Verfahren zur Herstellung von 6a,16-Dimethylpregna-4,16-dien-3,20-dion Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung eines neuen 6,16-Dimethylpregnan- Derivates, welches von Nutzen ist als Zwischenpro dukt für die Herstellung von 17a-Oxy- und 17a-Acyl- oxy-6,16-dimethyl-Derivaten von Pregnan, die als progestationale Mittel verwendbar sind.
Es hat sich gezeigt, dass insbesondere 17a-Acet- oxy <I>- 6a,16</I> - dimethylprogesteron im Clauberg-Ver- such 100mal wirksamer ist als Dimethisteron (6a,21- Dimethylethisteron;
6a,21-Dimethylanhydrooxy-pro- gesteron). Da Dimethisteron bekanntlich im Clauberg- Versuch etwas mehr als 10mal so wirksam ist wie Anhydrooxyprogesteron (Ethisteron) (David, Hartley, Millson und Petrow J.
Pharm. Pharmacol., 1957, 9, 929), ist es offensichtlich, dass 17a-Acetoxy-6a,16- dimethylprogesteron ein progestationales Mittel von ganz unerwarteter und bemerkenswerter Stärke dar stellt und somit seine Herstellung von grosser Bedeu tung ist.
Zweck der Erfindung ist die Herstellung der neuen Verbindung 6a,16-Dimethylpregna-4,16-dien- 3,20-dion der Formel I
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Die genannte Verbindung ist ein wertvolles und zweckmässiges Ausgangsmaterial für die Herstellung des kräftigen progestationalen Mittels 17a-Acetoxy- 6a,16 - dimethylprogesteron. Die Umwandlung in dieses progestationale Mittel kann durch Überführen des 3-Oxo-Derivates, 6a,16-Dimethylpregna-4,16- dien-3,20-dion (I)
in das 16a,17a-Epoxyd, Über führen dieses 16a,17a-Epoxyds in ein 17a-Oxy-16fl- halogen-16a-methyl-Zwischenprodukt durch Behan deln mit einem Halogenhydrin, reduktive Entfernung des Halogenatoms und Acetylierung der tertiären Hydroxylgruppe an Cl; erfolgen.
Die Erfindung liefert auch das als Zwischenprodukt verwendbare Pyrazolin 6a - Methyl -16,17-(2',3'-diazacyclopent-2'- eno)-pregn-4-en-3,20-dion (II) der Formel
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Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstel lung von 6a,16-Dimethylpregna-4,16-dien-3,20-dion ist dadurch gekennzeichnet, dass man 6a-Methyl- pregna-4,16-dien-3,20-1ion der Formel IH
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mit Diazomethan behandelt zur Bildung des ent sprechenden Pyrazolins,
welches dann thermisch zerlegt wird.
Der Zusatz von Diazomethan zum Ausgangs material (1I1) erfolgt vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Diäthyläther, worauf das Reaktionsgemisch während 16-40 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen wird. Das Pyrazo- lin kann anschliessend durch Entfernen des Lösungs mittels durch Abdampfen und Kristallisieren des Rückstandes isoliert werden.
Die Zerlegung des Pyrazolins (II) zur Bildung des 6,16-Dimethylpregnan-Derivates (I) erfolgt leicht durch Erhitzen des Pyrazolins unter Rückfluss in einem inerten organischen Lösungsmittel mit einem Siedepunkt, welcher ungefähr dem Schmelzpunkt des Pyrazolins entspricht, z. B. Dibutyläther, während 3 bis 5 Stunden. Als Lösungsmittel zur Vornahme dieser thermischen Zerlegung eignen sich z. B. auch p-Cymol oder Äthylenglykol.
<I>Beispiel</I> 6 a-Methyl-16,17-(2',3'-diazacyclopent-2'-eno)- pregn-4-en-3,20-dion (II) 1 g in 10 cm?, Methanol gelöstes 6a-Methyl- pregna-4,16-dien-3,20-dion (1I1) wird über Nacht bei Zimmertemperatur mit 1 g in 30 cm93 Äther gelöstem Diazomethan behandelt.
Überschüssiges Diazomethan wird zerstört durch Zugabe von ver dünnter Essigsäure, und ätherische Auszüge des Re aktionsgemisches werden mit Wasser, Natrium- bicarbonat-Lösung und nochmals mit Wasser ge waschen und getrocknet. Nach Verdampfung des Äthers kristallisiert man den Rückstand aus Methanol um, wobei man 6a-Methyl-16,17-(2',3'-diazacyclo- pent-2'-eno)-pregn-4-en-3,20-dion (II) in Form von Prismen erhält.
Schmelzpunkt 153-154 C.
[a]D + 112 (c = 0,364 in Chloroform).
