BG107958A - Продукти от стероидни хормони и методи за получаването им - Google Patents
Продукти от стероидни хормони и методи за получаването им Download PDFInfo
- Publication number
- BG107958A BG107958A BG107958A BG10795803A BG107958A BG 107958 A BG107958 A BG 107958A BG 107958 A BG107958 A BG 107958A BG 10795803 A BG10795803 A BG 10795803A BG 107958 A BG107958 A BG 107958A
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- lactose
- excipient
- norgestimate
- mixture
- steroid hormone
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
- A61K31/567—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in position 17 alpha, e.g. mestranol, norethandrolone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
- A61K31/568—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
- A61K31/569—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone substituted in position 17 alpha, e.g. ethisterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
- A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/18—Feminine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/30—Oestrogens
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Изобретението се отнася до продукти на стероидни хормони, като орални контрацептиви, съдържащи най-малко един стероиден активен ингредиент, смесен с ексипиент. Продуктите са с подобрени разтворимост и скорост на освобождаване. Изобретението се отнася и до методи за получаването на посочените продукти от стероидни хормони, като хормонът и ексипиентът се подлагат на въздействието на достатъчно механична енергия за образуване на прахообразна смес, в която хормонът е стабилизиран от ексипиента в практически некристална форма. а
Description
Настоящето изобретение се отнася за продукти от стероидни хормони, съдържащи най-малко един стероиден активен градиент, смесен с ексипиент и притежаващ подобрена разтворимост и скорост на освобождаване. По-специално, изобретението предлага един орален контрацептивен продукт с подобрен профил на разтворимост. Освен това, изобретението се отнася за методи за получаване на такива продукти от стероидни хормони, както с използване на разтворители, така и без използване на разтворители.
Терминът “продукт от стероидни хормони” се използва тук за физически дискретна единица, която е подходяща като неделима доза за човек-приемник. Продуктът съдържа определено количество от поне един стероиден активен ингредиент, който ефективно предизвиква желания ефект. Примери за такива продукти са таблетки, капсули, хапчета или точни количества прах.
Предшестващо състояние на техниката
Оралните контрацептиви се появяват в началото на шестдесетте години на миналия век. Оттогава стават известни и достъпни различни начини за контролиране на овулацията и контрацепция чрез прилагане на хормони. Обикновено оралните контрацептивни състави съдържат естроген и прогестин. Освен тези стероидно активни ингредиенти съставът може да съдържа ексипиент като различни форми на лактоза, добавки и пъПнИтйии ‘като: предварително желатинизирано нишесте и магнезиев стеарат, и оцветител като лак от алуминиев оксид.
От дълги години за получаването на търговски количества продукти от стероидни хормони като оралните контрацептиви със стероидни активни ингредиенти се използват процеси с разтворители, наричани тук “мокри процеси”. Съгласно един много известен процес активният ингредиент, например стероиден хормон, се разтваря в подходящ летлив разтворител и се разпръсква върху слой от прахообразен фармацевтично допустим ексипиент докато се достигне желаната концентрация активен ингредиент за единица тегло. Най-общо, използваният разтворител е съвместим с активния ингредиент и избрания ексипиент и може да се отстрани при условия, които не разрушават активния ингредиент. Особено подходящи разтворители за употреба с активни ингредиенти от стероидни хормони са алкохоли като метанол, етанол и пропанол, кетони като ацетон, въглеводороди като етилен хлорид и хлороформ, и смеси от един или повече от тези разтворители с вода. Разтворът се разпръсква върху прахообразен слой на ексипиента в подходящ процесор като V-смесител с интензифицираща преграда или процесор с кипящ слой. След това разтворът и прахът се смесват щателно в процесора за да се постигне равномерно диспергиране на активния ингредиент в ексипиента. След смесването разтворителят се отстранява чрез прилагане на топлина и/или вакуум за получаване на суха смес.
В друга разновидност на мокър процес, която специалистите наричат мокро гранулиране с висока скорост на срязване, разтворителят не се разпръсква върху ексипиента, а • · · Λ · · · * ·· · • · · · · · · · · · вместо това се смесва адресно•f.fi^axo’o^pasfyin ексипиент в смесител с висока скорост на срязване. След смесването разтворителят се отстранява както е описано по-горе за получаване на суха смес.
Мокрият процес има много предимства, включително и получаването на смеси с равномерно разпределение на активния ингредиент, които имат минимално сегрегиране при обикновените условия на съхранение и манипулиране. Продуктите от стероидни хормони, които се получават от тези смеси се отличават с много добра хомогенност на съдържанието.
Главният недостатък на тези процеси, базирани на разтворители, е че в случаите на лоша разтворимост на стероидния активен ингредиент във вода обикновено се използват органични разтворители, които са вредни за околната среда. Тези разтворители често са опасни при работа с тях, освен вредата им върху природната среда при отделянето им в нея. Органите за опазване на здравето все повече се противопоставят на употребата на такива разтворители поради тяхната токсичност и мутагенност.
По тази причина се предпочитат сухото гранулиране или процеса на директно пресоване за активните ингредиенти, вместо процесите с употреба на органичен разтворител. Подобно сухо гранулиране и процес на директно пресоване ще се означава тук като “сух процес”. Сухият процес се състои обикновено от по-малко етапи отколкото мокрия процес на база разтворител и не изисква повишена температура, която би могла да намали потенцията на температурно чувствителните активни ингредиенти. Сухият процес е много подходящ също за продукти със стероидни хормони, които са чувствителни
• · · · · · към влага, каквато иуфг дрй ;^ежрия ·ξψορρ< чрез водно гранулиране. Отсъствието на скъпи органични разтворители и на стадий на изпаряване прави мокрия процес икономически по-привлекателен.
Патентът на САЩ № 5,382,434 предлага фармацевтични състави, които съдържат стероиди ( например, прогестин и/или естроген) и ексипиент (например, лактоза), получени без използване на разтворители. Съгласно ‘434 патента най-малко 80% от стероида трябва да бъде свързан с ексипиента и ексипиентът трябва да има нисък “портенциал на разделяне на сместа”, което е мярка за хомогенността на съдържанието. Есксипиентът се смесва със стероида до получаването на равномерна смес. Обаче, ‘434 патента не казва нищо за характеристиката на освобождаване на тези състави и обсъжда само механичното взаимодействие по време на операцията на смесване.
Специалистите знаят, че известните продукти от стероидни хормони имат различни недостатъци, които не се отнасят нито до мокрия, нито до сухия процес. Стероидите съществуват в различни полиморфни форми, които тук се дефинират като кристална, аморфна и солватна форми. В случая на мокър процес невъзможността да се идентифицира полиморфната(ите) форма(и) на потентния стероид(и), който се намира в продукта от стероиден хормон след отстраняването на органичния разтворител е потенциален проблем, както от гледна точка на физическата/химическата стабилност, така и от биофармацевтична гледна точка. За съжаление, известните методи със сух процес не могат да елиминират напълно потенциалното наличие на полиморфни форми.
·· 9 ζ 99 ·«·· · ···· • «••з** * · · · • · · ··· · · · ·· · · · · · ··· ·
Освен това, продуктитеют с»тер®иднй· хормони, получени чрез мокър или сух процес, могат да създават проблеми с бионаличността. Преди лекарството, което е прието орално като твърдо вещество, да се абсорбира, то трябва да се разтвори в стомашно-чревната среда, след което в разтворено състояние да се транспортира през стомашно-чревната лигавица в кръвния поток. Преди пускането на лекарствения продукт в търговската мрежа регулаторните органи изискват за определяне на бионаличността заместващ тест, при който да се установи, че най-малко 80% от активния ингредиент на продукта се разтваря за време до 60 минути във “физиологично подходяща” среда, т.е. среда за разтваряне за in vitro анализ. Стероидни състави с ниска доза, получени по познатите методи на мокро или сухо смесване, показват нежелана изменчивост на скоростта на освобождаване, която се измерва с методики за определяне на скоростта на разтваряне във водна среда, съдържаща повърхностно активно вещество. Особено при преминаване към производство в голям мащаб, съставите, съдържащи ниски дози стероид, произведени по метода на сухото смесване и предназначени за орални контрацептиви, обикновено проявяват по-ниски скорости на разтваряне или най-малкото имат невъзпроизводим профил на разтваряне.
