CA2518200A1 - Poudre impregnee ameliorant la biodisponibilite et/ou la solubilite et procede de fabrication - Google Patents

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Abstract

L'invention concerne une poudre augmentant la biodisponibilité et/ou la solubilité d'au moins un principe actif comprenant un support solide, inerte , sous forme particulaire imprégné par un milieu liquide comprenant une phase hydrophobe et une phase hydrophile, au moins un tensioactif et au moins un principe actif, caractérisée en ce que le(s) principe(s) actif(s) est (sont) dissous dans l'une desdites phases hydrophile ou hydrophobe et sous forme de suspension dans l'autre desdites phases. Cette poudre imprégnée sert de base à diverses préparation dans le domaine pharmaceutique, parapharmaceutique, cosmétique, des compléments alimentaires et agroalimentaire.

Description

Poudre imprégnée améliorant la biodisponibilité
et/ou la solubilité et procédé de fabr ication La présente invention concerne un procédé de fabrication d'une poudre imprégnée qui augmente la biodisponibilitc et/ou la solubilisation d'un ou de plusieurs principes) actifs) ou facilite son mode d'administration, soit peu onéreuse à fabriquer et facile à
mettre en ouvre. Le ou les principes) actifs) peut appartenir au domaine pharmaceutique, parapharmaceutique, cosmétique, hygiène i o corporelle des compléments alimentaires ou en agroalimentaire, liposoluble et/ou hydrosoluble. Cette poudre est imprégnée d'un liquide à base d'un ou plusieurs principes) actif(s). Ce liquide pouvant se présenter sous la forme d'une solution et d'un système dispersé.
La biodisponibilité correspond à la quantité de principe actif administré qui atteint la circulation systémique. L'efficacité d'un principe actif dépend de sa biodisponibilité.
Beaucoup de principes actifs souffrent par voie orale d'une faible biodisponibilité.
ao Avant d'atteindre la veine cave, un principe actif est véhiculé
à travers le tractus gastro-intestinal et traverse la paroi intestinale et le foie. C' est au niveau du foie que les principes actifs peuvent âtre métabolisés sous forme inactive et subissent l'effet de premier passage hépatique avant d'atteindre la circulation systémique. Cet a 5 effet de premier passage hépatique est responsable de la faible biodisponibilité orale de la plupart des principes actifs.
Une autre cause de faible biodisponibilité est la faible solubilité des principes actifs, en particulier peu hydrosolubles. Le processus d'absorption est alors très long ou incomplet menant à des 3 o réponses thérapeutiques aléatoires.
Le faible temps de résidence dans le tractus gastro-intestinal peut également causer une faible biodisponibilité. Si le principe actif ne se dissout pas rapidement ou ne peut pas pénétrer la membrane épithéliale (cas d'un principe actif très ionisé ou polaire) le temps
2 d'absorption peut être insuffisant. Dans ce cas,1a biodisponibilité est variable et trés faible.
IJne autre cause de faible biodisponibilité est attribuée aux réactions con ~pétitives du phéno~néne d'ubsonption, à savoir lai forraa~.tion de complexe, l'hydrolyse par l'acide gastrique ou les en~yrnes digestives, la conjugaison dans la paroi intestinale, l'absorption d'autres principes actifs, le métabolisme par la microflore luminale.
Pour plus d'informations sur la biodisponibilité, on pourra se référer au I~lerck l~lanuel of diagnostic and therapy, section 22, o Clinicat pharmacology ; chapitre 29~.
Les propriétés physico-chimiques des principes actifs gouvernent son potentiel d'absorption, cependant les propriétés de la forme galénique mise en oeuvre déterminent largement la biodisponibilité et/ou solubilité du principe actif.
~5 L'invention a donc pour objet une poudre imprégnée augmentant la biodisponibilité et/ou la solubilité telle que définie précédemment et en particulier permettant d'augmenter l'absorption, la solubilité et/ou la protection du principe actif afm de faciliter l'administration de molécules liposolubles et/ou hydrosolubles o (généralement à faible biodisponibilité), de fabrication facile et peu onéreuse, contrairement au procédé de lyophilisation et d'atomisation généralement utilisé dans l'art antérieur pour l'adsorption de corps gras sur un support solide.
L'invention est donc relative à une poudre augmentant la a5 biodisponibilité et/ou la solubilité d'au moins un principe actif comprenant un support solide, inerte, sous forme particulaire imprégné par un milieu liquide comprenant une phase hydrophobe et une phase hydrophile, au moins un tensioactif et au moins un principe actif, caractérisée en ce que te(s) principes) actifs) est
3 0 (sont) dissous dans l'une desdites phases hydrophile ou hydrophobe et sous forme de suspension dans l'autre desdites phases.
La présente invention a encore pour objet de fournir un procédé de fabrication d'une poudre imprégnée permettant d' augmenter la biodisponibilité et/ou la solubilité et en particulier ~5 permettant d'augmenter l'absorption, la solubilité et/ou la protectloll du principe actif afin de faciliter l'administration de molécules liposolubles et/ou hydrosolubles (généralement à faible biodisponibilité) et dans laquelle l'intégrité des principes actifs est v v preservee.
La présente invention a enfin aussi pour objet l'utilisation de la poudre imprégnée augmentant la, biodisponibilité et/ou la solubilité telle que définie précédemment et en pal-ticulier permettant d'augmenter l'absorption, la solubilité et/ou la protection du principe actif afin de faciliter l'administration de molécules ~o liposolubles et/ou hydrosolubles (généralement à faible biodisponibilité) pour la formulation de diverses préparations.
Les buts ci-dessus sont atteints selon l'invention par une poudre imprégnée augmentant la biodisponibilité et/ou 1a solubilité
d'au moins un principe actif comprenant un support solide, inerte, sous forme particulaire imprégnée par un milieu liquide comprenant une phase hydrophobe, et facultativement une phase hydrophile au moins un tensioactif et au moins un principe actif dissous dans au moins une desdites phases, caractérisée en ce que le(s)dit(s) principes) actifs) est (sont) également présents) dans au moins une z o desdites phases sous forme d'une suspension.
Par suspension, selon la présente invention, on entend une dispersion de particules solides dans un milieu liquide.
De préférence, l'une des phases hydrophobe ou hydrophile est sous forme dispersée dans l'autre des phases.
2 5 Le milieu liquide peut en outre éventuellement comprendre un ou plusieurs cotensioactif(s), ou tout auire adjuvant nécessaire à la préparation tel qu'un adjuvant de pénétration, un agent mucoadhésif, un conservateur, un colorant, un arôme, etc... ou des mélanges de ceux-ci.
s o De préférence, la phase dans laquelle le (ou les) principes) actifs) est (sont) dissous constitue une solution saturée.
La poudre imprégnée peut âtre obtenue par un procédé
comprenant les étapes suivantes - l'obtention d'un milieu liquide comprenant une phase ~ 5 hydrophobe, et facultativement une phase hydrophile, au moins
4 un tensioactif et au moins un principe actif dissous dans au moins une desdites phases et présent dans au moins une desdites phases sous forme d'une suspension - le mélange d'u~~e quantité appr~priée du miliea~ liquide et d'une quantité appropriée d'un support solide inerte sous forme particulaire capable d'adsorber le milieu liquide ~ et la récupération d'une poudre imprégnée.
De préférence, le pria cipe actif dissous et le principe actif sous forme de suspension se trouvent dans des phases distinctes.
o Dans une premiére réalisation, le milieu liquide est obtenu en solubilisant une quantité de principes) actifs) dans une desdites phases, mélangeant à la phase contenant le(s) principes) actifs) dissous l'autre desdites phases, ajoutant une quantité supplémentaire de principes) actifs) au mélange des deux phases pour former une suspension du (ou des) principes) actif(s).
Dans un autre mode de réalisation, le milieu liquide est obtenu en mélangeant les deux phases et en ajoutant une quantité de principes) actifs) suffisante pour obtenir une dissolution du (des) principes) actifs) dans au moins l'une des phases et une suspension ao du (des) principes) actifs) dans au moins l'autre des phases.
