RU2286155C2 - Препараты стероидного гормона и способы их получения - Google Patents
Препараты стероидного гормона и способы их получения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2286155C2 RU2286155C2 RU2003121240/15A RU2003121240A RU2286155C2 RU 2286155 C2 RU2286155 C2 RU 2286155C2 RU 2003121240/15 A RU2003121240/15 A RU 2003121240/15A RU 2003121240 A RU2003121240 A RU 2003121240A RU 2286155 C2 RU2286155 C2 RU 2286155C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- norgestimate
- lactose
- carrier
- mixture
- steroid hormone
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
- A61K31/567—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in position 17 alpha, e.g. mestranol, norethandrolone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
- A61K31/568—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
- A61K31/569—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone substituted in position 17 alpha, e.g. ethisterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
- A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/18—Feminine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/30—Oestrogens
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области биохимии. Сущность его заключается в разработке препаратов стероидных гормонов и способов их получения. Препарат содержит, по крайней мере, один стероидный активный инградиент, который смешан с носителем, и имеет улучшенные параметры растворения и скорости высвобождения. Препараты предназначены для перорального контрацептивного использования. Сущность способа получения заключается в том, что смесь гормона и носителя подвергают воздействию достаточного количества механической энергии с образованием порошковой смеси, в которой гормон стабилизирован носителем, в основном, в некристаллической форме. Технический результат - повышение эффективности контрацепции. 2 н. и 15 з.п.ф-лы, 7 табл.
Description
Область изобретения
Настоящее изобретение относится к препаратам стероидного гормона, содержащим, по крайней мере, один стероидный активный ингредиент, смешанный с носителем, и обладающим улучшенными характеристиками, касающимися растворения и скорости высвобождения. Точнее, изобретение относится к пероральному контрацептивному препарату, обладающему улучшенным профилем растворения. Кроме того, изобретение относится к способам получения таких препаратов стероидного гормона либо с использованием растворителей, либо без них.
Употребляемый в данном тексте термин «препарат стероидного гормона» означает физически дискретную единицу, подходящую в качестве стандартной лекарственной формы для хозяина-человека. Препарат содержит заранее определенное количество, по крайней мере, одного стероидного активного ингредиента, способствующее достижению желаемого эффекта. Примерами таких препаратов являются таблетки, капсулы, каплеты, пилюли или дискретные количества порошка.
Предпосылки к созданию изобретения
Впервые пероральные контрацептивы стали доступны в начале 1960-х годов. С этого времени ряд схем получили широкую известность для контролирования овуляции и контрацепции путем приема гормонов, и такие схемы стали вполне доступными для их использования. Пероральные контрацептивные композиции обычно содержат эстроген и прогестин. Кроме указанных стероидных активных ингредиентов композиция может содержать носитель, включающий различные марки лактозы, добавки и наполнители, такие как прежелатинизированный крахмал и стеарат магния, и краситель, такой как красочный лак на основе окиси алюминия.
Способы, основанные на растворителях, названные в тексте «мокрой обработкой», применяют в течение многих лет для получения препаратов стероидных гормонов в коммерческих масштабах, таких как пероральные контрацептивы, содержащие стероидные активные ингредиенты. Согласно одному хорошо известному способу активный ингредиент, такой как стероидный гормон, растворяют в соответствующем летучем растворителе и разбрызгивают на слое порошка фармацевтически приемлемого носителя до тех пор, пока не будет достигнута желаемая концентрация активного ингредиента на единицу веса порошка. Вообще применяемый растворитель является совместимым с активным ингредиентом и выбранным носителем и может быть удален при условиях, которые не приведут к деградации активного ингредиента. Особенно подходящие растворители для их использования со стероидными гормонами в качестве активных ингредиентов включают в себя спирты, такие как метанол, этанол и пропанол, кетоны, такие как ацетон, углеводороды, такие как этиленхлорид и хлороформ, и смеси из одного или более указанных растворителей с водой. Обычно раствор разбрызгивают на слое порошка носителя в подходящем устройстве, таком как V-смеситель со шнеком для усиления перемешивания, или устройстве с «кипящим слоем». Затем раствор и порошок тщательно перемешивают в устройстве с целью достижения однородной дисперсии активного ингредиента в носителе. После перемешивания растворитель удаляют с помощью нагрева и/или вакуума с получением сухой смеси.
В альтернативном способе мокрой обработки, названном специалистами в данной области как мокрая грануляция с высокой степенью перемешивания, растворитель не разбрызгивают на слое носителя, а вместо этого непосредственно смешивают с порошком носителя в смесителе с высоким усилием сдвига. После смешивания растворитель удаляют способом, описанным выше, с получением сухой смеси.
Мокрая обработка имеет ряд преимуществ, включая порошковые смеси, которые имеют однородное распределение активного ингредиента и которые испытывают только минимальное расслоение при обычных условиях хранения и обработки. Препараты стероидных гормонов, полученные из указанных смесей, обычно обладают превосходной однородностью содержимого.
Основной недостаток указанных способов, основанных на растворителях, заключается в том, что в таких случаях обычно применяют экологически нежелательные органические растворители, где стероидный активный ингредиент имеет плохую растворимость в воде. Часто работа с такими растворителями создает опасные ситуации в течение обработки, кроме тех опасностей, которые возникают при их высвобождении в окружающую среду. Власти в области здравоохранения возражают против использования таких растворителей из-за их токсичности и мутагенности.
Таким образом, способ сухой грануляции или прямой компрессии должен быть предпочтительным для активных ингредиентов, которые в других случаях обычно требуют применения органического растворителя. Такие способы сухой грануляции или прямой компрессии названы в данном тексте как «сухая обработка». Сухая обработка обычно включает в себя меньше стадий, чем мокрая обработка с применением растворителя, и не требует повышенных температур, которые могут снизить активность чувствительных к температуре активных ингредиентов. Сухая обработка является особенно подходящей для препаратов, которые включают в себя стероидные гормоны, чувствительные к влаге, обусловленной мокрой обработкой путем водной грануляции. Отсутствие дорогостоящих органических растворителей и требуемых для технологии стадий выпаривания делает сухую обработку экономически более привлекательной.
Патент США №5382434 предлагает фармацевтические препараты, содержащие стероиды (например, прогестин и/или эстроген) и носитель (например, лактоза), приготовленные без использования растворителей. Согласно патенту `434, по крайней мере, 80% стероида должно быть связано с носителем и носитель должен иметь низкий «потенциал расслаивания», который является мерой однородности содержимого. Носитель смешивают со стероидом до тех пор, пока не образуется однородная смесь. Однако в патенте `434 отсутствуют характеристики высвобождения указанных композиций и показано только механическое взаимодействие в процессе смешивания.
Специалисты в данной области признают, что известные препараты стероидных гормонов имеют ряд недостатков, которые не связаны со способами мокрой или сухой обработки. Стероиды существуют в различных полиморфных формах, которые определены в данном тексте и включают в себя кристаллические, аморфные и сольватные формы. В случае мокрой обработки невозможность идентифицировать полиморфную форму(мы) мощного стероида(ов), который находится в препарате стероидного гормона после удаления нанесенного органического растворителя, является задачей исследования данного вопроса, исходя из возможных показателей физической/химической стабильности и биофармацевтических показателей. К сожалению, известные способы сухой обработки полностью не исключают возможное существование полиморфных форм.
Кроме того, препараты стероидных гормонов, приготовленные способами либо мокрой, либо сухой обработки, могут создать проблемы биодоступности. До того как лекарственное средство, которое вводится перорально в виде твердого вещества, может быть абсорбировано, оно должно сначала раствориться в среде желудочно-кишечного тракта и затем транспортироваться в растворенном состоянии через слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта в кровоток. Для выполнения исследований, которые позволят предсказать биодоступность лекарственного препарата до его коммерческого выпуска, авторитетные специалисты обычно выдвигают требование, чтобы, по крайней мере, 80% активного ингредиента в препарате растворялось в течение 60 минут в «физиологически соответствующей» среде, т.е. в растворяющей среде для испытания in vitro. Низкая доза стероидных композиций, приготовленных известными способами либо мокрой, либо сухой обработки, приводит к нежелательной вариабельности в скорости высвобождения, которую оценивают посредством способов измерения скорости растворения в водной среде, содержащей поверхностно-активное вещество. Особенно в больших масштабах получения композиции с низкой дозой стероидов, приготовленные сухой обработкой и предназначенные для применения в качестве пероральных контрацептивов, обычно обладают меньшей скоростью растворения или, по крайней мере, показывают плохо воспроизводимый профиль растворения.
