JP2007521013A - マクロライドの精製方法 - Google Patents
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Abstract
Description
マクロライドは、置換基として1又は複数のデオキシ糖を有する多員ラクトン環である。エリトロマイシン、アジトロマイシン及びクラリトロマイシンは、静菌及び/又は殺菌活性を有するマクロライドである。
タクロリマス(FK506)はまた、免疫抑制剤でもあるマクロライド抗生物質である。シクロスポリンよりも有能なタクロリマスは、T−リンパ球に対して選択的阻害効果を有することが報告されている。
もう1つのマクロライドであるシロリマスは、免疫抑制剤であることが報告されている。シロリマスは、移植片拒絶を回避するために移植の後、シクロスポリン及びコルチコステロイドと共に投与されて来た。Martindale: The Complete Drug Reference 568 (Sean C. Sweetman ed., Pharmaceutical Press 33rd ed. 2002)。
マクロライドは、いくつかの合成路が知られているが、典型的には発酵により得られる。得られるマクロライドは典型的には、種々の手段、例えば高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)により検出され得るいくつかの不純物を含む。医薬化合物における不純物の不在は所望されず、そして多くの支配権下の健康保険局(例えば、合衆国の食品医薬品局)は、医薬における不純物の許容できるレベルに関する指標を確立した。いずれの医薬における不純物レベルをも低める方法の必要性及び商業的利用が明白である。
1つの観点においては、本発明は、マクロライド、特にタクロリマス、アクソマイシン、シロリマス(ラパマイシン)、エベロリマス又はピメクロリマスから不純物を分離する(すなわち、不純物のレベルを低める)方法に関する。前記方法は、マクロライドの負荷装填物(loading charge)を調製し;湿った吸着樹脂層上に前記負荷装填物を負荷し;THF、又はアセトントリル、水及び任意には、追加の有機溶媒を含む溶離液により前記層を溶出し;溶離液の主要画分(中間留分)を集め;そしてその主要画分から低められた不純物を有するマクロライドを単離する段階を包含する。
本明細書においては使用される場合、用語、周囲温度とは、約0℃〜約40℃、好ましくは約10℃〜約35℃の温度に関する。
本明細書において使用される場合、用語、低められた圧力とは、約760mmHg以下の圧力を言及する。
本明細書において使用される場合、用語、抗−溶媒とは、マクロライドが最良にゆるやかに溶解する物質、通常、周囲温度での液体を言及する。
本明細書において使用される場合、用語、RRTO. 95及びRRT1.25とは、それぞれ、下記に記載されるように、HPLC分析において約0.95及び1.25の相対的滞留時間(タクロリマスに対する)を有する、タクロリマスにおける不純物である、アスコマイシン及びジヒドロタクロリマスを言及する。
体積-%A=WtA×ρA/(WtA×ρA+WtB×ρB)
式中、WtA及びWtBはそれぞれ、種A及びBのg重量であり、そして
ρA及びρBはそれぞれ、種A及びBのg/mlでの密度である。
特定の態様においては、吸着樹脂の負荷部分は、カラムに含まれ、そして循環システムにおいてカラムを通してマクロライド溶液の流れと接触される。抗−溶媒は、吸着樹脂の負荷部分を通して、及びその周囲で流れるよう液流中に徐々に導入され、マクロライドサンプルは吸着樹脂の負荷部分上に徐々に吸着される。
吸着が実質的に完結した後(溶液中に残存するマクロライドの濃度をモニターすることによりモニターされ得る)、負荷装填物はその残存する溶液から分離される。分離は、濾過により行われる。負荷装填物を製造するための循環カラム方法が使用される場合、カラムは単純に、その再循環システムから分離される。