Le (ou les) principes) actifs) peut (peuvent) étre solubilisés) ou dispersés) dans la phase hydrophobe ou dans la phase hydrophile ou dans les deux.
L'association de tous ces composants permet d'augmenter la z5 biodisponibilité et/ou la solubilité du ou des principes) actif(s).
Le procédé de fabrication de la poudre imprégnée augmentant la biodisponibilité et/ou solubilité a pour avantage d'être facile et peu onéreux à mettre en oeuvre. Tous les processus d'agitation de liquide et de poudre connus de l'homme du métier sont utilisables.
3 o Un avantage important de la poudre imprégnée selon l'invention est l'augmentation de la biodisponibilité et/ou solubilité
du ou des principes) actifs) qui y sont contenu(s).
La poudre imprégnée augmentant la biodisponibilité et/ou solubilité selon l'invention peut âtre utilisée telle quelle ou âtre 3 s incluse dans diverses formulations.

Ainsi, un autre avantage de la poudre imprégnée augmentant la biodisponibilité et/ou solubilité selon l'invention est de permettre la réalisation de formes galéniques variées, en particulier ~,dxninistxables par voie orale ou par voie n~.ucosale (buccale, nasale,
5 vaginale) ou p~.r voie cutanée en vue d'une action locale ou systémique. Les formes galéniques sont généralement des formes séchas telles que des comprimés nus ou pelliculés, des comprimés dragéifiés9 des comprimés enrobés (enrobage soluble, enrobage pH-dépendant ou indépendant, à libération gastrique, intestinale ou 1o autre), des comprimés matriciels, des comprimés osmotiques, des comprimés multicouches, des comprimés effervescents, des comprimés double noyau, des comprimés flottants, des formes à
résidence gastrique et/ou flottantes, des formes mucoadhésives, des gélules, des poudres, des formes multiparticulaires telles que des granules, microgranules enrobées (dragéifiées, à enrobage soluble, pH-dépendant) ou non, mucoadhésives, des pulvérisats solides.
Cette poudre imprégnée peut aussi être appliquée sur des supports de type tissu (lingette) pour être appliquée sur la surface corporelle, etc...
a o Les formes galéniques obtenues peuvent se présenter sous toute forme de conditionnement.
La poudre imprégnée augmentant la biodisponibilité et/ou solubilité selon l'invention a également pour avantage de permettre des teneurs en matières actives élevées. On obtient ainsi un milieu liquide saturé ou non et dispersé de matières actives. Le milieu liquide ainsi obtenu peut être imprégné sur un support inerte.
La suite de la description se réfère aux figures annexées qui représentent, respectivement Figures 1 à 4, des organigrammes des étapes principales de 3 o différents procédés de fabrication de la poudre imprégnée augmentant la biodisponibilité et/ou solubilité selon l'invention ; et Figures 5 à ~, 10, 11 et 13 des profils de dissolution de la poudre imprégnée augmentant la biodisponibité et/ou solubilité
selon l'invention en comparaison avec les profils de dissolution de 5 produits commerciaux.
6 Figures 9 et 12, des courbes granulométriques d'une poudre imprégnée selon l'invention.
La phase hydrophobe de la poudre imprégnée augmentant la biodisponibilité et/ou s~Iubilité peut âtre constituée de tous ~~111pOS~S 11~11-t~~lqu~S CIaSSIqLleiil~nt utilisés pour former une phase huileuse.
En particulier, la phase hydrophobe peut étTe choisie parmi les huiles végétales, animales, minérales ou synthétiques ou semi-synthétiques, les mono, di ou tri glycérides, les alcools gras et leurs i o dérivés, les esters de polyol, la paraffine liquide, les hydrocarbures ~
longue chaîne tels que le squalane et le squalène, le tocophérol et ses dérivés, les acides gras aliphatiques, les esters d'acides gras, les huiles de silicone, les composés phospholipidiques et leurs dérivés, et les mélanges de ces composés.
En particulier, la phase hydrophobe englobe les hydrocarbones aliphatiques, les hydrocarbones aromatiques, phosphatidylcholine, les stérols, cholestérol, lécithine.
Les huiles constituant la phase huileuse peuvent âtre des huiles polaires ou apolaires.
o Parmi les huiles végétales, on peut citer les huiles raffinées de tournesol, d'olive, de soja, de maïs, de sésame, d'amande douce, d'arachide, de colza ainsi que les huiles d'avocat, de germes de blé, de ricin, de noix de coco, etc....
Parmi les huiles animales, on peut citer l'huile de foie de 2 5 morue, l'huile de foie de requin et l'huile de lanoline.
Parmi les huiles minérales, on peut citer l'huile de paraffine.
Parmi les alcools gras, on peut citer l'alcool béhénylique, l'alcool cétylique, l'alcool isocétylique, l'alcool isostéarylique, l'alcool laurylique, le 2-octyl-dodécanol, l'alcool oléylique, l'alcool s o méristylique et l'alcool stéarylique.
Parmi les acides gras aliphatiques, on peut citer l'acide isostéarique, l'acide laurique, l'acide linoléique, l'acide oléique.
Parmi les esters gras, on peut citer l'adipate de dibutyle, le sébaçate de dibutyle, l'adipate de dicétyle, le sébaçate de diéthyle, 35 l'adipate de dihexyle, l'adipate de düsocétyle, l'~.dipate de
7 düsopropyle, le dimérate de düsopropyle, le sébaçate de düsopropyle, l'adipate de düsostéaryle, l'adipate de dioctyle, le sébaçate de dioctyle et le succincte de dioctyle, les esters gras à
chaines ramifiées tels que le 2-éthylhexyl isononanoa~te, le 2-éthylhe~~yl myristate, le 2-éthylhexyl o~~ystéarate, le 2-éthylhexyl palmitate, le 2-éthylhexyl pélargonate, le ~-éthylhexyl stéarate, l'isocétyl isodécanoate, l'isocétyl palmitate, l'isodécyl isononan~ate, l'isononyl isononanoate, l'isopropyl isostéarate, l'isopropyl Iaurate, l'isopropyl linoléate, l'isopropyl myristate, l'isopropyl oléate, 1o l'isopropyl palmitate, l'isopropyl stéarate, l'isostéaryle isostéarate, l'isostéaryle lactate, l'isostéaryle néopentanoate, l'isostéaryle palmitate, l'isopridécyl isononanoate et le tocophéryl linoléate, Ies esters d'acides tribasiques tels que le trüsocétyle citrate, le trüsopropyl trilinoléate, le trüsôstéaryle trilinoléate, le trilauryl citrate et le trioctyle citrate, Ies esters gras à chaine droite tels que le lauryl lactate, le lauryl myristate, le lauryl palmitate, le lauryl stéarate, le méristyl lactate, le myristyl méristate, le myristyl néopentanoate, le myristyl propionate, le myristyl propionate, le myristyl stéarate, l'oléyl érucate, 1'oléyl linoléate, l'oléyl myristate, ao l'oléyl oléate, l'oléyl stéarate, le stéaryl lactate et le stéaryl oléate.
Parmi les triglycérides, on peut citer les triglycérides capriliques/capriques, la trüsononanoïne, la trüsostéarine, la trilaurine, la trilinoléine et la trioléine.
Parmi les huiles de silicone, on peut citer les huiles de ~ 5 polyorganosiloxane, en particulier de polydiméthylsiloxane, volatiles ou non volatiles, telles que les huiles de polydiméthylsiloxane cycliques ayant 3 à 6 atomes de silicium, par exemple la cyclométhicone, ainsi que les polydiméthylsiloxanes linéaires.
s o Généralement, la phase hydrophobe représente de 0,1 à
99.9°/~ en poids préférentiellement 5 à 60% par rapport au poids total du milieu liquide contenant le ou les principes) actif(s).
L,a phase hydrophile de 1a poudre imprégnée augmentant la biodisponibilité et/ou solubilité peut être toute phase aqueuse non 3 5 toxique classiquement utilisée par l'homme de métier.
