DD275247A1 - METHOD FOR THE PRODUCTION OF STEROIDS WITH A 4.9.8 (14) -TRIENSYSTEM - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Steroiden mit einem 4,9,8(14)-Triensystem der allgemeinen Formel 1, in der R1CH3 oder C2H5; R2OH, R3H, CH3, CH2X, (XHeterosubstituent); R2R30 bedeuten, die aufgrund ihrer hormonellen und antihormonellen Wirkungen von therapeutischem Interesse sind. Das neue Verfahren besteht in der Behandlung von 5(10),8(14)-Diensteroiden der allgemeinen Formel 2, bei denen R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, mit Pyridiniumchlorochromat in einem organischen Loesungsmittel bei Raumtemperatur, wobei die Triensteroide in guten Ausbeuten gebildet werden. Gegenueber den bisher ueblichen Verfahren der Bromierung und Dehydrobromierung mit Pyridin ergeben sich erhebliche Vereinfachungen der Reaktionsfuehrung, eine erhoehte Reinheit der Produkte und eine Verringerung der Umweltbelastung.The invention relates to a process for the preparation of steroids with a 4,9,8 (14) -triene system of general formula 1, wherein R1CH3 or C2H5; R 2 OH, R 3 H, CH 3, CH 2 X, (X hetero substituent); R2R30, which are of therapeutic interest because of their hormonal and anti-hormonal effects. The novel process consists in treating 5 (10), 8 (14) -diene steroids of the general formula 2 in which R 1, R 2 and R 3 have the abovementioned meaning, with pyridinium chlorochromate in an organic solvent at room temperature, the triene steroids in be formed in good yields. Compared to the hitherto customary methods of bromination and dehydrobromination with pyridine, considerable simplifications of the reaction regime, an increased purity of the products and a reduction in the environmental impact result.
Description
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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Steroiden der allgemeinen Formel 1, in der R1 = CH3 oder C2H6; R2 = OH; R3 = H, CH3, CH2X, (X = Heterosubstituent); R2 + R3 = 0 bedeuten, und die aufgrund ihrer hormonellen sowie vorzugsweise antihormonellen Wirkungen von therapeutischem Interesse sindThe invention relates to a process for the preparation of steroids of the general formula 1 in which R 1 = CH 3 or C 2 H 6 ; R 2 = OH; R 3 = H, CH 3 , CH 2 X, (X = hetero substituent); R 2 + R 3 = 0, and which are of therapeutic interest because of their hormonal and preferably anti-hormonal effects
Das Anwendungsgebiet der Erfindung liegt somit in der pharmazeutischen Forschung und Industrie. The field of application of the invention is thus in the pharmaceutical research and industry.
Verfahren für die Herstellung von Steroiden mit einem 4,9,8(14)-Triensystem, die zur Gruppe der Titelverbindungen gehören, sind bekannt. So wurde z. B. die Verbindung mit R2 = OH und R3 = H von W. F.John (J. Org. Chem. 31 [1966] 3780) beschrieben.Methods for the production of steroids with a 4,9,8 (14) -triene system belonging to the group of title compounds are known. So z. B. the compound with R 2 = OH and R 3 = H by WFJohn (J. Org. Chem. 31 [1966] 3780) described.
Zur Herstellung derartiger Verbindungen geht man von 5(10),8(14)-Diensteroiden der allgemeinen Formel 2, bei denen R1, R2 und R3 dia oben angegebene Bedeutung haben, aus.For the preparation of such compounds, 5 (10), 8 (14) -diene steroids of the general formula 2 in which R 1 , R 2 and R 3 dia have the abovementioned meaning are used.
Diese Diene werden durch Umsetzung mit Bromierungsmitteln wia elementarem Brom oder P/ridiniumbromid-per-bromid in die 5,10-Dibromide überführt, aus denen mittels Pyridin 2 Mol HBr unter Ausbildung des 4,9,8(14)-Triensystems abgespalten werden.These dienes are converted into the 5,10-dibromides by reaction with brominating agents such as elemental bromine or p-ridinium bromide per-bromide, from which 2 moles of HBr are split off by means of pyridine to form the 4,9,8 (14) -triene system.
