CH326010A - Verfahren zur Herstellung von 11,12-Dehydro-Verbindungen der Pregnanreihe - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung von     11,12-Dehydro-Verbindungen    der     Pregnanreihe       Therapeutisch wirksamen     11,12-Dehy        dro-          Verbindungen    der     Pregnanreihe,    z. B. 11,12  Dehydro-progesteron und-     desoxyeorticosteron,     kommen infolge ihrer verstärkten Wirkung  im Vergleich zu den entsprechenden in 1.1,12  Stellung gesättigten Verbindungen grosses In  teresse zu.

   Da aber die bisher     bekannten    Ver  fahren zur Einführung einer     1.1,12-Doppel-          bindung    in     Pregnanverbindungen    sehr  schlechte Ausbeuten liefern, war es bis heute  nicht möglich,     Pregnanverbindungen    mit einer  Doppelbindung in     11,12-Stellttng    in die The  rapie einzuführen.  



  Es wurde nun gefunden, dass man in ein  facher Weise     11,12-Dehydro-Verbindungen     der     Pregnanreihe    erhalten kann, wenn man       Pregnanverbindungen,    die in einer der     Stel-          hingen    11 und 12 eine     Oxygruppe    und in der  andern Stellung ein Halogenatom     aufweisen,     mit einem Metall der 2. Nebengruppe des  periodischen Systems in Gegenwart eines mit  einem solchen Metall     nascierenden    Wasser  stoff     erzeugenden    Mittels behandelt..  



  In den als Ausgangsstoffe zu verwenden  den     Halogenhydrinen    können die für eine  therapeutische Wirkung notwendigen Grup  pierungen bereits vorhanden sein, oder diese  können nachträglich eingeführt werden. So  kann man von Verbindungen ausgehen, die  Doppelbindungen aufweisen, insbesondere in  4,5- oder     5,6-Stellung,    öder auch weitere     Sub-          stituent.en,    z.

   B. freie oder funktionell äbge-    wandelte     Oxy-    oder     Oxogruppen,    vorzugsweise  in 3- und 20- und gegebenenfalls in     17-          und/oder        21-Stelhlng.    Als funktionell abge  wandelte     Oxygruppen    kommen zum Beispiel  mit einer     aliphatischen,    aromatischen oder       heterocy        clischen        Carbonsäure,    beispielsweise  Essigsäure,     Propionsäure,        Benzoesäure    oder       Furancarbonsäure    veresterte,

   oder     verätherte          Oxygruppen,    z. B. die     Tetrahydropyranyloxy-,          Benzyloxy-    oder     Triphenylmethoxygruppen,     in Betracht und als funktionell abgewandelte       Oxogruppen    vorteilhaft     ketalisierte        Oxogrup-          pen,    abgeleitet insbesondere von einem zwei  wertigen Alkohol, wie die     Äthylendioxygruppe,

       oder     enolisierte        Oxogruppen.    Die Wasserstoff  atome und     Substituenten    der Ausgangsstoffe  können in beliebiger     sterischer    Konfiguration  angeordnet sein. Es können auch     Nor-          und/oder        Homo-Pregnanderivate,    beispiels  weise     10-Nor-Verbindungen,    verwendet wer  den. Als Ausgangsstoffe in Betracht kom  mende Verbindungen sind bekannt oder kön  nen nach bekannten Verfahren hergestellt       Nverden.    Insbesondere lassen sie sieh nach     dem.     im schweizerischen Patent Nr. 316023 beschrie  benen Verfahren herstellen.  



  Von den Metallen der 2. Nebengruppe des  periodischen Systems eignet sich besonders  Zink. Als Mittel, die mit diesen Metallen,       naseierenden    Wasserstoff erzeugen, kommen  sowohl Säuren als auch Alkohole in Betracht,  insbesondere schwache Säuren wie     aliphatisehe          Carbonsäuren,    beispielsweise Essigsäure, oder           aliphatische    Alkohole wie Methanol, Äthanol  oder     Propanol.     



  In den nachfolgenden Beispielen sind die  Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.  <I>Beispiel 1</I>  0,415 g     3a,12,20-Trioxy-lla-brom-pregnan     werden in 50     cm3    95     o/oigem    Äthanol gelöst,  2,5 eins Zinkstaub (mit eiskalter     2-n.Scliwe-          felsätire        angeätzt,    mit ausgekochtem Wasser       gründlich        gewasehen    und das Wasser hierauf  durch 95     o/oiges        Äthanol    verdrängt) zugegeben  und das Ganze 4     Stunden    unter kräftigem  Rühren am     R.ückflusskühler    gekocht.