Стероидные гормоны, такие как эстроген и прогестин, также используют в заместительной гормональной терапии (HRT). Препараты стероидных гормонов, используемые для HRT, могут содержать количество эстрогена в десять раз выше и обычно меньше количество прогестина, чем пероральные контрацептивы. Следовательно, предполагают, что такие препараты могут создавать подобные проблемы, связанные с растворением. Таким образом, желательно снизить или исключить такие проблемы в случае HRT препаратами стероидных гормонов.
Краткое описание сущности изобретения
В соответствии с настоящим изобретением получен препарат стероидного гормона, имеющий улучшенные профиль растворения и скорость высвобождения. Препарат содержит, по крайней мере, один стероидный гормон, по существу, в некристаллическом виде в смеси с основным носителем, причем носитель стабилизирует стероид, по существу, в его некристаллическом виде. Гормональные препараты, представленные в изобретении, отличаются весьма благоприятными свойствами, касающимися растворения. Предпочтительным носителем является лактоза, хотя следует признать, что изобретение никоим образом не ограничивается в этом отношении и другие носители, хорошо известные в данной области, могут быть применены, включая декстрозу, фруктозу, сорбит, ксилит, сахарозу, маннит, декстрат, целлюлозу, крахмал и комбинации двух или более из перечисленных носителей.
Препараты стероидных гормонов согласно изобретению в основном применяют в качестве либо пероральных контрацептивов, либо препаратов для HRT. В предпочтительном варианте данного аспекта изобретения препарат стероидного гормона является пероральным контрацептивом, содержащим приблизительно от 10 мкг до 50 мкг эстрогена и/или приблизительно от 50 мкг до 300 мкг прогестина. Прогестином является предпочтительно либо норгестимат, норгестрел, левоноргестрел, норэтиндрон, либо десогестрел, и эстрогеном является предпочтительно либо этинилэстрадиол, эстрадиол, эстопипат либо местранол.
Во втором аспекте изобретение относится к способу получения такого препарата стероидного гормона, причем способ включает в себя приготовление смеси, по крайней мере, одного стероидного гормона и носителя, предпочтительно лактозы, и обработку указанной смеси с использованием механической энергии, достаточной для получения порошковой смеси носитель/стероид, в которой стероид стабилизирован носителем, в основном, в некристаллической форме. Предпочтительно, по крайней мере, приблизительно 0,1 лошадиной силы-мин/кг механической энергии прилагается для обработки смеси. Может быть использован любой способ обработки с применением высокой энергии, чтобы сообщить достаточное количество механической энергии для осуществления способа согласно изобретению. Один предпочтительный способ обработки путем воздействия достаточного уровня механической энергии включает в себя смешивание стероида и лактозы с применением высокого уровня энергии, однако другие способы смешивания с применением высокого уровня энергии, известные в данной области, такие как дробление или измельчение смеси, могут быть использованы.
Предпочтительно, когда смесь приготавливают при соотношении стероидного гормона к носителю, составляющем приблизительно от 1/1 до 1/10. Однако следует признать, что изобретение никоим образом не ограничивается данным соотношением и другие соотношения гормон/носитель могут быть использованы в зависимости от желаемой концентрации гормона в конечном продукте. Обычно соотношение стероида к носителю в смеси является таким, как требуется для конечного продукта. Однако следует признать, что сначала может быть получена исходная смесь стероидного гормона и носителя, а впоследствии может быть добавлен вспомогательный носитель с получением конечной смеси. Конечную смесь затем подвергают обработке путем приложения высокой энергии, чтобы сообщить достаточное количество механической энергии с целью осуществления изобретения.
В одном предпочтительном аспекте изобретения смесь стероид/носитель получают стандартной мокрой обработкой. Например, приготавливают раствор, по крайней мере, из одного стероидного гормона, растворенного в соответствующем растворителе, и затем его разбрызгивают на порошковом носителе. Раствор и носитель смешивают в подходящем устройстве с целью достижения однородного распределения растворителя в носителе. Полученную таким образом смесь затем сушат путем удаления растворителя посредством нагревания и/или вакуума. Смесь подвергают обработке, используя механическую энергию, как описано выше, с целью получения порошковой смеси стероид/носитель. В другом предпочтительном аспекте изобретения стероид и носитель смешивают путем стандартной сухой обработки и затем смесь обрабатывают путем воздействия механической энергии, как описано выше, с получением порошковой смеси стероид/носитель.
Подробное описание изобретения
Употребляемые в тексте следующие термины будут иметь значение, указанное ниже, за исключением случаев, когда в контексте ясно указано другое значение: «плохая» или «низкая» растворимость относится к веществам, которые являются очень слабо растворимыми по отношению к нерастворимым, согласно следующим определениям USP.
Описываемый термин USP | Часть растворителя, требуемая для 1 части растворенного вещества | Эквивалент мг/мл |
Умеренно растворимое | От 30 до 100 | 33,3 мг/мл - 10 мг/мл |
Слабо растворимое | От 100 до 1000 | 10 мг/мл - 1 мг/мл |
Очень слабо растворимое | От 1000 до 10000 | 1 мг/мл - 0,1 мг/мл |
Практически нерастворимое или нерастворимое | 10000 и выше | ≤0,1 мг/мл |
«Степень однородности» означает относительное, стандартное отклонение в содержании активного ингредиента, составляющее ±1,5%, предпочтительно ±1,0% и наиболее предпочтительно ±0,5%.
Как указано выше, известно, что стероидные гормоны, такие как эстрогены и прогестины, могут существовать в твердом состоянии в различных формах и что данная форма стероида в значительной степени может влиять на свойства, такие как скорость растворения и физическая/химическая стабильность. Увеличение скорости растворения и степени растворения, а также уменьшение физической/химической стабильности являются двумя возможными следствиями модификации стабильной кристаллической формы указанных стероидных гормонов. Вообще, более высокая энергия, некристаллическая форма твердого вещества будут способствовать увеличению скорости растворения по сравнению с более стабильной, требующей меньше энергии кристаллической формой.
Сказанное выше относится и к определенным носителям, таким как лактоза. Лактозу обычно выбирают в качестве носителя в таблетках и капсулах. Она является коммерчески доступной в ассортименте марок, включая безводную α лактозу, моногидрат α лактозы, безводную β лактозу и высушенную распылением лактозу. Обычно выбирают высушенную распылением лактозу (например, FAST-FLO лактоза, предоставляемая Foremost Farms, Baraboo, WI) в качестве носителя в композициях, подвергаемых прямой компрессии, благодаря ее лучшим характеристикам текучести и сжатия. Указанная марка лактозы преимущественно содержит чистый моногидрат (лактозы в комбинации с некристаллической лактозой. Некристаллический компонент усиливает сжимаемость лактозы. Morita et al., "Physiochemical Properties of Crystalline Lactose, II. Effect of Crystallinity on Mechanical and Structural Properties", Chem.Pharm.Bull., Vol.32, p.4076 (1984). Некристаллическое состояние является по природе метастабильным, и перекристаллизация до более термодинамически стабильной формы является неизбежной. Тенденция для некристаллической лактозы к быстрой перекристаллизации при обработке в условиях относительной влажности, составляющей приблизительно выше 60%, достаточно документирована. Sebhatu et al., "Assessment of Degree of Disorder in Crystaline Solids by Isothermal Microcalorimetry", International Journal of Pharmaceuticals, Vol.104, p.135 (1994). Однако для многих лекарственных веществ указанный процесс может замедляться при добавлении таких материалов, как микрокристаллическая целлюлоза, поливинилпирролидон или лимонная кислота. Buckton et al., "The influence of Additives on the Recrystallization of Amorphous Spray-Dried Lactose", International Journal of Pharmaceuticals, Vol.121, p.81 (1995).
