KR20060132999A - 친지성 약물의 안정화된 과포화 고체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 수성 매질 중 친지성 약물의 향상된 용해를 갖는 제약학적 조성물에 관한 것이다. 호르몬 및 스테로이드 (예, 드로스피레논 및 에스트라디올 발레레이트)와 같은 친지성 화합물의 분말을, 250㎡/g 이상의 비표면적을 갖는 담체, 예컨대 이산화실리카 (예, 상표명 에어로펠(Aeroperl)® 하에 판매되는 이산화실리카)와 함께 분자로 분산된 형태 상에 포함하는 제약학적 조성물이 친지성 약물의 향상된 용해 특성을 가짐이 밝혀졌다.
친지성 약물, 과포화 고체, 이산화실리카

Description

친지성 약물의 안정화된 과포화 고체 {Stabilised Supersaturated Solids of Lipophilic Drugs}
본 발명은 특히 친지성 화합물의 용해도 및 생체이용도를 향상시키는 방법에 관한, 제약학적 제형 과학 분야에 관한 것이다. 본 발명의 특정 제형 기술은 일반적으로 스테로이드 분자 및 호르몬과 같은 친지성 약물의 안정화된 과포화 고체 용액에 관한 것이다. 고체 용액은 정제 또는 기타 고체 투약 형태로 가공하기에 적절하다.
친지성 화합물의 불량한 생체이용도는, 특히 화합물이 위장관으로부터 혈액 순환계로 흡수되기 전에 위액 또는 장액 중에 용해되는 경구 투여과 관련하여 공지된 문제점이다. 따라서, 위장관으로부터의 흡수에서 속도 조절 단계는 종종 위장관에서 발견된 것과 유사한 물 및 기타 액체 중 화합물의 용해 속도이다.
친지성 화합물의 용해도를 증가시키기 위한 많은 시도가 수년간 제안되었으며 사용되어 왔다. 예를 들어, 무정형 화합물을 비활성 담체 상으로 분무함으로써 또는 화합물을 미소화함으로써 화합물의 표면적을 증가시키 위한 시도가 있었다. 다른 시도는 시클로덱스트린과의 복합체 함유물에 관한 것이었다. 종래 기술의 일반적인 특징은 화합물이 미립자 형태, 예를 들어 무정형 형태 또는 결정성 형태이 며, 두 형태 모두 위장관의 점막을 침투할 수 있기 위해 미립자 화합물을 용해시키는 초기 단계를 필요로 한다는 것이다. 최종 조성물/투약 형태 중 친지성 화합물의 분자로 분산된 친지성 화합물보다, 미립자 형태를 생성하는 제약학적 제형 기술에 대한 전형적인 예는 다음과 같다:
EP 0474 098호는 수용성 부형제 (PVP) 및 생물분해성 부형제 (폴리락트산)를 포함하는 담체와 함께 공침전된 거의 용해되지 않는 약물 물질을 포함하는 고체 조성물의 제형에 관한 것이다. 이 제형 기술은 제어된 방출 제형의 제공의 문제점을 해결하고자 하는 것을 목적으로 한다.
US 특허 4,639,370호는 수불용성 담체 (가교결합된 PVP)와 조합하여 불충분하게 수 용해되는 약물을 포함하는 분말 조성물의 제형에 관한 것이다. 조성물은 활성 약물의 용해 없이 약물 물질 및 가교결합된 PVP를 분쇄/밀링함으로써 제조된다.
WO 03/04360호는 담체 (PVP)와 조합하여 불충분하게 수 용해되는 약물을 포함하는 고체 분산액의 제형에 관한 것이다. 조성물은 휘발성 용매 중에 약물 화합물 및 담체 (PVP)를 용해한 다음, 용매를 제거함으로써 제조된다.
US 특허 제6,027,747호는 담체 (PVP)와 함께, 거의 용해되지 않는 약물 물질을 포함하는 고체 조성물의 제형에 관한 것이다. 조성물은 친수성 중합체와 함께 휘발성 유기 용매 중에 약물을 용해시키고, 용매를 건조 상태로 증발시켜, 친수성 중합체와 약물의 공침전물을 형성하는 것을 포함하는 방법에 의해 제조된다.
문헌 [Khougaz K et al., Crystallisation inhibition in solid dispersions of MK-0591 and PVP polymers, J Pharm Sci vol 89, Oct. 2000, pp1325-1334]는 담체 (PVP)와 함께 거의 용해되지 않는 약물 물질을 포함하는 고체 분산액의 제형에 관한 것이며, 여기서 약물 물질은 무정형 형태 또는 결정성 형태로 존재한다.
문헌 [Watanabe T et al., Stability of amorphous indomethacin compounded with silica, Int J Pharm, 226, 2001, pp81-91]은 인도메타신 및 실리카를 포함하는 고체 조성물의 제형에 관한 것이다. 인도메타신은 공분쇄 또는 용융에 의해 실리카와 물리적으로 혼합하여 인도메타신의 무정형 형태를 생성한다.
문헌 [Watanabe T et al., Prediction of apparent equilibrium solubility of indometacin compounded with silica by 13C solid state NMR", Int. J Pharm, 248, 2002, pp123-129]는 인도메타신 및 실리카를 포함하는 고체 조성물의 제형에 관한 것이다. 인도메타신은 공분쇄 또는 용융에 의해 실리카와 물리적으로 혼합하여 인도메타신의 무정형 형태를 생성한다.
문헌 [Watanabe T et al., Comparision between Polyvinylpyrrolidone and silica nano particles as carriers for indomethacin in a solid state dispersion. Int. J. Pharm, 250, 2003, pp283-286]는 인도메타신 및 실리카 또는 PVP를 포함하는 고체 조성물의 제형에 관한 것이다. 인도메타신은 공분쇄 또는 용융에 의해 실리카 또는 PVP와 물리적으로 혼합하여 인도메타신의 무정형 형태를 생성한다.
GB 1 365 661호는 낮은 수 용해도를 갖는 약물 물질 (콜레스티릴 베타-글루 코시드) 및 담체 (실리카(에어로실)TM)를 포함하는 고체 조성물의 제형에 관한 것이다. 조성물은 고온 에탄올에 베타글루코시드를 용해시키고, 계속해서 이 용액을 에어로졸 분말에 첨가하고, 생성된 슬러리부터 용매를 증발시킴으로써 제조된다. 생성된 조성물은 종래의 제형보다 더 낮은 방출 속도를 갖는다.
문헌 [Takeuchi et al., Spherical solid dispersion containing amorphous tolbutamide embedded in enteric coating polymers or colloidal silica prepared by spray-drying technique. Chem Pharm Bulletin Pharm Soc Japan. 35, 1987, pp3800-3806]는 약물 화합물 (톨부타미드)이 무정형 형태로 존재하는 조성물의 제형에 관한 것이다.
