DE1593499B2 - Verfahren zur Herstellung von 5 alpha-Brom-6 beta-Fluorsteroiden - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 5 alpha-Brom-6 beta-FluorsteroidenInfo
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
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Description
Ri — C — N ^ worin R1 Wasserstoff, einen niederen Alkyl- oder
x R2 — O · Alkylrest oder
worin R1 Wasserstoff, einen niederen Alkyl- oder / 2
O-Alkylrest oder 20 — N' und R2 und R3 Wasserstoff
— Nf und R, und R3 Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest bedeuten, einwirken
\ R " läßt.
3 25 Da diese Fluorwasserstoff-Carbonsäureamidlösung
oder einen niederen Alkylrest bedeuten, einwirken selbst bei noch + 6O0C beständig ist, kann mit Hilfe
läßt. dieses Fluorierungsreagenzes die verfahrensgemäße
Bromfluorierung auch bei den betriebstechnisch be-
vorzugten Reaktionstemperaturen oberhalb 00C mit
30 mindestens gleich gutem Erfolg durchgeführt werden.
5a-Brom-6,3-fluorsteroide der Pregnan- und An- Als weitere Erleichterung kommt hinzu, daß beliebige
drostanreihe können hergestellt werden, indem man auf Überschüsse am Fluorierungsreagenz den gewünschdie
zl5-Doppelbindung entsprechender Ausgangs- ten Reaktionsablauf nicht beeinflussen,
steroide gleichzeitig N-Bromacylamid oder -imid und Fie Fluorwasserstoff-Carbonsäureamidlösung wird
steroide gleichzeitig N-Bromacylamid oder -imid und Fie Fluorwasserstoff-Carbonsäureamidlösung wird
Fluorwasserstoff in Gegenwart eines Protonenakzep- 35 hergestellt, indem man Fluorwasserstoff mit dem enttors,
wie z.B. Tetrahydrofuran, unterhalb 00C ein- sprechenden Carbonsäureamid umsetzt, wobei die
wirken läßt. Um zu technisch brauchbaren Ausbeuten Mischungstemperatur 55 bis 6O0C nicht übersteigen
zu gelangen, ist es sogar notwendig, die Umsetzung bei soll. Bevorzugt geeignete Carbonsäureamide sind z. B.
—60 bis —700C auszuführen. Außerdem ist für einen Dimethylformamid und Harnstoff,
glatten Reaktionsablauf die Einhaltung eines bestimm- 4° Als Bromierungsreagenz sind insbesondere geeignet ten Molverhältnisses Protonenakzeptor/Fluorwasser- N-Bromsuccinimid oder N-Bromacetamid.
stoff erforderlich. Für die verfahrensgemäße Bromfluorierung ist es
glatten Reaktionsablauf die Einhaltung eines bestimm- 4° Als Bromierungsreagenz sind insbesondere geeignet ten Molverhältnisses Protonenakzeptor/Fluorwasser- N-Bromsuccinimid oder N-Bromacetamid.
stoff erforderlich. Für die verfahrensgemäße Bromfluorierung ist es
Für die technische "Anwendung ist das geschilderte unerheblich, in welcher Reihenfolge die einzelnen
Brom-fiuorierungsverfahren jedoch weniger gut ge- Reaktionskomponenten — Ausgangssteroid, das geeignet,
weil diese für den glatten Reaktionsablauf not- 45 wünschtenfalls in einem inerten Lösungsmittel, wie
wendigen Verfahrensmaßnahmen — insbesondere z. B. Methylenchlorid oder Chloroform, gelöst ist,
niedrige Reaktionstemperatur und bestimmtes Kon- Bromierungsreagenz und Fluorierungsreagenz — zuzentrationsverhältnis
des leicht flüchtigeren Reaktions- sammengegeben werden.
partners — in technischem Maßstab nur schwierig Die Verfahrensprodukte sind wertvolle Vorprodukte
zu handhaben sind. 1. . 50 zur Herstellung bekannter, hochwirksamer 6-Fluor-
Es wurde nun gefunden, daß die aufgezeigten Nach- 3-keto-J4-steroide, wobei die Einführung der 3-Ketoteile
überwunden werden, wenn man als Fluorierungs- ^"-Gruppierung (Oxydation der 3-OH-Gruppe und
reagenz eine Lösung von Fluorwasserstoff in einem Abspaltung des 5«-Bromatoms) und die gegebenen-Carbonsäureamid
der allgemeinen Formel falls notwendige Isomerisierung des 6/S-ständigen
55 Fluoratoms in die 6«-Konfiguration in an sich be-■
·jj £ kannter Weise erfolgt.
