Verfahren zur Herstellung von 4-Chlor-3-keto-d 4-steroiden Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 4-Chlor-3-keto-44- steroiden, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein 3-Keto-44-steroid, welches in einem gegen über Chlor inerten organischen Lösungsmittel ge löst ist, mit Chlor oder einer Chlor abgebenden Verbindung in 4-Stellung chloriert.
Die Reaktion kann in Abwesenheit oder in Ge genwart einer tertiären Base, beispielsweise Pyridin, erfolgen, und als nichtchlorierbares, organisches Lö sungsmittel kann z. B. Tetrachlorkohlenstoff dienen.
Das erfindungsgemässe Verfahren kann beispiels weise durch das folgende Reaktionsschema dar gestellt werden:
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Darin können R, R' und R" folgende Reste dar stellen: R = (H)0 Acyl, =O, (CH3)OH, (C2H5)OH, (H)COCH3, (H)COCH20COCH3 oder (OH)COCH20COCH3 R' = H2, (H)OH oder =O R" = H- oder<B>CH,</B> Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen haben grosse pharmakologische Bedeutung.
Beispiels weise zeigen das 4-Chlor-testosteron-acetat, das 4-Chlor-19-nortestosteron-cyclopentylpropionat und das 4 -Chlor -19 - nortestosteron - acetat eine hohe anabolische Wirkung, ohne dass sie eine entspre chende androgene Wirkung besitzen.
Das erfindungsgemässe Verfahren gestattet, mit guter Ausbeute die 4-Chlor-3-keto-d 4-steroide direkt aus den 3-Keto-44-steroiden zu erhalten, ohne dass dabei über die 4,5-Epoxy-3-keto-steroide gegangen werden muss, wie es nach einem bekannten Ver fahren bisher erforderlich war.
Das erfindungs- gemässe Verfahren ist neu und überrascht deswegen, weil in Analogie zur Bromierung bei der Chlorie- rung von 3-Keto-d4-steroiden die Bildung von 6-Chlor- oder 2-Chlor-3 keto-d4-steroiden erwartet werden könnte. In Abweichung davon wurde jedoch gefunden, dass das Hauptprodukt der Reaktion eines 3-Keto-44-steroids mit Chlor oder mit einer Chlor abgebenden Substanz das 4-Chlorderivat ist.
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2 g Testosteron-acetat, die in 20 cm3 wasser freiem Tetrachlorkohlenstoff und 10 cm3 wasser freiem Pyridin gelöst sind, werden in einen mit Rührer, Thermometer, Scheidetrichter und Kalzium chlorid-Rohr versehenen 4-Halskolben gegeben.
Dazu fügt man unter Aufrechterhaltung einer Tempe ratur von etwa -5 C 14 cms einer 1,7-molaren Lösung von Chlor in Tetrachlorkohlenstoff. Anfäng lich ist eine schwache Wärmeentwicklung und die Bildung eines weissen Niederschlages zu beobachten.
Nach beendeter Zugabe rührt man während weiteren 15 Minuten und lässt dann das Gemisch ohne weitere Kühlung stehen, so dass sich das Reaktionsgemisch langsam auf Zimmertemperatur erwärmt. 5 Stunden nach Beginn der Reaktion gibt man 200 cm3 Tetra chlorkohlenstoff zu, behandelt die Lösung mit einer Natriumbisulfitlösung, verdünnter Salzsäure, ver dünnter Natriumbicarbonatlösung und Wasser, trock net und destilliert das Lösungsmittel ab.
Man erhält einen Rückstand von 2,2 g, aus dem man durch Umkristallisieren aus 150 cm3 Äthanol 1,5 g 4-Chlor-testosteron-acetat erhält, Schmelzpunkt 228-230 C, [a]D = + l20 (in Chloroform), @",a\ - 255 mu, E - 13 200.
<I>Beispiel 2</I> 4-Chlortestosteron-acetat 2 g in 30 cm-' Tetrachlorkohlenstoff gelöstes Testosteron-acetat werden bei -10 C mit 4 cm einer 1,7-molaren Lösung von Chlor in Tetrachlor- kohlenstoff (= 1,1 Mol Chlor) behandelt. Nach 5stündigem Stehenlassen bei Zimmertemperatur wird die farblose Lösung mit einer verdünnten Natrium- bisulftitlösung, Natriumbicarbonatlösung und Wasser behandelt und getrocknet. Der Tetrachlorkohlenstoff wird abgedampft.
Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 0,7 g 4-Chlortestosteron- acetat erhält, Schmelzpunkt 226-230 C.
<I>Beispiel 3</I> 4-Chlortestosteron-acetat Zu einer auf 50 C erwärmten Lösung von 2 g Testosteron-acetat in 20 cm3 Tetrachlorkohlenstoff und 20 cm3 Pyridin gibt man 4,6 em3 einer 1,7- molaren Lösung von Chlor in Tetrachlorkohlenstoff. Die Temperatur wird auf 65-70 C erhöht, wobei die Bildung eines braunen Niederschlages beobachtet werden kann.
Das Reaktionsgemisch wird während 30 Minuten bei 50 C gerührt, dann fügt man Tetra chlorkohlenstoff zu, behandelt die Lösung mit Na- triumbisulfitlösung, verdünnter Salzsäure, verdünnter Natriumbicarbonatlösung und Wasser, trocknet und destilliert. Nach dem Kristallisieren aus Äthanol er hält man 0,9 g 4-Chlortestosteron-acetat, Schmelz punkt 228-230 C.
<I>Beispiel 4</I> 4-Chlortestosteron-acetat 4 g Testosteron werden bei Zimmertemperatur während 20 Stunden mit 16 cms Pyridin und 4 cm3 Acetanhydrid behandelt.
Zu dieser Lösung, welche sich in einem mit Rührer und Rückflusskondensator versehenen 3-Halskolben befindet, gibt man 20 cm3 Tetrachlorkohlenstoff sowie 17 cm-' einer 1,7-mola- ren Lösung von Chlor in Tetrachlorkohlenstoff. Es tritt starke Erhitzung ein, und es ist die Bildung eines dunklen Niederschlages zu beobachten.
Nach 4stündigem Stehenlassen bei Zimmertemperatur ver dünnt man das Reaktionsgemisch mit Tetrachlor- kohlenstoff, wäscht mit Natriumbisulfitlösung, ver dünnten Säuren, verdünnten Basen und Wasser bis zur Neutralität der Lösung, trocknet dann und dampft den Tetrachlorkohlenstoff ab.
Man erhält einen Rückstand von 4,4 g, aus wel chem man durch Umkristallisieren aus 100 cm3 Äthanol 2,4 g 4-Chlortestosteron-acetat erhält mit einem Schmelzpunkt von 227-230 C.
<I>Beispiel 5</I> 4-Chlortestosteron-acetat Man löst 3,3 g Testosteron-acetat in 40 cm3 Essigsäure und erhitzt 1 Stunde lang auf dem Wasserbad mit 1,08 g t-Butylhypochlorit. Man kon zentriert die Lösung im Vakuum, gewinnt den Rück stand mit Alkohol, filtriert die gebildeten Kristalle ab und kristallisiert aus Äthanol um.
Man erhält 0,9 g 4 -Chlortestosteron - acetat, Schmelzpunkt 226-229 C.
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Ausgehend von 2 g Testosteron-cyclopentylpro- pionat, geht man gleich vor, wie es in Beispiel 1 be schrieben wurde.
Man erhält 1,2 g 4-Chlortestosteron-cyclopentyl- propionat, Schmelzpunkt 108-110 C.
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Ausgehend von 0,5 g 19-Nortestosteron-acetat, geht man gleich vor, wie es in Beispiel 1 beschrie ben wurde.
Man erhält 0,3 g 4-Chlor-19-nortestosteron- acetat, Schmelzpunkt 168-170 C, @l",a@ = 255 m,u, f -- 13 800.