8 Ainsi, la phase hydrophile peut être constituée par de l'eau (distillée ou déionisée), un mélange hydroalcoolique, en particulier un mélange eau/alcanol tel que l'éthanol, une solution aqueuse tamponnée, une solution aqueuse saline9 une solution aqueuse glucosée, et un mélange e~.u-polyéthylène glycol, eau-propylène glycol et eau-glycérol.
Généralement, la phase aqueuse représente de 0,1 à 99.9% en poids préférentiellement 5 à ~0 °/~ du poids total du milieu liquide contenant en principes) actif(s).
1o Comme indiqué précédemment, le milieu liquide contenant en principes) actifs) comprend au moins un tensioactif non toxique.
Le tensioactif peut être non-ionique, anionique, cationique ou amphiphile. Ce milieu liquide peut éventuellement êire neutre ou chargé négativement en fonction des fonctionnalités recherchées.
(i) Tensioactifs) non ioniques) Les agents tensioactifs non ioniques sont, eux aussi, des composés bien connus en soi (voir notamment à cet égard « Handbook of Surfactants » par M.R. PORTER, Editions Blackie &
ao Son (Glasgow and London), 1991, pp 116-178) et leur nature ne revêt pas, dans le cadre de la présente invention, de caractère critique. Ainsi, ils peuvent être notamment choisis parmi (liste non limitative) les alcools, les alpha-diols, les alkylphénols ou les acides gras polyéthoxylés, polypropoxylés ou polyglycérolés, ayant une chaîne grasse comportant par exemple 8 à 18 atomes de carbone, le nombre de groupements oxyde d'éthylène ou oxyde de propylène pouvant aller notamment de 2 à 50 et le nombre de groupements glycérol pouvant aller notamment de 2 à 30. On peut également citer les copolymères d'oxyde d'éthylène et de propylène, les condensats o d'oxyde d'éthylène et de propylène sur des alcools gras ; les amides gras polyéthoxylés ayant de préférence de 2 à 30 moles d'oxyde d'éthylène, les amides gras polyglycérolés comportant en moyenne 1 à 5 groupements glycérol et en particulier 1,~ à 4 ~ les esters d'acides gras du sorbitan oxyéthylénés ayant de 2 à 30 moles d'oxyde d'éthylène 9 les esters d'acides gras de sucrose, les esters d'acides
9 gras du polyéthylèneglycol, les alkylpolyglycosides, les dérivés de N-alkyl glucamine, les oxydes d'amines tels què les oxydes d'alkyl (C~o-Cm) arsines ~u les oxydes de N-acylaminopropylmorpholine.
dont engl~bés dans les agents tensio-actifs non i~niques les esters d'acides gras p~lyoxyéthylénés, les sucroses esters, les sucroglycérides, les lauryl éther et dérivés, polysorbate, ester de sorbitan, dioctyl sodium sulfosuccinate, le bis-2-éthylhexyl sodium sulfosuccinate et dérivés, tous les dérivés du sorbitan, les polyoxyéthylènes glycol alkyl éther.
' ~11~ ~enSiOactlf(S anl~nlque(S%
Leur nature ne revét pas, dans le cadre de la présente invention, de caractère véritablement critique.
Ainsi, à titre d'exemple de tensioactifs anioniques utilisables, seuls ou en mélanges, dans 1e cadre de la présente invention, on peut citer notamment (liste non limitative) les sels (en particulier sels alcalins, notamment de sodium, sels d'ammonium, sels d'amines, sels d'aminoalcools ou sels d'alcalinoterreux (de magnésium) des composés suivants les alkylsulfates, les alkyléthersulfates, 2 o alkylamidoéthersulfates, alkylarylpolyéthersulfates, monoglycérides sulfates ; les alkylsulfonates, alkylphosphates, alkylamidesulfonates, alkylarylsulfonates, a-oléfine-sulfonates, paraffine-sulfonates ; les alkylsulfosuccinates, les alkyléthersulfosuccinates, les alkylamidesulfosuccinates ; les alkylsulfosuccinamates ; les a 5 alkylsulfoacétates ; les allcylétherphosphates ; les acylsarcosinates ;
les acyliséthionates et les N-acyltaurates, le radical alkyle ou acyle de tous ces différents composés comportant de préférence de 12 à 20 atomes de carbone, et le radical aryle désignant de préférence un groupement phényle ou benzyle. Parmi les tensioactifs anioniques 3o encore utilisables, on peut également citer les sels d'acides gras tels que les sels des acides oléique, ricinoléique, palmitique, stéarique, les acides d'huile de coprah ou d'huile de coprah hydrogénée ; les acyl-lactylates dont le radical acyle comporte ~ à 20 atomes de carbone. ~n peut également utiliser des tensioactifs faiblement 35 anioniques, c~lxa~me les ~.cides d'allcyl Ia galactoside uroniques et leurs sels ainsi que les acides alkyl (C6-C24) éther carboxyliques polyoxyall~ylénés, les acides all~yl (C6-C~4) aryl éther carboxyliques polyoxyall~ylénées, les acides alkyl (C6-C2~.) amido éther carb~~yliques p~lyoxyall~ylénés et leurs sels, en particulier ceu~~
5 comportant de 2 ~ 50 groupements oxyde d'éthylène, et leurs mélanges.
Les tensioactifs anioniques englobent aussi : le sulfonate de pétrole, les glycérides sulfonés, l'alpha sulfonate et les savons.
Parmi les tensioactifs anioniques, on préfère utiliser selon
10 l'invention les sels d'all~ylsulfates (par exemple lauryl sulfate de sodium) et d'all~yléthersulfates et leurs mélanges.
(üi) Tensioactif( amphotères) Les agents tensioactifs amphotères, dont la nature ne revêt pas dans le cadre de la présente invention de caractère critique, peuvent être notamment (liste non limitative) des dérivés d' amines secondaires ou tertiaires aliphatiques, dans lesquels le radical aliphatique est une chaine linéaire ou ramifiée comportant 8 à 22 2 o atomes de carbone et contenant au moins un groupe anionique hydrosolubilisant (par exemple carboxylate, sulfonate, sulfate, phosphate ou phosphanate) ; on peut citer encore les all~yl (C8-C2o) bétaïnes, les sulfobétaïnes, les alkyl (C8-C~o) amidoalkyl (C1-C~) bétaïnes ou les alleyl (C$-Cao) amidoalkyl (C1-C6) sulfobétaïnes.
Les tensioactifs amphotères englobent aussi les phospholipides d'origine naturelle, naturelle modifiée, semi-synthétique, synthétique, avec greffages (lécithine, phosphatidylcholine, phosphatidylethanolamine, phosphatidylinositol, phosphatidylserine, 3 o phytoglycolipide, lysoph~sphatide, sphyngomyéline), les acides alhylaminocarbo~ylique iv~ les tensioactifs cationidues Les agents tensioactifs cationiques, dont la nature ne revêt pas dans le cadre de la présente invention de caractère critique, peuvent
11 être notamment (liste non limitative) les ammoniums quaternaires alkylés, les sels d'alkylamines et les oxydes d'amines.
Les tensioactifs cationiques englobent le cetrimide, les amines primaires, acétates et chrohydrate d'amines grasses, les sels d'ammonium quaternaire, les a~xiides de dialnines substituées et dérivés, les amides de diéthylénetrian~in e.
Généralement, la quantité de tensioactif présent est d' au moins 1 ~/o en poids par rapport au poids total du milieu liquide, généralement de 2 à 70~/~ en poids, et de préférence de 10 à GO~/~ en s o poids.
Ire préférence, le milieu liquide contient également au moins un co-tensioactif. Le co-tensioactif est un composé dont la molécule est généralement considérablement plus petite que celle du tensioactif et dont le rôle est d'agir sur l'empilement moléculaire à
l'interface des gouttelettes, de telle manière que la formation du milieu liquide soit énergétiquement favorisée.