I' / 2 Die nachstehenden Beispiele erläutern das erfin-
R-i — C — N. dungsgemäße Verfahren.
R2
60 Beispiel 1
worin R1 Wasserstoff, einen niederen Alkyl- oder
— O · Alkylrest oder 100 ml Dimethylformamid werden unter Rühren
bei Raumtemperatur mit 78 ml wasserfreiem Fluor-
2 wasserstoff versetzt, so daß die Innentemperatur nicht
— N ' und R2 und R3 Wasserstoff 65 über 55 0C steigt. Zu dem so erhaltenen Fluorierungs-
- η reagenz gibt man unter Rühren bei einer Temperatur
3 vonetwa20°C10 glOÄ-Methyl-zls-pregnan-3/5,21-diol-
oder einen niederen Alkylrest bedeuten, verwendet. 20-on-21-acetat nach und nach dazu und rührt noch
15 Minuten bei 20° C nach. Anschließend werden 5,06 g N-Bromsuccinimid in einer Portion zugesetzt
und 30 Minuten bei 2O0C gerührt. Das Reaktionsgemisch
wird anschließend in kaliumbicarbonathaltigem Wasser gefällt, der entstandene Niederschlag abgesaugt,
neutral gewaschen und getrocknet (12,4 g Rohprodukt). Nach Umkristallisation aus Methylenchlorid
erhält man 8,8 g Sa-Brom-ö/S-fluor-löa-methyl-pregnan-3/S,21-diol
20-on-21-acetat vom Schmelzpunkt 170 bis 171°C; [x]f -2,20C (ChIf.).
Zu 120 ml Fluorierungsreagenz, das gemäß Beispiel 1 aus gleichen Teilen Dimethylformamid und
wasserfreiem Fluorwasserstoff hergestellt wurde, gibt man 10 g 16<v-Methyl-zl5-pregnan-3/?,21-diol-20-on-21-acetat,
gelöst in 40 ml Methylenchlorid, unter Rühren bei einer Temperatur von 20° C dazu. Anschließend
werden 5,06 g N-Bromsuccinimid hinzugefügt und 15 Minuten bei 200C gerührt. Das Reaktionsgemisch
wird in kaliumbicarbonathaltiges Wasser einfließen gelassen, die organische Phase abgetrennt, die wäßrige
Phase mit Methylenchlorid extrahiert und die vereinigten organischen Phasen neutral gewaschen. Die Methylenchloridlösung
wird im Vakuum bis zur Trockne eingeengt und der Rückstand aus Methylenchlorid umkristallisiert.
Ausbeute an 5«-Brom-6/?-fluor-16a-methyl-pregnan-3ß,21-diol-20-on-21-acetat9,6g;F.170°C
(Z); [«]? -1,8= (CHCl3).
20 ml Fluorwasserstoff gibt man langsam unter Rühren zu 20 g Harnstoff, so daß die Innentemperatur etwa
500C nicht übersteigt. Zu dem auf 200C abgekühlten
Fluorierungsreagenz werden 10 g 16<x-Methykd5-pregnan-3/S,21-diol-20-on-21-acetat,
gelöst in 80 ml Methylenchlorid, gegeben. Anschließend fügt man 5,06 g N-Bromsuccinimid hinzu und rührt das Reaktionsgemisch
30 Minuten bei 200C. Danach wird in kaliumbicarbonathaltiges
Wasser eingegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Einengen der neutral gewaschenen, trocknen Methylenchloridlösung
im Vakuum wird der Rückstand (12,5 g) aus Methylenchlorid/Isopropyläther
umkristallisiert. Man erhält so 9,2 g Sa-Brom-o/Mhior-loa-methyl-pregnan-SjS^l-diol-20-on-21-acetat
vom Schmelzpunkt 169/170 bis 172° C (Z); [<x\f -2,5° C (ChIf.).
