DE1593499B2 - Verfahren zur Herstellung von 5 alpha-Brom-6 beta-Fluorsteroiden - Google Patents

Description

Ri — C — N ^ worin R₁ Wasserstoff, einen niederen Alkyl- oder

^x R₂ — O · Alkylrest oder

worin R₁ Wasserstoff, einen niederen Alkyl- oder / ²

O-Alkylrest oder 20 — N' und R₂ und R₃ Wasserstoff

— Nf und R, und R₃ Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest bedeuten, einwirken

\ _R " läßt.

³ 25 Da diese Fluorwasserstoff-Carbonsäureamidlösung

oder einen niederen Alkylrest bedeuten, einwirken selbst bei noch + 6O⁰C beständig ist, kann mit Hilfe läßt. dieses Fluorierungsreagenzes die verfahrensgemäße

Bromfluorierung auch bei den betriebstechnisch be-

vorzugten Reaktionstemperaturen oberhalb 0⁰C mit

30 mindestens gleich gutem Erfolg durchgeführt werden.

5a-Brom-6,3-fluorsteroide der Pregnan- und An- Als weitere Erleichterung kommt hinzu, daß beliebige drostanreihe können hergestellt werden, indem man auf Überschüsse am Fluorierungsreagenz den gewünschdie zl⁵-Doppelbindung entsprechender Ausgangs- ten Reaktionsablauf nicht beeinflussen,
steroide gleichzeitig N-Bromacylamid oder -imid und Fie Fluorwasserstoff-Carbonsäureamidlösung wird

Fluorwasserstoff in Gegenwart eines Protonenakzep- 35 hergestellt, indem man Fluorwasserstoff mit dem enttors, wie z.B. Tetrahydrofuran, unterhalb 0⁰C ein- sprechenden Carbonsäureamid umsetzt, wobei die wirken läßt. Um zu technisch brauchbaren Ausbeuten Mischungstemperatur 55 bis 6O⁰C nicht übersteigen zu gelangen, ist es sogar notwendig, die Umsetzung bei soll. Bevorzugt geeignete Carbonsäureamide sind z. B. —60 bis —70⁰C auszuführen. Außerdem ist für einen Dimethylformamid und Harnstoff,
glatten Reaktionsablauf die Einhaltung eines bestimm- 4° Als Bromierungsreagenz sind insbesondere geeignet ten Molverhältnisses Protonenakzeptor/Fluorwasser- N-Bromsuccinimid oder N-Bromacetamid.
stoff erforderlich. Für die verfahrensgemäße Bromfluorierung ist es

Für die technische "Anwendung ist das geschilderte unerheblich, in welcher Reihenfolge die einzelnen Brom-fiuorierungsverfahren jedoch weniger gut ge- Reaktionskomponenten — Ausgangssteroid, das geeignet, weil diese für den glatten Reaktionsablauf not- 45 wünschtenfalls in einem inerten Lösungsmittel, wie wendigen Verfahrensmaßnahmen — insbesondere z. B. Methylenchlorid oder Chloroform, gelöst ist, niedrige Reaktionstemperatur und bestimmtes Kon- Bromierungsreagenz und Fluorierungsreagenz — zuzentrationsverhältnis des leicht flüchtigeren Reaktions- sammengegeben werden.

partners — in technischem Maßstab nur schwierig Die Verfahrensprodukte sind wertvolle Vorprodukte

zu handhaben sind. 1. . 50 zur Herstellung bekannter, hochwirksamer 6-Fluor-

Es wurde nun gefunden, daß die aufgezeigten Nach- 3-keto-J⁴-steroide, wobei die Einführung der 3-Ketoteile überwunden werden, wenn man als Fluorierungs- ^"-Gruppierung (Oxydation der 3-OH-Gruppe und reagenz eine Lösung von Fluorwasserstoff in einem Abspaltung des 5«-Bromatoms) und die gegebenen-Carbonsäureamid der allgemeinen Formel falls notwendige Isomerisierung des 6/S-ständigen

55 Fluoratoms in die 6«-Konfiguration in an sich be-■ ·jj £ kannter Weise erfolgt.

I' / ² Die nachstehenden Beispiele erläutern das erfin-

R-i — C — N. dungsgemäße Verfahren.