Стерилните хормони като естроген и прогестин се използват също за хормоно-заместваща терапия (HRT). Продуктите от стероидни хормони, използвани за HRT, могат да съдържат до десет пъти по-голямо количество естроген и, обикновено, много по-малко количество прогестин в сравнение с оралните контрацептиви. Следователно, може да се очаква че при тези продукти ще се проявят подобни проблеми, свързани с разтварянето. Съответно, желателно е също и в случая на • 4 · z · · ···· * ·· ·· • · ♦ · Q · · · · · · ·· ····· · « · ·
HRT продуктите от стероидни‘мормони*»да‘«ее намалят или елиминират тези проблеми.
Кратко описание на изобретението
Изобретението предлага продукт от стероидни хормони с подобрени профил на разтваряне и профил на скорост на освобождаване. Продуктът съдържа най-малко един стероиден хормон в практически некристална форма в смес с основен ексипиент, където ексипиентът стабилизира стероида в неговата практически некристална форма. Разглежданите от изобретението хормонални продукти се характеризират с много благоприятна разтворимост. Предпочетен ексипиент е лактозата, въпреки че се разбира, че изобретението не е ограничено в това отношение и други известни на специалистите ексипиента могат да се използват като декстроза, фруктоза, сорбитол, ксилитол, захароза, манитол, декстрат, целулоза, нишесте и комбинации от два или повече от тях.
Продуктите от стероидни хормони на изобретението са особено полезни или като орални контрацептиви или като HRT продукти. В една предпочетена реализация на изобретението в този аспект продуктът от стероидни хормони е орален контрацептив, който съдържа от около 10 μg до около 50 pg естроген и/или от около 50 pg до около 300 pg прогестин. Предпочетено прогестинът е норгестимат, норгестрел, левоноргестрел, норетиндрон или дезогестрел, и естрогенът е етинил естрадиол, естрадиол, естопипат или местранол.
В друг аспект изобретението предлага метод за приготвяне на продукт от стероидни хормони, който се състои от получаване на смес от най-малко един стероиден хормон и •в ···· ····
ексипиент, за предпочитане*лактсг?а, и пршгагдае на механична енергия към тази смес, която е достатъчна за получаване на прахообразна смес на стероид/ексипиент, в която стероидът е стабилизиран от ексипиента в практически некристална форма. За предпочитане е на сместа да се приложи най-малко 0.1 hpmin/kg механична енергия. Всеки метод за високо енергетична обработка може да се приложи за получаване на достатъчно механична енергия в процеса от изобретението. Предпочетен метод за прилагане на достатъчно механична енергия е високо енергетичното смесване на лактозата и стероида, но могат да се използват и други известни на специалистите методи като съвместно смилане или смилане на готовата смес.
Предпочетено съотношение на стероидния хормон към ексипиента при изготвянето на сместа е от около 1/1 до около 1/10. Обаче, трябва да се разбира, че изобретението не се ограничава с това отношение и в зависимост от желаната концентрация на хормона в крайния продукт могат да се използват и други съотношения хормон/ексипиент. Обикновено съотношението на стероид към ексипиент в сместа е същото като това, което се изисква за крайния продукт. Възможно е също да се приготви начална смес от стероиден хормон и ексипиент и впоследствие да се добави допълнително ексипиент за да се получи крайната смес. Тогава крайната смес се подлага на високо енергетична обработка с прилагане на достатъчна механична енергия както се изисква от изобретението.
В една предпочетена реализация на изобретението сместа стероид/ексипиент се образува с помощта на стандартно мокро смесване. Например, приготвя се разтвор на най-малко един стероиден хормон в подходящ разтворител и след това се • · ·*·· • · ·“·’”♦· о · · · • J ; ; · разпръсква върху прахообразния· ексипие^Т...’Разтворът и ексипиентът се смесват в подходящ смесител за да се
гарантира равномерно разпределяне на разтвора в ексипиента. Получената смес се суши като се отстранява разтворителя чрез прилагане на топлина и/или вакуум. След това се прилага механична енергия към сместа както е описано по-горе за да се получи прахообразна смес от стероид/ексипиент. В друга предпочетена реализация на изобретението стероидът и ексипиентът се смесват чрез стандартна суха обработка и след това се прилага механична енергия към сместа, както е описано по-горе, в резултат на което се получава прахообразната смес от стероид/ексипиент.
Подробно описание на изобретението
Използваните тук термини имат значението, описано подолу, с изключение на случаите, когато контекстът ясно показва различно значение:
“Лоша “ или “слаба” разтворимост се отнася за вещества които се разтварят много малко или са неразтворими съгласно следните USP дефиниции.
USP описателен термин | : Част разтворител, необходима за 1 част разтворено вещество | Еквивалент mg/mL |
Умерено разтворим | от 30 до 100 | 33.3 mg/mL - 10 mg/mL |
Слабо разтворим | от 100 до 1000 | 10 mg/mL - 1 mg/mL |
Много слабо разтворим | от 1000 до 10000 | 1 mg/mL - 0.1 mg/mL |
Практически неразтворим или неразтворим | 10000 и повече | <0.1 mg/mL |
• · · · · ·
-- ж · · а ’ · “Еднородност на съдържанието” означава“ относително стандартно отклонение в съдържанието на активен ингредиент
1.5 %, за предпочитане 1.0 % и най-предпочетено 0.5 %.
Както е казано по-горе, известно е че стероидните хормони като естрогените и прогестините могат да съществуват в различни форми на твърдото състояние и специфичната форма на стероида може съществено да промени свойствата му като скорост на разтваряне и физическа/ химическа стабилност. Увеличаването на скоростта на разтваряне и степента на разтваряне, както и повишената физическа/химическа стабилност са две потенциални следствия от модифицирането на стабилната кристална форма на тези стероидни хормони. Най-общо, некристалната форма с по-висока енергия би имала повишена скорост на разтваряне в сравнение с по-стабилната кристална форма, имаща по-ниска енергия.
Подобен е случаят с някои ексипиенти като лактозата. Лактозата обикновено се използва като ексипиент в таблетки и капсули. Предлаганите търговски продукти от лактоза имат асортимент от марки, включващи безводна а лактоза, сх лактоза монохидрат, безводна β лактоза и изсушена чрез разпръскване лактоза. Изсушената чрез разпръскване лактоза (например., FAST-FLO лактоза от Foremost Farms, Baraboo, Wi) се предпочита обикновено като ексипиент в директно пресовани състави, поради нейните превъзхождащи качества по отношение на течливост и компресия. Тази марка лактоза съдържа предимно чиста лактоза монохидрат в комбинация с некристална лактоза. Morita et al., Physiochemical Properties of ; ·’ CO’ : : .· . ; .· • · ··· · · i · ·· ·
Crystalline Lactose, II. Effect of Crystallinity on Mechanical and
Structural Properties, Chem. Pharm. Bull., Vol. 32, p. 4076 (1984).
Некристалното състояние е метастабилно по природа и рекристализапията до термодинамично по-стабилната форма е неизбежна. Известна е склонността на некристалната лактоза да рекристализира бързо при излагане в среда с относителна влажност по-голяма или приблизително 60 %. Sebhatu et al./'Assessment of the Degree of Disorder in Crystaline Solids by Isothermal Microcalorimetry International Journal of Pharma-
ceuticals, Vol. 104, p. 135 (1994). Обаче, при много лекарствени вещества този процес може да бъде забавен чрез добавяне на такива вещества като микрокристална целулоза, поливинилпиролидон или лимонена киселина. Buckton et al.,The Influence of Additives on the Recrystallization of Amorphous Spray-Dried Lactose, International Journal of Pharmaceuticals, Vol. 121, p. 81 (1995).