   Man  filtriert hierauf noch warm unter Nachspülen  mit     Äthanol    und Benzol von Zink ab und  dampft. das Filtrat im     Vakuum    ein. Den     R.üek-          sta.nd    löst. man in     Äther-Benzol-Gemiseh     (2:1), wäscht. die Lösung nacheinander mit  0,2-n .Essigsäure, Wasser, 2     o/oiger    Natrium  hydrogenearbonatlösung     Lind    Wasser und  dampft die mit Natriumsulfat getrocknete  Lösung ein. Es wird so rohes     411-3a,20-Dioxy-          pregnen    gewonnen.

   Das aus der     Dioxyverbin-          dung    durch Oxydation erhältliche 411-3,20  Diketo-pregnen schmilzt nach Reinigung durch       Chromatographie    und Umkristallisation bei  132-131 ;     [a]D    = + 76<B>0</B>   40 (c = 1,<B>1</B>30 in  Chloroform).  



  <I>Beispiel 2</I>  Eine Lösung von 0,41.1 g     3,20-Diketo-11/3-          oxy-12a-brom-pregnan    in 40 ein-' Eisessig wird  mit 2,5 g Zinkstaub 1/2 Stunde am     Rüekfluss-          kühler    gekocht. Man filtriert alsdann vom  Zink unter gründlichem Nachspülen mit  95     o/oigem    Äthanol und Äther ab und dampft  das Filtrat im     Vakutum    ein.

   Der     Rüekstand     wird in     Äther-Benzol-Gemiseh    (2: 1) aufge  nommen, die Lösung nacheinander mit       0,2-n.Essigsäure,    Wasser,     2o/oiger        Natrium-          hydrogencarbonatlösung    und Wasser     ge-          lvasehen;

      nach dem Trocknen mit Natrium  sulfat werden die Lösungsmittel     abdestilliert.          Alus    dem Rohprodukt erhält man durch     Um-          kristallisieren    aus     Äther-Petroläther        d11-3,20-          Diketo-pregnen    vom F. = 132-131 ;  [a] D = + 78    40  (c = 0,983 in Chloroform).    An Stelle des Eisessigs können auch 50     cm3          Propionsäure    verwendet werden.  



  <I>Beispiel 3</I>  Eine Lösung von 0,456g     d4-3,20-Diketo-          1.1ss-oxy-12a-jod-pregnen    in 120     em3        95o/oigem          Äthanol    wird mit 5     em3        Zinkstaub    (aktiviert  in der in Beispiel 1 angegebenen Weise)  24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.  Man filtriert hierauf vom Zink unter     Nacb-          spülen    mit 95     o/oigem        Xtlianol    und     Benzol     ab und dampft das Filtrat im     Vakuium    ein.

    Der Rückstand wird nach den im Beispiel  2     gemachten    Angaben     extraktiv    aufgearbeitet.  Das Rohprodukt     ehromatographiert    man     zur     Reinigung an 20 g Aluminiumoxyd nach der       Durchlaufmet.hode.    Die mit     Hexan-Benzol     <B>(3:</B> 1) und (1 :1) erhaltenen, mit     Tetranitro-          methan    unter     Gelbfärbung    reagierenden       Eluate    geben beim     Umkristallisieren    aus       :

  lther-Petroläther-Gemisehen    reines     44.11-3,20-          Diketo-pregna.ndien    vom F. = 178 bis l80 ;  [a] D = + 176        411        (e    - 1,019 in Chloro  form).  



  <I>Beispiel</I>  Eine Mischung von     0,-126    g     lla-Brom-4-          pregnen-12,21-diol-3,20-dion,    3,0     em3    Zink  staub (mit eiskalter 2-n. Schwefelsäure     ange-          ätzt,    mit ausgekochtem Wasser gründlich ge  waschen und das Wasser hierauf durch Pro  panol verdrängt) und 85     cm3        Propanol    wird  unter kräftigem Rühren während 21/2 Stun  den auf dem siedenden Wasserbad erwärmt.  Nach dem Abkühlen filtriert man ab und  wäscht den Filterrückstand mit     Methylen-          ehlorid    aus.