Parmi les co-tensioactifs préférés, on peut citer (liste non limitative) les alcanols en particulier de C3 à C6, les éthers de glycol, Ie glycol et ses dérivés, le propylène glycol et ses dérivés, les esters a o lauriques du propylène glycol, le polyglycérol et ses dérivés, les esters oléiques du polyglycérole et 1'éthyldiglycol.
Les co-tensioactifs englobent l'huile de ricin polyoxylée, l'huile de ricin polyoxylée hydrogénée, les polyglycéryl et dérivés, acides organiques (acide oléique, acide naphtalénique, acide résinique, les diacides alcools (acide tartrique...), les firiacides alcools (acide citrique), les diacides (acide malonique, acide maléfique, acide succinique, acide adipique)) les alcools à tendance hydrophile et/ou lipophile (méthanol, éthanol, propanol, isopropanol, butanol, isobutanol, pentanol, alcool iso-amylique, hexanol, heptanol, octanol...), les glycols à tendance hydrophile efi/ou hydrophobe (éthylène glycol, propylène glycol, fis~propylène glyc~I, butylène glycol, butanediol 2-3, isobutène glycol, butanediol ~-4, hexylene glyc~I...), les acides gras et leurs dérivés (acide la~arique, palmitique, oléique, stéarique), les polyols (glycérol, triméthylolpropane, pentane tri~I 2-3-4), les amines et p~lyamines et leur dérivés (diméthylamine, éthylène diamine, diéthylène triamine,
12 triéthylène trétramine, tétra-éthylène pentamine...), les amino-alcools (éthanolamine, diéthanolamine, triéthanolamine, diéthyl amino éthanol...).
Le co-tensi~actif, lorsqu'il est utilisé, représente généra.lelnent de 0,01 ~ ~0~~~ en poids du poids total du milieu liquide contenant au mo111s un prln~lpe a~tl~.
La (ou les) matiére(s) actives) incluses) dans 1e milieu liquide peut étre tout principe actif ayant une activité dans les domaines pharmaceutique, paxapharmaceutique, cosmétique, des 1o compléments alimentaires ou agroalimentaires, en particulier dans les domaines cosmétique et/ou thérapeutique, de préférence thérapeutique. des principes actifs peuvent étre solubles et/ou dispersibles dans l'une ou l'autre des composants du milieu liquide.
En particûlier, les principes actifs peuvent étre hydrosolubles, liposolubles ou amphiphiles.
Les principes actifs d'origine chimique, naturelle ou biologique, utilisés selon l'invention peuvent être sélectionnés parmi ceux classiquement utilisés dans les familles pharmacothérapeutiques sûivantes : allergologie, anesthésie /
2 o réanimation, cancérologie et hématologie, cardiologie et angiologie, contraception et interruption de grossesse, dermatologie, endocrinologie, gastro-entéro-hépathologie, gynécologie et obstétrique, immunologie et médicaments de 1a transplantation, infectiologie et parasitologie, métabolisme diabète et nutrition, a 5 neurologie / psychiatrie, ophtalmologie, oto-rhino-laryngologie, pneumologie, rhumatologie, stomatologie, toxicologie, urologie /
néphrologie, ainsi que parmi les antalgiques/ anti-pyrétiques et antispasmodiques, anti-inflammatoires, les produits de contraste utilisés en radiologie, les hémostatiques et les produits de traitement 3 o du sang et dérivés.
Avantageusement, les principes actifs peuvent être sélectionnés dans le groupe constitué par les principes actifs passant la barrière rrlucosale et atteignant la, circulation systémique, telles que l'acétate de cyprotérone, la ~-4-androstènedione, le 3-l~éto-s5 désogestrel, le désogestrel, le gestodéne, l'est-radiol et ses dérivés,
13 l'acétate de norethistérone, la progestérone, la testostérone, la dihydrotestostérone, la trinitrine, le fentanyl, la nüroglycérine, la nicotine (nicotine S(-)), la scopolamine, la clonidine, le dinitrate d'isosorbide, le lévonorgestrel el~ ass~ciation avec l'éthinylestradi~al s ou avec l'estradiol, l'androstanolone, le dipropionate d'alclométasone, le phlorglucinol, la molsidomine, ainsi que leurs associations.
Ils peuvent également étre sélectionnés parmi les principes actifs passant la barriére mucosale et ayant une action localisée telles so que : l'acétazolan~ide, l'acyclovir, 1'adapalène, l'alclométhasone dipropionate, l'amcinonide, l'améléine, le bamethan sulfate + escine, la valérate de bétaméthasone, le dipropionate de bétaméthasone, le bufexamac, la caféine, le monohydrate de calcipotriol, le bromure de cétrimonium, le propionate de clobétasol, le crilanomère, la 15 désonide, le dexpanthénol, le diclofénac, le diflucortonole, la valérate, le difluprednate, le chlorhydrate de diphénydramine, le nitrate d'econazole, l'érythromicine, le pivalate de flumétasone, l'acétonide de fluocinolone, la fluocinodine, le fluocortolone, l'hexanoate de fluocortolone, le pivalate de fluocortolone, ao l'hydrocortisone, l'acétate d'hydrocortisone, l'ibacitabine, l'ibuprofène, l'imiquimod, le kétoconazole, le kétoprofène, la lidocaine, la métronidazole, le nitrate de miconazole, le minoxidil, le niflumide acide, la penciclovir, le peroxyde de benzoyle, la piroxam, la povidone iodée, la promestriéne, la pyrazonibutasone, la a5 roxithromycine, la sulfacétalmide, le triamsinolone, le tazarotène, le trétinoïne et l'isotrétinoïne, le triclocarban, le monophosphate de vidarabine ainsi que leurs associations.
Ils peuvent également être sélectionnés parmi les principes actifs suivants : l'agoniste (3-3 adrénergique, l'hormone de 3 o croissance, l'oxybutinine, la buprenorphine, le pergolide, le nestorone, le 7~,-méthyl-19-nortestérone, la mécamylamine, le salbutamol, la sélégiline, la buspirone, la kétotifen, la lidocaïne, le kétorolac, l'eptazocine, l'insuline, l'interféron o~, les prostaglandines, l'acide 5-aminolévulinique, la benzodiazepine 35 alprozolam, le diclofénac, le fenoprofen, le flubiprofen, le
14 kétoprofen, la méthylphénidate, la miconazole, le piroxicam, la buprenorphine, l'alprozolam, la dexmedetomidine, la prazosin (antagoniste ~, adrénergique), l'alprostadil, le tulobutérol (agoniste (3 adrénergique)9 thinylestra~diol + norelgestron~in9 le l~étor~lac, la physostigrx~ine, le lnédindolol (agoniste ~3 adrén erglque), la rotlgotln e, (dopamine I~2 antagoniste), la thia~tolsérine ainsi que Ieurs associations.
Ils peuvent aussi âtre sélectionnés parmi les principes actifs suivants : Esomeprazole, l~elagairan (en cas de thrombose), 1o I~osuvastatine, Ezetimide, Pitavastatine (hyperlipidén~ie), Il~ïitiglinide (diabète de type II), Cilomilast, Viozan (asthme), Aripipazole (psychiatrie), Omapatrilat (hypertenseur), Orzel (cancérologie), Caspofongine acétate, Voriconazole (infections), nouveaux inhibiteurs COX tels que Etoricoxib (inflammation), Valdecoxib (arthrites) et Parecoxib, Substance P antagoniste (dépression), I7arifenacine (urologie), Eletriptan (migraine), Alosetron, Tegaserod, Capravirine (HIV) ainsi que leurs associations.
