DE2162569A1

DE2162569A1 - Verfahren zur Herstellung von 9beta, llbeta-Epoxyd-Derivaten von Steroiden

Info

Publication number: DE2162569A1
Application number: DE19712162569
Authority: DE
Original assignee: Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar RT
Current assignee: Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Nyrt
Priority date: 1970-12-16
Filing date: 1971-12-16
Publication date: 1972-07-13
Also published as: NL166478B; NL166478C; SU413674A3; SE377571B; CS163263B2; FR2118534A5; ES397796A1; NL7117203A; PL70934B1; HU164657B; CA932718A; YU35151B; DE2162569B2; AT323905B; YU308171A

Description

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Patentanwälte

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49-18.019p 16. 12. 1971

RICHTER GEDEON VEGYESZETI GYAR RT, Budapest (Ungarn)

VERJÄHREN ZUR HERSTELLUNG VON 9fti1/i-EPOXYD-DERIVATEN VON STEROIDEN

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von an den Kohlenstoffatomen 9»11 eine /3 -Epoxydbindung enthaltenden Steroiden.

Die Steroid-epoxyde sind wichtige Zwischenprodukte zur Herstellung von zahlreichen therapeutisch wertvollen Verbindungen. Aus den Epoxyden können z.B, durch Umsetzung mit Halogenwasserstoffsäuren Haiohydrine, mit anderen Säuren oder unter reduktiven Bedingungen Alkohol-

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oder Γ± erderivate, mit Grigrard-Verbi-^düngen Alkylderivat e hergestellt werden. -

Die an den Kohlenstoffatomen 9,11"eine /J-Epoxyclbindung enthaltenden Steroidverbindungen können aus den entsprechenden Halogenhydrinen durch Dehydrohalogenierung hergestellt werden (vgl. C. Djerassi: Steroid Reactions, 1963, S. 606-611).

Die Dehydrohalogenierung wird mit anorganischen Basen z.B. Alkalihydroxyden, Alkalicarbonaten, Alkalihydrocarbonaten, bzw. mit Alkoholaten oder mit Alkalisalzen von organischen Säuren durchgeführt. Es wurde schon versucht, organische Basen z.B. s-Kollidin zu diesem Zweck zu verwenden, so wurde, aber anstatt des gewünschten Epoxy&s das 11 β -Hydroxy- /^-Derivat erhalten (vgl. Steroids £,. 3⁸^ /1966/; Niederl. Patentanmeldung Nr. 65 Ο⁷! 725).

Die Dehydrohalogenierungsreaktion 'wird- in wäßrigem und/oder organischem Medium, unter .Rühren bei Zimmertemperatur oder bei mäßig erhöhten Temperaturen durchgeführt. Das rohe Reaktionsprodukt wird meistens mit guten Ausbeuten erhalten, aber das auf diese Weise hergestellte Produkt ist meistens nicht einheitlich, da die anwesenden hydrolysierbaren Gruppen unter den angewendeten alkalischen Bedingungen teilweise oder gänzlich abgespalten werden können. Ein solches Verhalten zeigen z.B. die anwesenden Acylgruppen; in solchen Fällen muß dann das erhaltene rohe P Produkt in einem separaten Reaktionsschritt vollständig desacyliert, bzw. nötigenfalls an den entsprechenden Hydroxylgruppen wieder acjLiert werden, um ein zur Weiterverarbeitung geeignetes einheitliches Reaktionsprodukt zu erhalten, oder um die empfindlichen Gruppen während der weiteren Reaktionen zu schützen.

Wenn die Dehydrohalogenierung unter Anwendung von _ starken Basen, z.B. von Kaliumhydroxyd durchgeführt wird, dann ist[schon/auch}die Ausbeute niedriger, da neben den erwähnten Hydrolysen auch andere Zersetzungsreaktionen auf-

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treten«. So können in stark alkalischen Medien die Hydroxylgruppen schon unter der Einwirkung der Luft oxydiert werden, es können Doppelbindungen entstehen (vgl. R.L. Clarke: J. Am. Chem. Soc. 82, 4629 /1960/), es können sogar mit einer Einggliedzahländerung verbundene Reaktionen auftreten (vgl. D. N. Kirk u. M. P. Harthshorn: Steroid Reaction Mechanisms, 1968 S. 294).

Neben den erwähnten Nachteilen entstehen bei der betrieblichen Durchführung dieses Verfahrens weitere Schwierigkeiten dadurch, daß man infolge der in wäßrigen Medien herabgesetzten Löslichkeit dieser Verbindungen mit weitgehend verdünnten Lösungen (von Konzentrationen etwa um 1 %), und dadurch mit sehr großen Flüssigkeitsmengen arbeiten muß. Außer den dadurch entstehenden technologischen Schwierigkeiten entstehen während der zwangsweise verzögerten Aufarbeitung der stark verdünnten Reaktionsgemisches Zersetzungen, Entfärbungen und andere, Produktverluste verursachende Nebenreaktionen.