(in Äthanol) 238-239 mu, <I>a =</I> 16 707. 6a,16-Dimethylpregna-4,16-dien-3,20-dion (I) 500 mg des Pyrazolins (1I) werden in 20 cm3 Dibutyl'äther 2 Stunden lang auf Rückfluss erhitzt. Der Dibutyläther wird unter reduziertem Druck ab destilliert und der Rückstand aus Methanol um kristallisiert, wobei man 6a,16-Dimethylpregna-4,16- dien-3,20-dion (I) erhält.
Schmelzpunkt 188-190 C.
[a]D + 65 (c = 0,338 in Chloroform).
(in Äthanol) 242-244 mii, f = 23 322.
Process for the preparation of 6a, 16-dimethylpregna-4,16-diene-3,20-dione The invention relates to a process for the preparation of a new 6,16-dimethylpregnane derivative which is useful as an intermediate for the preparation of 17a-oxy and 17a-acyloxy-6,16-dimethyl derivatives of pregnan which are useful as progestational agents.
It has been shown that in particular 17a-acetoxy <I> - 6a, 16 </I> - dimethylprogesterone in the Clauberg experiment is 100 times more effective than dimethisterone (6a, 21-dimethylethisterone;
6a, 21-dimethylanhydrooxy-progesterone). Since dimethisterone is known to be a little more than 10 times as effective in the Clauberg experiment as anhydrooxyprogesterone (ethisterone) (David, Hartley, Millson and Petrow J.
Pharm. Pharmacol., 1957, 9, 929), it is evident that 17a-acetoxy-6a, 16-dimethylprogesterone is a progestational agent of quite unexpected and remarkable strength and that its production is therefore of great importance.
The purpose of the invention is to produce the new compound 6a, 16-dimethylpregna-4,16-diene-3,20-dione of the formula I.
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The compound mentioned is a valuable and useful starting material for the production of the powerful progestational agent 17a-acetoxy-6a, 16-dimethylprogesterone. The conversion into this progestational agent can be achieved by converting the 3-oxo derivative, 6a, 16-dimethylpregna-4,16-diene-3,20-dione (I)
in the 16a, 17a-epoxide, transfer this 16a, 17a-epoxide into a 17a-oxy-16fl-halogen-16a-methyl intermediate by treating with a halohydrin, reductive removal of the halogen atom and acetylation of the tertiary hydroxyl group on Cl; respectively.
The invention also provides pyrazoline 6a-methyl-16,17- (2 ', 3'-diazacyclopent-2'-eno) -pregn-4-en-3,20-dione (II) of the formula which can be used as an intermediate
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The process according to the invention for the production of 6a, 16-dimethylpregna-4,16-diene-3,20-dione is characterized in that 6a-methyl-pregna-4,16-diene-3,20-1ione of the formula IH
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treated with diazomethane to form the corresponding pyrazoline,
which is then thermally decomposed.
The addition of diazomethane to the starting material (11) is preferably carried out in an inert organic solvent, such as diethyl ether, whereupon the reaction mixture is left to stand for 16-40 hours at room temperature. The pyrazoline can then be isolated by removing the solution by means of evaporation and crystallization of the residue.
The decomposition of the pyrazoline (II) to form the 6,16-dimethylpregnane derivative (I) is easily carried out by heating the pyrazoline under reflux in an inert organic solvent with a boiling point which corresponds approximately to the melting point of the pyrazoline, e.g. B. dibutyl ether, for 3 to 5 hours. Suitable solvents for performing this thermal decomposition are, for. B. also p-cymene or ethylene glycol.
<I> Example </I> 6 a-Methyl-16,17- (2 ', 3'-diazacyclopent-2'-eno) - pregn-4-en-3,20-dione (II) 1 g in 10 cm ?, 6a-methyl-pregna-4,16-diene-3,20-dione (11) dissolved in methanol is treated overnight at room temperature with 1 g of diazomethane dissolved in 30 cm93 ether.
Excess diazomethane is destroyed by adding dilute acetic acid, and essential extracts of the reaction mixture are washed with water, sodium bicarbonate solution and again with water and dried. After evaporation of the ether, the residue is recrystallized from methanol, with 6a-methyl-16,17- (2 ', 3'-diazacyclopent-2'-eno) -pregn-4-en-3,20-dione (II) in the form of prisms.
Melting point 153-154 C.
[a] D + 112 (c = 0.364 in chloroform).
(in ethanol) 238-239 mu, <I> a = </I> 16 707. 6a, 16-Dimethylpregna-4,16-diene-3,20-dione (I) 500 mg of the pyrazoline (1I) are in 20 cm3 of dibutyl ether heated to reflux for 2 hours. The dibutyl ether is distilled off under reduced pressure and the residue is recrystallized from methanol, 6a, 16-dimethylpregna-4,16-diene-3,20-dione (I) being obtained.
Melting point 188-190 C.
[a] D + 65 (c = 0.338 in chloroform).
(in ethanol) 242-244 mii, f = 23,322.