Различные единичные операции обычно производят в процессе производства стандартных препаратов стероидного гормона, включая измельчение, смешивание, мокрую грануляцию, сушку и прессование. Каждый способ осуществляют с использованием механической и/или тепловой энергии в системе. Следовательно, возможность для модификации различных качеств стероидных активных ингредиентов и носителей, находящихся в твердом состоянии, еще имеет место. Hüttenraunch, et al., "Mechanical Activation of Pharmaceutical Systems", Pharmaceutical Research, Vol.2, p.302 (1985). Как указано выше, такие модификации могут в значительной степени изменить свойства, такие как скорость растворения и степень растворения, а также физическую/химическую стабильность (например, превращение в различные формы твердого состояния, гидролиз и т.д.). Повышение скорости растворения и степени растворения и снижение физической/химической стабильности являются двумя возможными следствиями модификации стабильной кристаллической формы материала. Однако весьма желательно повысить скорость растворения, при этом либо улучшить или, по крайней мере, не снизить физическую/химическую стабильность. Вероятность появления таких модификаций кристаллической формы в процессе приготовления дозированной лекарственной формы прямо связана с тем, что каждый ингредиент имеет тенденцию существовать в целом ряде полиморфных форм.
Норгестимат является мощным гестагенным агентом, способствующим беременности. Тщательное исследование полиморфного потенциала данного вещества продемонстрировало существование, по крайней мере, двух форм твердого состояния, стабильной кристаллической формы и относительно более высокоэнергетической некристаллической формы. Также известно, что существует относительно более высокоэнергетическая некристаллическая форма лактозы, кроме стабильной кристаллической формы, обычно применяемой в производстве таблеток. Подобно лактозе, более высокоэнергетическая некристаллическая форма норгестимата может быть произведена посредством физических или механических способов. Заявители настоящего изобретения обнаружили, что некристаллический норгестимат может быть получен посредством физического способа из раствора после быстрого выпаривания различных органических растворителей. Лабораторные эксперименты четко демонстрируют, что некристаллический норгестимат также может быть получен путем размола на шаровой мельнице. Очевидное снижение кристалличности норгестимата можно наблюдать в течение 5 минут размола. Учитывая относительную легкость модификации кристаллической структуры путем применения механической энергии, а также присущее стандартным препаратам лактозы включение некристаллической лактозы, было предположено, что совместная обработка лактозы и норгестимата может привести к получению твердого раствора. Теоретически указанный раствор должен состоять из некристаллического норгестимата, солюбилизированного в некристаллических доменах лактозы, что приведет к композиции, обладающей более высокой скоростью растворения и, возможно, усиленной физической/химической стабильности.
Таким образом, исследователями были предприняты усилия относительно получения некристаллической формы норгестимата в присутствии и отсутствие лактозы путем физических и механических способов. В результате были приготовлены различные смеси норгестимата и лактозы. Для того, чтобы произвести количественный или полуколичественный анализ, ингредиенты тщательно смешивали при соотношениях 1:1 и 1:9 либо путем растворения их в смеси растворителей, либо путем измельчения. Качественная оценка степени кристалличности была проведена посредством рентгеновского анализа с применением порошковой дифрактометрии (PXRD). Минимальный определяемый уровень кристаллического норгестимата в указанной твердой смеси составил приблизительно 3%.
Физическая стабильность некристаллического норгестимата и некристаллической лактозы была определена до исследования взаимодействия лекарственный препарат/носитель. Комнатную температуру использовали для хранения при различных уровнях относительной влажности (% RH), составляющей 0%, 31% и 76% RH. Полную перекристаллизацию аморфного норгестимата наблюдали в течение 3 дней при всех исследуемых условиях. На основании этих данных исследовали способность лактозы тормозить перекристаллизацию и усиливать физическую стабильность некристаллического норгестимата.
Соосаждения норгестимата и лактозы FAST-FLO из смеси растворителей этанола и воды достигали путем выпаривания растворителя при пониженном давлении. В присутствии лактозы норгестимат весь оставался аморфным в течение, по крайней мере, 32 дней при комнатной температуре в камере с влажностью 0% RH. Норгестимат перекристаллизовывали в течение 3 дней в отсутствие лактозы при таких же условиях. На основании PXRD анализа смесей при соотношениях норгестимат и лактоза FAST-FLO 1:1 и 1:9, полученных указанным способом, было предположено, что перекристаллизация лактозы была достигнута в течение 1 часа при влажности 75% RH. Полученные результаты можно было предвидеть, поскольку некристаллическая лактоза претерпевает быструю перекристаллизацию приблизительно при 60% влажности RH. Sebhatu et al., supra. Однако норгестимат остается частично некристаллическим в течение, по крайней мере, 6 дней при указанной высокой относительной влажности. Тот факт, что ногрестимат остается в некристаллической форме после перекристаллизации лактозы, означает, что два соединения являются смешивающимися в твердом состоянии. Полученные данные также подтверждают гипотезу о том, что метастабильный твердый раствор образуется между лактозой и норгестиматом при растворении в водноспиртовой системе и соосаждении.
В попытке точнее воспроизвести способ, применяемый в производстве содержащих стероидный гормон таблеток путем сухой обработки, смеси кристаллический норгестимат/лактоза FAST-FLO при соотношении 1:9 вместе размалывали на шаровой мельнице в течение 20 минут. PXRD анализ указал на отсутствие кристаллического норгестимата. Однако явного снижения кристалличности лактозы при этом визуально не наблюдали. Измельченную смесь хранили при комнатной температуре при влажности 0% RH и 31% и при 40°С и влажности 75% RH. На основании визуального наблюдения было показано, что норгестимат в указанной смеси оставался в некристаллической форме при комнатной температуре, по крайней мере, в течение 103 дней. Перекристаллизация норгестимата в условиях повышенной температуры/влажности начиналась между 54 и 82 днями. Полученные данные также подтверждают гипотезу, что некристаллическая форма норгестимата является физически стабилизированной лактозой даже в отсутствие определяемой модификации в кристалличности лактозы. Кроме того, можно предвидеть более быстрое растворение норгестимата из твердого раствора, чем из кристаллической формы. Используя имеющиеся стандартные условия растворения (USP аппарат 2, 75 оборотов в минуту, 600 мл 0,05% Твина 20), сравнивали скорости растворения и степень растворения индивидуальных образцов как кристаллического, так и некристаллического норгестимата. Не удивительно, что предварительное исследование продемонстрировало различие в поведении при растворении двух форм норгестимата в твердом состоянии. Результаты исследования представлены ниже в таблице 1.
Таблица 1 | ||
Время растворения (мин) | Аморфный норгестимат | Кристаллический норгестимат |
5 | 0,44 мкг/мл | 0,43 мкг/мл |
60 | 1,38 мкг/мл | 0,81 мкг/мл |
120 | 1,88 мкг/мл | Не определяли |
140 | Не определяли | 1,36 мкг/мл |
Также оценивали скорость растворения и степень растворения норгестимата после совместного с лактозой измельчения при соотношении 1:9. Анализ PXRD показал, что норгестимат был некристаллическим, в то время как лактоза была частично кристаллической после измельчения. Используя в качестве среды 100 мл 0,05% Твина 20, определяли параметры растворения норгестимата как функцию от времени хранения приблизительно при 40°С и влажности 75% RH. Анализ PXRD применяли для того, чтобы исследовать кинетику перекристаллизации образованного твердого раствора. Предположили, что лактоза перекристаллизовывалась между 0 и 2 днями. Начало перекристаллизации норгестимата было замечено между 17 и 22 днями. Норгестимат оставался частично кристаллическим в течение, по крайней мере, 44 дней при хранении в условиях экспресс-испытания. Результаты определения представлены в таблице 2.
Таблица 2 | ||
Время растворения (мин) | Концентрация норгестимата, время=0 дней |
Концентрация норгестимата, время=44 дня |
10 | 5,3 мкг/мл | 2,4 мкг/мл |
20 | 5,1 мкг/мл | 5,2 мкг/мл |
30 | 6,2 мкг/мл | 6,5 мкг/мл |
60 | 8,7 мкг/мл | 5,9 мкг/мл |
240 | 10 мкг/мл | 6,6 мкг/мл |
720 | 10,3 мкг/мл | 7,3 мкг/мл |
Полученные данные показывают, что параметры растворения норгестимата в комбинации с лактозой (соотношение 1:9) изменяются по мере того, как норгестимат начинает кристаллизоваться из метастабильного твердого раствора. Кроме того, полученные данные указывают на возможное влияние механической энергии на форму норгестимата и лактозы в твердом состоянии в таблетках с норгестиматом.