문헌 [Chowdary K et al., Enhancement of dissolution rate of meloxicam. Indian, J Pharm Sci, 63, 2001, pp150-154]는 담체 (실리카, 에어로실)의 존재 하에 용매 중에 약물 (멜록시캄)을 용해함으로써 제조된 고체 분산액의 제형 (분말)에 관한 것이다. 이어서, 용매는 건조 상태로 증발시킨다. 용매의 건조 상태로의 증발의 공정은 담체 상으로 약물의 침전을 일으킬 것이다.
문헌 [Nakakami H., Solid dispersions of indomethacin and griseofulvin in non-porous fumed silicon dioxide, prepared by melting. Chem Pharm Bulletin Pharm Sci Japan, 39, 1991, pp2417-2421]는 불충분하게 수 용해되는 약물 및 비다공성 훈증 이산화규소를 담체로서 포함하는 고체 분산액의 제형에 관한 것이다.
문헌 [Monkhouse D C et al., Use of adsorbents in enhancement of drug dissolution, I. J Pharm Sci, Am Pharm Ass Washington, 61, 1972, pp1430-1435]는 약물 및 담체 (훈증 실리카)의 미세 분말의 제형에 관한 것이다. 약물 및 실리카는 샘플 중에 약물의 전체를 용해시키기 위해, 유기 휘발성 용매 (아세톤, 클로로포름 또는 염화메틸렌)의 첨가 하에 기계적으로 혼합된다. 이어서, 용매는 건조 상태로 증발시킨다. 용매를 건조 상태로 증발시킬 때, 약물이 담체 상으로 침전될 것이다.
WO 01/52857호는 드로스피레논 및 에스트로겐을 포함하는 고체 조성물의 제형에 관한 것이며, 여기서 드로스피레논은 용매에 우선 용해된 다음, 비활성 담체의 표면 상으로 분무된다.
분명히, 예를 들어, 적절한 오일 또는 또다른 친지성 매질에 화합물을 용해시킴으로써, 투여에 의해 이미 용해된 단계인 화합물의 투여는 높은 생체이용도를 보장하는 측면에서 유리할 수 있다. 불행히도, 종종 친지성 매질에 용해성인 약물의 양은, 오일이 캡슐에 싸이는 것 등과 같은 허용가능한 형태로 투여될 수 없다는 이유로, 매우 낮음이 종종 발견된다.
친지성 화합물의 과포화 용액은 용해된 단계로 친지성 화합물을 함유하는 용액의 제조에 대해 공지된 접근법이다. 과포화 용액 중에 용해된 화합물의 농도는 실온에서 실제 용매 중의 화합물의 용해도보다 높다. 그러나, 이러한 과포화 용액 중의 화합물의 물리적 안정성은 화합물의 재결정화가 발생한다는 점에서 결정적이다. 따라서, 이 기술은 예컨대 친지성 화합물에 일반적인 기술로서 적용될 수 없다.
따라서, 쉽게 용해가능한 형태로 친지성 약물을 가지며, 또한 물리적으로 안정하며 (친지성 화합물의 결정화 경향이 없음), 만족스러운 높은 농도로 친지성 약물을 함유하는 제약학적 투약 형태가 이들 기술과 관련된 문제를 해결할 것이다.
발명의 요약
본 발명자들은 친지성 약물의 만족스러운 높은 농도를 갖는 분말 조성물의 제조를 허용하도록, 친지성 약물 화합물의 과포화 용액에 고표면 무정형 실리카를 첨가함으로써, 친지성 약물의 과포화 용액을 안정화하는 제형 기술을 발견하였다. 또한, 이러한 기술은 물리적으로 안정한 조성물 및 매우 빠른 용해 속도를 일으킨다. 유리하게는, 이와 같이 형성된 분말은 특히 직접적인 정제화에 의해 과립 또는 정제로 직접적으로 가공될 수 있다.
이제, 분자로 분산된 형태로 친지성 화합물, 용매 또는 적어도 용매의 잔여물, 및 250㎡/g 이상의 비표면적을 갖는 담체를 포함하는 분말 형태의 조성물이 제공된다. 친지성 화합물은 용매, 또는 증발 후 용매의 잔여물에 분자로 분산된다.
이와 같이, 본 발명의 제1 양태는 25℃에서 1㎎/㎖ 미만의 수 용해도를 갖는 친지성 분자, 예컨대 스테로이드 분자; 및 250㎡/g 이상의 비표면적을 갖는 담체, 예컨대 무정형 실리카를 포함하는 분말 조성물에 관한 것이며; 여기서, 친지성 분자 (예컨대 스테로이드 분자)는 용매 중에 분자로 분산된다.
본 발명의 화합물은 바람직하게는, 대체로 스테로이드 분자 및 호르몬이다. 특히, 드로스피레논 및 에스트라디올 발레레이트이다.
제2 양태에서, 본 발명은 a) 25℃에서 1㎎/㎖ 미만의 수 용해도를 갖는 친지 성 분자, 예컨대 스테로이드 분자를, 용매 중의 스테로이드 분자의 포화 농도를 초과하는 양으로 용매에 용해시키는 단계; 및
b) 단계 a)로부터 생성된 과포화 용액을 250㎡/g 이상의 비표면적을 갖는 무정형 실리카와 혼합하는 단계
를 포함하는, 본 발명의 분말 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 양태는, 용해된 친지성 성분의 양이 친지성 화합물의 포화 농도와 동등한, 용매 중에 분자로 분산된 스테로이드 분자를 포함하는 분말 조성물의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명의 상기 양태에서, 방법은 a) 용매 중의 스테로이드 분자의 포화 농도 이하의 양으로 스테로이드 분자를 용매에 용해시키는 단계;
b) 단계 a)로부터 생성된 포화 용액을 250㎡/g 이상의 비표면적을 갖는 무정형 실리카와 혼합하는 단계; 및
c) 용매의 일부를 증발시키는 단계
를 포함한다.
추가 양태에서, 본 발명은 본원에 정의된 바와 같은 분말 조성물을 포함하는 과립, 정제, 캡슐 또는 환약의 제약학적 투약 형태에 관한 것이다.
또다른 양태에서, 본 발명은 과포화 농도로 용매 중에 존재하는 화합물의 재결정화를 억제하기 위한, 250㎡/g 초과의 비표면적을 갖는 무정형 실리카의 용도에 관한 것이다.
친지성 화합물이 과포화 용액 기술을 사용하여 매우 수용성인 형태로 제공될 수 있음이 밝혀졌다. 우선, 화합물은 필요하다면, 화합물의 과포화 용액을 성취할 만큼 높은 온도로 액체를 가열함으로써 적절한 용매 중에 완전히 용해된다. 이어서, 용매를 매우 높은 표면적을 갖는 것을 특징으로 하는 고체 담체 상으로 흡착시킨다. 생성된 고체는 고체 담체의 큰 표면 상으로 흡착된 용매의 박막 내에, 분자로 분산된 형태로 존재하며 완전히 용해된 화합물을 포함하는 분말 형태일 수 있다. 유리하게는, 장기간 저장 후에도 화합물이 그의 결정 형태로 복원되지 않으며, 생성된 분말은 과립화하기에, 그렇지 않으면 직접적으로 정제로 압축되는 것과 같은 적절한 고체 투약 형태로 전환하기에 적절함이 밝혀졌다. 유리하게는 용해 속도는 매우 높다.