マイクロライド(例えば、タクロリマス、アクソマイシン、シロリマス、エベロリマス又はピメクロリマス)及び不純物の分離(それにより、マクロライドにおける不純物のレベルは低められる)は、負荷装填物を通して、及び続いて、それに並置され、そしてそれとの流体連絡において吸着樹脂層を通して溶離液を通すことによりもたらされる。
画分の濃度及び組合せは、いずれかの便利な手段によりモニターされ得る。マクロライドにおける不純物、特にタクロリマスにおけるアスコマイシン及びジヒドロタクロリマスの検出及び定量化は、下記に記載されるHPLC方法により行われ得る。
好ましい単離方法は、70℃又はそれ以下、好ましくは60℃又はそれ以下、好ましくは760mHgの圧力で、その初期体積の約50%へのその主要画分の濃縮を包含し、それにより、生成物の結晶が得られる。溶離液IL当たり約1〜約10mlの酸が好ましくは、マクロライドを安定化するために、濃縮の前に添加される。
不純物のさらなる低下は、回収された生成物を、本発明の方法に従って、いくつかの追加の処理にゆだねることにより達成され得る。
本発明の方法により達成されるマクロライドにおける不純物の低下は、下記に記載されるHPLCによりモニターされ得る。
カラム: ZORBAX SB-C18 75 x 4.6 mm ; 3.5μm
プレ−カラム:SymmetryShieldRepp18 3.9 x 20 mm ; 5μm
溶離液: A:2000mlのメスフラスコ中で200mlのアセトニトリルを測定し、次に蒸 留水によりその体積を、合計2000mlの体積に希釈する。次に、100μlの 50%酢酸を添加する。
B:2000mlのアセトニトリルに100μlの50%酢酸を添加する。
検出波長: 210nm
注入された体積: 20μl
サンプルの溶媒: アセトニトリル
カラムユニットの温度: 60℃
分析時間: 27分
タクロリマスの滞留時間:約14分
不純物タクロリマス(RRT1.00)の滞留時間は、マスコマイシンに対してであり、そしてクロマトグラムにおける全てのピークの面積に対する面積%として表わされる。
本発明の方法は、次の非制限的例により例示され得る。
面積%とは、上記に記載される方法により得られるHPLCクロマトグラムの面積%を言及する。
下記方法を、28〜32℃で行った。
カラム(約100Lの湿った吸着樹脂)を充填するために水:THFを用いてのカラム(直径45cm)における吸着樹脂(Amberlite(商標)×AD1180)の層を調製した。
集められた負荷装填物を、湿った吸着樹脂層の上部に、層として負荷した(並置した)。
主要画分から単離された生成物は、約0.1面積−%のRRT0.95及び約1.7面積−%のRRT1.25を有した。
プレ−画分から単離された生成物は、約3面積−%のRRT0.95及び約0.3面積−%のRRT1.25を有した。
例1の一般的方法を反復し、溶離液組成及び流速の効果を調べた。
それらの実験を通して、溶出流速の低下はクロマトグラフィーの分離効率を高めることが確立された。溶出流速の上昇は、クロマトグラフィーの効率を低める。25cm/cm2・時の流速(6.9〜8.2cm/cm2・時の代わりに)は、効率の有意な低下をもたらしたが、しかし例1に記載される画分の性質を有する主要画分が集められた。
31体積%のTHFを有する溶出液が使用される場合、タクロリマスの溶出時間は高められた。言及される溶出液濃度(31、33、34,40体積%のテトラヒドロフラン)は、溶媒濃度の上昇を伴わないで、タクロリマスの溶出のために使用できることが見出された。
面積%とは、上記に記載される方法により得られるHPLCクロマトグラムの面積%を言及する。
下記方法を、20〜25℃で行った。
カラム(約550mlの湿った吸着樹脂)を充填するために水を用いてのカラム(直径3.2cm)における吸着樹脂(Diaion SP 207)の層を調製した。
タクロリマス溶液を、湿った吸着樹脂層の上部に層として負荷した。
カラムを、アセトニトリル/水リン酸(600:400:1)から製造された、約8Lの溶出液により溶出した。溶出速度は90ml/時であった。