Кроме того, изучали поведение норгестимата при растворении из таблеток, произведенных сухой обработкой, как в условиях эксперимента, так и в производственном масштабе. Минимальная механическая энергия 0,1 лошадиной силы-мин/кг может быть применена в способе сухой обработки, используя барабанный смеситель, снабженный энергией для дополнительного перемешивания с помощью лопастей или ножей. Прогестин, такой как норгестимат, может быть комбинирован с лактозой и добавками. Применение лопастей или ножей приводит к увеличению продолжительности времени обработки, что способствует подаче достаточной энергии для получения форм, определенных в данном изобретении. Результаты изучения скорости растворения при использовании оборудования двух разных масштабов представлены в таблицах 3a и 3b. В случае увеличения скорости растворения, что является непрямым критерием наличия изобретения, данные указывают на более высокие уровни менее кристаллического прогестина в условиях обработки с большей энергией и увеличением периода времени. Также отмечают значение скорости растворения как функции времени смешивания. Результаты определения приведены в таблицах 3a и 3b соответственно.
Таблица 3а | |
Экспериментальный масштаб Время смешивания (минуты) |
Процент норгестимата, растворенного в течение 20 минут |
2,5 | 74,9 |
5 | 78,4 |
10 | 85 |
20 | 88,5 |
30 | 97,4 |
33 | 93,6 |
Таблица 3b | |
Производственный масштаб Время смешивания (минуты) |
Процент норгестимата, растворенного в течение 20 минут |
4,8 | 64,7 |
12 | 81,2 |
15 | 90,3 |
30 | 92,8 |
45 | 96,2 |
60 | 97,4 |
75 | 97,2 |
Представленные в таблице 4 данные показывают, что параметры растворения таблеток, произведенных мокрой обработкой и хранящихся без защиты в условиях экспресс-испытания, подвержены изменениям, обусловленным энергией смешивания. Представленные в таблице 4 данные подтверждают существование высокоэнергетической формы норгестимата в присутствии лактозы. Кроме того, изменения в поведении в результате растворения в условиях хранения при 40°С и влажности 75% RH показаны в таблице 4. Подобно данным, приведенным в таблице 2, характеристики растворения зависят от условий хранения. Однако очевидно, что степень таких изменений также зависит от энергии смешивания, сообщенной в течение обработки.
Таблица 4 | ||
Процент норгестимата, растворенного в течение 30 минут | ||
Время перемешивания (минуты) |
Исходный | Через 1 месяц при 40°С/75% RH |
0 | 75,4 | 36 |
2* | 91 | 45 |
20 | 90,1 | 45 |
40 | 92,6 | 46 |
60 | 94,5 | 85 |
На основании исследований, о которых было сообщено выше, было показано, что когда смесь носителя и стероидного активного ингредиента подвергают обработке при достаточной механической энергии, носитель и стероидный активный ингредиент образуют менее кристаллическую, более высокоэнергетическую композицию. Кроме того, при соответствующих условиях смешивания компонент лактоза стабилизирует стероид в высокоэнергетическом, в основном, некристаллическом состоянии, таким образом предотвращая перекристаллизацию стероида. Такой результат является особенно важным в случае прогестина, такого как норгестимат, который является совершенно нестабильным в некристаллической форме и склонным к быстрой перекристаллизации. Высокоэнергетический, некристаллический стероидный активный ингредиент растворяется легче и лучше способен сохранить желаемые характеристики растворения при целом ряде условий окружающей влажности и окружающей температуры. Кроме того, было показано, что высокоэнергетическая смесь стероид:лактоза имеет более высокую температуру перекристаллизации, чем такая же смесь стероида и лактозы при условиях, где она не подвергалась смешиванию с высокой энергией и где смешиваемые компоненты остаются в аморфном состоянии (таблица 7, пример 3).
Как отмечено ранее, предпочтительно, когда смесь обрабатывают путем применения механической энергии, составляющей, по крайней мере, 0,1 (лошадиной силы-мин)/кг, самое предпочтительное, по крайней мере, приблизительно 0,12 (лошадиной силы-мин)/кг механической энергии. Любой способ обработки путем применения высокой энергии может быть использован для того, чтобы сообщить достаточное количество механической энергии для осуществления способа изобретения. Один предпочтительный способ включает в себя смешивание в условиях высокой энергии, выполненное в оборудовании, которое способно сообщить количество энергии, требуемой для осуществления изобретения. Примеры такого оборудования включают в себя барабанный смеситель с системой активизации, смеситель типа чаши с большим сдвигом лопастей или турбинную мешалку или смеситель с мешалкой, имеющей спиральную лопасть, с соответствующей энергетической мощностью. Смесительная система должна работать, имея такие параметры, которые соответствуют достаточному для осуществления изобретения уровню прилагаемой энергии. В качестве альтернативы можно использовать дробление или измельчение. Такой способ можно выполнить в общедоступной мельнице. Условия измельчения могут меняться в пределах обширного диапазона, обычно смесь измельчают в течение периода 10-30 минут, предпочтительно приблизительно 20 минут при использовании небольшой шаровой мельницы.
Предпочтительно, хотя и не является решающим, контролировать влажность до процесса смешивания и в течение указанного процесса до уровня 55% относительной влажности или ниже, чтобы далее тормозить кристаллизацию компонентов, а смешивание предпочтительно выполнять при температуре окружающей среды.
Как отмечено ранее, к смеси могут быть добавлены вспомогательные ингредиенты, предпочтительно такие ингредиенты добавляют к порошковому носителю до смешивания в условиях высокой энергии. Обычно применяемые ингредиенты включают в себя: (i) дезинтегрирующие агенты, такие как глины, альгиновая кислота и альгинаты, целлюлозы, такие как микрокристаллическая целлюлоза, кроскармелоза натрия, поперечно-сшитые полимеры, такие как поперечно-сшитый поливинилпирролидон (кросповидон) или поперечно-сшитая карбоксиметилцеллюлоза натрия, и полакрилин калия, крахмалы, такие как натриевая соль крахмалгликолевой кислоты, крахмал и прежелатинизированный крахмал; (ii) смазывающие агенты, такие как тальк, стеарат магния, стеарат кальция, стеариновая кислота, коллоидная двуокись кремния, карбонат магния, окись магния, силикат кальция; и (iii) красители, такие как, например, карамель, красители D&C и FD&C. Другие вспомогательные ингредиенты включают в себя вещества, способствующие скольжению, наполнители, связующие вещества и тому подобное. Перечисленные вспомогательные ингредиенты, а также любые другие носители или способствующие обработке средства могут быть добавлены по необходимости с целью получения материала, подходящего для приготовления препарата стероидного гормона.
Способ согласно данному изобретению является самым подходящим для приготовления пероральных контрацептивов, содержащих один или более стероидов, предпочтительно прогестин, самое предпочтительное норгестимат и/или эстроген, предпочтительно этинилэстрадиол в качестве активного ингредиента (ингредиентов). Пероральные контрацептивы, содержащие вместо норгестимата норгестрел, левоноргестрел, десогестрел, 3-кетодесогестрел или норэтиндрон, могут быть приготовлены согласно настоящему изобретению. Пероральные контрацептивы также могут содержать эстрогены, такие как β-эстрадиол, этинилэстрадиол, 17-α этинилэстрадиол, 3-метиловый эфир эстропипата и местранол. Однако способ применим к приготовлению любого фармацевтического препарата, который содержит в качестве активного ингредиента материал, имеющий растворимость в воде от низкой до умеренной и который существует в целом ряде полиморфных форм, некоторые из которых могут быть стабилизированы посредством физического взаимодействия с носителем, таким как лактоза, с получением материала, который быстрее растворяется. Кроме того, способ особенно применим для приготовления пероральных контрацептивов, содержащих в наборе твердые пероральные лекарственные формы различной активности, обусловленной отдельным активным ингредиентом, как описано выше. В качестве альтернативы способ согласно изобретению может быть использован для получения препаратов для HRT, которые также содержат эстроген и/или прогестин, в основном, в разных комбинациях количества активного ингредиента по сравнению с пероральными контрацептивами.
Следующие примеры описывают изобретение более детально и стремятся проиллюстрировать его, не ограничивая объем изобретения.