Обикновено се използват различни операции при производството на традиционните продукти от стероидни хормони като смилане, смесване, мокра гранулация, сушене и пресоване. Всеки процес изисква прилагане на механична и/или термична енергия върху системата. Следователно, съществува потенциална възможност за модифициране на свойствата на различните форми на твърдо състояние на стероидните активни ингредиенти и на ексипиентите. Huttenraunch, et al./'Mechanical Activation of Pharmaceutical Systems, Pharmaceutical Research, Vol. 2, p. 302 (1985). Както e отбелязано по-горе, тези промени могат да изменят съществено свойствата като скорост на разтваряне и степен на разтваряне, както и физическата/химическата стабилност (например, превръщане в различни форми на твърдото състояние, • · · · хидролиза и т.н.). Увеличаване йа скоростта’·и’ степента на разтваряне и намаляване на физическата/химическата стабилност са две потенциални следствия от модифициране на стабилната кристална форма на материала. Но е твърде желателно увеличаването на скоростта на разтваряне и същевременно подобряване или най-малкото запазване на физическата/химическата стабилност. Вероятността да се наблюдават такива модификации на кристалната форма по време на производството на дозиращите форми е директно свързана със склонността на всеки ингредиент да съществува в различни полиморфни форми.
Норгестиматът е потентен прогестатиращ агент. Пълното изследване на полиморфния потенциал на това вещество показва съществуването на най-малко две форми на твърдото състояние, стабилна кристална форма и относително по-високо енергетична некристална форма. Известно е също, че повисоко енергетичната некристална форма на лактозата присъства заедно със стабилната кристална форма, която обикновено се използва за производството на таблетки. Подобно на лактозата, по-високо енергетичната некристална форма на норгестимата може да се получи с помощта на физически или механически процеси. Настоящите изобретатели са установили, че некристалният прогестимат може да се получи физически от разтвор след бързо изпарение на различни органични разтворители. Лабораторните опити ясно показват, че некристалният норгестимат може да се получи също чрез смилане в топкова мелница. След пет минути смилане се наблюдава видимо намаляване на кристалността. Вземайки предвид относително лесното модифициране на кристалната структура чрез въздействие на
механична енергия, както *и присъщото «’бъДържание на некристална лактоза в обичайните лактозни препарати, се допуска, че съвместното смилане на лактоза и норгестимат може да доведе до образуването на твърд разтвор. Теоретично този твърд разтвор се състои от некристален норгестимат, който е солюбилизиран в некристалните домени на лактозата, в резултат на което се получава състав, проявяващ по-голяма скорост на разтваряне и вероятно подобрена физическа/ химическа стабилност.
По тази причина изследователските усилия са били насочени към получаване на некристална форма на норгестимата в присъствие или отсъствие на лактоза чрез физическо и механическо обработване. Приготвени са различни смеси на норгестимат и лактоза. За да се постигне качествен или полу-количествен анализ, ингредиентите са смесени щателно в съотношения от 1:1 до 1:9 или чрез разтварянето им в смес на съразтворители, или чрез съвместно смилане. Количествено определяне на степента на кристалност е извършено с помощта на прахова рентгенова дифрактометрия (PXRD). Показано е, че минималното ниво кристален норгестимат в твърдата смес, което може да се определи, е приблизително 3 %.
Физическата стабилност на некристалния норгестимат и некристалната лактоза се анализират преди изследването на взаимодействието лекарство/ексипиент. Използват се условия за съхранение при стайна температура и различни влажности (% RH) от 0 %, 31 % и 76 % RH. Пълна рекристализация на аморфния норгестимат се наблюдава след 3 дни при всички условия на изследване. Въз основа на тези данни е изследвана способността на лактозата да инхибира рекристализацията и да ·;,: ·· >
J J · · · .
··. ·..· :
стабилност подобрява • · •· •· •· ·· ·· физическата • · · · ·· • · · • · · • · · • · · · на **некристалния норгестимат.
Съвместното утаяване на норгестимата и лактозата FAST-FLO от смес на разтворителите етанол и вода се постига при изпаряване на разтворителите под намалено налягане. В присъствие на лактоза норгестиматът остава напълно аморфен за най-малко 32 дни при стайна температура в камера с 0 % RH. При същите условия в отсъствие на лактоза норгестиматът рекристализира за 3 дни. Както може да се очаква, PXRD С анализът на смесите 1:1 и 1:9 норгестимат : FAST-FLO лактоза, получени по същия начин, показва рекристализация на лактозата за 1 час при 75% RH. Това се очаква, защото некристалната лактоза започва бърза рекристализация при 60% RH. Sebhatu et al., supra. Ho при тази относително висока влажност норгестиматът остава частично некристален за наймалко 6 дни. Фактът, че норгестиматът остава в некристална форма след рекристализацията на лактозата означава, че двете съединения са смесваеми в твърдо състояние. Тези резултати потвърждават допълнително предположението, че между норгестимата и лактозата се образува метастабилен твърд разтвор когато са разтворени във водно-алкохолна система и след това са съутаени.
При опит да се имитира по-точно процеса, използван при производството на таблетки от стероидни хормони чрез сухо смесване, смес от 1:9 норгестимат/ FAST-FLO лактоза се смила за 20 минути в толкова мелница. PXRD анализът показва отсъствие на кристален норгестимат. Но не се наблюдава забележимо намаляване на кристалността на лактозата. Смляната смес се съхранява при стайна температура и 0 % RH и при 31 % RH и 40°С при 75 % RH. От визуално наблюдение ···· ~ · — ·· · · · · · се установява, че норгестиматът остава в н^ригтална форма в тази смес при стайна температура за най-малко 103 дни.
Рекристализацията на норгестимата при условия на увеличена температура/влажност започва между 54 и 82 дни. Тези данни също потвърждават предположението, че некристалната форма на норгестимата е стабилизирана физически от лактозата даже в отсъствие на измеримо модифициране на кристалността на лактозата. Може да се очаква също по-бързо разтваряне на
норгестимата от твърд разтвор, отколкото от кристалната форма.
При използване на общоприетия стандарт за разтваряне (USP Apparatus 2,75 rpm, 600 ml of 0.05% Tween 20) ca сравнени скоростите на разтваряне и степента на разтваряне на индивидуални образци на кристален и на некристален норгестимат. Не е изненадващо, че това предварително изследване показва разлика в отнасянията при разтваряне на двете форми на твърдо състояние на норгестимата. Резултатите от това изследване са представени по-долу в Таблица 1.
Таблица 1
Време на разтваряне (мин) | Аморфен норгестимат | Кристален норгестимат |
5 | 0.44 pg/ml | 0.43 pg/ml |
60 | 1.38 pg/ml | 0.81 pg/ml |
120 | 1.88 pg/ml | не е определена |
140 | не е определена | 1.36 pg/ml |
Определена е също скоростта на разтваряне и степента на разтваряне на норгестимата след съвместно смилане с лактозата при съотношение 1:9. PXRD показва, че • · ·· ··♦·
• · · · норгестиматът е станал некристален, докато лактозата е останала частично кристална след смилането. При използване на 100 ml обем от 0.05% Tween 20 като среда са определени характеристиките на разтваряне на норгестимата като функция от времето на съхранение при приблизително 40°С при 75% R.H. Чрез PXRJD е проследена кинетиката на рекристализация на образувания твърд разтвор. Както може да се очаква, лактозата рекристализира между 0 и 2 дни. Иницииране на рекристализация на норгестимата се забелязва след 17 до 22 дни. Норгестиматът остава частично кристален за най-малко 44 дни при прилагане на условия на съхранение за ускорена рекристализация. Резултатите от определянето са представени в Таблица 2.
Таблица 2
Време на разтваряне (мин) | Концентрация на норгестимат Време = 0 дни | Концентрация на норгестимат Време = 44 дни |
10 | 5.3 pg/ml | 2.4 pg/ml |
20 | 5.1 pg/ml | 5.2 pg/ml |
30 | 6.2 pg/ml | 6.5 pg/ml |
60 | 8.7 pg/ml | 5.9 pg/ml |
240 | 10 pg/ml | 6.7 pg/ml |
720 | 10.3 pg/ml | 7.3 pg/ml |
Тези данни показват, че разтворимостта на норгестимата в комбинация с лактоза (съотношение 1:9) се променя когато норгестимът започва да рекристализира от метастабилния твърд разтвор. Тези данни показват още, че механическата енергия потенциално влияе***вър^у ‘твърдото··състояние на норгестимата и лактозата в таблетките с норгестимат.