記載される精製工程は、ジヒドロタクロリマスの低下のために適切である。好ましくは、溶離液は、約30〜70%、好ましくは約40〜65%のアセトニトリル含有率を有する。
記載される精製工程は、例1及び2により記載される工程の効率を高める。
2つのカラムを、例1に従ってクロマトグラフィー処理のために調製した。クロマトグラフィー処理の前、3000gの活性物質含有タクロリマスを、次の方法に従って、吸着樹脂XAD1180上に吸着した。タクロリマスを、15Lのアセトンに溶解した。吸着樹脂(33L)を、前記溶液に添加し、そして90Lの水を、連続した攪拌下で前記溶液/樹脂混合物にゆっくり添加した。吸着樹脂の負荷装填物を、第1のカラムに含まれる吸着樹脂の上部に層として添加した(並置した)。
95番目の画分が溶出した後、第1のカラムを分離し、そして溶出を第2カラムに対してのみ続けた。精製された適切な画分を組合した。
出発物質は、約0.5面積%のマスコマイシン(RRT0.95)及び約1.3%のジヒドロタクロリマス(RRT1.25)を含んだ。生成された結晶は、0.1面積%以下のアスコマイシン及び約0.4面積%のジヒドロタクロリマスを含んだ。
タクロリマスを、水:テトラヒドロフラン(67体積:33体積)混合物に溶解した。達成される溶媒濃度は約30g/lであった。その溶液を、吸着樹脂XAD1180上に通した。吸着樹脂は、タクロリマスを、吸着した。
吸着の後、タクロリマスの溶出を、例1におけるようにして続けた。
タクロリマスを、水:テトラヒドロフラン(67体積:33体積)混合物に溶解した。達成される溶媒濃度は約30g/lであった。その溶液を、吸着樹脂HP20上に通した。吸着樹脂は、タクロリマスを、吸着した。
吸着の後、タクロリマスの溶出を、例1におけるようにして続けた。
下記方法を、28〜32℃で行った。
カラム(約100Lの湿った吸着樹脂)を充填するために水:THFを用いてのカラム(直径45cm)における吸着樹脂(Amberlite(商標)×AD1180)の層を調製した。
水(86L)を、吸着樹脂(Amberlite(商標)×AD1180;9L)が攪拌により懸濁される、アセトニトリル(10L)中、タクロリマス(1227g)の溶液に、攪拌しながらゆっくりと添加した。使用されるアスコマイシンはRRT1.00を含んだ。水の添加が完結した後、吸着樹脂の負荷装填物を、濾過により集めた。
カラムをまず、THF/水(33体積%のTHF)から製造された第1溶離液約1800Lにより溶出した。次に、カラムを、THF/水(40体積%のTHF)から製造された第2溶離液により溶出した。溶出速度は、約11〜13L/時(6.9〜8.2cm/時)であった。アスコマイシンを含む約460Lの主要画分を集めた。アスコマイシンを含むプレ−画分約80Lを集めた。
主要画分(460L)を、リン酸(85%、460ml)と共に組合し、そして約230Lの体積に減圧下で濃縮した。濃縮物を1日間、周囲温度で保持した。結晶を、ヘキサンにより洗浄し、そして40℃で乾燥した。
2つのカラムを、例1に従ってクロマトグラフィー処理のために調製した。クロマトグラフィー処理の前、3000gの活性物質含有アスコマイシンを、次の方法に従って、吸着樹脂XAD1180上に吸着した。アスコマイシンを、15Lのアセトンに溶解した。吸着樹脂(33L)を、前記溶液に添加し、そして90Lの水を、連続した攪拌下で前記溶液/樹脂混合物にゆっくり添加した。吸着樹脂の負荷装填物を、第1のカラムに含まれる吸着樹脂の上部に層として添加した(並置した)。
95番目の画分が溶出した後、第1のカラムを分離し、そして溶出を第2カラムに対してのみ続けた。精製された適切な画分を一緒にした。
下記方法を、28〜32℃で行った。
カラム(約100Lの湿った吸着樹脂)を充填するために水:THFを用いてのカラム(直径45cm)における吸着樹脂(Amberlite(商標)×AD1180)の層を調製した。