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Zu 2 g Progesteron, die in 20 cm3 Tetrachlor- kohlenstoff und 8 cm3 Pyridin gelöst sind, gibt man bei 0 C 5 cm3 einer 1,7 molaren Lösung von Chlor in Tetrachlorkohlenstoff. 5 Stunden später wird das Reaktionsgemisch mit Tetrachlorkohlenstoff ver dünnt,
mit Natriumsulfitlösung, verdünnten Säuren, verdünnten Basen und Wasser behandelt und ge trocknet, worauf man den Tetrachlorkohlenstoff ab dampft. Der Rückstand wird aus Äthanol umkristal lisiert, wobei man 0,9 g 4-Chlorprogesteron erhält, Schmelzpunkt 216-219 C, @",;
" = 257 my, s = <B>12950.</B>
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Zu 1 g Desoxycorticosteron-acetat in 10 cms Tetrachlorkohlenstoff und 2,5 cms Pyridin gibt man bei -10 C 7 cm3 einer 1,7-molaren Lösung von Chlor in Tetrachlorkohlenstoff. 5 Stunden später verdünnt man das Reaktionsgemisch mit Tetra chlorkohlenstoff, behandelt mit Natriumbisulfit- lösung, Säuren, verdünnten Basen und Wasser, trocknet und dampft das Lösungsmittel ab.
Durch Kristallisation aus Äthanol und Ab kühlen auf 0 C erzielt man Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 185 C, aus denen man nach einem zweiten Kristallisieren 0,35 g 4-Chlor-desoxy- corticosteron-acetat erhält, Schmelzpunkt 190 bis 192 C, @,n,aX = 255 m,u, s = 13 500.
Process for the preparation of 4-chloro-3-keto-d 4-steroids The present invention relates to a process for the preparation of 4-chloro-3-keto-44 steroids, which is characterized in that a 3-keto 44-steroid, which is dissolved in an organic solvent inert towards chlorine, is chlorinated with chlorine or a chlorine-releasing compound in the 4-position.
The reaction can be carried out in the absence or presence of a tertiary base, for example pyridine, and as a non-chlorinable, organic solvent, e.g. B. serve carbon tetrachloride.
The process according to the invention can be illustrated, for example, by the following reaction scheme:
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R, R 'and R "can represent the following radicals: R = (H) 0 acyl, = O, (CH3) OH, (C2H5) OH, (H) COCH3, (H) COCH20COCH3 or (OH) COCH20COCH3 R '= H2, (H) OH or = OR "= H- or <B> CH, </B> The compounds prepared according to the invention are of great pharmacological importance.
For example, show 4-chloro-testosterone acetate, 4-chloro-19-nortestosterone-cyclopentylpropionate and 4-chloro-19-nortestosterone - acetate a high anabolic effect without having a corresponding androgenic effect.
The process according to the invention makes it possible to obtain the 4-chloro-3-keto-d 4-steroids directly from the 3-keto-44-steroids with good yield without having to use the 4,5-epoxy-3-keto-steroids must be gone, as it was previously necessary to drive according to a known method.
The process according to the invention is new and surprising because, in analogy to the bromination in the chlorination of 3-keto-d4-steroids, the formation of 6-chloro- or 2-chloro-3-keto-d4-steroids could be expected . Deviating from this, however, it has been found that the main product of the reaction of a 3-keto-44-steroid with chlorine or with a chlorine-releasing substance is the 4-chlorine derivative.
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2 g of testosterone acetate dissolved in 20 cm3 of anhydrous carbon tetrachloride and 10 cm3 of anhydrous pyridine are placed in a 4-necked flask equipped with a stirrer, thermometer, separating funnel and calcium chloride tube.
A 1.7 molar solution of chlorine in carbon tetrachloride is added while maintaining a temperature of about -5 C 14 cms. Initially, a weak development of heat and the formation of a white precipitate can be observed.
After the addition has ended, the mixture is stirred for a further 15 minutes and the mixture is then left to stand without further cooling, so that the reaction mixture slowly warms to room temperature. 5 hours after the start of the reaction, 200 cm3 of carbon tetrachloride are added, the solution is treated with a sodium bisulfite solution, dilute hydrochloric acid, dilute sodium bicarbonate solution and water, dry and the solvent is distilled off.
A residue of 2.2 g is obtained, from which 1.5 g of 4-chloro-testosterone acetate are obtained by recrystallization from 150 cm3 of ethanol, melting point 228-230 ° C., [a] D = + 120 (in chloroform), @ ", a \ - 255 mu, E - 13 200.