   Das Filtrat verdünnt man mit  Wasser, neutralisiert mit     Natriumbicarbonat     und extrahiert hierauf mit     Methylenchlorid.     Die vereinigten Auszüge     werden    mit Wasser  gewaschen, mit     Natriumsulfat        getrocknet        Lund     eingedampft.

   Den so erhaltenen Rückstand       löst.        man        in        4,4        ein?-        Pyridin        und        3,3        em3        Essig        -          säureanhv        drid    und lässt 20 Stunden bei Raum  temperatur stehen.

   Das     Reaktionsgemiseh        wird          alsdann    im Vakuum     eingedampft,    der Rück  stand in     Methylenehlorid    aufgenommen, die  Lösung nacheinander mit Wasser, 0, 5-n . N     a-          triumbicarbonatlösung    und Wasser     gründlieh              gewaschen,    mit Natriumsulfat getrocknet und  eingedampft.

   Aus dem Rohprodukt erhält  man durch     Umkristallisieren    aus     Aceton-Iso-          prop3,iäther        4,11-Pregnandien-21-ol-3,20-dion-          2l.-acetat    in farblosen Prismen vom F. = 179  bis 181 ;     [al    D =     -f-        7.75           4,1    (c = 0,612 in  Chloroform).

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 11,7.2-De- hydro-Verbindungen der Pregnanreihe, da durch gekennzeichnet, dass man Pregnanver.- bindungen, die in einer der Stellungen 11 und 12 eine Oxygruppe und in der andern Stel lung ein Halogenatom aufweisen, mit einem Metall der 2. Nebengruppe des periodischen. Systems in Gegenwart eines mit einem sol chen Metall nascierenden Wasserstoff erzeu genden Mittels behandelt.

   <B>UNTERANSPRÜCHE</B> l.. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass man als Ausgangs stoffe lla-Halogen-12-oxy-verbindungen der Pregnanreihe verwendet. 2. Verfahren nach Patentanspruch; da durch gekennzeichnet, dass man als Ausgangs- st.offe 1.1a-Halogen-12f-oxy-verbindungen der Pregnanreihe verwendet. 3. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass man als Ausgangs stoffe 12a-Halogen-11-oxy-verbindungen der Pregnanreihe verwendet. 4.

   Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass man als Ausgangs stoffe 12a-Halogen-11ss-oxy-verbindungen der Pregnanreihe verwendet. 5. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass man als Ausgangs stoffe Pregnanverbindungen verwendet., die in einer der Stellungen 11 und 12 eine Oxy - gruppe und in der andern Stellung ein Halo genatom aufweisen und in 3- und 20-Stellung eine freie oder geschützte Oxy- oder Oxo- gruppe enthalten. 6.

   Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoffe Pregnanverbin- dungen verwendet, die in einer der Stellungen 11 und 12 eine Oxygruppe und in der andern Stellung ein Halogenatom aufweisen und in 4,5- bzw. 5,6-Stellung eine Doppelbindung be sitzen. 7. Verfahren nach Patentanspruch und Unteransprüchen 5 und 6, dadurch gekenn zeichnet, dass man als Ausgangsstoffe 11a- Brom-12-oxy-verbindungen der Pregnanreihe verwendet. B.

   Verfahren nach Patentanspruch und Unteransprüchen 5 und 6, dadurch gekenn zeichnet, dass man als Ausgangsstoffe 12a-Jod- 11f3-oxy-verbindungen der Pregnanreihe ver wendet. 9. Verfahren nach Patentanspruch und Unteransprüchen 5 und 6, dadurch gekenn zeichnet, dass man als Metall der 2. Neben gruppe des periodischen Systems Zink ver wendet. 10. Verfahren nach Patentanspruch und Unteransprüchen 5, 6 und 9, dadurch gekenn zeichnet, dass man in Gegenwart einer Säure arbeitet. 11. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man in Gegenwart einer aliphatischen Carbonsäure arbeitet. 12.

   Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass man in Gegenwart von Essigsäure ar beitet. 13. Verfahren nach Patentanspruch und Unteransprüchen 5, 6 und 9, dadurch gekenn zeichnet, dass man in Gegenwart eines Alko hols arbeitet. 14. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass man in Gegenwart eines aliphatischen Alkohols arbeitet. 15. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass man in Gegenwart von Äthanol arbeitet.