R₂

⁶⁰ Beispiel 1

worin R₁ Wasserstoff, einen niederen Alkyl- oder

— O · Alkylrest oder 100 ml Dimethylformamid werden unter Rühren

bei Raumtemperatur mit 78 ml wasserfreiem Fluor-

² wasserstoff versetzt, so daß die Innentemperatur nicht

— N ' und R₂ und R₃ Wasserstoff 65 über 55 ⁰C steigt. Zu dem so erhaltenen Fluorierungs-

- η reagenz gibt man unter Rühren bei einer Temperatur

³ vonetwa20°C10 glOÄ-Methyl-zl^s-pregnan-3/5,21-diol- oder einen niederen Alkylrest bedeuten, verwendet. 20-on-21-acetat nach und nach dazu und rührt noch

15 Minuten bei 20° C nach. Anschließend werden 5,06 g N-Bromsuccinimid in einer Portion zugesetzt und 30 Minuten bei 2O⁰C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird anschließend in kaliumbicarbonathaltigem Wasser gefällt, der entstandene Niederschlag abgesaugt, neutral gewaschen und getrocknet (12,4 g Rohprodukt). Nach Umkristallisation aus Methylenchlorid erhält man 8,8 g Sa-Brom-ö/S-fluor-löa-methyl-pregnan-3/S,21-diol 20-on-21-acetat vom Schmelzpunkt 170 bis 171°C; [x]f -2,2⁰C (ChIf.).

Beispiel 2

Zu 120 ml Fluorierungsreagenz, das gemäß Beispiel 1 aus gleichen Teilen Dimethylformamid und wasserfreiem Fluorwasserstoff hergestellt wurde, gibt man 10 g 16<v-Methyl-zl⁵-pregnan-3/?,21-diol-20-on-21-acetat, gelöst in 40 ml Methylenchlorid, unter Rühren bei einer Temperatur von 20° C dazu. Anschließend werden 5,06 g N-Bromsuccinimid hinzugefügt und 15 Minuten bei 20⁰C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in kaliumbicarbonathaltiges Wasser einfließen gelassen, die organische Phase abgetrennt, die wäßrige Phase mit Methylenchlorid extrahiert und die vereinigten organischen Phasen neutral gewaschen. Die Methylenchloridlösung wird im Vakuum bis zur Trockne eingeengt und der Rückstand aus Methylenchlorid umkristallisiert. Ausbeute an 5«-Brom-6/?-fluor-16a-methyl-pregnan-3ß,21-diol-20-on-21-acetat9,6g;F.170°C (Z); [«]? -1,8= (CHCl₃).

Beispiel 3

20 ml Fluorwasserstoff gibt man langsam unter Rühren zu 20 g Harnstoff, so daß die Innentemperatur etwa 50⁰C nicht übersteigt. Zu dem auf 20⁰C abgekühlten Fluorierungsreagenz werden 10 g 16<x-Methykd⁵-pregnan-3/S,21-diol-20-on-21-acetat, gelöst in 80 ml Methylenchlorid, gegeben. Anschließend fügt man 5,06 g N-Bromsuccinimid hinzu und rührt das Reaktionsgemisch 30 Minuten bei 20⁰C. Danach wird in kaliumbicarbonathaltiges Wasser eingegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Einengen der neutral gewaschenen, trocknen Methylenchloridlösung im Vakuum wird der Rückstand (12,5 g) aus Methylenchlorid/Isopropyläther umkristallisiert. Man erhält so 9,2 g Sa-Brom-o/Mhior-loa-methyl-pregnan-SjS^l-diol-20-on-21-acetat vom Schmelzpunkt 169/170 bis 172° C (Z); [<x\f -2,5° C (ChIf.).