In der Praxis wird meist so verfahren, daß man ein Steroid der allgeme'nen Formel 2 in Pyrid'n oder einem Gemisch aus Pyridin und einem chlorierten Kohlenwasserstoff löst und bei einer Temperatur zwischen 00C und -5°C mit elementarem Brom oder einer Lösung desselben in dem betreffenden chlorierten Kohlenwasserstoff versetzt. Nach erfolgter Zugabe wird zur Abspaltung des Bromwassorstoffs auf Temperaturen zwischen 20°C und 600C erwärmt, anschließend das Produkt durch Eingießen der Reaktionsmischung in verdünnte Salzsäure ausgefällt und mi' einem geeigneten Lösungsmittel extrahiert.In practice, the procedure is usually such that one dissolves a steroid of the general formula 2 in Pyrid'n or a mixture of pyridine and a chlorinated hydrocarbon and at a temperature between 0 0 C and -5 ° C with elemental bromine or a Solution thereof is added in the relevant chlorinated hydrocarbon. After the addition is heated to remove the bromine water to temperatures between 20 ° C and 60 0 C, then the product is precipitated by pouring the reaction mixture into dilute hydrochloric acid and extracted mi 'a suitable solvent.
Wesentliche Nachteile dieser Verfahrensweise, sind:Major disadvantages of this procedure are:
- die Notwendigkeit der sorgfältigen Dosierung dos Bromierungsmittols, damit die Konzentration an unverbrauchtem Bromiorungsmittel möglichst gering gehalten wird (zu hohe zeitliche und örtliche Konzentrationen an Brom verursachen neben der Addition in erheblichem Maße auch Substitutionen, und die so entstehenden bromierten Nebenprodukte lassen sich später nur schlecht vom Endprodukt trennen) und- The need for the careful dosage dos brominating agent, so that the concentration of fresh Bromiormittel is kept as low as possible (too high temporal and local concentrations of bromine in addition to the addition to a considerable extent substitutions, and the resulting brominated by-products are later poorly from Separate final product) and
- die Aufarbeitung der Reaktionsansätze, bei der in einem wäßrig organischen 2-Phasen-System gearbeitet wird und zur Entfernung des Pyridins aus der organischen Phase wiedorholt mit verdünnter Salzsäure ox'rnhiort werden muß (aus Ökonomischor Sicht, da das in großem Umfang eingesetzte Pyridin am Ende des Verfahrens in einer verdünnten salzsauren Lösung vorliegt, aus der os nicht ohno woitoros wiudor zurückgewonnen werdon kann).- The workup of the reaction mixtures, which is carried out in an aqueous organic 2-phase system and the removal of the pyridine from the organic phase again with oxydrin hydrochloric acid must be ox'rnhiort (from an economics point of view, since the pyridine used on a large scale The end of the process is in a dilute hydrochloric acid solution, from which os can not be recovered without waffles.
Im technischen Maßstab führen dioso pyridinhydrochloridhaltigon Abwässor zu einer starkon Belastung der Umwelt.On an industrial scale dioso pyridinhydrochloridhaltigon wastewater lead to a strongon pollution of the environment.
Ziol der ErfindungZiol of the invention
Ziel dor Erfindung ist dio Herstellung von Storoidon der allgemeinen Formel 1 mit einem 4,9,8(14)-Triensystem (siehe Formolschema) in hohen Ausbeuten und ökonomischer Woise.The aim of the invention is the production of storoidone of the general formula 1 with a 4.9, 8 (14) -triene system (see formula scheme) in high yields and economical methods.
-2- 275 247 Darlegung des Wesens der Erfindung-2- 275 247 Explanation of the nature of the invention
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein chemisch-synthetisches Verfahren zur Herstellung von Steroiden mit einem 4,9,C(14)-Triensystem der allgemeinen Formel 1, in dar R, = CH3 oder C2H6; R2 = OH, R3 = H, CH3, CH2X, (X = Cl, N3-NH2, CN); R2 + R3 = O bedeuten, anzugeben, mit dem unter Einsatz ökonomisch bereitstellbarer Roh und Hilfsstoffe und unter Anwendung einfacher Reaktionsstufen hohe Ausbeuten an den Zielprodukten erhalten werden.The invention is based on the object, a chemical synthetic method for producing steroids with a 4,9, C (14) -triene system of the general formula 1, in which R, = CH 3 or C 2 H 6 ; R 2 = OH, R 3 = H, CH 3 , CH 2 X, (X = Cl, N 3 -NH 2 , CN); R 2 + R 3 = O indicate that high yields of the target products can be obtained by using economically available raw materials and auxiliaries and by using simple reaction stages.