水(86L)を、吸着樹脂(Amberlite(商標)×AD1180;9L)が攪拌により懸濁される、アセトニトリル(10L)中、シロリマス(1227g)の溶液に、攪拌しながらゆっくりと添加した。使用されるシロリマスは不純物を含んだ。水の添加が完結した後、吸着樹脂の負荷装填物を、濾過により集めた。
カラムをまず、THF/水(33体積%のTHF)から製造された第1溶離液約1800Lにより溶出した。次に、カラムを、THF/水(40体積%のTHF)から製造された第2溶離液により溶出した。溶出速度は、約11〜13L/時(6.9〜8.2cm/時)であった。シロリマスを含む約460Lの主要画分を集めた。シロリマスを含むプレ−画分約80Lを集めた。
主要画分(460L)を、リン酸(85%、460ml)と共に組合し、そして約230Lの体積に減圧下で濃縮した。濃縮物を1日間、周囲温度で保持した。結晶を、ヘキサンにより洗浄し、そして40℃で乾燥した。
2つのカラムを、例1に従ってクロマトグラフィー処理のために調製した。クロマトグラフィー処理の前、3000gの活性物質含有シロリマスを、次の方法に従って、吸着樹脂XAD1180上に吸着した。シロリマスを、15Lのアセトンに溶解した。吸着樹脂(33L)を、前記溶液に添加し、そして90Lの水を、連続した攪拌下で前記溶液/樹脂混合物にゆっくり添加した。吸着樹脂の負荷装填物を、第1のカラムに含まれる吸着樹脂の上部に層として添加した(並置した)。
95番目の画分が溶出した後、第1のカラムを分離し、そして溶出を第2カラムに対してのみ続けた。精製された適切な画分を一緒にした。
下記方法を、28〜32℃で行った。
カラム(約100Lの湿った吸着樹脂)を充填するために水:THFを用いてのカラム(直径45cm)における吸着樹脂(Amberlite(商標)×AD1180)の層を調製した。
水(86L)を、吸着樹脂(Amberlite(商標)×AD1180;9L)が攪拌により懸濁される、アセトニトリル(10L)中、エベロリマス(1227g)の溶液に、攪拌しながらゆっくりと添加した。使用されるエベロリマスは不純物を含んだ。水の添加が完結した後、吸着樹脂の負荷装填物を、濾過により集めた。
カラムをまず、THF/水(33体積%のTHF)から製造された第1溶離液約1800Lにより溶出した。次に、カラムを、THF/水(40体積%のTHF)から製造された第2溶離液により溶出した。溶出速度は、約11〜13L/時(6.9〜8.2cm/時)であった。エベロリマスを含む約460Lの主要画分を集めた。エベロリマスを含むプレ−画分約80Lを集めた。
主要画分(460L)を、リン酸(85%、460ml)と共に組合し、そして約230Lの体積に減圧下で濃縮した。濃縮物を1日間、周囲温度で保持した。結晶を、ヘキサンにより洗浄し、そして40℃で乾燥した。
2つのカラムを、例1に従ってクロマトグラフィー処理のために調製した。クロマトグラフィー処理の前、3000gの活性物質含有エベロリマスを、次の方法に従って、吸着樹脂XAD1180上に吸着した。エベロリマスを、15Lのアセトンに溶解した。吸着樹脂(33L)を、前記溶液に添加し、そして90Lの水を、連続した攪拌下で前記溶液/樹脂混合物にゆっくり添加した。吸着樹脂の負荷装填物を、第1のカラムに含まれる吸着樹脂の上部に層として添加した(並置した)。
95番目の画分が溶出した後、第1のカラムを分離し、そして溶出を第2カラムに対してのみ続けた。精製された適切な画分を一緒にした。
下記方法を、28〜32℃で行った。
カラム(約100Lの湿った吸着樹脂)を充填するために水:THFを用いてのカラム(直径45cm)における吸着樹脂(Amberlite(商標)×AD1180)の層を調製した。
水(86L)を、吸着樹脂(Amberlite(商標)×AD1180;9L)が攪拌により懸濁される、アセトニトリル(10L)中、ピメクロリマス(1227g)の溶液に、攪拌しながらゆっくりと添加した。使用されるピメクロリマスは不純物を含んだ。水の添加が完結した後、吸着樹脂の負荷装填物を、濾過により集めた。