Пример 1
Аморфная, сухая, размолотая смесь лактоза/норгестимат
Аморфный норгестимат был получен путем растворения норгестимата (200 мг) в 5 мл дихлорметана (DCM) и 0,26 мл этанола (EtOH). Раствор фильтровали через фильтр с порами 0,2 мкм и растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением аморфного твердого вещества.
Смеси норгестимата и лактозы, находящиеся в аморфной и кристаллической форме, измельчали в течение 20 минут. Аморфное состояние каждого ингредиента и смеси подтверждали с помощью картины порошковой дифракции рентгеновских лучей (PXRD). Результаты описаны ниже и суммированы в таблице 5.
Смесь кристаллический норгестимат:кристаллическая лактоза (1:9) измельчали в мельнице Wig-L-Bug. Небольшая мельница, содержащая шары, производила смесь норгестимата, большей частью, с кристаллической лактозой, в то время как мельница большего размера, содержащая шнек, производила смесь, в которой оба материала были в кристаллической форме. Измельчение смеси кристаллический норгестимат:кристаллическая лактоза при соотношении 1:1 приводило к смеси, состоящей из частично кристаллического норгестимата и, большей частью, кристаллической лактозы.
Смесь аморфного норгестимата и аморфной лактозы (1:9) также измельчали. Картина PXRD полученной твердой смеси обнаружила, что оба компонента были аморфными. Измельчение смесей аморфного норгестимата и аморфной лактозы в соотношении 1:1 также дало некристаллические смеси.
Таблица 5 Приготовление аморфной смеси норгестимат:лактоза путем измельчения |
||||
Способа | Норгестимат:лактоза | Образец No. | Картина PXRDb | Картина PXRDb |
Норгестимат | Лактоза | |||
WLB (30 мин) | 1:9с | 161-55-01d | C | C |
WLB (20 мин) | 1:1с | 256-33-1e | PC | C |
WLB (20 мин) | 1:9с | 256-33-03e | A | C |
WLB (20 мин) | 1:1f | 268-25-01d | A | A |
WLB (20 мин) | 1:1f | 314-10-01d | A | A |
WLB (20 мин) | 1:9f | 268-24-01d | A | A |
a. Твердое вещество было измельчено с использованием Wig-L-Bug® (WLB) мельницы в течение определенного времени в минутах.
b. С=кристаллический; А=аморфный; РС=частично кристаллический.
c. Оба кристаллических образца были использованы.
d. Небольшая мельница Wig-L-Bug®, содержащая шары, была использована.
e. Большая мельница Wig-L-Bug®, содержащая шнек, была использована.
f. Оба аморфных образца были использованы.
Пример 2
Изучение стабильности аморфных материалов
Изучение показало, что аморфный норгестимат был стабилизирован лактозой в ряде препаратов норгестимат:лактоза. Изучение с помощью стресса, а также тепловые анализы (пример 3) выявило стабилизацию норгестимата в смесях норгестимат:лактоза.
Аморфный норгестимат был получен из раствора, содержащего смесь растворителей DCM:EtOH, и его стабильность изучали при разных условиях влажности, чтобы установить базовую линию стабильности норгестимата. Для того, чтобы имитировать лекарственные средства, получали некристаллические смеси норгестимат:лактоза посредством одного из следующих четырех способов: соосаждение из EtOH:H2O или 2-BuOH:H2O, сушка распылением на аморфной лактозе, измельчение кристаллических смесей или измельчение аморфных смесей. Также изучали физическую стабильность некристаллического норгестимата, чтобы противодействовать перекристаллизации, в отсутствие и в присутствии равного количества лактозы.
Материалы для каждого образца получали следующим образом.
Аморфный норгестимат
Норгестимат (200 мг) растворяли в 5 мл DCM и 0,26 мл этанола. Раствор фильтровали через фильтр с порами 0,2 мкм и растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением аморфного твердого вещества.
Аморфная лактоза
Лактозу FAST-FLO (516 мг) растворяли в 17 мл Н2О и фильтровали через фильтр с порами 0,2 мкм, затем лиофилизировали с получением сухого материала. Однако твердое вещество было частично кристаллическим.
Соосаждение смеси норгестимат/лактоза
Норгестимат (10 мг) и лактозу FAST-FLO (91 мг) растворяли в 143 мл смеси EtOH:H2O (3,56:1) и фильтровали через фильтр с порами 0,45 мкм. Растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением аморфного твердого вещества.
Норгестимат (20 мг) и лактозу FAST-FLO (180 мг) растворяли в 65 мл смеси 2-бутанол:вода (68:32) и фильтровали через фильтр с порами 0,2 мкм. Растворитель выпаривали при пониженном давлении при 30°С с получением некристаллического твердого вещества.
Норгестимат (10 мг) и лактозу FAST-FLO (90 мг) растворяли в 29 мл смеси ACN:H2O (2,6:1) при 60°С и фильтровали через фильтр с порами 0,2 мкм. Растворитель выпаривали при пониженном давлении при 35°С с получением некристаллического твердого вещества.
Сушка распылением смеси норгестимат/лактоза
Аморфную лактозу помещали в круглодонную колбу и прикрепляли к вакуумному насосу. Раствор норгестимата в смеси 95:5 EtOH:H2O (0,5 мг/мл) фильтровали через фильтр с порами 0,2 мкм и впрыскивали в круглодонную колбу, содержащую лактозу, при этом применяли вакуум. Раствор норгестимата высыхал на поверхности твердой лактозы с образованием некристаллического норгестимата.
Раствор аморфной лактозы в метаноле подвергали TLC (ТСХ) на силикагеле и картину наблюдали с помощью лампы, излучающей коротковолновый УФ-свет. В УФ-свете наблюдали активное пятно. Активных пятен, соответствующих лактозе, в УФ-свете выявлено не было.
Измельчение норгестимата/лактозы
Норгестимат (50 мг) и лактозу FAST-FLO (450 мг) помещали в мельницу Wig-L-Bug и измельчали с помощью шнека в течение 20 минут с получением некристаллического норгестимата.
Физическое смешивание норгестимата/лактозы
Норгестимат (2,2 мг) и лактозу (2,6 мг) перемешивали шпателем во флаконе в течение 1 минуты. Дополнительные количества лактозы (4,6 мг) добавляли и затем перемешивали шпателем в течение еще одной минуты. Указанную процедуру повторяли до тех пор, пока вся лактоза не была добавлена (9,0 мг, 2,6 мг, всего 18,8 мг).
Изучение стабильности аморфного материала
Флакон, содержащий небольшое количество аморфного материала, помещали во влажную камеру, содержащую водный солевой раствор, и камеру герметично закрывали. Образец анализировали при определенных временных точках с помощью PXRD анализа.
PXRD
Анализы с помощью PXRD проводили на порошковом дифрактометре для рентгеноструктурного анализа фирмы Shimadzu типа XRD-6000, используя излучение Cu Kα (1,5406.А). Прибор снабжен тонкосфокусированной рентгеновской трубкой. Напряжение и ток у трубки составляли 40 кВ и 40 мА соответственно. Щели дивергенции и рассеяния устанавливали на 1°, а приемную щель устанавливали на 0,15 мм. Интенсивность дифрагированного излучения определяли с помощью сцинтилляционного детектора с NaI. Использовали тэта-два тэта непрерывную запись при 3 /мин (0,4 сек/0,02 интервал) от 2,5 до 40° 2⌀. Кремниевый стандарт анализировали каждый день, чтобы проверить настройку прибора. Каждый образец анализировали на кварцевом держателе для образцов.
В таблице 6 суммированы результаты исследования стабильности. Данные показывают, что моделированные лекарственные препараты согласно данному изобретению проявляют лучшую физическую стабильность по сравнению с аморфным норгестиматом только. В отсутствие лактозы аморфный норгестимат перекристаллизовывается в течение менее 3 дней при относительной влажности 0% и в течение менее 1 дня при относительных влажностях 31% и 76%. Продукты соосаждения из смесей EtOH:H2O или 2-BuOH:H2O проявляют стабильность (т.е. начало перекристаллизации норгестимата) до 90 дней или 25 дней соответственно при 0% RH. В смесях, полученных сушкой распылением или измельчением, норгестимат оставался, в основном, некристаллическим в течение всего периода изучения (97 дней) при 0% или 31% RH. Измельченная смесь проявила самую лучшую стабильность при 76% RH, стабилизируя некристаллический норгестимат приблизительно вплоть до 82 дней. Измельченная аморфная смесь при соотношении 1:1 содержала частично кристаллический норгестимат, и после 93 дней она оставалась частично кристаллической. Исходя из данных изучений, можно заключить, что лактоза стабилизировала норгестимат, в основном, в некристаллической форме.