<I> Example 2 </I> 4-chlorotestosterone acetate 2 g of testosterone acetate dissolved in 30 cm carbon tetrachloride are mixed with 4 cm of a 1.7 molar solution of chlorine in carbon tetrachloride (= 1 , 1 mol of chlorine). After standing for 5 hours at room temperature, the colorless solution is treated with a dilute sodium bisulfite solution, sodium bicarbonate solution and water and dried. The carbon tetrachloride is evaporated.
The residue is recrystallized from ethanol, 0.7 g of 4-chlorotestosterone acetate being obtained, melting point 226-230 C.
<I> Example 3 </I> 4-chlorotestosterone acetate To a heated to 50 C solution of 2 g testosterone acetate in 20 cm3 carbon tetrachloride and 20 cm3 pyridine is added 4.6 em3 of a 1.7 molar solution of chlorine in carbon tetrachloride. The temperature is increased to 65-70 ° C., and the formation of a brown precipitate can be observed.
The reaction mixture is stirred for 30 minutes at 50 ° C., then carbon tetrachloride is added, the solution is treated with sodium bisulfite solution, dilute hydrochloric acid, dilute sodium bicarbonate solution and water, dried and distilled. After crystallization from ethanol, 0.9 g of 4-chlorotestosterone acetate is obtained, melting point 228-230 C.
<I> Example 4 </I> 4-chlorotestosterone acetate 4 g of testosterone are treated with 16 cms of pyridine and 4 cm3 of acetic anhydride at room temperature for 20 hours.
To this solution, which is located in a 3-necked flask equipped with a stirrer and reflux condenser, are added 20 cm3 of carbon tetrachloride and 17 cm3 of a 1.7 molar solution of chlorine in carbon tetrachloride. Strong heating occurs and the formation of a dark precipitate can be observed.
After standing for 4 hours at room temperature, the reaction mixture is diluted with carbon tetrachloride, washed with sodium bisulfite solution, dilute acids, dilute bases and water until the solution is neutral, then dried and the carbon tetrachloride is evaporated.
A residue of 4.4 g is obtained, from which 2.4 g of 4-chlorotestosterone acetate with a melting point of 227-230 ° C. is obtained by recrystallization from 100 cm3 of ethanol.
<I> Example 5 </I> 4-chlorotestosterone acetate Dissolve 3.3 g of testosterone acetate in 40 cm3 of acetic acid and heat for 1 hour on a water bath with 1.08 g of t-butyl hypochlorite. The solution is concentrated in vacuo, the residue is recovered with alcohol, the crystals formed are filtered off and recrystallized from ethanol.
0.9 g of 4-chlorotestosterone acetate, melting point 226-229 C.
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Starting from 2 g of testosterone cyclopentyl propionate, the same procedure as described in Example 1 is followed.
1.2 g of 4-chlorotestosterone cyclopentyl propionate, melting point 108-110 ° C. are obtained.
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Starting from 0.5 g of 19-nortestosterone acetate, the same procedure as described in Example 1 is followed.
0.3 g of 4-chloro-19-nortestosterone acetate, melting point 168-170 ° C., @l ", a @ = 255 m, u, f - 13,800 are obtained.
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To 2 g of progesterone dissolved in 20 cm3 of carbon tetrachloride and 8 cm3 of pyridine are added 5 cm3 of a 1.7 molar solution of chlorine in carbon tetrachloride at 0 C. 5 hours later, the reaction mixture is diluted with carbon tetrachloride,
treated with sodium sulfite solution, dilute acids, dilute bases and water and dried ge, whereupon the carbon tetrachloride is evaporated. The residue is recrystallized from ethanol, giving 0.9 g of 4-chloroprogesterone, melting point 216-219 C, @ ",;
"= 257 my, s = <B> 12950. </B>
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To 1 g of deoxycorticosterone acetate in 10 cms of carbon tetrachloride and 2.5 cms of pyridine are added 7 cm3 of a 1.7 molar solution of chlorine in carbon tetrachloride at -10 C. 5 hours later, the reaction mixture is diluted with carbon tetrachloride, treated with sodium bisulfite solution, acids, dilute bases and water, dried and the solvent is evaporated off.
Crystallization from ethanol and cooling to 0 C gives crystals with a melting point of 185 C, from which 0.35 g of 4-chloro-deoxycorticosterone acetate is obtained after a second crystallization, melting point 190 to 192 C, @, n, aX = 255 m, u, s = 13 500.