이와 같이, 제1 양태에서, 본 발명은 스테로이드 분자; 및 250㎡/g 이상의 비표면적을 갖는 무정형 실리카를 포함하는 분말 조성물에 관한 것이며, 여기서, 스테로이드 분자는 용매 중에 분자로 분산된다.
그의 특정 양태는 드로스피레논 및 250㎡/g 이상의 비표면적을 갖는 무정형 실리카를 포함하는 분말 형태의 조성물에 관한 것이며, 여기서 스테로이드 분자는 용매 중에 분자로 분산된다.
그의 또다른 특정 양태는 에스트라디올 발레레이트 및 250㎡/g 이상의 비표면적을 갖는 무정형 실리카를 포함하는 분말 형태의 조성물에 관한 것이며, 여기서 스테로이드 분자는 용매 중에 분자로 분산된다.
본원에 사용된 용어 "분자로 분산된" 또는 "분자 분산"은 친지성 화합물이 담체 내에 또는 그 위에 분자 수준으로 분산되어 있는 임의의 고체, 반고체 및 액체계를 설명하는 데 사용된다. 즉, 친지성 약물은 고체상 중에 용해된 형태로 존재한다. 친지성 화합물은 X-선 회절에 의해 결정 형태로 검출될 수 없으며, 친지성 화합물은 현미경, 예컨대 광 현미경 또는 전자 현미경, 또는 기타 분자 분산의 분석에 의해 검출될 수 없다. 즉, 본 발명의 친지성 화합물은 미립자 형태로도 또는 결정 형태로도 존재하지 않는다. 사실상, 친지성 화합물은 뚜렷한 분자로서 존재하며, 전자 현미경 하에 조사시 어떠한 입자도 관찰되지 않는다.
실질적으로, "분자로 분산된" 조성물은 용매 중에 친지성 화합물을 완전히 용해함으로써 형성되며, 종종 친지성 화합물의 농도는 실온에서 용해될 수 있는 양을 초과한다. 계속해서, 용매는 담체와 혼합하여, 분자 수준으로 담체의 표면상으로 균일하며 균질하게 분포되는 친지성 화합물을 생성한다. 즉, 친지성 화합물은 담체의 표면상으로 흡수된 용매 중에 용해된 형태로 여전히 존재한다. 상기 현상을 친지성 화합물이 용매/담체 중에 분자로 분산되는 것이라 말한다.
본원에서 사용된 "분자로 분산된"은 용어 "분자 분산", "분자로 용해된" 및 "분자 용해"와 상호교환가능한 의미이다. 본원에서, 용어 "분자로 용해된" 및 "분자 용해"는 당업계에 공지된 것과 같은 단순한 액체 용액으로서 이해되어서는 안된다.
"포화 용액"은 실온에서 최대로 용해될 수 있는, 소위 "포화 농도"의 화합물의 양과 동등한 본 발명의 화합물의 친지성 화합물의 농도를 함유하는 용액을 설명하는 데 사용된다.
용어 "과포화 용액"은 포화 농도보다 높은 친지성 화합물의 농도를 함유하며, 화합물의 전량이 여전히 완전히 용해되어 있는 용액을 설명하는 데 사용된다. 이와 같이, 친지성 화합물의 포화 농도로도, 어떠한 결정성 화합물이 분말 X-선 회절 분석 또는 기타 방법에 의해 검출될 수 없다. 기본적으로, 과포화 용액은 열적으로 불안정하여, 재결정화되거나 또는 침전된 (미립자) 화합물을 함유하는 포화 용액을 생성할 것으로 예측된다.
용어 "안정화된 과포화 용액"은 어떠한 재결정화된 약물 또는 침전된 (미립자) 약물도 분말 X-선 회절 분석에 의해 검출될 수 없는 과포화 용액을 설명하는 데 사용된다.
분말 X-선 회절에 적용시, 결정성 약물의 피크에 상응하는 회절 피크의 부재는 약물이 분자로 분산된 형태와 같은 비결정성 형태로 존재함을 가리킨다.
언급한 바와 같이, 친지성 약물이 어떠한 입자도 "나노" 크기 범위 미만의 감도를 갖는 전자 현미경으로 관찰될 수 없는, 분자로 분산된 형태로 존재하는지를 조사하기 위해, 주사 전자 현미경이 사용될 수 있다.
본 발명의 전형적인 화합물은 친지성이고/이거나 25℃에서 불충분한 수 중 용해도를 갖는 것을 특징으로 한다. 일반적으로, 화합물은 25℃에서 1㎎/㎖ 미만, 예컨대 0.5, 0.1, 0.05 또는 0.01㎎/㎖의 용해도를 갖는다. 전형적으로, 화합물은 활성 제약학적 성분, 예컨대 일반적으로 스테로이드 분자 및/또는 호르몬/항호르몬이다. 기타 활성 제약학적 성분의 넓은 범위, 예컨대 알벤다졸, 아미노글루테티미드, 아미노살리실산 (3-, 4- 또는 5-아미노살리실산), 아미오다론, 아스테미졸, 아자티오프린, 베클라미드, 베노릴레이트, 벤페리돌, 베자피브레이트, 비오틴, 브로모크립틴, 브로모크립틴 메실레이트, 부메타니드, 부술판, 카베르골린, 카르바마제핀, 세픽심, 케노데옥시콜산, 클로람부실, 클로로퀸, 클로르프로파미드, 클로르프로틱센, 클로르탈리돈, 시나리진, 시녹사신, 클로바잠, 클로파지민, 클로피브레이트, 클로나제팜, 사이클로펜티아지드, 사이클로스포린 A, 다프손, 데메클로사이클린, 디아족시드, 디플루니살, 디기톡신, 디곡신, 디술피람, 돔페리돈, 드로페리돌, 에녹사신, 에포틸론, 에티온아미드, 에트레티네이트, 펠로디핀, 펜부펜, 펙소페나딘, 플루마제닐, 엽산, 푸로세미드, 글리피지드, 글리퀴돈, 그리세오풀빈, 할로페리돌, 하이드로클로로티아지드, 하이드로플루메티아지드, 이부프로펜, 일로프로스트, 인도메타신, 이소카르복사지드, 이소소르비드 디니트레이트, 이소트레티노인, 이스라디핀, 이트라코나졸, 케타졸람, 케토코나졸, 케토프로펜, 란소프라졸, 리오티로닌 나트륨, 리수리드, 로페라미드, 로라타딘, 로라제팜, 로바스타틴, 메벤다졸, 메다제팜, 메페남산, 메나디온, 메퀴타진, 메토트렉세이트, 미소프로스톨, 모르핀, 니클로사미드, 니페디핀, 니모디핀, 니트라제팜, 오메프라졸, 옥사제팜, 옥시테트라사이클린, 판토프라졸, 페르페나진, 페닐부타존, 피모지드, 핀돌롤, 프로베네시드, 프로부콜, 피란텔 엠보네이트, 피리메타민, 레티놀, 리보플라빈, 심바스타틴, 스틸보에스트롤, 술린닥, 술파디아진, 술파메톡사졸, 술파살라진, 술피리드, 타목시펜, 테마제팜, 티아벤다졸, 티오구아닌, 토코페롤, 톨부타미드, 트레티노인, 트리암테렌, 트리아졸람, 트리메토프림 및 조피클론이 본 기술로부터 유리할 수 있다.