Es wurde nun in überraschender Weise gefunden, daß man - im Gegensatz au den Literaturangaben - bei der Umsetzung von Steroid-halogenhydrineii Eiit Hilfe von organischen Basen die entsprechenden Epoxyde erhält, wenn man als organische Basen solche von pKa-¥erten höher als 8 verwendet, während bei der Anwendung von organischen Basen, welche pKa-Werte unter 8 besitzen, die Halogenhydrine entweder unverändert zurückbleiben oder in andere Produkte als Epoxyde umgesetzt werden. So wurde z.B. festgestellt, daß bei der Umsetzung von Steroid-9j11-halogenhydrinen mit Piperidin (pKa-Wert 11,12), Triethylamin (pKa-Wert

10,75), ithylendiamin (pKa-Wert 10,17), N-Methyl-piperazin pKa-Wert 8,25) oder Butylamin (pKa-Wert 10,71) die gewünschten 9,11/3-Epoxyde mit praktisch quantitativen Ausbeuten (90-98 %), ohne die Bildung von den obenerwähnter! Zersetzungsprodukten erhalten werden. Demgegenüber v^wenri man anstatt von den obenerwähnten Basen Pyridin (pKa-Wert

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VI5), Anilin (pKa-Wert 4,62) oder Kollidin (pKa-Wert 7,^;'i) verwendet, im Reaktionsprodukt· entweder der unveränderte Ausgangsstoff oder andere Umsetzungsprodukte, z.B. . das in der Literatur erwähnte 11 β-Hydroxy- /^-Derivat erhalten, werden.

Die Erfindung ist also ein Verfahren zur Herstellung von an 9 /3,11/3 -Epoxyd-Derivaten von Steroidverhindungen aus den entsprechenden 9,11-Halogenhydrinen, dadurch gekennzeichnet, daß man die 9,11-Halogenhydrinen mit oder ohne Anwendung von Lösungsmitteln, bei Temperaturen zwischen der Zimmertemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches, mit organischen Basen von pH-Werten höher als 8 umsetzt.

Bei der Durchführung des erfindungsgemeßen Verfahrens wird zweckmäßig derart vorgegangen, daß man das Steroid- -9,11-halogenhydrin in organischen Lösungsmitteln löst, dann eine organische Base, deren pKa-Wert über 8 liegt, im Überschuß zusetzt und das Gemisch unter Rückfluß kocht. Während des Kochens scheidet sich das halogenwaaserstoffsaure Salz der organischen Base aus dem Reaktionsgemisch. Nach Beendigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird abgekühlt, durch die Zugabe einer Mineralsäure auf pH 5 bis 6 (gestellt und die erhaltene Suspension in ein etwa fünffaches Volumen Wasser gegossen. Das ausgeschiedene Produkt wird abfiltriert, mit Wasser neutral gewaschen und getrocknet. Der Epoxydgehalt des auf diese Weise erhaltenen Produktes ist etwa 95 bis 100 %.

Im erfindungsgemäßen Verfahren wird als organische Base vorteilhaft Pyperidin, Triethylamin oder Athylen- diamin verwendet· Als Lösungsmittel können beliebige, gegenüber den Reaktionsteilnehmern inerte Lösungsmittel, oder auch ein Überschuß der -organischen Base verwendet werden.

Bei der erfindungsgemäßen Herstellung von Epoxyden

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treten keine hydrolytischen Zersetzungen auf und so ist eine nachträgliche Desacylierung des erhaltenen Epoxyds oder ein nachträgliches Ersetzen der teilweise verseiften Schutzgruppen nicht erforderlich. Es werden auch keine anderen, durch das basische Medium verursachten Nebenreaktionen beobachtet. Da die Reaktion in wasserfreien organischen Medien durchgeführt wird, kann man in verhältnismäßig konzentrierten, 5-20 %-igen Lösungen arbeiten, vrodurch die oben erw&hnten technologischen Schwierigkeiten bei der betrieblichen Durchführung des Verfahrens vermieden werden können»

Das rohe Reaktionsprodukt wird im erfindungsgonieSen Verfahren mit Ausbeuten über 90 % und in Reinheitsgraden um etwa 95 % (auf Grund des Epoxydgehalts berechnet) erhalten. Infolge dieser verhältnismäßig hohen Reinheit ist keine weitere Reinigung des erhaltenen Epoxyds vor der Weiterverarbeitung erforderlich.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann besonders vorteilhaft zur Herstellung von den sehr hydrolyseempfindliehen Steroid-9,11 /3-epoxyd-estern angewendet werden. Das errindungs'gemäße Verfahren wird durch die nachstehenden Ausführungsbeispiele näher veranschaulicht. Beispiel 1
53,75 g (0,1 Mol) 9o<-Brom-11/3 ,16 ^,17^,21^- -tetrahydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-16,17-acetonid- -21-acetat werden in IO75 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst und mit 99 ml (1 Mol) Piperidin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2,5 Stunden unter Rückfluß gekocht, dann unter vermindertem Druck auf halbes Volumen eingeengt und auf Zimmertemperatur abgekühlt. Der pH-Wert des ausgeschiedeneflrPiperidin-hydrobromid enthaltenden Gemisches wird mit Hilfe von 10 %-iger Salzsäure auf 5-6 eingestellt und das Gemisch wird unter Rühren in 2500 ml Wasser-gegossen. Das Gemisch wird eine halbe Stunde weiter gerührt, dann wird der erhaltene Niederschlag ab-