Zu dem nach Beispiel 1 hergestellten 178 ml Fluorierungsreagenz gibt man unter Rühren bei 2O0C 10 g
J5-Pregnan-3/?-ol-20-on und nach 10 Minuten 6,6 g
ίο N-Bromsuccinimid. Das Reaktionsgemisch wird 30Minuten
bei 2O0C nachgeführt und dann analog Beispiel 1
aufgearbeitet. Die Rohausbeute beträgt 13,0 g. Nach Umkristallisation aus Methylenchlorid-Äther erhält
man 9,75 g 5<x-Brom-6/S-fluor-pregnan-3/S-ol-20-on;
F. 178°C (Z); [«]? +70C (CHCl3).
Zu 10 g 16a-Methyl-;d5-pregnan-3jS,21-diol-20-on-•21-acetat,
gelöst in 40 ml Methylenchlorid, gibt man
ao bei 50C 80 ml Fluorierungsreagenz, das durch Einleiten
von 40 ml Fluorwasserstoff in 40 ml auf etwa 100C
gekühltes Dimethylformamid hergestellt wurde. Anschließend werden 3,9 g N-Bromacetamid hinzugefügt
und 30 Minuten bei einer Temperatur von 5° C gerührt. Es wird wie im Beispiel 3 aufgearbeitet.
Das isolierte Rohprodukt wird aus Äthylenchlorid umkristallisiert. Man erhält 9,5 g Scc-Brom-o/i-nuor-16a-methyl-pregnan-3/?,21-diol-20-on-21-acetat
vom Schmelzpunkt 168/170° C (Z); [«]? -3,00C (ChIf.).
25 ml Fluorwasserstoff werden unter Rühren in ein Polyäthylengefäß, in dem sich 20 g Äthylurethan befinden,
destilliert, wobei die Innentemperatur auf etwa 500C ansteigt, Zu dem auf 300C abgekühlten wasserklaren
Fluorierungsreagenz gibt man 10 g 16,17 «-Oxido-<ds-pregnan-3&21-diol-20-on-21-acetat
in 40 ml Methylenchlorid. Anschließend fügt man 3,9 g N-Bromacetamid hinzu und rührt das Reaktionsgemisch
15 Minuten bei 300C. Es wird analog Beispiel 3 aufgearbeitet.
Das Rohrpodukt wird aus Aceton-Hexan umkristallisiert. Man erhält so 9,1 g 5a-Brom-6/S-fluor-16,17
a-oxido-pregnan-3/S,21-diol-20-on-21-acetat vom
Schmelzpunkt 171 bis 172° C.
Claims (1)
1 ■ 2
Damit betrifft die vorliegende Erfindung ein neues
Patentanspruch: Verfahren zur Herstellung von 5a-Brom-6/?-fluorste-
roiden der Pregnan- und Androstanreihe durch Brom-Verfahren zur Herstellung von 5<x-Brom-6ß- Fluoraddition an die 5(6)-ständige Doppelbindung
fluorsteroiden der Pregnan- und Androstanreihe 5 eines entsprechenden Ausgangssteroids, dadurch gedurch
Brom-Fluoraddition an die 5(6)-ständige kennzeichnet, daß man auf die ^-Doppelbindung im
Doppelbindung eines entsprechenden Ausgangs- Gemisch N-Bromacylamide oder -imide und die Lösteroids,
dadurch gekennzeichnet, daß sung von Fluorwasserstoff in Carbonsäureamiden der
man auf die ^-Doppelbindung im Gemisch allgemeinen Formel
N-Bromacylamide oder -imide und die Lösung von io
N-Bromacylamide oder -imide und die Lösung von io
Fluorwasserstoff in Carbonsäureamiden der all- γ ^
gemeinen Formel ' /' '
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DESC038738 | 1966-03-26 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE1593499A1 DE1593499A1 (de) | 1970-10-22 |
DE1593499B2 true DE1593499B2 (de) | 1974-07-25 |
DE1593499C3 DE1593499C3 (de) | 1975-04-10 |
Family
ID=7434836
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19661593499 Expired DE1593499C3 (de) | 1966-03-26 | 1966-03-26 | Verfahren zur Herstellung von 5 alpha-Brom-6 beta-Fluorsteroiden |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
DE (1) | DE1593499C3 (de) |
-
1966
- 1966-03-26 DE DE19661593499 patent/DE1593499C3/de not_active Expired
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE1593499A1 (de) | 1970-10-22 |
DE1593499C3 (de) | 1975-04-10 |
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 | ||
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