언급한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 전형적으로, 하기와 같이 언급될 수 있는 호르몬, 또는 스테로이드 분자이다:
·안드로겐, 예컨대 테스토스테론 및 그의 에스테르 (테스토스테론 에난테이트, 테스토스테론 운데카노에이트, 테스토스테론 사이피오네이트, 테스토스테론 프로피오네이트),
·에스트로겐/ 항에스트로겐, 예컨대 에스트라디올 및 그의 에스테르 (에스트라디올 발레레이트, 에스트라디올 에난테이트, 에스트라디올 사이피오네이트, 에스트라디올 운데실레이트), 에스트리올, 에스트론, 공액 에스트로겐, 에퀼린, 에티닐 에스트라디올, 페네스트렐, 메스트라놀, 나일레스트리올, 퀴네스트롤, 클로미펜, 에스트로겐 수용체 알파 아고니스트, 에스트로겐 수용체 알파 안타고니스트, 에스트로겐 수용체 베타 아고니스트, 에스트로겐 수용체 베타 안타고니스트, 에스트로겐 수용체 하향 조절제,
·코르티코스테로이드, 예컨대 코르티손 및 글루코코르티코이드, 예, 베클로메타손 디프로피오네이트, 베타메타손, 베타메타손 발레레이트, 부데소니드, 클로베타솔 프로피오네이트, 클로베타손 부티레이트, 코르티손 아세테이트, 덱사메타손, 플루드로코르티손 아세테이트, 프레드니솔론, 프리드니손,
·프로게스틴 / 안티안드로겐, 예컨대 사이프로테론, 드로스피레논, 에토노게스트렐, 데소게스트렐, 게스토덴, 레보노르게스트렐, 노레티스테론, 노르게스티메이트, 노레틴드론, 노레틴드론 아세테이트, 노레티노드렐, 노르게스티메이트, 노르게스트렐, 메드로게스톤, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 프로게스테론, 프로게스테론 수용체 A 특이 리간드, 프로게스테론 수용체 B 특이 리간드, 메조프로게스틴, 안티프로게스틴, 아소프리스닐, 아소프리스닐 에카메이트,
·알도스테론 안타고니스트, 예컨대 스피로노락톤, 에플레레논, 칸레노에이트, 칸레논, 디시레논, 멕스레노에이트, 프로레노에이트, 에포스탄, 메스피레논, 옥스프레노에이트, 스피로레논, 스피록사손, 프로레논,
·비타민 D 호르몬, 예컨대 알파칼시돌, 칼시페디올, 칼시페롤, 칼시트리올.
이와 같이, 본 발명의 스테로이드 분자는 에스트라디올 및 그의 에스테르, 에티닐 에스트라디올, 공액 에스트로겐, 테스토스테론 및 그의 에스테르, 사이프로테론, 드로스피레논, 에토노게스트렐, 데소게스트렐, 게스토덴, 레보노르게스트렐, 노레티스테론, 노르게스티메이트, 노레틴드론, 노레틴드론 아세테이트, 노레티노드렐, 노르게스티메이트, 노르게스트렐, 메드로게스톤, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 프로게스테론, 스피로노락톤, 에플레레논, 칸레노에이트, 칸레논, 디시레논, 멕스레노에이트, 프로레노에이트, 에포스테인, 메스피레논, 옥스프레노에이트, 스피로레논, 스피록사손, 프로레논, 아소프리스닐, 베클로메타손 디프로피오네이트, 베타메타손, 베타메타손 발레레이트, 부데소니드, 클로베타졸 프로피오네이트, 클로베타손 부티레이트, 코르티손 아세테이트, 덱사메타손, 플루드로코르티손 아세테이트, 프레드니솔론, 프레드니손, 알파칼시돌, 칼시페디올, 칼시페롤 또는 칼시트리올로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 조성물이 하나 이상의 활성 약물 물질, 예컨대 2 이상의 약물 물질의 조합을 포함할 수 있음이 이해되어야 한다. 예를 들어, 본 발명의 조성물은 드로스피레논의 치료학적 유효 투여량 및 에스트로겐의 치료학적 유효 투여량을 포함할 수 있다.
현재 주요 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 에스트라디올 발레레이트 및/또는 드로스피레논이다.
언급한 바와 같이, 본 발명의 조성물은 높은 표면적을 갖는 것을 특징으로 하는 담체, 바람직하게는 제약학적으로 허용가능한 담체를 포함한다. 담체는 200㎡/g 초과, 바람직하게는 250㎡/g 초과의 비표면적을 가져야 함이 밝혀졌다. 더욱 바람직하게는, 담체는 300㎡/g 초과의 비표면적을 가져야 한다. 분명히, 표면적은 상한을 가질 수 있다. 일반적으로, 표면적의 상한은 1000㎡/g 이하, 예컨대 800㎡/g 이하인 것으로 공지되어 있다.
높은 비표면적을 갖는 상기 담체가 약 300㎡/g의 높은 비표면적을 갖는 무정형 형태의 이산화실리카, 예컨대 상표명 에어로펠(Aeroperl)® 하에 시판되는 이산화실리카일 수 있음이 밝혀졌다. 에어로펠®은 99.8％ w/w 초과의 이산화규소 함량을 갖는 무정형 과립화 훈증 실리카임을 특징으로 한다.
이산화실리카는 광범위한 범위의 목적에 사용가능한 공지된 부형제이다. 이는 패치 기술에서 결정화 억제제로서, 및 흡착제, 케이크방지제 및 자유 유동제, 소포제, 건조제 (탈수제), 충전제, 내수성 증가를 위한 소수화제, 현탁 안정화제, 겔 형성제 또는 점도 조정제로서 사용되어 왔다.
에어로펠®은 다량의 오일을 흡수할 수 있으며, 그 우수한 유동성 특성을 회복한다. 이는 에어로펠® 및 오일의 조합을 정제의 제제 중 결합제로서 작용하기에 적절하게 한다. 에어로펠®의 비교적 큰 입자 크기로 인해, 부형제는 낮은 분진화를 가지며, 제조시 취급이 용이하다.
