + 5⁰C, fügt dann 60 cm³ Wasser zu und rührt V₂ Stunde.

Man nutscht ab, wäscht mit Wasser und erhält 3,28 g eines Produktes, das man mit Isopropyläther unter Rückfluß anteigt, auf Eis kühlt, abnutscht, trocknet, wobei man ein Produkt von F. = 158 bis 159°C, [a]² _D° = -6,5 ±2° (c = 0,9%, Äthanol) und -9±1° (c = 1%, Chloroform) erhält, das als »ß-Oxim« bezeichnet wird und das der anti-Form des Dioson-oxims entspricht.

Das Produkt ergibt sich in Form von farblosen Kristallen.

Analyse: C₃₁H₄₇O₇N = 545,69.

Berechnet ... C 68,23, H 8,68%;
gefunden .... C 68,4, H 8,8%.

Diese Verbindung ist mit der im Beispiel 1 A beschriebenen identisch.

Beide Oximformen des Diosons lassen sich nach den Angaben in den Beispielen 1 bis 3 leicht in das Oxim des /l^5il6-Pregnadienolon-acetats überführen.

Claims (7)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von /I¹⁶-20-Oximido-steroiden der Pregnanreihe der Teilformel

N — OH

durch Abbau von Pseudosapogeninen,d a d u r c h gekennzeichnet, daß man auf das Acetat eines Pseudosapogenins der Teilformei

ein Derivat der salpetrigen Säure einwirken laßt und das gebildete 20-Oxim der Teilformel

N-OH

OC-

Il ο

in der syn- oder anti-Form mit einer Säure, insbesondere Essigsäure, in der Wärme in an sich bekannter Weise umsetzt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Derivat der salpetrigen Säure einen Ester, insbesondere den Butylester, oder ein Alkalinitrit, insbesondere Natriumnitrit, verwendet.

3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man das Derivat der salpetrigen Säure in wäßriger Essigsäure in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, insbesondere eines Alkohols, wie tert.Butanol, oder von Aceton, einwirken läßt.

4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man das Derivat der salpetrigen Säure in einem Überschuß von 20 bis 25% verwendet.

5. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung bei einer

Temperatur zwischen —10 und +10 C di führt.

6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gek zeichnet, daß man das erhaltene 20-Oxim einer organischen Säure in gepuffertem M insbesondere mit Essigsäure in Gegenwart Natriumacetat, oder bei einer Temperatur zwis Zimmertemperatur und 120¹C, insbesondere sehen 70 und 90° C, umsetzt.

7. Verfahren nach Anspruch 1 bis 6, dad gekennzeichnet, daß man Pseudodiosgenin-a als Ausgangsstoff verwendet.

Hierzu 1 Blatt Zeichnungen

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