Разликите в отнасянията на разтваряне на норгестимата от таблетките, произведени чрез сухо смесване, както в пилотен мащаб, така и в производствен мащаб, могат също да бъдат определени. При сухо смесване в геометричен въртящ се смесител, снабден с лопати и прегради за допълнителна енергия на смесване, необходимата минимална механическа енергия, която трябва да се приложи, е 0.1 hp-min/kg. Прогестин от рода на норгестимата може да се комбинира с лактоза и добавки. Увеличаването на времето за обработка с използваните лопати или прегради, създава достатъчно енергия за произвеждането на формите от това изобретение. Резултатите от изследването на скоростите на разтваряне при две разно мащабни съоръжения са представени в Таблици За и ЗЬ. При увеличаване на скоростта на разтваряне, което е индиректна мярка за ролята на изобретението, данните показват по-високи нива на по-малко кристален прогестин колкото е по-голяма приложената енергия с времето. Отбелязана е също важността на скоростта на разтваряне като функция на времето на смесване. Резултатите от тази оценка са представени съответно в Таблици За и ЗЬ.
• · · ·
Таблица За
Пилотен мащаб Време на смесване (минути) | Процент норгестимат, разтворен за 20 минути |
2.5 | 74.9 |
5 | 78.4 |
10 | 85 |
20 | 88.5 |
30 | 97.4 |
33 | 93.6 |
Таблица ЗЬ
Производствен мащаб Време на смесване (минути) | Процент норгестимат, разтворен за 20 минути |
4.8 | 64.7 |
12 | 81.2 |
15 | 90.3 |
30 | 92.8 |
45 | 96.2 |
60 | 97.4 |
75 | 97.2 |
Както показват данните по-долу в Таблица 4, относителната стабилност на свойствата на разтваряне на таблетките, произведени чрез мокро смесване и съхранявани без защита при условия на ускорено въздействие, е също чувствителна спрямо промените в енергиите при смесване. Данните от Таблица 4 потвърждават също съществуването на високо енергетична форма на норгестимат в присъствие на лактоза. В Таблица 4 са показани също измененията в отнасянията при разтваряне когато формите се съхраняват при 40°С и 75 % RH. Подобно на данните, дадени в Таблица 2, свойствата на разтваряне зависят от условията на съхранение.
Но е очевидно също, : : ‘98.
*··* * · · · ··· · че подобнМ изменения·· зависят и от приложената енергия за смесване по време на процеса.
Таблица 4
Процент норгестимат, разтворен за 30 минути | ||
Време на смесване (минути) | Начално | 1 месец 40°С/ 75 % RH |
0 | 75.4 | 36 |
2* | 91 | 45 |
20 | 90.1 | 45 |
40 | 92.6 | 46 |
60 | 94.5 | 85 |
Въз основа на изложените по-горе изследвания е определено, че когато смес на ексипиент и стероиден активен ингредиент е подложена на въздействието на достатъчна механическа енергия, ексипиентът и стероидният активен ингредиент образуват по-малко кристална, по-високо енергетична композиция. Освен това, при благоприятни условия на смесване лактозният компонент стабилизира стероида във високо енергетично некристално състояние като така се предотвратява рекристализцията на стероида. Това е особено важно в случай на прогестин като норгестимат, който е твърде нестабилен в некристална форма и е склонен към бърза рекристализация. Високо енергетичният некристален стероиден активен ингредиент се разтваря по-лесно и е в състояние да поддържа желаната характеристика на разтваряне при различни условия на околна влажност и околна температура. Освен това е показано, че високо енергетичната смес стероид:лактоза има по-висока температура на рекристализация от температурата на същата стероидно•999 •· · 9 9 * · лактозна смес, която не е’била’подложена но’въздействието на високо енергетичното смесване и където компонентите на сместа остават в аморфно състояние (Таблица 7, Пример 3).
Както е отбелязано по-рано, предпочетено най-малко 0.1 (hp-min)/kg механична енергия е приложена на сместа, найпредпочетено е прилагането на най-малко около 0.12 (hpmin)/kg механична енергия. За да се приложи достатъчно механична енергия в процеса от изобретението, може да се приложи всеки метод за високо енергетична обработка. Предпочетен метод е високо енергетичното смесване да се извършва в апарат, който е в състояние да приложи необходимата енергия, която се изисква съгласно изобретението. Примери на такива апарати са геометричен въртящ се смесител с интензифицираща система, цилиндричен смесител със срязваща лопата или лентов смесител с подходящ енергетичен капацитет. Смесителните системи трябва да имат параметри, които са в състояние да създават необходимата съгласно изобретението енергия. Друга възможност за преработка, която може да се използва, е раздробяването или смилането. То се извършва в обичайните топкови мелници. Условията за смилане могат да варират в значителен интервал, като обикновено сместа се смила за време от 10-30 минути, за предпочитане около 20 минути, когато се използва малка мелничка с топка.
Въпреки че не е критично, за предпочитане е да се контролира влажността преди операцията на смесване до 55 % относителна влажност или по-ниска, за да се инхибира допълнително кристализацията на компонентите, и за предпочитане е смесването да се извършва при температура на околната среда.
rr ....... ; «...
Както също е споменато по-рано, към Сместа могат да се добавят допълнителни ингредиенти, за предпочитане е такива ингредиенти да се добавят към праха от ексипиент преди операцията на високо енергетичното смесване. Типичните ингредиенти, които се използват, са: (i) дезинтегранти като глини, алгинова киселина и алгинати, целулози като микрокристална целулоза, кроскармелоза, омрежени полимери като омрежен поливинилпиролидон (кросповидон) или омрежена натриева карбоксиметилцелулоза и калиев полакрилин, нишестета като натриев нишестен гликолат, нишесте и предварително желатинизирано нишесте; (ii) смазки като талк, магнезиев стеарат, калциев стеарат, стеаринова киселина, колоиден силициев диоксид, магнезиев карбонат, магнезиев оксид, калциев силикат; и (iii) оцветители като карамел, D&C и FD&C багрила. Други допълнителни ингредиенти са глиданти, пълнители, свързващи вещества и други подобни. Предходните допълнителни ингредиенти както и други ексипиента или добавки за преработка могат да се добавят, когато това се изисква, за да се получи подходящ материал за преработка в продукт от стероидни хормони.
Процесът на настоящето изобретение е най-подходящ за получаване на орални контрацептиви, съдържащи един или повече стероиди, за предпочитане прогестин, най-предпочетен е норгестиматът и/или естроген за предпочитане етинил естрадиол като активен ингредиент(и). Съгласно настоящето изобретение вместо с норгестимат орални контрацептиви могат да се приготвят с норгестрел, левоноргестрел, дезогестрел, 3кетодезогестрел или норетиндрон като прогестин. Оралните контрацептиви могат да съдържат и естрогенно съединение като β-естрадиол, етинил естрадиол, 17-сс етинил естрадиол, 3·♦·· метил етер естропипат иччеетрайЬл*. Този’цроцес може да се приложи и за получаване на различни фармацевтични състави, които съдържат като активен ингредиент материал с ниска до умерена разтворимост във вода и който съществува в различни полиморфни състояния, някои от които могат да се стабилизират чрез физическо взаимодействие с ексипиент като лактоза за получаване на по-бързо разтворим материал. Освен това, процесът е особено приложим за получаване на орални контрацептиви, съдържащи в комплект твърди орални дозиращи форми с различна потентност към даден активен ингредиент, както е описано по-горе. Друга възможност за използване на изобретението е да се получават HRT продукти, които също съдържат естроген и/или прогестин, като обикновено се различават от оралните контрацептиви по комбинациите на различни количества активни ингредиенти.
Следващите примери описват по-подробно изобретението и са предназначени за илюстрация без да ограничават обхвата му.
ПРИМЕР 1
Сухо смляна смес на аморфни лактоза/норгестимат
Аморфен норгестимат е получен чрез разтваряне на норгестимат (200 mg) в 5 ml (DCM) дихлорометан и 0.26 ml етанол (EtOH). Разтворът се филтрува през 0.2 цт филтър и разтворителят се изпарява под намалено налягане до получаването на аморфно твърдо вещество.
Смеси на норгестимат и лактоза в аморфна и кристална форми се смилат за 20 минути. Аморфното състояние на всеки ингредиент и на сместа се потвърждава чрез прахова ·· ·· * · · · 4 · ' рентгенова дифракция (P5iRD). ТЛу^татйур »са! описани подолу и са сумирани в Таблица 5.