본 발명자들은 200㎡/g 초과, 바람직하게는 300㎡/g 초과, 더욱 바람직하게는 350㎡/g 초과와 같이 높은 비표면적을 갖는 형태로 적용되는 경우, 무정형 이산화실리카가 조성물 중 화합물의 분자 분산을 안정화시킴을 발견하였다. 예로서, 결정은 본 발명의 조성물의 X-선 회절 분석법에 의해 검출될 수 없었다. 즉, 다시 말하면, 본 발명의 조성물은 화합물의 결정을 포함하지 않는다.
이산화실리카와 유사한 특성을 갖는 대안적인 담체는 예를 들어, 적용가능한 폴리비닐피롤리돈 (포비돈(Povidone)®, 콜리돈(Kollidon)®)일 수 있다.
본 발명에 따라, 화합물은 분자로 분산된 형태로 조성물 중에 존재한다. 즉, 화합물은 적절한 용매 중에 완전히 용해한 다음, 용매가 고체 담체 상으로 흡착된다. 임의로, 용매는 증발되거나, 또는 그렇지 않으면 조성물 중 용매의 겨우 산발적인 양만이 잔류하도록 하는 양으로 감소될 수 있다. 생성된 조성물 중, 화합물은 잔여 용매 내에 분자로 분산되며, 담체인 고표면 무정형 실리카 상으로 박막으로서 흡착됨이 이해되어야 한다.
본 발명의 조성물에서, 화합물의 분자 분산은 또한, 용매가 본 발명의 담체에 의해 흡착된 후에도 화합물이 용매 중에 사실상 용해되는 의미로 정의됨이 이해되어야 한다. 본 발명의 하나의 실시양태에서, 화합물은 용매가 실리카 담체 물질 상으로 흡착되기 전에 과포화 농도로 용매 중에 존재한다. 과포화 정도는 다양할 수 있다. 전형적으로, 과포화 정도는 1.1 초과, 예컨대 1.2 초과이다. 일반적으로, 2.5 초과의 과포화 정도에 도달하는 것은 불가능하다.
또한, 본 발명에 따른 조성물의 용해 속도 측정시, 용해 속도가 매우 빠름이 이해되어야 한다. 빠른 용해 속도는 분자로 분산된 화합물이 이미 용해된 상태로 존재하며, 일단 조성물이 붕해되면, 화합물의 방출이 즉각적으로 발생한다는 사실에 기인한다. 방출에 대한 속도 결정 단계는 조성물의 붕해 시간이며, 용해 단계가 아니다.
본 발명의 친지성 화합물의 용해에 사용하기에 적절한 용매는 에탄올, 이소프로판올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 트란스큐톨, 폴리올, 시트르산 에스테르, 모노글리세리드, 디글리세리드, 식물성 오일, 부분 합성 트리글리세리드, 예컨대 중쇄 트리글리세리드 (MCT), 예컨대 미글리올®, 합성 트리글리세리드, 글리세롤 지방산 에스테르의 혼합물, 예컨대 임위토르(Imwitor)®, 지방 알콜, 지방 알콜 에테르, 지방산, 지방산 에스테르, 왁스, 파라핀, 정제수 또는 이들의 혼합물을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
바람직하게는, 용매는 에탄올, 프로필렌 글리콜, 부분 합성 트리글리세리드및 식물성 오일로부터 선택된다. 식물성 오일은 전형적으로 지방산 글리세리드의 혼합물이다.
전형적으로, 식물성 오일은 올리브 오일, 땅콩 오일 및 카스터 오일로부터 선택된다. 전형적으로, 올리브 오일은 문헌 [Ph. Eur.; Olivae oleum raffinatum] 및/또는 [USPNF; Olive Oil]에 기재된 품질에 따른다. 전형적으로, 땅콩 오일은 문헌 [Ph. Eur.; Arachidis oleum] 및/또는 [USPNF; Peanut oil]에 기재된 품질에 따른다. 전형적으로, 카스터 오일은 문헌 [Ph. Eur.; Ricini oleum virginale] 및/또는 [USP; Castor oil]에 기재된 품질에 따른다.
전형적으로, 부분 합성 트리글리세리드는 문헌 [Ph. Eur.; Triglycerida saturate media]에 기재된 품질에 상응하는 중쇄 트리글리세리드이다. 적절한 중쇄 트리글리세리드는 또한 베르가베스트(Bergabest)®, 카프텍스(Captex)®, 크로다몰(Crodamol)®, 라브라팍(Labrafac)®, 미리톨(Myritol)®, 네오비(Neobee) M5®, 네사톨(Nesatol)®, 와그니놀(Wagninol)® 또는 미글리올(Miglyol)®로서 당업계에 공지되어 있다. 바람직하게는, 중쇄 트리글리세리드는 미글리올®, 예컨대 미글리올® 810 또는 미글리올® 812로서 당업계에 공지되어 있다.
용매 및 담체 간의 비율은 화합물의 우수한 분말 유동성 및 안정성을 갖는 분말을 성취하기 위한 측면에서 결정적일 수 있다. 즉, 일부 실시양태에서, 용매 및 담체 간의 중량 비율은 1:100 내지 1:0.2, 바람직하게는 1:50 내지 1:0.5, 더욱 바람직하게는 1:20 내지 1:0.5의 범위이다. 용매의 종류에 따라, 용매 및 담체 간의 중량 비율은 통상적으로 1:5 내지 1:0.5, 바람직하게는 약 1:2, 1:1 및 1:0.7이다.
본 발명의 분말 조성물은 용매 중 본 발명의 친지성 화합물의 용해도를 증가시키기 위해, 용매의 물리-화학적 특성을 개질시키도록 상기 언급된 용매에 첨가될 수 있는, 계면활성제 및 조용매를 추가로 함유할 수 있다.
적절한 계면활성제는
a) 레시틴,
b) 에틸렌 옥시드 및 프로필렌 옥시드의 블록 공중합체, 예컨대 플루로닉(Pluronic)® 및 폴록사머(Poloxamer)® 등급,
c) 글리세롤 에스테르, 및 폴리옥시에틸렌 글리세롤 에스테르, 및 이들의 혼합물, 예컨대 겔루시어(Gelucire)® 등급,
d) 수크로스 지방산 에스테르, 예컨대 수크로에스테르(Sucroesters)®,
e) 소르비탄 지방산 에스테르, 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 및 이들의 혼합물, 예컨대 스판(Span)® 및 트윈(Tween)® 등급,
f) 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 지방 알콜 에테르, 및 폴리옥시에틸렌 모노-, 디- 및 트리글리세리드 에스테르, 및 이들의 혼합물, 에컨대 크레모포르(Cremophor)® 등급을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
언급한 바와 같이, 본 발명의 조성물은 기존에 적용된 제형 기술에 의해 수득된 것들보다 우수하다. 하나의 실시양태에서, 본 발명은 비제형화된 화합물에 비해 하나 이상의 유리한 특성을 나타내는 조성물을 제공한다.