Erfindungsgemäß wird die Aufgabe in ihrem Grundzug dadurch gelöst, daß man 5(10),8(14)-Diensteroiden der allgemeinen Formel 2, bei denen R), R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, mit Pyridiniumchloromat in einem organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen O0C bis 100°C behandelt und durch Extraktion odor Fällung die Titelverbindungen gewinnt.According to the invention, the object is achieved in its basic feature by reacting 5 (10), 8 (14) -diene steroids of the general formula 2, in which R), R 2 and R 3 have the abovementioned meaning, with pyridinium chlorate in an organic solvent treated at a temperature between 0 0 C to 100 ° C and by extraction or by precipitation, the title compounds wins.
Im weiteren Ausbau des Verfahrens verwendet man Dimethylformamid oder einen halogenieren Kohlenwasserstoff wie Dichlormethan, Trichlormethan oder Oichlorethan als organisches Lösungsmittel.In further development of the process, use is made of dimethylformamide or a halogenated hydrocarbon such as dichloromethane, trichloromethane or oichloroethane as the organic solvent.
Vorteilhaft wird das Verfahren wie folgt ausgeführt:Advantageously, the method is carried out as follows:
Das 5(10),8(14)-Diensteroid wird in Dimethylformamid unter Rühren gelöst. Bei Raumtemperatur wird zu dieser Lösung Pyridiniumchlorochromat im Molverhältnis 2:1 (Reagens:Steroid) zugesetzt. Man rührt etv/a 5 Stunden und läßt dann noch weitere 16 Stunden stehen. Der Verlauf d6r Reaktion wird dünnschichtchromatographisch vor folgt. Nach ihrer Beendigung wird das Rohprodukt durch Eingießen in Eiswasser gefällt und mit Ether oder einem Halogenkohlenwasserstoff extrahiert. Durch Eindampfen des Extraktes erhält man das 4,9,8(14)-Triensteroid, das gegebenenfalls weiter gereinigt wird.The 5 (10), 8 (14) -diene steroid is dissolved in dimethylformamide with stirring. At room temperature, pyridinium chlorochromate in the molar ratio 2: 1 (reagent: steroid) is added to this solution. The mixture is stirred for about 5 hours and then allowed to stand for a further 16 hours. The course of the reaction is followed by thin-layer chromatography. After completion, the crude product is precipitated by pouring into ice-water and extracted with ether or a halohydrocarbon. Evaporation of the extract gives the 4,9,8 (14) -triene steroid, which is optionally further purified.
Das bei der Reaktion eingesetzte Pyridiniumchlorochromat wi'd nach E.J.Corey und J.W.Suggs (Tet. Lett. 31 [1975] 2647) hergestellt.The pyridinium chlorochromate used in the reaction was prepared according to E. J. Corey and J. W. Suggs (Tet.Lat.31 [1975] 2647).
Die Vorteile der Erfindung werden gesehen in dem Wegfall von schwer entfernbaren Nebenprodukten bei der Bromierung sowie in leicht c inzuhaltenden Reakrionsbedingungen vor allem hinsichtlich der Dosierung des Bromierungsmittels. Weiterhin entfällt die Verwendung von Pyridin als Lösungsmittel bzw. Reagens zur HBr-Abspaltung und damit das Abwasserproblem.The advantages of the invention are seen in the elimination of difficult-to-remove by-products in the bromination as well as in easy-to-maintain reaction conditions, especially with respect to the dosage of the brominating agent. Furthermore, the use of pyridine as a solvent or reagent for HBr elimination and thus the wastewater problem is eliminated.
Die folgenden Beispiele sollen das Verfahren erläutern.The following examples are intended to explain the process.
AusführungsbaispieleAusführungsbaispiele
1. Herstellung von 17ß-Hydroxy-estra-4,9,8(14)-trien-3-on1. Preparation of 17β-hydroxy-estra-4,9,8 (14) -trien-3-one
3,6mmol (1 g) 17ß-Hydroxy-estra-5(10),8(14)-dien-3-on werden in 15ml Dimethylformamid (DMF) gelöst und unter Rühren bei 20°C bis 40°C 1,5g Pyridiniumchlorochromat zugegeben. Die Reaktionsmischung wird etwa 5 Stunden his 6 Stunden gerührt und dann etwa 20 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Danach wird das Reaktionsgemisch unter Rühren in Eiswasser gegeben und nachfolgend mit Ether extrahiert. Die vereinigten Extrakte geben nach dem Einengen im Vakuum 0,66g (66% d.Th.) 17ß-Hydroxy-estra-4,9,8(14)-trian-3-on, Schmelzpunkt Fp. 16O0C, nach Umkristallisation aus Aceton, [a\lb -142,6 (CHCI3), λ,,,ιχ 360nm (CH3OH).3.6 mmol (1 g) of 17β-hydroxy-estra-5 (10), 8 (14) -dien-3-one are dissolved in 15 ml of dimethylformamide (DMF) and 1.5 g with stirring at 20 ° C to 40 ° C Pyridinium chlorochromate added. The reaction mixture is stirred for about 5 hours for 6 hours and then allowed to stand at room temperature for about 20 hours. Thereafter, the reaction mixture is added with stirring to ice-water and subsequently extracted with ether. The combined extracts give after concentration in vacuo 0.66 g (66% of theory) of 17ß-hydroxy-estra-4,9,8 (14) -trian-3-one, melting point mp. 16O 0 C, after recrystallization from acetone, [a \ l b -142.6 (CHCI 3), λ ,,, ιχ 360nm (CH 3 OH).