Parmi les principes actifs préférés selon l'invention, on peut a o citer les dérivés de la vitamine A (par exemple l'isotrétinoïne, coenzyme Q 10), les antiviraux (par exemple acyclovir), les antalgiques (par exemple indométacine, naproxène), les antiulcériques (par exemple oméprazole, lansoprazole), les antisporiasiques (par exemple Cyclosporine), les antibiotiques (céfaclor, amoxicilline, cloxaciline), les hormones sexuelles (antiestrogènes, par exemple raloxifène ; estrogènes, par exemple estradiol, hexahydrobenzoate d'estradiol, undécylate d'estradiol, valérate d'estradiol, éthinyl estradiol ; les progestatifs, par exemple énanthate de norethistérone, progestérone ; les androgènes, par o exemple propionate de testostérone, cyclohexylméthylcarbonate de testotérone ; et les antiandrogènes, par exemple l'acétate de cyprotérone.
Les principes actifs peuvent ètre également choisis parz~i ceux classiquement utilisés en cosmétique, parapharmacie et pour les compléments alimentaires. Les teneurs en ces principes actifs sont ceux classiquement utilisés dans les domaines considérés.
Parmi les actifs cosmétiques et parapharmaceutiques, on peut citer les él~~allients, les humidifiants, les p~gn~ellts et les colorants, 5 les agents antirides (rétinol), les agents antifongiques, les agents anti-acné, les assouplissants, les parfums et les vitamines.
Parmi les actifs pour compléments alimentaires, on peut citer leS vltam111~S (A, ~, E, C, ~1, ~2, ~3, ~6, ~9, X12, ~~Id, ~5 ...), les minéraux (calcium, phosphore, fer, magnésium, zinc, iode ...), les 1o caroténoïdes (alpha-caroténe, béta-caroténe, gamma cartène, lutéine, ~éaxanthine, cryptoxanthine, lycopéne . . . ), les phyto-estrogènes (les isoflavones (génistéine, diadzéine, biochanine A, formononétine ...), les lignanes (entérolactone, entérodiol . . . ), les coumestanes (coumestrol)), les extraits végétaux (fenouil, bruyère, cassis, extrait
15 de pépins de raisin, fucus, ginjseng, café vert, gingembre ...), les huiles (onagre, germe de blé, bourrache, pépins de courge ...), les argiles (diosmestite - montmorillonites ...), les ferments et levures, ou encore la pecüne de pomme.
Suivant le principe actif (ou le mélange des principes actifs) a o sélectionné, plusieurs formulations du milieu liquide sont disponibles selon le profil de libération souhaité.
Généralement, la teneur en matières) actives) de la poudre imprégnée augmentant la biodisponibilité et/ou la solubilité selon l'invention est de 0,001 à 70% en poids, de préférence de 0,5 à 60%
2 5 en poids, par rapport au poids total du milieu liquide, en fonction de la nature de la matière active.
Le milieu liquide peut également contenir un adjuvant de pénétration ou un mélange d'adjuvants, destinés à favoriser 1e passage des molécules actives à travers la membrane concernée.
a o Parmi les adjuvants de pénétration, on peut citer le groupe constitué
par les esters d'acide gras aliphatiques comme le myristate d'isopropyle, les acides gras comme l'acide oléique ; les alcools ou polyols tels que l'éthanol, le propyléne glycol et le polyéthylèneglycol ; les composants des huiles essentielles et ~5 dérivés terpéniques (comme l'eugénol, le géraniol, le nérol,
16 l'eucalyptol, le menthol) ; les tensioactifs de préférence non ioniques, tels que le polyoxyéthylène sorbitan (ester d'acide gras), le polyoxyéthylène all~yl éther, le polyoxyéthylène dérivé de l'huile de ricin ainsi que leurs mélanges ; les hydratants c~axran~e la glycérine, l'urée ; des l~ératolytiques corne les alphahydroxyacfides, le 23-laul;yl éther, l'aprotlnln, l'azote, le chlorure de ben~,alkonium, le chlorure de cétylpyridinium, le bromure de cétyltriméthylammonium, les cyclodextrines, le sulfate de dexirane, l'acide laurique, la lysophosphatidylcholine, le méthoxysalicylate, le 1o méthyloléate, l'acide oléique, la phosphatidylcholfine, le polyoxyhéthylène, le polysorbate ~0, l'ENTA de sodium, le glycocholate de sodium, le glycodéoxycholate de sodium, le lauryl sulfate de sodium, le salycilate de sodium, le taurocholate de sodium, le taurodéoxycholate de sodium, les sulfoxydes et les alkyl glycosides.
Le milieu liquide peut également comporter un agent adhésif (muqueuse, peau) , de manière à obtenir au final une poudre imprégnée augmentant la biodisponibilfité et/ou la solubilité. Parmi les agents adhésifs, on peut citer les carbomères, les o polyoxyéthylènes, les méthylcelluloses, les carboxyméthylcelluloses, les carboxyméthylcelluloses sodiques, les hydroxyéthylcelluloses, les hydroxypropylcelluloses, les hydroxypropylméthylcelluloses, la polyvinylpyrrolidone, l'alcool polyvinylique, le polyfisobutylène, le polyisoprène, 1a gomme de xanthane, la gomme de Caroube, le a5 chitosan, les polycarboxylates, les copolymères acide acrylique /
méthacrylique, les copolymères acide acrylique l acrylamide, les copolymères acide acrylique / méthylméthacrylate, les copolymères acide acrylique / polyéthylène glycol, les copolymères acide polyacrylique / acrylate de butyle, 1e 2-hydroxyéthylméthacrylate s o (HEMA), le composé commercialisé sous le nom CYDOT~ par la société 3M (carbopol associé à du polyisobutylène), la pectine (de basse viscosité), les copolymères méthylvinyléther / anhydrite maléfique, le tragacanthe, 1e monoéthyléther, le monométhyléther, l'amidon de maïs cireux, le stéaryl f~amarate de sodium, 35 l'hyaluronate de sodium, la gomme de guar9 1'algin~.te de sodium,
17 l'amidon, le dextran et ses dérivés, les polymères acrylique, les silicones et dérivés silicosés, les résines de colophane et leurs mélanges.
En général, la quantité d'agents adhésifs présents dans le milieu liquide représente de 0,01 à 70°/~ en poids du poids total du milieu liquide.
Il peut également étre intéressant d'introduire dans le milieu liquide un ou plusieurs polymères thermoréversibles tels que les composés comrnercialisés sous les noms LLT'TI~~L~ et 1o XYL~C~LUC~T~, en particulier pour l'administration par voie mucosale ou cutanée. Ainsi, la poudre imprégnée selon l'invention peut se gélifier au contact de la muqueuse ou de l'épiderme. En général, ces polymères sont présents à raison de 0,01 à 70% en poids du poids total du milieu liquide.
L'invention a également pour avantage de permettre des teneurs élevées en principes actifs.
Le milieu liquide représente généralement de 1 à 99%, de préférence 20 à 90%, mieux 40 à 90% et encore mieux 50 à 80% du poids total de la poudre imprégnée augmentant la biodisponibilité
o et/ou solubilité.
Le support inerte sous forme particulaire, peut être tout support, non toxique; inerte chimiquement vis-à-vis du milieu liquide contenant le principe actif et de ses constituants, convenant pour l'application envisagée et capable d'être imprégné par le milieu liquide sans nuire à son intégrité.
Ceux sont généralement des poudres inertes, non toxiques, ayant un fort pouvoir adsorbant, pouvant adsorber plusieurs fois leur poids en liquide.
Parmi les supports inertes particulaires recommandés, on peut 3 o citer des silices naturelles, les gels de silice, les silices fumées, les silices précipitées, les argiles, le talc, l'hydroxyde de magnésium, l'hydroxyde d'aluminium, l'oxyde de magncsiuln, les maltodextrines, les cyclodextrines, des dérïvés cellulosiques tels que la poudre de cellulose et leurs mélanges.
18 Les supports inertes particulaires préférés sont les silices. Les silices peuvent être hydrophiles, hydrophobes, ou amphiphiles. Ides silices convenables sont commercialisées sous les noms l~El~~SIL°
(hydrophile, hgrdrophobe), ~EI~~PEI~L ~ (hydrophile, hydrophobe), ~~I,~òI~° et ~IPET~TP~T° (amphiphile), ~-~-SIL~.
Parmi les argiles, on peut citer les montmorillonites et les bentonites.