Смес от кристален норгестимат : кристална лактоза (1:9) се смила в Wig-1-Bug мелница. Малка мелничка с топка позволява получаването на аморфен норгестимат с предимно кристална лактоза, докато с по-голяма мелница с преграда се получават и двата компонента като кристални материали. Смилането на 1:1 смес на кристален норгестимат : кристална лактоза позволява получаването на частично кристален норгестимат с преобладаващо кристална лактоза.
Смес от аморфен норгестимат и аморфна лактоза (1:9) също се смила. Получената твърда смес показва аморфна PXRD дифрактограма и за двата компонента. Смилането на 1:1 смеси на аморфен норгестимат и аморфна лактоза също дава некристални смеси.
Таблица 5: Получаване на аморфни норгестимат:лактоза чрез смилане
Метод“ | Норгестимат: лактоза | Проба No. | PXRD дифрактоb грама | PXRD дифракто- грама6 |
WLB (ЗОш) | 1:9С | 161-55-01d | C | C |
WLB (20т) | 1:1с | 256-33-16 | PC | C |
WLB (20т) | 1:9С | 256-33-036 | A | c |
WLB (20т) | l:lf | 268-25-01d | A | A |
WLB (20т) | ПГ | 314-10-01d | A | A |
WLB (20т) | 1:9* | 268-25-01d | A | A |
a. твърдото вещество се смила с Wig-L-Bug® (WLB) мелница за определено време в минути:
b. С=кристален: А=аморфен; РС=частично кристален.
c. и двете използвани проби са кристални.
d. използва се малка Wig-L-Bug® (WLB) мелничка с топка.
····
e.
f.
:: :23: .· ; : · използва се голяма Wig-L-Sug® (WLB) мелница ««преграда, и двете използвани проби са аморфни.
ПРИМЕР 2
Изследване на стабилността на аморфните материали
Това изследване показва, че аморфният норгестимат се стабилизира от лактозата в голям брой препарати от норгестимат:лактоза. Изследването на напрежението, както и термичният анализ (Пример 3) показват стабилизиране на норгестимата в сместа норгестимат:лактоза.
Аморфен норгестимат се получава от DCM:EtOH разтвор и неговата стабилност се изследва при различни влажности за да се установи базовата стабилност на норгестимата. С цел да се симулират лекарствени продукти се получават некристални смеси норгестимат:лактоза с помощта на следните четири метода: съвместно утаяване от EtOH:H2O, или 2-ΒιιΟΗ:Η2Ο, сушене чрез разпръскване върху аморфна лактоза, смилане на кристални смеси, или смилане на аморфни смеси. Физическата стабилност на некристалния норгестимат да устоява на рекристализация е изследвана също в отсъствие и в присъствие
на равно количество лактоза.
Материалите за всяка проба са получени както следва: Аморфен норгестимат
Норгестимат (200 mg) се разтваря в 5 mL DCM и 0.26 mL етанол. Разтворът се филтрува през 0.2 μιη филтър и разтворителят се изпарява под намалено налягане до получаването на аморфно твърдо вещество.
Аморфна лактоза • · · ft • « ft ft · ·
FAST-FLO лактоза (516 mg) се разтваря в 17 mL Н20 и се филтрува през 0.2 pm филтър, след което се лиофилизира до получаване на сух материал. Но полученото твърдо вещество е частично кристално.
Съвместно утаяване на норгестъшат/лактоза
Норгестимат (10 mg) и FAST-FLO лактоза (91 mg) се разтварят в 143 mL EtOH:H2O (3.56:1) и разтворът се филтрува през 0.45 pm филтър. Разтворителят се изпарява под намалено налягане до получаването на аморфно твърдо вещество.
Норгестимат (20 mg) и FAST-FLO лактоза (180 mg) се разтварят в 65 mL 2-бутанол:вода (68:32) и разтворът се филтрува през 0.2 pm филтър. Разтворителят се изпарява под намалено налягане при 30°С до получаването на некристално твърдо вещество.
Норгестимат (10 mg) и FAST-FLO лактоза (90 mg) се разтварят в 29 mL ACN:H2O (2.6:1) при 60°С и разтворът се филтрува през 0.2 pm филтър. Разтворителят се изпарява под намалено налягане при 35 °C до получаването на некристално твърдо вещество.
Сушене чрез разпръскване на норгестимат/лактоза
Аморфната лактоза се поставя в облодънна колба, която се включва към вакуумна помпа. Разтвор на норгестимат в 95:5
EtOH:H2O (0.5 mg/mL) се филтрува през 0.2 pm филтър и се _ „ ’ · ···· · с zLj · · · * е • · · · · · · • · · · · • · • · разпръсква в облодънната колба,’*съ*държа1ца·’лактозата при прилагане на вакуум. Разтворът на норгестимата, изсушен върху повърхността на лактозата, се втвърдява и се получава некристален норгестимат.
Разтвор на аморфна лактоза в метанол се нанася върху плака от силикагел за TLC (тънкослойна хроматография) и се наблюдава при облъчване с късовълнова УВ лампа. Наблюдава се едно УВ активно петно. Самата лактоза не показва УВ активни петна.
Смилане на норгестимат/лактоза
Норгестимат (50 mg) and FAST-FLO лактоза (450 mg) се поставят в Wig-L-Bug мелница и се смилат с преграда за 20 минути до получаването на некристален норгестимат.
Физическо смесване на норгестимат/лактоза
Норгестимат (2.2 mg) и лактоза (2.6 mg) се смесват с шпатула в чашка. Добавят се допълнителни количества лактоза (4.6 mg) и след това се смесват с шпатула още една минута. Това се : повтаря докато се прибави всичкото количество лактоза (9.0 mg, 2.6 mg, общо 18.8 mg).
Изследване на стабилността на аморфен материал
Чашка с малко количество аморфен материал се поставя в камера за влажност, в която има воден разтвор на сол и камерата се херметизира. През определени интервали от време пробата се анализира чрез PXRD.
PXRD
PXRD анализите се извършват с помощта на XRD-6000 рентгенов прахов дифрактометър при използване на Си Кос радиация (1.5406.А). Инструментът е снабден с рентгенова тръба с фино фокусиране. Волтажът и амперажът се нагласяват на 40 1<V и 40 mA, съответно. Отклонението и разсейването на петната е зададено на 1° и за получаваното петно е зададено 0.15 mm. Дифрактиралото лъчение се определя с Nal сцинтилационен детектор. Използва се тета/два пъти тета непрекъснат скан при 3/мин (0.4 сек/0.02 стъпка) от 2.5 до 40°
20. За да се провери калибровката на инструмента всеки ден се прави анализ на силициев стандарт. Всяка проба се анализира върху кварцов държател на пробата.
Таблица 6 сумира резултатите от изследването на стабилността. Данните показват, че симулираните лекарствени продукти от това изобретение имат по-добра физическа стабилност в сравнение със самия аморфен норгестимат. В отсъствие на лактоза аморфният норгестимат рекристализира за по-малко от 3 дни при 0 % относителна влажност и за помалко от 1 ден при 31 % и 76 % относителни влажности. Съвместните утайки от ЕЮН:Н2О или 2-ВиОН:Н2О показват стабилност (т.е. начало на рекристализация на норгестимата) до 90 дни или 25 дни, съответно, при 0 % RH. В смесите, които са сушени чрез разпръскване или смилани, норгестиматът остава практически некристален през целия период на изследването (97 дни) при 0 % или 31 % RH. Сместа, получена чрез смилане, показва най-добра стабилност при 76 % RH, стабилизирайки некристалният норгестимат до около 82 дни.
1:1 аморфната смес, получена чрез смилане,’показва частично кристален норгестимат, който остава частично кристален след 93 дни. От тези изследвания може да се заключи, че лактозата стабилизира норгестимата в предимно некристална форма.