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filtriert und getrocknet- Es werden auf ,!lese Weise .. · 44,25 g (96,8 % d.Th.) 9/0,1.1/3 -Εροχν-ΙΟ^,-^οΓ-,^Ι- -trihydr oxy-pr egna-1,4~dien-3, 20-dion-16,17-aeetonid-21 -acetat erhalten. Dieses Produkt zeigt, einen Epoxydge·-■ .- halt von 98,3 %.. . .. - . . . _;

Beispiel .2 ·--.--.■.;.

Es wird nach Beispiel 1 gearbeitet, aber.anstatt von Piperidin werden 140 ml (1 Mol) Triethylamin verwen-det. Es werden 44,8 g (98 °/o d.Th.) 9/3 ,11$ -Epoxy- . .. -16o<,17oc ^i-trihydroxy-pregna-i^-dien^^O-dion-iö,^- -acetonid-21-acetat erhalten. Dieses Produkt zeigt einen Epoxydgehalt von 97,1 %.
Beispiel 3

Es wird nach Beispiel 1 gearbeitet, aber anstatt von Piperidin werden 100 g (1 Mol) N-Methyl-piperazin verwendet. Es werden 42 g (91,6 % d.Th.) 9 β ,11/3 -Epoxy- -16c< ,17 c< ,21 -tr ihydr oxy-pr egna-1,4-dien-5,20-dion-16,17- -acetonid-21-acetat erhalten. Dieses Produkt zeigt einen Epoxydgehalt von 96,6 %.
Beispiel 4

Es wird nach Beispiel 1 gearbeitet, aber das 9/0 -Brom-11 /9 ,16 ai ,17 oC ,21-tetrahydroxy-pregna-i ,4-dien- -3,20-dion-16,17-acetonid-21-acetat wird in 160 ml Pyridin gelöst und anstatt von Piperidin werden 100 ml

Athylendiamin verwendet. Es werden auf diese Weise 41 g

(89,6 % d.Th.) 9>3 ,H^-Epoxy-16 oC,17c<,21-trihydroxy-pregna- -1,4-dien-3,20-dion-16,17-acetonid-21-acetat erhalten. Dieses Produkt zeigt einen Epoxydgehalt von 96 %. Beispiel 5

4,81 g (0,01 Mol) 9ß-Brom-11 /3,17 <* ,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-21-acetat'.erden in 100 ml Chloroform gelöst und mit 10 ml (0,1 Mol) Piperidin versetzt. Die Durchführung der Reaktion und das Aufarbeiten des Reaktionsgemisches erfolgt wie in Beispiel 1, Es werden 3,76 g (94 % d.Th.) 9 /3,11 β -Epoxy-17 oC,21-dihydroxy-

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-pregna-1,4-dien-5_t20-dion-21-acetat erhalten. Der Epoxydgehalt des Produkts ist 100,4- %.

Beispiel 6

4,83 g (0,01 Mol) 90-Brom-11/3,17<<,21-trihydroxy- -pregna-ij^dien-^jSO-dion-^i-acetat werden in 48 ml Piperidin gelöst. Die Durchführung der Reaktion und das Aufarbeiten des Eeaktionsgemisches erfolgt wie in Beispiel 1. Es werden 3,60 g (90 % d.Th.) 9ß _t11/3 -Epoxy-17*C ,21- -dihydΓOxy-pΓegna-1,4-dien-3,20-dion-21-acetat erhalten. Der Epoxydgehalt des Produkts ist 93,9 %."

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Claims

PATENTANSPRÜCHE

Verfahren zur Herstellung von 9 A, 11/3 -Epoxyd-Derivaten von Sterοidverbindungen aus den entsprechenden 9,11-Halogenhydrinen, dadurch gekennzeichnet, daß man die 9,11-Halogenhydrinen mit oder ohne Anwendung von Lösungsmitteln, bei Temperaturen zwischen der Zimmertemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches, mit organischen Basen von pKffrWerten höher als 8 umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß man als Lösungsmittel wasserfreie organische Lösungsmittel verwendet.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß man organische Basen, zweck-15. mäßig einen Überschuß der zur Behandlung des Halogenhydriris verwendeten Basen als Lösungsmittel verwendet.

4-. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch g e kennzeichnet , daß man die Reaktion bei dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches durchführt.

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