Ides maltodextrines sont commercialisées sous la marque L~~I~T°.
1 o La taille . m~yenne des particules des supports inertes particulaires selon l'invention est généralement comprise entre 0.001 et 300 ~.m, préférentiellement entre 1 et 100 hum.
En général, le support inerte particulaire représente de 1 à
90%, de préférence 10 à 80%, mieux 10 à 60%, et mieux encore 20 à
50% en poids du poids total de la poudre imprégnée augmentant la biodisponibilité et/ou solubilité.
La poudre imprégnée peut également comprendre tout autre adjuvant nécessaire à la préparation tels que (liste non limitative) les arômes, les parfums, les huiles essentielles, des colorants, des 2 o antioxydants, des conservateurs, des édulcorants, des charges, etc . . . ou mélange de ceux-ci En général, la taille des particules de la poudre imprégnée augmentant la biodisponibilité et/ou solubilité selon l'invention varie de 1 ~.m à 100 ~.m, de préférence de 20 à 50 ~,m.
~ 5 La poudre imprégnée augmentant la biodisponibilité et/ou solubilité selon l'invention peut être fabriquée facilement en procédant de la manière générale suivante : on commence par réaliser un milieu liquide contenant au moins un principe actif sous forme à la fois dissoute et de suspension. Le milieu liquide s o contenant au moins un principe actif est progressivement imprégné
sous agitation sur le support inerte particulaire. t~près homogénéisation du mélange, on récupère 1a formulation sous forme d'une poudre imprégnée augmentant la biodisponibilité et/ou la solubilité.
19 Les figures 1 à 4 sont des organigrammes des principales étapes de variantes de procédés de fabrication de la poudre imprégnée augmentant la biodisponibilité et/ou la solubilité selon l'invention.
~n se référant à la figure 1, on y a représenté les étapes principales de fabrication d'une poudre imprégnée augmentant la biodisponibilité et/ou la solubilité selon l'invention incluant un principe actif hydrophobe.
Conu~~e le monire la figure l, on commence par mélanger tous lo les composants à tendance lipophile (le milieu hydrophobe, les tensioactifs et éventuellement cotensioactif), puis on solubilise le principe actif hydrophobe, sous agitation, dans ce milieu hydrophobe. Afin d'avoir le maximum d'activité thermodynamique le principe actif est solubilisé à saturation mais on peut envisager le cas ou iI n'est pas à saturation.
Après solubilisation du principe actif hydrophobe, on introduit sous agitation le milieu aqueux. Obtention d'un liquide contenant le ou les principes) actifs) à saturation ou non suivant le cas. A ce stade, on rajoute, sous agitation, une quantité supplémentaire du a o principe actif hydrophobe jusqu'à obtention de la teneur voulue en principe actif. On obtient ainsi une suspension, en général sous forme serai-solide crémeuse et opaque.
Cette suspension est alors imprégnée sur le support solide inerte sous simple agitation. On obtient ainsi la poudre imprégnée ~ 5 augmentant la biodisponibilité.
La figure 2 concerne une variante du procédé de la figure 1 qui diffère de ce dernier en ce que Ie milieu hydrophile est d'abord ajouté sous agitation au milieu hydrophobe, puis on ajoute sous agitation la quantité voulue de principe actif hydrophobe jusqu'à
3 0 obtenir la suspension. On peut donc obtenir la quantité de principe actif désirée. Comme dans le cas de figure précédent, la suspension est alors imprégnée sur le support inerte par simple agitation.
Les procédés des figures 3 et 4 sont semblables à ceux des figures 1 et 2, respectivement, mais concernent l'incorporation d'un ~5 principe actif hydrophile, et pour lesquels on a. interverti l'ordre de préparation et d'incorporation du milieu hydrophobe et du milieu aqueux.
Comme indiqué précédemment, la poudre , imprégnée augmentant la biodisponibilité et/ou solubilité selon l'invention peut 5 être utilisée pour résliser des présentations variées, en particulier des formes galéniques administrables par voie orale ou par voie mucosale, des présentations utilisées dans l'industrie cosmétique, des compléments alil~nentaires, agroalimentaire, dans l'industrie parapharmaceutique.
1o Dans le cas d'un principe actif amphiphile, le procédé de fabrication reste le même que ceux décrits précédemment.
La poudre imprégnée augmentant la biodisponibilité et/ou 1a solubilité peut être également utilisée seule en tant que telle et dans diverses présentations dans (liste non limitative de l'invention) des i5 sachets, les stick-packs, des flacons pressurisés ou non avec ou sans applicateurs, des lingettes, etc.
Selon la composition du milieu liquide, le support d'imprégnation sélectionné parmi les poudres inertes, la forme galénique choisie, divers profils de libération sont alors accessibles 2 o tels que libération immédiate, modifiée, retardée, bimodale, pulsée.
La poudre imprégnée augmentant la biodisponibilité de l'invention peut également être mise sous forme de gélules, sticlc pacl~s (et rester sous forme de poudre), en sachets, dans des pulvérisateurs de poudres pour voie nasale, buccale ou vaginale dans des pulvérisateurs de poudres avec applicateur spécial, etc.
Pour obtenir un comprimé, il suffit d' aj outer un ou plusieur s diluants (par exemple : cellulose microcristalline, lactose, poudre de cellulose, phosphate dicalcique,. saccharose, amidon, bicarbonate, mannitol...), lubrifiants (par exemple stéarate de magnésium, sodium stéaryl fumarate...), liants (par exemple : copolymère polyvinylpyrrolidone-vinyl acétate, povidone...), agent désintégrant amidon et dérivés, sodium glycolate amidon, alginate, cellulose microcristalline, croscarmellose sodium, crosspovidone...) ou autres excipients nécessaire à la réalisation de comprimés.

Les comprimés peuvent être obtenus par compression directe, par granulation par voie humide, par granulation par voie sécha, ou toutes autres techniques connues par l'homme du métier.
Il est possible de faire des comprimés multi-couches ou double noyau, des comprimés enrobés (enrobages entériques, enrobage masquant le goût), des comprimés effervescents, des comprimés à résidence gastrique ou flottants...
~~~mpl~ ~1 ~ -é~li~ati~n ~~ compri~x~~ ~ ~a~c d~
1o progestérone à li~ér ation r~~pidca Solution saturée en urincipe actif, solution A
La solution à base d'huile de tournesol (Lesieur) est saturée en progestérone. Le ratio tensioactif/co-tensioactif est fixé à 75/25. On utilise un mélange de Tween~ 80 (Seppic) et de Montane° 80 (Seppic). Le co-tensioactif est le Transcutol~ (Gattefossé), il joue aussi le rôle de promoteur d'absorption et favorise le passage à
travers la muqueuse.
ao Composants Formulation %w/w Huile de tournesol34.09 Montana 80 33.65 Tween 80 9.62 Transcutol 14.42 Progestrone 4.37 micronisee Eau distille 3.85 Pour cela, on mélange l'huile de tournesol, le Montana 80, Tween 80, Transcutol~ au moyen d'un agitateur Heidolph hioblock ~I~2051, à 500 t/min durant 6 minutes.
a5 On obtient une phase translucide dans laquelle on incorpore la progestérone de maniére à saturer le mélange. A température ambiante, sous agitation mécanique à l'agitateur Heidolph Bioblock RZR 2051 : 700 t/min durant 4 minutes , il est possible de passer la solution aux bain à ultra-sons quelques minutes (6 minutes 30 secondes afin d'accélérer le processus de solubilisation du pria ripe actif.
IJne fois le principe actif dissous, on ajoute l'eau. Le tout est homogénéisé à l'agitateur Heidolph Bioblock R~R2051 à SOOt/min durant 5 minutes.
~n obtient ainsi une solution A saturée en progestérone o limpide, de couleur j aunâtre, transparente et liquide.