Таблица 6: Стабилност на аморфен норгестимат
Аморфна проба | Метод | Стабилност на аморфния норгестимат | ||
0% RH | 31% RH | 76% RH | ||
норгестимат | изпаряване | <3 дни | <1 ден | <1 ден |
1:9 норгестимат:лактоза | съутаяване от EtOH:H2O | <90 дни | <1 ден | |
1:1 норгестимат:лактоза | съутаяване от EtOH:H2O | <7 ден | ||
1:9 норгестимат:лактоза | съутаяване от 2-ВиОН:Н2О | <25 дни | <6 дни | <1 ден |
1:9 норгестимат:лактоза | сушене чрез разпръскване от ЕЮН:Н2О | >97 дни | >97 дни | |
1:9 норгестимат:лактоза | смилане на кристална смес | >103 дни | >103 дни | >82 дни |
1:9 норгестимат:лактоза | смилане на аморфна смес | >93 дни | >93 дни | <1 ден |
1:1 норгестимат:лактоза | смилане на аморфна смес1’ | <1 ден1 | <1 ден' | <1 ден' |
ПРИМЕР 3
Смесите лактоза/норгестимат, получени в Пример 2, са изследвани с термичен анализ с помощта на конвенционална диференциална сканираща калориметрия (DSC).
Температура на остъкляване и екзотерма на кристализация
Аморфните материали имат температури на встъкляване (Tg), които отразяват физическата стабилност на аморфната форма. Определени са Tg стойностите на стабилизираните смеси, норгестимат:лактс«й’ (JW), \i.ha·индивидуални аморфни материали, които могат да дадат представа за стабилността на всяка смес, сравнена с тази на системата от един компонент. Измерванията на температурата на встъкляване обикновено се извършват по няколко пъти на една проба с DSC, за да се намерят оптималните условия за определяне на температурата на прехода встъкляване. Аморфната лактоза има добре изразен преход на встъкляване Tg при 114-115°С. Но аморфният норгестимат не дава добре възпроизводими стойности на Tg. Някои проби на аморфен норгестимат имат слабо изразено Tg при 122-123°С, докато други проби имат екзотерма на термограмата, която по всяка вероятност се дължи на кристализация на норгестимата. Всички проби от норгестимат имат подобни ендотерми при 226-228°С. Термичният гравиметричен анализ (TGA) показва бърза загуба на тегло при тази температура, следователно ендотермата над 220°С преди всичко отговаря на разлагане. Температурата на топене на кристалния норгестимат в Merck Index е при 214-218°С.
Друг използван DSC метод дава възпроизводимо термично отнасяне, съответстващо на кристализацията на норгестимата (Тс). Тази стойност Тс е използвана за определяне на стабилността на различните симулирани лекарствени продукти. Температурата Тс трябва да има по-висока стойност ако норгестиматът е стабилизиран от лактозата.
Симулираните лекарствени продукти показват липса или по-висока кристализация (Тс) в сравнение е чистия аморфен норгестимат (Таблица 7). Данните за Тс са в съответствие с данните за физическата стабилност, което доказва че стабилизирането на аморфния норгестимат се дължи на лактозата.
Таблица 7: Определяне на*Тс’А5 аморфни смеси··*
Проба | т 1 с |
Аморфен норгестимат | 105°С |
1:9 норгестимат:лактоза, съутаен от 2-ВиОН:Н2О | 164°С |
1:1 норгестимат:лактоза, съутаен от 2-ВиОН:Н2О | |
1:9 норгестимат:лактоза, изсушена чрез разпръскване | |
1:9 норгестимат:лактоза, получена чрез смилане | 132°С |
1:9 норгестимат:лактоза, получена чрез смилане | |
1:1 норгестимат:лактоза, получена чрез смилане | 126°С |
ПРИМЕР 4
Мокра/суха обработка
Прогестин като например норгестимат се разтваря в подходящ разтворител като метанол или етанол. След това разтворът се отлага върху прахообразен слой от лактоза и няколко други добавки. Отлагането представлява създаване на капчици от разтвора, които се разпръскват върху прахообразния слой с разбъркване, за да се предотврати образуване на буци. След достатъчно време за отлагане на целия разтвор, разтворителят се отстранява под вакуум и нагряване. Когато се отдели предварително определена част от разтворителя, сместа се подлага на по-нататъшно смесване. Смесването се извършва, например в геометричен въртящ се смесител, снабден с бъркачка или срязващи перки, за време, което е достатъчно да се приложи механична енергия, както е описано по-горе, за получаване на прахообразна смес от лактоза/прогестин, в която прогестинът е стабилизиран в практически некристална форма.
Claims (17)
1. Продукт от стероидни хормони с подобрена разтворимост и скорост на освобождаване, като продуктът съдържа стероиден хормон в преобладаващо некристална форма в смес с ексипиент, като ексипиентът стабилизира този хормон в неговата преобладаващо некристална форма.
2. Продукт от стероидни хормони съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че основният ексипиент е подбран от групата, която се състои от декстроза, фруктоза, сорбитол, ксилитол, захароза, лактоза, манитол, декстрат целулоза, нишесте и техни смеси.
3. Продукт от стероидни хормони съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че стероидният хормон е наймалко един прогестин и естроген.
4. Продукт от стероидни хормони съгласно претенция 3, характеризиращ се с това, че стероидният хормон е прогестин, който е подбран от групата, която се състои от норгестимат, норгестрел, левоноргестрел, норетиндрон и дезогестрел.
5. Продукт от стероидни хормони съгласно претенция 4, характеризиращ се с това, че стероидният хормон е норгестимат и ексипиентът е лактоза.
·· ····
6.
Продукт от стероидни ‘хормони* съгласно·претенция 3, характеризиращ се с това, че продуктът е орален контрацептивен продукт и продукт за хормонозаместваща терапия.
7. Продукт от стероидни хормони съгласно претенция 6, характеризиращ се с това, че продуктът е орален контрацептивен продукт, съдържащ от около 10 pg до около 50 pg естроген и/или от около 50 pg до около 300 pg прогестин.
8. Продукт от стероидни хормони съгласно претенция 7, характеризиращ се с това, че прогестинът е норгестимат и ексипиентът е лактоза.
9. Използване на метод за получаване на продукт от стероидни хормони с подобрена разтворимост и скорост на освобождаване като методът съдържа етапите:
получаване на смес, която съдържа най-малко един стероиден хормон и най-малко един ексипиент;
прилагане на достатъчно механична енергия към тази смес до получаване на прахообразна смес от ексипиент/хормон, в която хормонът е стабилизиран от дадения ексипиент в преобладаващо некристална форма; и изготвяне на този продукт от прахообразната смес.
10. Метод съгласно претенция 9, характеризиращ се с това, че най-малко около 0.1 hp-min/kg механична енергия се прилага към сместа за получаване на прахообразна смес.
11. Метод съгласно претенция 9, характеризиращ се с това, че етапът прилагане на механична енергия към сместа се характеризира и с това, че сместа се подлага на високо енергетично смесване.
12. Метод съгласно претенция 9, характеризиращ се с това, че сместа съдържа хормон/ексипиент в съотношение от около 1/1 до около 1/10.
13. Метод съгласно претенция 9, характеризиращ се с това, че основният ексипиент е подбран от групата която се състои от декстроза, фруктоза, сорбитол, ксилитол, захароза, лактоза, манитол, декстрат целулоза, нишесте и техни смеси.
14. Метод съгласно претенция 9, характеризиращ се с това, че стероидният хормон е най-малко един прогестин и естроген.
15. Метод съгласно претенция 9, характеризиращ се с това, че стероидният хормон е прогестин, който е подбран от групата, която се състои от норгестимат, норгестрел, левоноргестрел, норетиндрон и дезогестрел.
16. Метод съгласно претенция 15, характеризиращ се с това, че стероидният хормон е норгестимат и ексипиентът е лактоза.