集められた負荷装填物を、湿った吸着樹脂層の上部に、層として負荷した(並置した)。
主要画分(460L)を、リン酸(85%、460ml)と共に組合し、そして約230Lの体積に減圧下で濃縮した。濃縮物を1日間、周囲温度で保持した。結晶を、ヘキサンにより洗浄し、そして40℃で乾燥した。
2つのカラムを、例1に従ってクロマトグラフィー処理のために調製した。クロマトグラフィー処理の前、3000gの活性物質含有ピメクロリマスを、次の方法に従って、吸着樹脂XAD1180上に吸着した。ピメクロリマスを、15Lのアセトンに溶解した。吸着樹脂(33L)を、前記溶液に添加し、そして90Lの水を、連続した攪拌下で前記溶液/樹脂混合物にゆっくり添加した。吸着樹脂の負荷装填物を、第1のカラムに含まれる吸着樹脂の上部に層として添加した(並置した)。
95番目の画分が溶出した後、第1のカラムを分離し、そして溶出を第2カラムに対してのみ続けた。精製された適切な画分を一緒にした。
Claims (48)
- マクロライドを、そこにおける不純物から分離するための方法であって、
a)初期レベルの不純物を有するマクロライドの負荷装填物を供給し、
b)吸着樹脂層に前記負荷装填物を充填し、
c)水、及びテトラヒドロフラン及びアセトニトリルから選択された有機溶媒を含んで成る溶離液により前記負荷された吸着樹脂層を溶出し、溶出液を得、そして
d)前記マクロライドを含んで成る溶出液の少なくとも1つの画分を集める段階を含んで成る方法。 - 前記マクロライドの負荷装填物がさらに、吸着樹脂の負荷部分を含む請求項1記載の方法。
- 前記負荷装填物が、前記溶液と抗−溶媒との組合せを包含する段階において、有機溶媒中、その溶液から前記負荷部分上に沈着される請求項2記載の方法。
- 前記有機溶媒が、テトラヒドロフラン、アセトン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、n−ブタノール、n−プロパノール、イソ−プロパノール、エステル及び二極性非プロトン性溶媒から成る群から選択される請求項3記載の方法。
- 前記有機溶媒が、テトラヒドロフラン、アセトン及びアセトニトリルから成る群から選択される請求項4記載の方法。
- 前記抗−溶媒が、水、直鎖又は枝分れ鎖のアルカン、又はシクロアルカンから成る群から選択される請求項3記載の方法。
- 前記抗−溶媒が水である請求項6記載の方法。
- 組合わされた抗−溶媒に対する組合された溶液の割合が、40%又はそれ以下である請求項3記載の方法。
- 初期レベルの不純物よりも低い最終レベルの不純物を有するマクロライドを、少なくとも1つの画分から単離する段階をさらに含んで成る請求項1〜8のいずれか1項記載の方法。
- 前記単離が、低められた圧力及び約70℃又はそれ以下の温度で少なくとも1つの画分を濃縮する段階を含んで成る請求項9記載の方法。
- 前記温度が、約60℃又はそれ以下である請求項10記載の方法。
- 前記圧力が、約760mmHgである請求項10記載の方法。
- 濃縮の前、少なくとも1つの画分と無機酸とを組合す段階をさらに含んで成る請求項10記載の方法。
- 前記無機酸が、リン酸である請求項13記載の方法。
- 前記酸の量が、溶離液1L当たり1〜約10mlである請求項13記載の方法。
- 前記単離が、少なくとも1つの溶離液画分と抗−溶媒とを組合す段階を含んで成る請求項9記載の方法。
- 前記組合せの前、少なくとも1つの溶出液画分を、減圧下で濃縮する請求項16記載の方法。
- 前記吸着樹脂が、高網状樹脂である請求項1〜17のいずれか1項記載の方法。
- 前記高網状樹脂が、Amberlite(商標) XAD樹脂及びDiaion吸着樹脂から成る群から選択される請求項18記載の方法。
- 前記高網状樹脂が、Amberlite(商標) XAD1180である請求項19記載の方法。
- 前記吸着樹脂層が、カラムに閉じこめられる請求項1〜20のいずれか1項記載の方法。