예를 들어, 시험관 내 용해 속도가 높다. 이는 패들이 장착된 USP에 따른 용해 장치, 및 나트륨 도데실 술페이트 (37℃, 50 내지 100rpm)의 수용액 또는 물과 같은 침몰 조건을 보장하는 용매 매질 900 내지 1000㎖을 사용하는 시험관 내 용해 시험 방법으로 조사될 수 있다. 본 발명의 분말 조성물은 95％ w/w 초과의 드로스피레논이 용해 시험 초기 5분 이내에 용해된다는 점에서 화합물의 빠른 용해를 나타내는 것으로 밝혀졌다.
이와 같이, 본 발명의 특정 실시양태에서, 조성물은 화합물로서 드로스피레논을 포함하며, 조성물 중 90중량％ 이상의 드로스피레논이 용해 매질로서 37℃에서 평형된 나트륨 도데실 술페이트의 수용액 (0.4％ 나트륨 도데실 술페이트) 또는 물과 같이 침몰 조건을 보장하는 900 내지 1000㎖의 매질, 및 용해 장치로서 50 또는 100rpm의 속도로 회전하는 패들이 장착된 USP 장치를 사용하는 시험관 내 용해 시험의 초기 5분 내에 용해된다.
일반적으로, 본 발명의 조성물은 하기에 한정되지는 않으나, 하나 이상의 하기 우수한 특성을 포함한다:
1. 높은 생체이용도,
2. 위액 또는 그에 상응하는 체액 중에서 화합물의 낮은 분해,
3. 위점막으로부터의 높은 흡수,
4. 위액 및/또는 장액을 모방하는 용해 매질 중에서의 높은 시험관 내 용해,
5. 수 중에서의 높은 시험관 내 용해,
6. 향상된 블렌드 균일성,
7. 향상된 투여량 균일성,
8. 향상된 분말 조성물의 유동성,
9. 본 발명의 조성물 중 화합물의 높은 하중,
10. 분말을 장기간 동안 저장시키는, 분말 조성물 중 화합물의 높은 물리적 안정성 (침전/결정이 형성되지 않음).
언급한 바와 같이, 높은 표면 실리카의 사용은, 실온에서 용매 중 화합물의 포화 수준을 초과하는 농도로 완전히 용해된 친지성 화합물의 안정화된 용액 (과포화 용액)을 제조하고, 이 용액을 장기간 저장 후에도 화합물의 결정 또는 침전을 형성하지 않고 분말 조성물로 변형시키는 것을 가능하게 한다.
따라서, 본 발명의 특정 양태는 과포화 농도로 용매 중에 존재하는 스테로이드 분자의 재결정화를 억제하기 위한 250㎡/g 초과의 비표면적을 갖는 무정형 실리카의 용도에 관한 것이다.
본 발명은, 체질되고, 부형제와 혼합되고, 경질 젤라틴 캡슐로 캡슐화되거나, 또는 결합제의 첨가 없이도 직접적으로 정제로 압축될 수 있는, 분말 형태의 활성 제약학적 성분을 제공하는 점에서 유리하다.
이와 같이, 추가 양태에서, 본 발명은 본원에 정의된 바와 같은 분말 조성물을 포함하는 과립, 정제, 캡슐 또는 환약 형태인 제약학적 투약 형태에 관한 것이다.
분말 조성물 또는 분말 조성물을 포함하는 제약학적 투약 형태는 바람직하게는 조성물이 경구 투여되도록 하는 방법으로 제형화된다. 즉, 본 발명의 하나의 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 투여 후 위액과 접촉한다. 또다른 실시양태에서, 조성물은 친지성 화합물 또는 조성물이 위액과 접촉하지 않고 위액을 통과하도록 하는 방법으로, 예컨대 장용 코팅 물질과 함께 제형화된다.
분자 분산을 포함하는 조성물은 임의로, 붕해제, 윤활제, 활택제, 인공 감미료, 벌크화제, 착색제 및 하나 이상의 향료로 이루어진 군으로부터 선택된 부형제를 추가로 포함할 수 있다.
분자 분산을 포함하는 조성물은 고체 투약 형태로 제조될 수 있다. 고체 투약 형태는, 예를 들어, 지연된 방출성 코팅, 서방성 코팅, 장용 코팅, 즉각적인 방출성 제형, 발포성 투약 형태 및 씹을 수 있는 형태와 같은 투약 형태의 임의의 개질된 방출 형태를 포함하는, 정제, 필름 코팅된 정제, 과립, 펠렛, 환약, 캡슐 및 분말을 포함한다. 캡슐은 예를 들어, 연질 젤라틴 캡슐, 경질 젤라틴 캡슐, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 (HPMC) 캡슐 및 카라기난 캡슐을 포함한다.
일부 실시양태에서, 분말 조성물은 볼 또는 설하 투여에 적절하게 제형화될 수 있다.
모든 투약 형태는 당업계에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
전형적으로, 본 발명의 조성물 중 약물의 양은 약 1 내지 약 75중량％, 바람직하게는 약 5 내지 약 50중량％ 범위이다. 최종 투약 형태에 있어서, 화합물의 양은 정제, 과립, 펠렛 또는 분말과 같은 제약학적 투약 형태 중 약 0.1 내지 약 5.0중량％, 바람직하게는 약 1.0 내지 약 5.0중량％ 범위이다. 즉, 전형적으로 분자로 분산된 조성물은 약 5 내지 100중량％, 바람직하게는 약 10 내지 50중량％의 범위의 양으로 제약학적 투약 형태 중에 존재한다.
본 발명의 조성물은 다수의 추가 부형제를 포함할 수 있다.
적절한 붕해제는 크로스카르멜로스 나트륨 (카르복시메틸셀룰로스 나트륨의 가교결합된 중합체), 크로스포비돈, 전분 NF; 폴라크릴린 나트륨 또는 칼륨 및 나트륨 전분 글리콜레이트로 이루어진 군으로부터 선택된다. 당업자는 압축가능한 정제가 30분 이내, 더욱 바람직하게는 10분 이내, 가장 바람직하게는 5분 이내에 붕해하는 것이 바람직함을 이해할 것이며; 따라서 사용된 붕해제는 30분 이내, 더욱 바람직하게는 10분 이내, 가장 바람직하게는 5분 이내에 정제를 붕해한다.
적절한 윤활제는 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 스테아르산, 수소화 식물성 오일 등을 포함한다. 바람직하게는, 마그네슘 스테아레이트가 사용된다.
적절한 활택제는 발열성 실리카, 탈크 등을 포함한다.