♦· ···· ···· ··;·;;· ··· ·
17. Метод съгласно претенция 9·’βΣкойТо.ТТряготвянето на сместа включва етапите:
приготвяне на разтвор на хормона в подходящ разтворител;
равномерно смесване на разтвора и ексипиента; и отстраняване на разтворителя.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US25566900P | 2000-12-14 | 2000-12-14 | |
PCT/US2001/048862 WO2002047693A2 (en) | 2000-12-14 | 2001-12-13 | Steroid hormone products comprising a stabilizing agent in non-crystalline form |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
BG107958A true BG107958A (bg) | 2004-11-30 |
BG66178B1 BG66178B1 (bg) | 2011-11-30 |
Family
ID=22969374
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
BG107958A BG66178B1 (bg) | 2000-12-14 | 2003-07-01 | Продукт от стероидни хормони и метод за получаването му |
Country Status (31)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US7867990B2 (bg) |
EP (2) | EP1591121B1 (bg) |
KR (1) | KR100899032B1 (bg) |
CN (1) | CN1290507C (bg) |
AT (2) | ATE307591T1 (bg) |
AU (2) | AU2742102A (bg) |
BG (1) | BG66178B1 (bg) |
BR (1) | BRPI0116793B8 (bg) |
CA (1) | CA2431521E (bg) |
CR (1) | CR7022A (bg) |
CY (1) | CY1109404T1 (bg) |
CZ (1) | CZ306435B6 (bg) |
DE (2) | DE60114467T2 (bg) |
DK (2) | DK1361881T3 (bg) |
EC (1) | ECSP034654A (bg) |
EE (1) | EE05358B1 (bg) |
ES (2) | ES2327538T3 (bg) |
HK (2) | HK1057174A1 (bg) |
HU (1) | HU230400B1 (bg) |
IL (2) | IL156423A0 (bg) |
ME (1) | ME00339B (bg) |
MX (1) | MXPA03005339A (bg) |
NO (2) | NO334341B1 (bg) |
NZ (1) | NZ526517A (bg) |
PT (1) | PT1591121E (bg) |
RS (1) | RS50414B (bg) |
RU (1) | RU2286155C2 (bg) |
SK (1) | SK288222B6 (bg) |
UA (1) | UA77404C2 (bg) |
WO (1) | WO2002047693A2 (bg) |
ZA (1) | ZA200305342B (bg) |
Families Citing this family (34)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6787531B1 (en) * | 1999-08-31 | 2004-09-07 | Schering Ag | Pharmaceutical composition for use as a contraceptive |
US20020132801A1 (en) * | 2001-01-11 | 2002-09-19 | Schering Aktiengesellschaft | Drospirenone for hormone replacement therapy |
WO2002047693A2 (en) * | 2000-12-14 | 2002-06-20 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Steroid hormone products comprising a stabilizing agent in non-crystalline form |
US7858607B2 (en) * | 2003-03-14 | 2010-12-28 | Mamchur Stephen A | System for use by compounding pharmacists to produce hormone replacement medicine customized for each consumer |
ES2537551T3 (es) * | 2003-06-13 | 2015-06-09 | Skendi Finance, Ltd. | Formulación de estradiol-progesterona de liberación lenta |
US8101244B2 (en) | 2004-06-09 | 2012-01-24 | Smithkline Beecham Corporation | Apparatus and method for producing or processing a product or sample |
TWI356036B (en) * | 2004-06-09 | 2012-01-11 | Smithkline Beecham Corp | Apparatus and method for pharmaceutical production |
EP1625849A1 (en) * | 2004-08-09 | 2006-02-15 | Liconsa, Liberacion Controlada de Sustancias Activas, S.A. | Pharmaceutical composition comprising drospirenone and ethynylestradiol |
US8486926B2 (en) * | 2006-11-17 | 2013-07-16 | Harbor Therapeutics, Inc. | Steroid tetrol solid state forms |
EP2249838A4 (en) * | 2008-02-05 | 2012-05-02 | Harbor Biosciences Inc | PHARMACEUTICAL FORMS IN SOLID STATE |
DK2273994T3 (en) * | 2008-04-03 | 2016-02-01 | Neurmedix Inc | PHARMACEUTICAL FORMS OF A MEDICINE |
EP2172190A1 (en) * | 2008-10-02 | 2010-04-07 | Laboratorios Liconsa, S.A. | Inhalable particles comprising tiotropium |
US10987361B2 (en) | 2010-02-08 | 2021-04-27 | Shenzhen Evergreen Therapeutics Co., Ltd. | Treating auto-immune and auto-inflammatory diseases |
US10993879B2 (en) | 2010-02-08 | 2021-05-04 | Shenzhen Evergreen Therapeutics Co., Ltd. | Pulmonary delivery of progestogen |
RU2016101363A (ru) * | 2010-02-08 | 2018-11-21 | Прэари Фармасьютикалз, Ллк | Способ лечения заболеваний, связанных с глюкокортикоидной нечувствительностью |
BR112014012444B1 (pt) | 2011-11-23 | 2021-12-14 | Therapeuticsmd, Inc | Composição farmacêutica compreendendo estradiol solubilizado, progesterona e um agente de solubilização, bem como usos desta para tratar um sintoma relacionado à menopausa em uma mulher |
US9301920B2 (en) | 2012-06-18 | 2016-04-05 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
US20150196640A1 (en) | 2012-06-18 | 2015-07-16 | Therapeuticsmd, Inc. | Progesterone formulations having a desirable pk profile |
US20130338122A1 (en) | 2012-06-18 | 2013-12-19 | Therapeuticsmd, Inc. | Transdermal hormone replacement therapies |
US10806740B2 (en) | 2012-06-18 | 2020-10-20 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
US10806697B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-10-20 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
CN102793929B (zh) * | 2012-09-07 | 2013-12-11 | 上海奥科达生物医药科技有限公司 | 一种制备稳定非晶态药物制剂的方法 |
US11266661B2 (en) | 2012-12-21 | 2022-03-08 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
US10471072B2 (en) | 2012-12-21 | 2019-11-12 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
US10537581B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-01-21 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
US10568891B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-02-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
US9180091B2 (en) | 2012-12-21 | 2015-11-10 | Therapeuticsmd, Inc. | Soluble estradiol capsule for vaginal insertion |
US11246875B2 (en) | 2012-12-21 | 2022-02-15 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
JP2017516768A (ja) | 2014-05-22 | 2017-06-22 | セラピューティックスエムディー インコーポレーテッドTherapeuticsmd, Inc. | 天然の併用ホルモン補充療法剤及び療法 |
US10328087B2 (en) | 2015-07-23 | 2019-06-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Formulations for solubilizing hormones |
US10286077B2 (en) | 2016-04-01 | 2019-05-14 | Therapeuticsmd, Inc. | Steroid hormone compositions in medium chain oils |
EP3435977A4 (en) | 2016-04-01 | 2019-10-16 | Therapeuticsmd, Inc. | PHARMACEUTICAL COMPOSITION OF STEROID HORMONE |
US20200129438A1 (en) * | 2018-10-31 | 2020-04-30 | Edenbridge Pharmaceuticals, LLC | Finished pharmaceutical dosage form comprising a low dose/high potency active pharmaceutical ingredient and one or more excipients |
US11633405B2 (en) | 2020-02-07 | 2023-04-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Steroid hormone pharmaceutical formulations |
Family Cites Families (32)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2648700A (en) * | 1946-11-02 | 1953-08-11 | Searle & Co | 2-methyl-2,7-dihydroxy-octahydrophenanthrene-1-propionic acid and derivatives thereof |
US2636042A (en) * | 1949-07-08 | 1953-04-21 | S B Penick And Company | Water-soluble hormone compounds |
US2642427A (en) * | 1951-08-01 | 1953-06-16 | Abbott Lab | Piperazine salts of cyclopentanopolyhydrophenanthrene-3-monosulfates |
US2666066A (en) * | 1951-09-28 | 1954-01-12 | Abbott Lab | Ethylenediamine salts of cyclopen-tanopolyhydrophenanthrene-3-monosulfates |
US3032469A (en) * | 1958-05-02 | 1962-05-01 | Charles E Frosst & Company | Long acting steroid compounds |
US3568828A (en) * | 1967-03-01 | 1971-03-09 | Squibb & Sons Inc | Modified sequential oral contraceptive |
US3691212A (en) * | 1970-04-24 | 1972-09-12 | British Drug Houses Ltd | 17alpha-(1',3'-alkadiynyl)-17beta-acyloxy(17beta-aroyloxy) steroids |
US4046874A (en) * | 1974-02-13 | 1977-09-06 | Mead Johnson & Company | Soapless shave composition |
US4511551A (en) * | 1982-11-18 | 1985-04-16 | Unique Technologies, Incorporated | Method and composition for the detection of a precancerous or leukemic condition in mammals |