Suspension en progestérone obtenue grâce à la solution A
suspension B
De la progestérone est ajouté à 62,5% en poids de la solution précédente, de manière à obtenir une suspension dosée à 40% en principe actif. Pour cela, la progestérone est ajoutée dans la solution A sous agitation mécanique avec l'agitateur Heidolph Bioblock RZR
2051, à 700 t/min durant 5 minutes.
Cette suspension B, qui est généralement une forme semi-a o solide crémeuse et opaque, a la composition suivante Composants Formulation %w/w Huile de tournesol21,31 Montana ~0 21,03 Tween ~0 6,01 Transcutol P 9,01 Progestrone 40,23 micronisee Eau distille 2,41 L,e mélange obtenu est une crème blanche, opaque et épaisse.

Impré _ ation de la suspension B sur un support inerte Une fois cette suspension B obtenue, elle est imprégnée sur de la silice tel due le Sipernat~ 50 (I~egussa). Pour cette manipulation, o~~ utilise un ~~~éhngeur-granulateur-sécheur ~anchetta..
Pararnétres -vitesse de la pèle = 300 rpln -Temps d'introduction de la suspension = 20 minutes -Temps d'homogénéisation = 7 minutes La suspension B en progestérone est incol-porée 1o progressivement dans l'appareil pour étre imprégnée sur la silice.
La poudre imprégnée augmentant la biodisponibilité et/ou la solubilité a alors la composition suivante Composants Formulation %wlw Huile de tournesol16,41 Montane 80 16,2 Tween 80 4,63 Transcutol 6,94 Pro gestrone 3 0, 97 micronise Eau distille 1,85 Si ernat 50 23 Profil de dissolution de la poudre imprégnée augmentant la biodisponibilité et/ou la solubilité ci-dessus comparée à une forme nharmaceutiaue commercialisée :.1'Utro~estan ~100m~ (Besins).
Le test de dissolution in vitro a été réalisé avec un dissolutest Sotax AT7, avec béchers de dissolution en verre. Le milieu de 2 o dissolution utilisé est du kleptose à 1 %. La température du bain est maintenu à 37~C, et la vitesse de rotation des p~.les est de 150 rpm.
Le dosage est effectué en ligne par spectrométrie UV.
Les résultats sont représentés graphiquement à l~, figure 5.

La totalité de la dose est libérée en 1 heure avec la poudre imprégnée augmentant la biodisponibilité de l'invention alors que la forrnul~.tion du commerce libère ~, peine plus de 50°/~ en 6 heures.
Caractérisation de la poudre imprégnée augmentant la biodisponibilité et/ou la solubilité de l'inventloll ~p titud~ ~ l' é~~ulem~ ~ ~ t Ce test est effectué selon le test Pharmacopée Européenne 4.2 ;
l0 2.9.16 Masse de l'échantillon = 63,42 g Temps d' écoulement = infini Volume apparent Ce test est effectué selon 1e test Pharmacopée Européenne 4.2 ;
2.9.15 Masse échantillon = 64 g Volume apparent à VO = 122 ml . Volume apparent à V 10 = 114 ml a o Volume apparent à V500 = 104 ml Aptitude au tassement = 10 ml Mesure du taux d'humidité relative Cette mesure est réalisée à l'aide d'un analyseur d'humidité MA 30 Sartorius Paramètres : masse de l'échantillon=1,698, Température=100°C
Temps de dessiccation=l5min Résultat : Humidité relative= 9,70%
3 0 granulométrie Cette étude est réalisée à l'aide d'un granul~métre laser Malvern IViastersi~er 2000 équipé d'un vibreur Sirocco 2000 Paramétres : pression = 2 bars, 70°/~ de vibration Granulométrie moyenne = 27,5 hum 25 , Réalisation des comprimés Le diluant utilisé est un mélange de Vivapur~ 102 (Rettenmaier) et d'Encon~press~ (Pen~est).
Au mélalzgeur Turbula, les diluants et la, poudre, imprégnée sont mélangés durant 5 minutes. A l'aide d'une machine à comprimer altel-native, avec des poinçons 111211, on fabrique des comprimés comprenant 20°~~ du mélange précédent.
La composition des comprimés est la suivante ~omo~ant~ Formulation Sw/w Mlan e rcdent 20 Viva ur 102 40 Encom ress 40 Caractéristiques des comprimés -masse = 460 mg -dureté = 40 N
-désagrégation = 20 secondes Exemple 2: réalisation d'une poudre imprégnée augmentant la biodisponibilité et/ou la solubilité à base de fénofibrate à libération rapide.
2 o La suspension A1 est réalisée à base de Labrafac~ CC
(Gattefossé), de Montanox ~5 (Seppic), de propylène glycol (Copper), et d'eau distillée. Les 3 premiers composants sont mélangés à l'aide d'un agitateur Heidolph Bioblock RZR2051 à
700t/min.
Puis, l'eau distillée est ajoutée, agitation mécanique à
l'agitateur Heidolph Bioblock RZR2051 à 700t/min.
Le principe actif est ajouté au mélange précédent, la formulation est passée aux bains ultrasons durant 5 minutes. Puis agitation mécanique au Bioblock à 1200t/n~in durant 45 minutes.

La formulation est la suivante M~tg~~~~w ~~r ~~~lt~~~ (/~

~ ~'~ l~~f~F'1 '~J-'JI~~J
~~

Labrafac G~ 35.49 ~ontano~ 35 33.92 Pro Mne lycol 3.95 Fnofibrate 23.6 bau distille 3.04 ~n obtient une suspension blanche, assez épaisse.
Imprégnation de la suspension Al chargée en fénofibrate IJne fois cette suspension obtenue, elle est imprégnée sur de la silice tel que du Sipernat~ 50 (Degussa). Pour cette manipulation, on utilise d'un mélangeur-granulateur-sécheur Zanchetta.
i o Paramètres -vitesse de la pâle = 300 rpm -Temps d'introduction de la suspension = 20 minutes -Temps d'homogénéisation = 7 minutes Matires Formulation (%

remires w/w Sus ension A1 69 Si ernat 50 31 La formulation chargée en fénofibrate est incorporée progressivement dans l'appareil pour être imprégnée sur 1a silice.
Profil de dissolution de la coudre imprégnée au~rnentant la 2 o biodisnonibilité et/ou la solubilité ci-dessus comparée à une forme ~harmaceutic,~ue commercialisée : Le lipanth~l~160m~
Le test de dissolution in vitro a été réalisé avec un dissolutest Sotax AT7, à palettes tournantes. Le milieu de dissolution utilisé est du SLS à O.1M. La température du bain est maintenu à 37°C, et la vitesse de rotation des p~.les est de 75 rpm.
Le dosage est éffectué en ligne par spectrométrie UV.
Les résultats sont représentés graphiquement à 1a figure 6.
La poudre imprégnée augmentant la biodisponibilité et/~u la solubilité de l'invention permet de libérer de principe actif beaucoup plus rapidement que le Lipanthyl~ 160mg durant les 10 premières minutes.
1o Caractérisation de la poudre imprégnée augmentant la biodisponibilité et/ou la solubilité de l'invention Aptitude à l'écoulement Ce test est effectué selon le test Pharmacopée Européenne 4.2 ;
2.9.16 Masse de l'échantillon = 65,64 g Temps d'écoulement = infini Volume apparent Ce test est effectué selon le test Pharmacopée Européenne 4.2 ;
2.9.15 Masse échantillon = 65,64 g Volume apparent à VO = 154 ml Volume apparent à V 10 = 14~ ml Volume apparent à V500 = 12~ ml Volume apparent à V500 = 126 ml Aptitude au tassement = 20 ml Mesure du taux d'humidité relative Cette mesure est réalisée à l'aide d'un analyseur d'humidité MA 30 S artorius 3o Paramètres : masse de l'échantillon= 1,002 g, Température=100°C
Temps de dessiccation=l5min résultat : I~uxnidité relative= 5,69°/~

Granulométrie Cette étude est réalisée à l'aide d'un granulomètre laser lVlalvern l~iastersi~er 2000 équipé d'un vibreur Sirocco 2000 Pararraètres : pression = 2 bars, 70~/~ de vibration Clranulomètrie lrioyenne = 20,89~m I~C~emple ~ ô réali~atioa~ draine ~oudr e im~r égnèe augmenfiant 1~ ~iodi~~~ni~ilité et/ou 1~ solubilité ~ baie d~aeyelovgr ~ li~érati~~a ~r~~idem 1o La suspension A2 est réalisée à base d'une solution aqueuse de HCl pH = 2, d'huile de soja raffinée (Sictia), de Tween~ 80 (Fluka), de propylène glycol (Couper). Les 3 derniers composants sont mélangés à l'aide d'un agitateur Heidolph Bioblock RZR2051 à
S OOt/min.