Beispiel 4

Zu dem nach Beispiel 1 hergestellten 178 ml Fluorierungsreagenz gibt man unter Rühren bei 2O⁰C 10 g J⁵-Pregnan-3/?-ol-20-on und nach 10 Minuten 6,6 g

ίο N-Bromsuccinimid. Das Reaktionsgemisch wird 30Minuten bei 2O⁰C nachgeführt und dann analog Beispiel 1 aufgearbeitet. Die Rohausbeute beträgt 13,0 g. Nach Umkristallisation aus Methylenchlorid-Äther erhält man 9,75 g 5<x-Brom-6/S-fluor-pregnan-3/S-ol-20-on;

F. 178°C (Z); [«]? +7⁰C (CHCl₃).

Beispiel 5

Zu 10 g 16a-Methyl-;d⁵-pregnan-3jS,21-diol-20-on-•21-acetat, gelöst in 40 ml Methylenchlorid, gibt man

ao bei 5⁰C 80 ml Fluorierungsreagenz, das durch Einleiten von 40 ml Fluorwasserstoff in 40 ml auf etwa 10⁰C gekühltes Dimethylformamid hergestellt wurde. Anschließend werden 3,9 g N-Bromacetamid hinzugefügt und 30 Minuten bei einer Temperatur von 5° C gerührt. Es wird wie im Beispiel 3 aufgearbeitet.

Das isolierte Rohprodukt wird aus Äthylenchlorid umkristallisiert. Man erhält 9,5 g Scc-Brom-o/i-nuor-16a-methyl-pregnan-3/?,21-diol-20-on-21-acetat vom Schmelzpunkt 168/170° C (Z); [«]? -3,0⁰C (ChIf.).

Beispiel 6

25 ml Fluorwasserstoff werden unter Rühren in ein Polyäthylengefäß, in dem sich 20 g Äthylurethan befinden, destilliert, wobei die Innentemperatur auf etwa 50⁰C ansteigt, Zu dem auf 30⁰C abgekühlten wasserklaren Fluorierungsreagenz gibt man 10 g 16,17 «-Oxido-<d^s-pregnan-3&21-diol-20-on-21-acetat in 40 ml Methylenchlorid. Anschließend fügt man 3,9 g N-Bromacetamid hinzu und rührt das Reaktionsgemisch 15 Minuten bei 30⁰C. Es wird analog Beispiel 3 aufgearbeitet. Das Rohrpodukt wird aus Aceton-Hexan umkristallisiert. Man erhält so 9,1 g 5a-Brom-6/S-fluor-16,17 a-oxido-pregnan-3/S,21-diol-20-on-21-acetat vom Schmelzpunkt 171 bis 172° C.

Claims (1)

1 ■ 2

Damit betrifft die vorliegende Erfindung ein neues

Patentanspruch: Verfahren zur Herstellung von 5a-Brom-6/?-fluorste-

roiden der Pregnan- und Androstanreihe durch Brom-Verfahren zur Herstellung von 5<x-Brom-6ß- Fluoraddition an die 5(6)-ständige Doppelbindung fluorsteroiden der Pregnan- und Androstanreihe 5 eines entsprechenden Ausgangssteroids, dadurch gedurch Brom-Fluoraddition an die 5(6)-ständige kennzeichnet, daß man auf die ^-Doppelbindung im Doppelbindung eines entsprechenden Ausgangs- Gemisch N-Bromacylamide oder -imide und die Lösteroids, dadurch gekennzeichnet, daß sung von Fluorwasserstoff in Carbonsäureamiden der man auf die ^-Doppelbindung im Gemisch allgemeinen Formel
N-Bromacylamide oder -imide und die Lösung von io

Fluorwasserstoff in Carbonsäureamiden der all- γ ^

gemeinen Formel ' /' '