적절한 벌크화제는 자일리톨, 만니톨, 압축성 당, 락토스, 인산칼슘 및 미소결정성 셀룰로스를 포함한다.
적절한 인공 감미료는 사카린, 시클라메이트 및 아스파르탐을 포함한다.
원한다면, 공지된 향료 및 공지된 FD ＆ C 착색제가 조성물에 첨가될 수 있다.
추가 양태에서, 본 발명은 과포화 농도로 용매 중에 존재하는 화합물의 재결정화를 억제하기 위한, 250㎡/g 초과의 비표면적을 갖는 무정형 실리카의 용도에 관한 것이다.
친지성 약물의 분자 분산액을 제조하기 위한 방법
일반적으로, 과포화 용액은 가열, 초음파 처리, 교반 및/또는 고속 혼합에 의해 용매에 관한 약물의 포화 농도를 초과하는 양으로 용매 중에 약물 화합물을 용해함으로써 제조될 수 있다.
임의의 특정 혼합 기술에 제한되지 않기를 바라면서, 본 발명의 안정화된 과포화 조성물은 과포화 용액을 분말화 담체와 혼합함으로써 제조될 수 있다.
휘발성 용매를 사용하는 경우, 본 발명의 조성물은 용매와 관련된 약물의 포화 농도를 초과하지 않도록 하면서, 용매 중에 약물 화합물을 용해시킨 다음 계속해서, 생성된 용액을 분말화 담체와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 계속해서, 용매의 일부를 증발 제거함으로써 과포화 고체 용액이 형성된다.
따라서, 본 발명의 또다른 양태는 용매 중에 분자로 분산된 스테로이드 분자와 같은 본 발명의 친지성 화합물을 포함하는 분말 조성물의 제조 방법에 관한 것이며, 이 방법은
a) 용매 중 친지성 화합물 (예컨대, 스테로이드 분자)의 포화 농도를 초과하는 양으로 친지성 화합물 (예컨대, 스테로이드 분자)을 용매 중에 용해시키는 단계; 및
b) 단계 a)로부터 생성된 과포화 용액을 본원에서 정의된 담체, 예컨대 250㎡/g 이상의 비표면적을 갖는 무정형 실리카와 혼합하는 단계
를 포함한다.
방법은 임의로, 담체의 표면 상으로 흡착된 용매의 박막을 성취하기 위해, 용매의 증발 제거와 같이 용매의 양을 감소시키는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 또다른 양태는 용해된 친지성 성분의 양이 친지성 화합물의 포화 농도와 동등한, 용매 중 분자로 분산된 스테로이드 분자를 포함하는 분말 조성물의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명의 상기 양태에서, 방법은
a) 용매 중 스테로이드 분자의 포화 농도 이하의 양으로 스테로이드 분자를 용매 중에 용해시키는 단계;
b) 단계 a)로부터 생성된 포화 용액을 250㎡/g 이상의 비표면적을 갖는 무정형 실리카와 혼합하는 단계; 및
c) 용매의 일부를 증발 제거하는 단계
를 포함한다.
방법은 본원에 정의된 친지성 화합물, 특히 스테로이드 분자 드로스피레논 및 에스트라디올 발레레이트에 대해 적용될 수 있다. 마찬가지로, 상기 정의된 임의의 용매, 임의의 담체, 및 임의의 용매 및 담체 간 비율이 방법에 적용될 수 있다.
성 스테로이드와 같은 친지성 약물의 안정화된 과포화 용액을 제조하기 위한 바람직한 방법이 실시예 1 내지 4 및 6에 기재되어 있다.
실시예 6으로부터, 실시예 1 내지 4에 따른 다양한 제형이 에스트라디올 발레레이트에 대해 매우 빠른 시험관 내 용해 속도를 나타내며, 미소화 (D50<5㎛)된 에스트라디올 발레레이트보다 훨씬 빠름이 이해되어야 한다. 따라서, 본 발명의 조성물의 생체내 용해는 조성물의 붕해가 발생하자마자 즉각적으로 발생할 것이다.
에스트라디올 발레레이트가 분자로 분산된 형태, 즉 이미 용해된 형태로 존재한다는 결론에 도달하였다. 따라서, 시험관 내 용해 시험은 용해 절차를 나타내는 것이 아니며, 오히려 화합물의 붕해 시간을 반영한다.
실시예 7은 드로스피레논에 대한 동일한 결과를 나타내며, 상기 언급된 결론이 X-선 분말 회절법 (어떠한 결정도 발견될 수 없음)에 의해 입증되었다 (실시예 8).
실시예 1
실온에서 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 400 중에 에스트라디올 발레레이트를 용해할 때, 포화 농도는 대략 50g/ℓ로 발견되었다. 에스트라디올 발레레이트의 과포화 용액은 폴리에틸렌 글리콜 400 1000㎖ 중에 에스트라디올 발레레이트 91g을 용해시키고, 55℃에서 교반함으로써 제조하였다. 생성된 액체를 에어로펠(Aeroperl)® 300 1000g과 혼합하여 균질하게 흡수된 액체를 갖는 분말을 수득하였다. 상기 안정화된 과포화 제형 24㎎은 에스트라디올 발레레이트 1㎎을 함유한다.
실시예 2
실온에서 땅콩 오일 중에 에스트라디올 발레레이트를 용해할 때, 포화 농도는 대략 30g/ℓ로 발견되었다. 에스트라디올 발레레이트의 과포화 용액은 땅콩 오일 1000㎖ 중에 에스트라디올 발레레이트 39g을 용해시키고, 55℃에서 교반함으로써 제조하였다. 생성된 액체를 에어로펠® 300 1667g과 혼합하여 균질하게 흡수된 액체를 갖는 분말을 수득하였다. 상기 안정화된 과포화 제형 67㎎은 에스트라디올 발레레이트 1㎎을 함유한다.
실시예 3
실온에서 중쇄 트리글리세리드 (MCT) 중에 에스트라디올 발레레이트를 용해할 때, 포화 농도는 대략 27g/ℓ로 발견되었다. 에스트라디올 발레레이트의 과포화 용액은 중쇄 트리글리세리드 1000㎖ 중에 에스트라디올 발레레이트 45g을 용해시키고, 55℃에서 교반함으로써 제조하였다. 생성된 액체를 에어로펠® 300 1000g 과 혼합하여 균질하게 흡수된 액체를 갖는 분말을 수득하였다. 상기 안정화된 과포화 제형 44㎎은 에스트라디올 발레레이트 1㎎을 함유한다.
실시예 4
에스트라디올 발레레이트의 포화 용액을 에탄올 1000㎖ 중에 에스트라디올 발레레이트 89g을 용해시키고, 실온에서 교반함으로써 제조하였다. 생성된 용액을 에어로펠® 300 1000g과 혼합하여 부분적인 에탄올 증발에 의해 건조 분말을 수득하였다. 상기 안정화된 과포화 제형 16㎎은 에스트라디올 발레레이트 1㎎을 함유한다.