Таблица 6 Стабильность аморфного норгестимата |
||||
Аморфный образец | Способ | Стабильность аморфного норгестимата | ||
0% RH | 31% RH | 76% RH | ||
Норгестимат | Выпаривание | <3 дней | <1 дня | <1 дня |
1:9 Норгестимат: лактоза |
Соосаждение из EtOH:H2O | <90 дней | - | <1 дня |
1:1 Норгестимат: лактоза |
Соосаждение из EtOH:H2O | - | - | <7 дней |
1:9 Норгестимат: лактоза |
Соосаждение из 2-BuOH:H2O | <25 дней | <6 дней | <1 дня |
1:9 Норгестимат: лактоза |
Сушка распылением из EtOH:H2O |
>97 дней | >97 дней | - |
1:9 Норгестимат: лактоза |
Измельчение кристаллической смеси | >103 дней | >103 дней | <82 дней |
1:9 Норгестимат: лактоза |
Измельчение аморфной смеси | >93 дней | >93 дней | <1 дня |
1:1 Норгестимат: лактоза |
Измельчение аморфной смесиh | <1 дняi | <1 дняi | <1 дня |
Пример 3
Смеси лактоза/норгестимат, полученные, как в примере 2, подвергали тепловому анализу согласно стандартной дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC).
Измерения температуры стеклования и экзотермических параметров кристаллизации
Аморфные материалы имеют температуры стеклования (Tg), которые отражают физическую стабильность аморфной формы. Стабилизированные смеси, смеси норгестимат:лактоза (1:9), изучали наряду с индивидуальными аморфными материалами, чтобы получить величины Tg, которые помогут дать представление о стабильности каждой смеси в сравнении со стабильностью однокомпонентной системы. Измерения температуры стеклования обычно проводили с помощью DSC с целью осуществления оптимальной возможности для наблюдения за тепловыми эффектами, происходящими в процессе стеклования. Аморфная лактоза имеет очень высокую температуру Tg при 114-115°С. Однако с аморфным норгестиматом не получено соответствующих результатов относительно температуры Tg. Некоторые образцы аморфного норгестимата имели слабую температуру Tg при 122-123°С, в то время как с другими образцами был показан экзотермический тепловой эффект, вероятно вследствие кристаллизации норгестимата. Все образцы норгестимата показали подобный эндотермический тепловой эффект при 226-228°С. Тепловой гравиметрический анализ (TGA) образцов выявил быструю потерю веса при такой температуре, поэтому эндотерма свыше 220°С, главным образом, соответствует разложению. В перечне показателей фирмы Merck указана температура плавления кристаллического норгестимата при 214-218°С.
Другой используемый способ DSC выявил согласующийся тепловой эффект, соответствующий кристаллизации норгестимата (Тс). Данный тепловой параметр кристаллизации (Тс) использовали для измерения стабильности разных моделированных лекарственных препаратов. Температура Тс должна быть выше, если норгестимат стабилизирован лактозой.
Для моделированных лекарственных препаратов было показано, что тепловой параметр кристаллизации (Тс) отсутствовал или был выше по сравнению с чистым аморфным норгестиматом (таблица 7). Данные относительно Тс находятся в соответствии с данными относительно физической стабильности, что свидетельствует о том, что стабилизация аморфного норгестимата достигается лактозой.
Таблица 7 Измерения Тс аморфных смесей |
|
Образец | Тс |
Аморфный норгестимат | 105°С |
1:9 Норгестимат:лактоза, соосаждение из 2-BuOH:H2O | 164°С |
1:1 Норгестимат:лактоза, соосаждение из 2-BuOH:H2O | |
1:9 Норгестимат:лактоза, сушка распылением | |
1:9 Кристаллический норгестимат:лактоза, измельчение | 132°С |
1:9 Аморфный норгестимат:лактоза, измельчение | |
1:1 Аморфный норгестимат:лактоза, измельчение | 126°С |
Пример 4
Мокрая/сухая обработка
Прогестин, такой как норгестимат, растворяли в соответствующем растворителе, таком как метанол или этанол. Затем раствор наносили на слой порошка, содержащий лактозу и некоторые другие добавки. Нанесение предполагает образование капелек раствора, которые распыляются на слое порошка при смешивании, чтобы предотвратить образование комков. После затраты достаточного времени для того, чтобы весь раствор был нанесен, растворитель удаляли, используя вакуум или нагрев. После того как предопределенное минимальное количество растворителя удаляли, смесь затем подвергали дальнейшему смешиванию. Смешивание осуществляли, например, в барабанном смесителе, снабженном турбинным колесом или лопастями, способствующими измельчению, в течение периода времени, достаточного для сообщения механической энергии, как описано выше, с получением порошковой смеси лактоза/прогестин с прогестином, стабилизированным, в основном, в некристаллической форме.
Claims (17)
1. Препарат стероидного гормона для пероральной контрацепции, обладающий улучшенными параметрами растворения и скорости высвобождения, указанный препарат находится, по существу, в некристаллической форме в смеси с носителем, указанный носитель, стабилизирующий указанный гормон, находится, по существу, в некристаллической форме.
2. Препарат стероидного гормона по п.1, где основной носитель выбран из группы, состоящей из декстрозы, фруктозы, сорбита, ксилита, сахарозы, лактозы, маннита, декстрата, целлюлозы, крахмала и их смесей.
3. Препарат стероидного гормона по п.1, где стероидным гормоном является, по крайней мере, один из прогестина и эстрогена.
4. Препарат стероидного гормона по п.3, где стероидным гормоном является прогестин, выбранный из группы, состоящей из норгестимата, норгестрела, левоноргестрела, норэтиндрона и десогестрела.
5. Препарат стероидного гормона по п.4, где стероидным гормоном является норгестимат и носителем является лактоза.
6. Препарат стероидного гормона по п.3, где препаратом является один из пероральных контрацептивных препаратов и препаратов для заместительной гормональной терапии.
7. Препарат стероидного гормона по п.6, где препаратом является пероральный контрацептивный препарат, содержащий приблизительно от 10 мкг до 50 мкг эстрогена и/или приблизительно от 50 мкг до 300 мкг прогестина.
8. Препарат стероидного гормона по п.1, где прогестином является норгестимат и носителем является лактоза.
9. Способ получения препарата стероидного гормона для пероральной контрацепции, обладающего улучшенными параметрами растворения и скорости высвобождения, включающий в себя стадии приготовления смеси, содержащей, по крайней мере, один стероидный гормон и, по крайней мере, один носитель; обработки указанной смеси путем приложения достаточного количества механической энергии с целью получения порошковой смеси носитель/гормон, где гормон стабилизирован указанным носителем, в основном, в некристаллической форме; получения указанного препарата из порошковой змеей.
10. Способ по п.9, где смесь обрабатывают путем приложения механической энергии, составляющей, по крайней мере, 0,1 лошадиной силы-мин/кг, с образованием порошковой смеси.
11. Способ по п.9, где стадия обработки смеси путем приложения механической энергии отличается, кроме того, тем, что смесь подвергают смешиванию при высоком уровне энергии.
12. Способ по п.9, где смесь содержит гормон/носитель при соотношении приблизительно от 1:1 до 1:10.
13. Способ по п.9, где основной носитель выбран из группы, состоящей из декстрозы, фруктозы, сорбита, ксилита, сахарозы, лактозы, маннита, декстрата, целлюлозы, крахмала и их смесей.
14. Способ по п.9, где стероидным гормоном является, по крайней мере, один из прогестина и эстрогена.
15. Способ по п.14, где стероидным гормоном является прогестин, выбранный из группы, состоящей из норгестимата, норгестрела, левоноргестрела, норэтиндрона и десогестрела.
16. Способ по п.15, где стероидным гормоном является норгестимат и носителем является лактоза.