2. Hers ellung von Estra-4,9.8(14)trien-3,17dion2. Preparation of Estra-4,9,8 (14) trien-3,17dione
2,44mmol (0,66g) Estra-5(10),8(14)-dien-3,17-dion werden in 20ml DMF gelöst, unter Rühren bei Raumtemperatur 1 g Pyridiniumchlorochromat hinzugegeben und wie im Beispiel 1 beschrieben verfahren. Nach präparativer 'ochichtchromatographie an Kieselgel und Elution der Hauptfraktion mit Aceton erhält man 0,41 g (62% d.Th.) Estra-4,9,8(14)trien-3,17-dion mit dem Schmelzpunkt Fp. 1050C, Xm,x355nm (CH3OH).2.44 mmol (0.66 g) of Estra-5 (10), 8 (14) -diene-3,17-dione are dissolved in 20 ml of DMF, 1 g of pyridinium chlorochromate are added with stirring at room temperature and the procedure is as described in Example 1. After preparative chromatography on silica gel and elution of the main fraction with acetone, 0.41 g (62% of theory) of estra-4,9,8 (14) triene-3,17-dione with the melting point mp 105 0 are obtained C, X m , x 355nm (CH 3 OH).
3. Herstellung von 17-Cyanomethyi-17ß-hydroxy-estra-4,9,8(14)-trien-3-on3. Preparation of 17-cyanomethyl-17β-hydroxy-estra-4,9,8 (14) -trien-3-one
3,21 mmol (1 g) 17-Cynanomethyl-17ß-hydroxy-estra-5(10),8(14)-dien-3-on werden in 20ml DMF golöst, unter Rühren bei Raumtemperatur 1,6g Pyridiniumchlorochromat hinzugegeben und wie im Beispiel 1 beschrieben verfahren. Ausbeute: 0,55g (55% d.Th.) 17-Cyanomethyl 17ß-hydroxy-estra-4,9,8(14)-trien-3-on, Schmolzpunkt Fp. 1680C bis 172X, nach Umkristallisation aus Aceton/Ether-Gemischen, [aß6 -86,7 (CHCI3), \mtx 358nm (CH3OH).3.21 mmol (1 g) of 17-cynanomethyl-17β-hydroxy-estra-5 (10), 8 (14) -dien-3-one are golöst in 20 ml of DMF, added with stirring at room temperature, 1.6 g of pyridinium chlorochromate and as described in Example 1. Yield: 0.55 g (55% of theory) of 17-cyanomethyl 1 7.beta.-hydroxy-estra-4,9,8 (14) -trien-3-one, m.p. Schmolz point 168 0 C to 172X, after recrystallization from. Acetone / ether mixtures, [aβ 6 -86,7 (CHCl 3 ), mtx 358nm (CH 3 OH).
275.?275.?
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2256128A1 (en) | 2009-05-22 | 2010-12-01 | HEYL Chemisch-Pharmazeutische Fabrik GmbH und Co. KG | Method for synthesis of dienogest from estrone-3-methylether |
-
1988
- 1988-09-01 DD DD31936288A patent/DD275247A1/en not_active IP Right Cessation
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2256128A1 (en) | 2009-05-22 | 2010-12-01 | HEYL Chemisch-Pharmazeutische Fabrik GmbH und Co. KG | Method for synthesis of dienogest from estrone-3-methylether |
| DE102009041893A1 (en) | 2009-05-22 | 2010-12-02 | Heyl Chemisch-Pharmazeutische Fabrik Gmbh & Co. Kg | Process for the synthesis of diiron residue starting from estrone-3-methyl ether |
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