US4616006A (en) * | 1983-09-26 | 1986-10-07 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Triphasic oral contraceptive |
US4544554A (en) * | 1983-09-26 | 1985-10-01 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Triphasic oral contraceptive |
DE3663668D1 (de) * | 1985-03-07 | 1989-07-06 | Teikoku Hormone Mfg Co Ltd | 2-oxa- or aza-pregnane compounds |
US4906169A (en) * | 1986-12-29 | 1990-03-06 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Transdermal estrogen/progestin dosage unit, system and process |
US5407928A (en) * | 1990-08-15 | 1995-04-18 | Schering Aktiengesellschaft | 11β-aryl-gona-4,9-dien-3-ones |
US5344392A (en) * | 1990-09-28 | 1994-09-06 | Baxter International Inc. | Method and apparatus for preparation of solutions from concentrates |
FR2668945B1 (fr) * | 1990-11-12 | 1993-02-19 | Theramex | Nouveau procede de cristallisation des substances organiques et les composes ainsi obtenus. |
IE67345B1 (en) | 1991-03-12 | 1996-03-20 | Akzo Nv | Low dose dry pharmaceutical preparations |
ATE133331T1 (de) * | 1991-11-13 | 1996-02-15 | Glaxo Canada | Vorrichtung zur kontrollierten wirkstoffreigabe |
US5395627A (en) * | 1992-09-04 | 1995-03-07 | Akzo N.V. | Pharmaceutical granulate |
DE4229820C2 (de) * | 1992-09-07 | 1998-12-03 | Jenapharm Gmbh | Pharmazeutische Zubereitung auf Gestagen-Basis |
IT1270831B (it) * | 1993-09-17 | 1997-05-13 | Romano Deghenghi | Composizioni farmaceutiche orali effervescenti contenenti estrone |
US6290991B1 (en) * | 1994-12-02 | 2001-09-18 | Quandrant Holdings Cambridge Limited | Solid dose delivery vehicle and methods of making same |
DE4429374C1 (de) * | 1994-08-12 | 1996-02-01 | Jenapharm Gmbh | Pharmazeutische Präparate zur Kontrazeption/Hormonsubstitution mit biogener Estrogenkomponente |
AR004178A1 (es) | 1995-07-29 | 1998-11-04 | Smithkline Beecham Plc | Procedimiento para la formulacion de un farmaco, una composicion farmaceutica obtenible mediante este procedimiento y el uso de la misma. |
DE19616486C5 (de) * | 1996-04-25 | 2016-06-30 | Royalty Pharma Collection Trust | Verfahren zur Senkung des Blutglukosespiegels in Säugern |
US5858405A (en) * | 1996-07-26 | 1999-01-12 | American Home Products Corporation | Oral contraceptive |
ES2223081T3 (es) * | 1996-07-26 | 2005-02-16 | Wyeth | Metodo anticonceptivo oral monofasico y kit que comprende una combinacion de progestina y estrogeno. |
US6495532B1 (en) * | 1997-03-19 | 2002-12-17 | Sky High, Llc | Compositions containing lysophosphotidic acids which inhibit apoptosis and uses thereof |
TR200002995T2 (tr) * | 1998-04-17 | 2001-01-22 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical,Inc. | Folik asit ihtiva eden farmasötik bileşimler, bununla ilgili yöntemler ve uygulama sistemleri |
DE19906152B4 (de) * | 1999-02-10 | 2005-02-10 | Jenapharm Gmbh & Co. Kg | Wirkstoffhaltige Laminate für Transdermalsysteme |
US6667050B1 (en) * | 1999-04-06 | 2003-12-23 | Galen (Chemicals) Limited | Chewable oral contraceptive |
WO2002047693A2 (en) * | 2000-12-14 | 2002-06-20 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Steroid hormone products comprising a stabilizing agent in non-crystalline form |
-
2001
- 2001-12-13 WO PCT/US2001/048862 patent/WO2002047693A2/en not_active Application Discontinuation
- 2001-12-13 MX MXPA03005339A patent/MXPA03005339A/es active IP Right Grant
- 2001-12-13 BR BRPI0116793A patent/BRPI0116793B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-12-13 ES ES05076805T patent/ES2327538T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-13 CA CA2431521A patent/CA2431521E/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-13 EP EP05076805A patent/EP1591121B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-13 IL IL15642301A patent/IL156423A0/xx unknown
- 2001-12-13 KR KR1020037007977A patent/KR100899032B1/ko active IP Right Grant
- 2001-12-13 AU AU2742102A patent/AU2742102A/xx active Pending
- 2001-12-13 DK DK01996273T patent/DK1361881T3/da active
- 2001-12-13 NZ NZ526517A patent/NZ526517A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-12-13 DK DK05076805T patent/DK1591121T3/da active
- 2001-12-13 US US10/022,138 patent/US7867990B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-13 EP EP01996273A patent/EP1361881B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-13 UA UA2003065552A patent/UA77404C2/uk unknown
- 2001-12-13 CN CNB018225578A patent/CN1290507C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-13 SK SK880-2003A patent/SK288222B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-12-13 AT AT01996273T patent/ATE307591T1/de active
- 2001-12-13 HU HU0400646A patent/HU230400B1/hu unknown
- 2001-12-13 DE DE60114467T patent/DE60114467T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-13 PT PT05076805T patent/PT1591121E/pt unknown
- 2001-12-13 EE EEP200300229A patent/EE05358B1/xx unknown
- 2001-12-13 ME MEP-2008-488A patent/ME00339B/me unknown
- 2001-12-13 RS YUP-479/03A patent/RS50414B/sr unknown
- 2001-12-13 AT AT05076805T patent/ATE434439T1/de active
- 2001-12-13 DE DE60139087T patent/DE60139087D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-13 CZ CZ2003-1896A patent/CZ306435B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-12-13 AU AU2002227421A patent/AU2002227421B2/en not_active Expired
- 2001-12-13 ES ES01996273T patent/ES2253451T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-13 RU RU2003121240/15A patent/RU2286155C2/ru active
-
2003
- 2003-06-12 IL IL156423A patent/IL156423A/en active IP Right Grant
- 2003-06-13 EC EC2003004654A patent/ECSP034654A/es unknown
- 2003-06-13 NO NO20032708A patent/NO334341B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-07-01 BG BG107958A patent/BG66178B1/bg unknown
- 2003-07-10 ZA ZA200305342A patent/ZA200305342B/en unknown
- 2003-07-14 CR CR7022A patent/CR7022A/es not_active Application Discontinuation
-
2004
- 2004-01-08 HK HK04100131A patent/HK1057174A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-02-09 HK HK06103511.8A patent/HK1083457A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-09-24 CY CY20091101002T patent/CY1109404T1/el unknown
-
2010
- 2010-11-02 US US12/917,519 patent/US20110046099A1/en not_active Abandoned
- 2010-11-02 US US12/917,514 patent/US20110046095A1/en not_active Abandoned
-
2013
- 2013-10-04 NO NO20131334A patent/NO20131334L/no not_active Application Discontinuation
-
2014
- 2014-06-26 US US14/315,738 patent/US20140309204A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CA2431521E (en) | Steroid hormone products and methods for preparing them | |
AU2002227421A1 (en) | Steroid hormone products comprising a stabilizing agent in non-crystalline form | |
US8022053B2 (en) | Oral solid dosage forms containing a low dose of estradiol | |
EP1765290B1 (en) | Stabilised supersaturated solid solutions of steroidal drugs | |
US7163699B2 (en) | Progestin co-micronized with a surfactant pharmaceutical composition comprising same methods for making same and uses thereof | |
EP1814526A2 (en) | Oral solid dosage forms containing a low dose of estradiol | |
US5478571A (en) | Process for the preparation of substantially alcohol free pharmaceutical compositions | |
EP3572069A1 (en) | Increasing solubility and bioavailability of enzalutamide | |
CN113134007B (zh) | 一种醋酸阿比特龙口服制剂及其制备方法 | |
WO2023217694A1 (en) | Pharmaceutical composition of bempedoic acid | |
CN116270690A (zh) | 一种灯盏花素-苦参碱双载药共无定形物及其应用 |