17. Способ по п.9, где стадия получения смеси включает в себя стадии приготовления раствора гормона в подходящем растворителе; смешивания раствора с носителем с получением однородной смеси; удаления растворителя.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US25566900P | 2000-12-14 | 2000-12-14 | |
US60/255,669 | 2000-12-14 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2003121240A RU2003121240A (ru) | 2005-02-10 |
RU2286155C2 true RU2286155C2 (ru) | 2006-10-27 |
Family
ID=22969374
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2003121240/15A RU2286155C2 (ru) | 2000-12-14 | 2001-12-13 | Препараты стероидного гормона и способы их получения |
Country Status (31)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US7867990B2 (ru) |
EP (2) | EP1361881B1 (ru) |
KR (1) | KR100899032B1 (ru) |
CN (1) | CN1290507C (ru) |
AT (2) | ATE307591T1 (ru) |
AU (2) | AU2002227421B2 (ru) |
BG (1) | BG66178B1 (ru) |
BR (1) | BRPI0116793B8 (ru) |
CA (1) | CA2431521E (ru) |
CR (1) | CR7022A (ru) |
CY (1) | CY1109404T1 (ru) |
CZ (1) | CZ306435B6 (ru) |
DE (2) | DE60139087D1 (ru) |
DK (2) | DK1591121T3 (ru) |
EC (1) | ECSP034654A (ru) |
EE (1) | EE05358B1 (ru) |
ES (2) | ES2327538T3 (ru) |
HK (2) | HK1057174A1 (ru) |
HU (1) | HU230400B1 (ru) |
IL (2) | IL156423A0 (ru) |
ME (1) | ME00339B (ru) |
MX (1) | MXPA03005339A (ru) |
NO (2) | NO334341B1 (ru) |
NZ (1) | NZ526517A (ru) |
PT (1) | PT1591121E (ru) |
RS (1) | RS50414B (ru) |
RU (1) | RU2286155C2 (ru) |
SK (1) | SK288222B6 (ru) |
UA (1) | UA77404C2 (ru) |
WO (1) | WO2002047693A2 (ru) |
ZA (1) | ZA200305342B (ru) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2685236C2 (ru) * | 2008-10-02 | 2019-04-17 | Лабораториос Ликонса, С.А. | Вдыхаемые частицы, содержащие тиотропий |
Families Citing this family (33)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6787531B1 (en) * | 1999-08-31 | 2004-09-07 | Schering Ag | Pharmaceutical composition for use as a contraceptive |
US20020132801A1 (en) * | 2001-01-11 | 2002-09-19 | Schering Aktiengesellschaft | Drospirenone for hormone replacement therapy |
UA77404C2 (en) * | 2000-12-14 | 2006-12-15 | Ortho Mcneil Pharm Inc | Norgestimate-based steroid hormone product and method for its manufacture |
US7858607B2 (en) * | 2003-03-14 | 2010-12-28 | Mamchur Stephen A | System for use by compounding pharmacists to produce hormone replacement medicine customized for each consumer |
PT1844765E (pt) * | 2003-06-13 | 2015-05-20 | Skendi Finance Ltd | Formulação de estradiol-progesterona de libertação lenta |
US8101244B2 (en) | 2004-06-09 | 2012-01-24 | Smithkline Beecham Corporation | Apparatus and method for producing or processing a product or sample |
TWI356036B (en) | 2004-06-09 | 2012-01-11 | Smithkline Beecham Corp | Apparatus and method for pharmaceutical production |
EP1625849A1 (en) * | 2004-08-09 | 2006-02-15 | Liconsa, Liberacion Controlada de Sustancias Activas, S.A. | Pharmaceutical composition comprising drospirenone and ethynylestradiol |
US8486926B2 (en) * | 2006-11-17 | 2013-07-16 | Harbor Therapeutics, Inc. | Steroid tetrol solid state forms |
CN103467554A (zh) * | 2008-02-05 | 2013-12-25 | 哈博生物科学公司 | 药学固体形式 |
US8252947B2 (en) | 2008-04-03 | 2012-08-28 | Harbor Therapeutics, Inc. | Solid state forms of a pharmaceutical |
EP3689364A1 (en) * | 2010-02-08 | 2020-08-05 | Shenzhen Evergreen Therapeutics Co., Ltd. | Methods for the use of progestogen as a glucocorticoid sensitizer |
US10987361B2 (en) | 2010-02-08 | 2021-04-27 | Shenzhen Evergreen Therapeutics Co., Ltd. | Treating auto-immune and auto-inflammatory diseases |
US10993879B2 (en) | 2010-02-08 | 2021-05-04 | Shenzhen Evergreen Therapeutics Co., Ltd. | Pulmonary delivery of progestogen |
US9301920B2 (en) | 2012-06-18 | 2016-04-05 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
WO2013078422A2 (en) | 2011-11-23 | 2013-05-30 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
US20130338122A1 (en) | 2012-06-18 | 2013-12-19 | Therapeuticsmd, Inc. | Transdermal hormone replacement therapies |
US20150196640A1 (en) | 2012-06-18 | 2015-07-16 | Therapeuticsmd, Inc. | Progesterone formulations having a desirable pk profile |
US10806740B2 (en) | 2012-06-18 | 2020-10-20 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
US10806697B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-10-20 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
CN102793929B (zh) * | 2012-09-07 | 2013-12-11 | 上海奥科达生物医药科技有限公司 | 一种制备稳定非晶态药物制剂的方法 |
US11246875B2 (en) | 2012-12-21 | 2022-02-15 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
US10568891B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-02-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
US11266661B2 (en) | 2012-12-21 | 2022-03-08 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
US10471072B2 (en) | 2012-12-21 | 2019-11-12 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
US9180091B2 (en) | 2012-12-21 | 2015-11-10 | Therapeuticsmd, Inc. | Soluble estradiol capsule for vaginal insertion |
US10537581B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-01-21 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
WO2015179782A1 (en) | 2014-05-22 | 2015-11-26 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
US10328087B2 (en) | 2015-07-23 | 2019-06-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Formulations for solubilizing hormones |
WO2017173044A1 (en) | 2016-04-01 | 2017-10-05 | Therapeuticsmd Inc. | Steroid hormone compositions in medium chain oils |
WO2017173071A1 (en) | 2016-04-01 | 2017-10-05 | Therapeuticsmd, Inc. | Steroid hormone pharmaceutical composition |
US20200129438A1 (en) * | 2018-10-31 | 2020-04-30 | Edenbridge Pharmaceuticals, LLC | Finished pharmaceutical dosage form comprising a low dose/high potency active pharmaceutical ingredient and one or more excipients |
US11633405B2 (en) | 2020-02-07 | 2023-04-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Steroid hormone pharmaceutical formulations |
Family Cites Families (32)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2648700A (en) * | 1946-11-02 | 1953-08-11 | Searle & Co | 2-methyl-2,7-dihydroxy-octahydrophenanthrene-1-propionic acid and derivatives thereof |
US2636042A (en) * | 1949-07-08 | 1953-04-21 | S B Penick And Company | Water-soluble hormone compounds |
US2642427A (en) * | 1951-08-01 | 1953-06-16 | Abbott Lab | Piperazine salts of cyclopentanopolyhydrophenanthrene-3-monosulfates |
US2666066A (en) * | 1951-09-28 | 1954-01-12 | Abbott Lab | Ethylenediamine salts of cyclopen-tanopolyhydrophenanthrene-3-monosulfates |
US3032469A (en) * | 1958-05-02 | 1962-05-01 | Charles E Frosst & Company | Long acting steroid compounds |
US3568828A (en) * | 1967-03-01 | 1971-03-09 | Squibb & Sons Inc | Modified sequential oral contraceptive |
US3691212A (en) * | 1970-04-24 | 1972-09-12 | British Drug Houses Ltd | 17alpha-(1',3'-alkadiynyl)-17beta-acyloxy(17beta-aroyloxy) steroids |
US4046874A (en) * | 1974-02-13 | 1977-09-06 | Mead Johnson & Company | Soapless shave composition |
US4511551A (en) * | 1982-11-18 | 1985-04-16 | Unique Technologies, Incorporated | Method and composition for the detection of a precancerous or leukemic condition in mammals |
US4616006A (en) * | 1983-09-26 | 1986-10-07 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Triphasic oral contraceptive |
US4544554A (en) * | 1983-09-26 | 1985-10-01 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Triphasic oral contraceptive |