실시예 5
실시예 1 내지 4에 따른 제형을, 침몰 조건 (37℃, 75rpm)을 보장하기 위해, 용해 매질로서 나트륨 도데실 술페이트의 0.4％ 수용액 1000㎖를 사용하여, USP XXVIII 패들 장치 2에 따라, 시험관 내 용해 시험에서 조사하였다. 시험될 제형의 양은 조성물이 에스트라디올 발레레이트 대략 1㎎을 함유하도록 선택하였다. 표준으로서, 비제형화 에스트라디올 발레레이트 1㎎을 조사하였다.
제형 방출 에스트라디올 발레레이트 [㎎]
3분 6분 10분 15분 30분
에스트라디올 발레레이트 (미소화) 0.34 0.41 0.47 0.67 0.76
실시예 1에 따른 제형 (PEG 400) 0.50 0.52 0.58 0.63 0.68
실시예 2에 따른 제형 (땅콩 오일) 0.72 0.75 0.78 0.79 0.80
실시예 3에 따른 제형 (MCT) 0.86 0.90 0.91 0.97 0.99
실시예 4에 따른 제형 (에탄올) 0.92 0.88 0.88 0.89 0.90
실시예 6
드로스피레논 17.56g을 에탄올 1000㎖에 용해시키고, 실온에서 교반함으로써 드로스피레논의 포화 용액을 제조하였다. 생성된 용액을 에어로펠® 300 1000g과 혼합하여, 부분적인 에탄올 증발에 의해 건조 분말을 수득하였다. 기재된 안정화된 과포화 제형 61㎎은 드로스피레논 1㎎을 함유한다.
실시예 7
실시예 6에 따른 제형 57㎎을 물 900㎖ (37℃, 50rpm)을 사용하여 시험관 내 용해 시험 중에서 조사하였다. 하기 결과가 발견되었다: 드로스피레논은 5분 후 97.1％, 10분 후 99.9％, 15분 후 100.3％, 및 30분 후 100.6％ 방출되었다.
실시예 8
실시예 6에 따른 제형을 X-선 분말 회절법 (XRPD)에 따라 조사하였다. 결정은 검출될 수 없었다.

Claims (14)

  1. 용매 중에 분자로 분산된 스테로이드 분자; 및 250㎡/g 이상의 비표면적을 갖는 무정형 실리카를 포함하는 분말 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 스테로이드 분자가 에스트라디올 및 그의 에스테르, 에티닐 에스트라디올, 공액 에스트로겐, 테스토스테론 및 그의 에스테르, 사이프로테론, 드로스피레논, 에토노게스트렐, 데소게스트렐, 게스토덴, 레보노르게스트렐, 노레티스테론, 노르게스티메이트, 노레틴드론, 노레틴드론 아세테이트, 노레티노드렐, 노르게스티메이트, 노르게스트렐, 메드로게스톤, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 프로게스테론, 스피로노락톤, 에플레레논, 칸레노에이트, 칸레논, 디시레논, 멕스레노에이트, 프로레노에이트, 에포스테인, 메스피레논, 옥스프레노에이트, 스피로레논, 스피록사손, 프로레논, 아소프리스닐, 베클로메타손 디프로피오네이트, 베타메타손, 베타메타손 발레레이트, 부데소니드, 클로베타졸 프로피오네이트, 클로베타손 부티레이트, 코르티손 아세테이트, 덱사메타손, 플루드로코르티손 아세테이트, 프레드니솔론, 프레드니손, 알파칼시돌, 칼시페디올, 칼시페롤 및 칼시트리올로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 스테로이드 분자가 드로스피레논 및/또는 에스트라디올 발레레이트인 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 스테로이드 분자가 과포화 농도로 용매 중에 존재하는 것인 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 용매가 에탄올; 부분 합성 트리글리세리드; 또는 식물성 오일인 조성물.
  6. a) 용매 중 스테로이드 분자의 포화 농도를 초과하는 양으로 스테로이드 분자를 용매 중에 완전히 용해시키는 단계; 및
    b) 단계 a)에서 생성된 과포화 용액을 250㎡/g 이상의 비표면적을 갖는 무정형 실리카와 혼합하는 단계
    를 포함하는, 스테로이드 분자를 포함하는 분말 조성물의 제조 방법.
  7. a) 용매 중 스테로이드 분자의 포화 농도와 동등한 양으로 스테로이드 분자를 용매 중에 완전히 용해시키는 단계;
    b) 단계 a)에서 생성된 포화 용액을 250㎡/g 이상의 비표면적을 갖는 무정형 실리카와 혼합하는 단계; 및
    c) 용매의 일부를 증발 제거하는 단계
    를 포함하는, 스테로이드 분자를 포함하는 분말 조성물의 제조 방법.
  8. 제6항 또는 제7항에 있어서, 스테로이드 분자가 에스트라디올 및 그의 에스테르, 에티닐 에스트라디올, 공액 에스트로겐, 테스토스테론 및 그의 에스테르, 사이프로테론, 드로스피레논, 에토노게스트렐, 데소게스트렐, 게스토덴, 레보노르게스트렐, 노레티스테론, 노르게스티메이트, 노레틴드론, 노레틴드론 아세테이트, 노레티노드렐, 노르게스티메이트, 노르게스트렐, 메드로게스톤, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 프로게스테론, 스피로노락톤, 에플레레논, 칸레노에이트, 칸레논, 디시레논, 멕스레노에이트, 프로레노에이트, 에포스테인, 메스피레논, 옥스프레노에이트, 스피로레논, 스피록사손, 프로레논, 아소프리스닐, 베클로메타손 디프로피오네이트, 베타메타손, 베타메타손 발레레이트, 부데소니드, 클로베타졸 프로피오네이트, 클로베타손 부티레이트, 코르티손 아세테이트, 덱사메타손, 플루드로코르티손 아세테이트, 프레드니솔론, 프레드니손, 알파칼시돌, 칼시페디올, 칼시페롤 및 칼시트리올로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  9. 제6항 또는 제7항에 있어서, 스테로이드 분자가 드로스피레논 및/또는 에스트라디올 발레레이트인 방법.
  10. 제6항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 용매가 에탄올; 부분 합성 트리글리세리드; 또는 식물성 오일인 방법.
  11. 제6항에 있어서, 용매의 증발 제거 단계를 추가로 포함하는 방법.
  12. 제6항 내지 제11항 중 어느 한 항의 방법에 의해 수득한 분말 조성물.
  13. 제1항 내지 제5항 또는 제12항 중 어느 한 항의 조성물을 포함하는 과립, 정제, 캡슐 또는 환약 형태의 제약학적 투약 형태.
  14. 과포화 농도로 용매 중에 존재하는 스테로이드 분자의 재결정화를 억제하기 위한, 250㎡/g 초과의 비표면적을 갖는 무정형 실리카의 용도.
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