- 前記少なくとも1つの画分において集められた溶出液の体積が、前記負荷装填物に最初に存在するマクロライドの約60〜約90重量%を含んで成る請求項1〜21のいずれか1項記載の方法。
- 前記溶離液の流速が、約25cm/時以下である請求項1〜22のいずれか1項記載の方法。
- 前記溶離液の流速が、約15cm/時以下である請求項23記載の方法。
- 前記マイクロライドが、タクロリマス(tacrolimus)、アクソマイシン(acsomycin)、シロリマス(sirolimus)、エベロリマス(everolimus)及びピメクロリマス(pimecrolimus)から成る群から選択される請求項1〜24のいずれか1項記載の方法。
- 前記マクロライドが、タクロリマスである請求項25記載の方法。
- 前記溶離液が、約20〜約50体積%のテトラヒドロフランを有する、テトラヒドロフラン及び水の混合物を含んで成る請求項26記載の方法。
- 前記溶離液が、約31〜約40体積%のテトラヒドロフランを有する請求項27記載の方法。
- 前記溶離液が、約33〜約35体積%のテトラヒドロフランを有する請求項28記載の方法。
- 前記溶離液が、約30〜約70体積%のアセトニトリルを有する、アセトニトリル及び水の混合物を含んで成る請求項26記載の方法。
- 前記溶離液が、約40〜約65体積%のアセトニトリルを有する請求項30記載の方法。
- 前記溶離液が、溶離液1体積部当たり約0.003体積部までの無機酸を含む請求項1〜31のいずれか1項記載の方法。
- 前記無機酸が、リン酸であり請求項32記載の方法。
- 前記マクロライドが、アスコマイシンである請求項25記載の方法。
- 前記マクロライドが、シロリマスである請求項25記載の方法。
- 前記マクロライドが、エベロリマスである請求項25記載の方法。
- 前記マクロライドが、ピメクロリマスである請求項25記載の方法。
- 前記負荷装填物が、高網状システムにおける吸着樹脂の負荷部分上に負荷される請求項2〜37のいずれか1項記載の方法。
- 少なくとも1つの追加の吸着樹脂層が、段階bの吸着樹脂層に連結される請求項1記載の方法。
- 追加の一連の溶離液画分の後、段階bの樹脂層が切断される請求項39記載の方法。
- タクロリマスを、そこにおける不純物マスコマイシン及びジヒドロタクロリマスから分離するための方法であって、
a)高網状樹脂である吸着樹脂の負荷部分上に初期レベルの不純物マスコマイシン及びジヒドロタクロリマスを有するタクロリマスの負荷装填物を供給し、
b)吸着樹脂層に対して、タクロリマスの負荷装填物を担持する負荷部分を並置し、
c)前記負荷部分及びそれに対して並置される層を、水、及びテトラヒドロフラン及びアセトニトリルから選択された有機溶媒を含んで成る溶離液により溶出し、溶出液を得、
d)溶出液の少なくとも1つの画分を集め、そして
e)前記少なくとも1つの画分から、初期レベルの不純物よりも低い最終レベルの不純物アスコマイシン及びジヒドロタクロリマスを有するタクロリマスを単離する段階を含んで成る方法。 - 前記溶離液が、約20〜約50体積%のテトラヒドロフランを有する、テトラヒドロフラン及び水の混合物を含んで成る請求項41記載の方法。
- 前記溶離液が、約31〜約40体積%のテトラヒドロフランを有する、テトラヒドロフラン及び水の混合物を含んで成る請求項42記載の方法。
- 前記混合物が、約33〜約35体積%のテトラヒドロフランを有する請求項43記載の方法。
- 前記溶離液が、約30〜約70体積%のアセトニトリルを有する、アセトニトリル及び水の混合物を含んで成る請求項41記載の方法。
- 前記溶離液が、約40〜約65体積%のアセトニトリルを有する請求項45記載の方法。
- 前記溶離液が、溶離液1体積部当たり約0.003体積部までの無機酸を含む請求項41記載の方法。
- 前記無機酸が、リン酸であり請求項47記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
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