DE3663668D1 (de) * | 1985-03-07 | 1989-07-06 | Teikoku Hormone Mfg Co Ltd | 2-oxa- or aza-pregnane compounds |
US4906169A (en) * | 1986-12-29 | 1990-03-06 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Transdermal estrogen/progestin dosage unit, system and process |
US5407928A (en) * | 1990-08-15 | 1995-04-18 | Schering Aktiengesellschaft | 11β-aryl-gona-4,9-dien-3-ones |
US5344392A (en) * | 1990-09-28 | 1994-09-06 | Baxter International Inc. | Method and apparatus for preparation of solutions from concentrates |
FR2668945B1 (fr) * | 1990-11-12 | 1993-02-19 | Theramex | Nouveau procede de cristallisation des substances organiques et les composes ainsi obtenus. |
IE67345B1 (en) * | 1991-03-12 | 1996-03-20 | Akzo Nv | Low dose dry pharmaceutical preparations |
ES2083074T3 (es) * | 1991-11-13 | 1996-04-01 | Glaxo Canada | Dispositivo de liberacion controlada. |
US5395627A (en) * | 1992-09-04 | 1995-03-07 | Akzo N.V. | Pharmaceutical granulate |
DE4229820C2 (de) * | 1992-09-07 | 1998-12-03 | Jenapharm Gmbh | Pharmazeutische Zubereitung auf Gestagen-Basis |
IT1270831B (it) * | 1993-09-17 | 1997-05-13 | Romano Deghenghi | Composizioni farmaceutiche orali effervescenti contenenti estrone |
US6290991B1 (en) * | 1994-12-02 | 2001-09-18 | Quandrant Holdings Cambridge Limited | Solid dose delivery vehicle and methods of making same |
DE4429374C1 (de) * | 1994-08-12 | 1996-02-01 | Jenapharm Gmbh | Pharmazeutische Präparate zur Kontrazeption/Hormonsubstitution mit biogener Estrogenkomponente |
AR004178A1 (es) | 1995-07-29 | 1998-11-04 | Smithkline Beecham Plc | Procedimiento para la formulacion de un farmaco, una composicion farmaceutica obtenible mediante este procedimiento y el uso de la misma. |
DE19616486C5 (de) * | 1996-04-25 | 2016-06-30 | Royalty Pharma Collection Trust | Verfahren zur Senkung des Blutglukosespiegels in Säugern |
US5858405A (en) * | 1996-07-26 | 1999-01-12 | American Home Products Corporation | Oral contraceptive |
ATE271386T1 (de) * | 1996-07-26 | 2004-08-15 | Wyeth Corp | Orale einstufige empfängnisverhütungsmethode und kombinationspräparat das gestagen und estrogen enthält |
US6495532B1 (en) * | 1997-03-19 | 2002-12-17 | Sky High, Llc | Compositions containing lysophosphotidic acids which inhibit apoptosis and uses thereof |
CN1644201A (zh) * | 1998-04-17 | 2005-07-27 | 奥索-麦克尼尔药品公司 | 含有叶酸的药用组合物的用途 |
DE19906152B4 (de) * | 1999-02-10 | 2005-02-10 | Jenapharm Gmbh & Co. Kg | Wirkstoffhaltige Laminate für Transdermalsysteme |
US6667050B1 (en) * | 1999-04-06 | 2003-12-23 | Galen (Chemicals) Limited | Chewable oral contraceptive |
UA77404C2 (en) * | 2000-12-14 | 2006-12-15 | Ortho Mcneil Pharm Inc | Norgestimate-based steroid hormone product and method for its manufacture |
-
2001
- 2001-12-13 UA UA2003065552A patent/UA77404C2/uk unknown
- 2001-12-13 CN CNB018225578A patent/CN1290507C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-13 AT AT01996273T patent/ATE307591T1/de active
- 2001-12-13 ES ES05076805T patent/ES2327538T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-13 SK SK880-2003A patent/SK288222B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-12-13 DK DK05076805T patent/DK1591121T3/da active
- 2001-12-13 RU RU2003121240/15A patent/RU2286155C2/ru active
- 2001-12-13 ME MEP-2008-488A patent/ME00339B/me unknown
- 2001-12-13 MX MXPA03005339A patent/MXPA03005339A/es active IP Right Grant
- 2001-12-13 EP EP01996273A patent/EP1361881B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-13 EE EEP200300229A patent/EE05358B1/xx unknown
- 2001-12-13 AU AU2002227421A patent/AU2002227421B2/en not_active Expired
- 2001-12-13 CA CA2431521A patent/CA2431521E/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-13 DE DE60139087T patent/DE60139087D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-13 RS YUP-479/03A patent/RS50414B/sr unknown
- 2001-12-13 US US10/022,138 patent/US7867990B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-13 WO PCT/US2001/048862 patent/WO2002047693A2/en not_active Application Discontinuation
- 2001-12-13 EP EP05076805A patent/EP1591121B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-13 AT AT05076805T patent/ATE434439T1/de active
- 2001-12-13 AU AU2742102A patent/AU2742102A/xx active Pending
- 2001-12-13 DK DK01996273T patent/DK1361881T3/da active
- 2001-12-13 ES ES01996273T patent/ES2253451T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-13 CZ CZ2003-1896A patent/CZ306435B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-12-13 DE DE60114467T patent/DE60114467T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-13 HU HU0400646A patent/HU230400B1/hu unknown
- 2001-12-13 KR KR1020037007977A patent/KR100899032B1/ko active IP Right Grant
- 2001-12-13 BR BRPI0116793A patent/BRPI0116793B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-12-13 IL IL15642301A patent/IL156423A0/xx unknown
- 2001-12-13 PT PT05076805T patent/PT1591121E/pt unknown
- 2001-12-13 NZ NZ526517A patent/NZ526517A/en not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-06-12 IL IL156423A patent/IL156423A/en active IP Right Grant
- 2003-06-13 EC EC2003004654A patent/ECSP034654A/es unknown
- 2003-06-13 NO NO20032708A patent/NO334341B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-07-01 BG BG107958A patent/BG66178B1/bg unknown
- 2003-07-10 ZA ZA200305342A patent/ZA200305342B/en unknown
- 2003-07-14 CR CR7022A patent/CR7022A/es not_active Application Discontinuation
-
2004
- 2004-01-08 HK HK04100131A patent/HK1057174A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-02-09 HK HK06103511.8A patent/HK1083457A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-09-24 CY CY20091101002T patent/CY1109404T1/el unknown
-
2010
- 2010-11-02 US US12/917,514 patent/US20110046095A1/en not_active Abandoned
- 2010-11-02 US US12/917,519 patent/US20110046099A1/en not_active Abandoned
-
2013
- 2013-10-04 NO NO20131334A patent/NO20131334L/no not_active Application Discontinuation
-
2014
- 2014-06-26 US US14/315,738 patent/US20140309204A1/en not_active Abandoned
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Биохимия гормонов и гормональная регуляция. Под ред. Н.Н.Юдаева. - М.: Наука, 1976, с.112-126. * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2685236C2 (ru) * | 2008-10-02 | 2019-04-17 | Лабораториос Ликонса, С.А. | Вдыхаемые частицы, содержащие тиотропий |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2286155C2 (ru) | Препараты стероидного гормона и способы их получения | |
AU2002227421A1 (en) | Steroid hormone products comprising a stabilizing agent in non-crystalline form | |
EP1765290B1 (en) | Stabilised supersaturated solid solutions of steroidal drugs | |
UA123099C2 (uk) | Диспергована в порожнині рота одиниця дозування, яка містить естетрольний компонент | |
CA2907746A1 (en) | Formulation of amorphous calcium l-5-methyltetrahydrofolate (l-5-mthf-ca) | |
PT1497308E (pt) | Processo para o fabrico de cristais de esteroides, os cristais assim obtidos e a sua utilização em formulações farmacêuticas | |
CA1082598A (en) | Solid steroid composition and process for preparation | |
AU2003232490A1 (en) | Method for producing crystals from active ingredients in medicaments, and the use thereof in pharmaceutical formulations | |
EA045941B1 (ru) | Диспергируемая в полости рта единица дозирования, содержащая эстетрольный компонент |