Puis la solution aqueuse de HCl pH = 2 est ajoutée, sous agitation mécanique à l'agitateur Heidolph Bioblock RZR2051 à 700t/min.
Le principe actif est ajouté au mélange précédent, la formulation est passée aux bains ultrasons durant 5 minutes. Puis agitation mécanique au Bioblock à 900t/min durant 20 minutes.
a o La formulation est la suivante Matires Formulation (%

remires w/w Huile de soja 5.49 raffine Tween 80 44.49 Pro ylne 1 col 4.95 Acyclovir 23.07 Solution aqueuse22 d'HCl H = 2 ~n obtient une suspension blanche, assez épaisse.

Imprégnation de la suspension A2 chargée en acyclovir LTne fois cette suspension obtenue, elle imprégnée sur de la silice tel que l'Aeroperl ~300 (I~egussa). Poux cette manipulation utilisation d'un r~aél~,rageur-granulateur-sécheur ~anchetta.
Paramètres -vitesse de la pale = 350 rpm -'Temps d'introduction de la suspension = 25 minutes -Temps d'homogénéisation = 9 mil~utes 1o La formulation chargée en acyclovir est incorporée progressivement dans l'appareil pour étre imprégnée sur la silice.
La formulation de la poudre imprégnée augmentant la biodisponibilité et/ou la solubilité obtenue est la suivante Matires Formulation (%

remires w/w Sus ension 69 Si ernat 50 31 Exemple 4: réalisation de comprimé à base de progestérone à
libération rapide.
Solution saturée en principe actif, solution A
~La phase hydrophobe à base d'huile de tournesol (Lesieur) est saturée en progestérone. Le ratio tensioactif/co-tensio actif est fixé à 75/25. ~n utilise un mélange de tensioactif :Tween~ 80 (Seppic) et Montane~ 80 (Seppic). Le co-tensioactif est le Transcutol~ (Gattefossé), il joue aussi le rôle de promoteur d'absorption et favorise le passage à travers la muqueuse gastro-intestinale.

Com osants % wlw Huile de tournesol 3 raffine Il~onfiane 80 32,02 Tween 80 9,1 ~

Transcutol HP 13,73 Pro estrone 4,37 Eau urifie 4,13 L'huile de Tournesol, le montane 80, le Tween 80 et le Transcutol sont mélangés au moyen d'un agitateur Heidolph Bioblock RZE2051, à
5 500 tours/min durant 6 min, à température ambiante. On obtient un phase translucide dans laquelle on incorpore la progestérone jusqu'à
saturation, sous agitation à 700 tours/min durant 4 min.
Une fois le principe actif dissous, la phase hydrophile (eau purifiée) est ajoutée. L'ensemble est homogénéisé à l'agitateur Heidolph 1o Bioblock RZE2051, à 500 tours/min durant 5 min.
On obtient ainsi une solution A limpide saturée en Progestérone, de couleur jaunâtre, transparente et fluide.
Suspension en Progestérone obtenue à partir de la solution A
25 suspension B
Com osants % w/w Huile de turnesol raffine 20'95 Montana 80 18,32 Tween 80 5,24 Transcutol HP 7,85 E~ 2,36 Progestrone 45,28 La progestérone est dispersée dans la solution A, jusqu'à l'obtention d'une suspension dosée à 45,28°/~ en Progestérone, sous agitation à
700 tours/min durant 5 min à l'aide d'un agitateur Heidolph Eioblock RZR
2051.
La suspension obtenue est légérement visqueuse et blanche.
Ir~~ré~~afii~n ~e la ~u~~e~~i~n ~ pur pan ~u~~~r~ inerte La suspension est adsorbée sur un support inerte telle que de la silice (Aeroperl~ 300, Degussa).
Composanfis % wlw Huile de tournesol 15,35 raffine Montane 80 13,43 Tween 80 3,83 Transcutol HP 5,75 ED 1,74 Pro estrone 33,17 Aero er1300 26,73 L'adsorption est réalisée à l'aide d'un mélangeur-granulateur Rotolab, Zancheta.
~ Les paramètres d'imprégnation sont les suivants -Vitesse de la tripâle = 300 RPM
-Durée d'incorporation de la suspension = 20 s -Durée d'homogénéisation = 5 min Caractérisation de la poudre imaréanée à base de Progestérone I \~~~~~~~~

aptitude ~ l'coulement (Pharm. dur. 4.2 ' 2. 9.15 ~.ptitude au tassement ~10-(Pharm. Eur. 4.2 ; 2.9.15 X500=23mL

I~umidit relative (analyseur d'hun~idit MA 9,70%
30 .

Sartorius, 100C, 15 min) Crranulomirie moyenne (Granulomtre laser Malvern 30.5 lum Mastersizer 2000 quip d'un (a~exe 1) vibreur Sirocco 2000, 2 bars, vibrations 90%

Dissolution in vitro de la poudre imprégnée à base de Progestérone Le profil de dissolution de la poudre imprégnée à base de Progestérone améliorant la biodisponibilité et la solubilité est comparé à celui de la 1o forme commerciale Utrogestran~.
Le test de dissolution est réalisé avec un dissolutest Sotax AT7, avec des cuves de dissolution en verre.
Le milieu de dissolution utilisé est une solution de Kleptose à 1 %.
La température du bain est maintenue à 37°C, la vitesse de rotation des pâles est de 150 RPM.
Le dosage est réalisé en ligne par spectrophotométrie UV.
Les résultats sont présentés sur la Figure 7, qui illustre une comparaison du profil de dissolution (l~leptose 1 °/~, 150 t/min) de la 2o poudre imprégnée à base de progestérone dosée à 100 mg selon l'invention avec une formulation commerciale.

Au bout d'1 h, la totalité de la dose est libérée avec la poudre imprégnée alors que seule 10°/~ de progestérone sont libérés à partir de la forme commerciale.
"é~lis~t6~r~ ~~ ~~m~rim~s ~ ~~rti~ ~~~~dlre im~rc~~nc~~ d~
~r~~est:~r~n~
La poudre imprégnée est mélangée avec un diluant (!/ivapur~ 12, JRS Pharma) et un désintégrant (Lycatarb~ C, Roquette) à l'aise d'un mélangeur Rotolab~ (~anchetta), ~ 150 RPfI~I, durant 3min.
1o Le mélange est ensuite comprimé avec une machine à comprimer alternative Frogerais.
Composant % w/w Dosage unitaire (mg) Huile de tournesol 7,6 45,78 raffine Montana 80 6,7 40,36 Tween 80 1,9 11,45 Transcutol HP 2,9 17,47 ED. 0,9 5,42 Progestrone 16,6 100 Aeroperl 300 13,4 80,72 Vivapur 12 45 271,09 Lycatab C 5 30,12 Format poinon Oblong 14x8,5 R6,5 Masse comprim 602,41 mg ~ ~ rat 40 N

Temps ~e 18s ~~s~ r~~sti~n Friabilit 0,62/~

Dissolution in vitro des comprimés Le pr~fil de dissolution des comprimés de Proe~estérone améliorant lai biodisponibilité et la solubilité est comparée à celui de la forme commerciale Utrogestran~
Le test de dissolution est réalisé avec un dissolutest Sotax AT7, avec des cuves de dissolution en verre.
Le milieu de dissolution utilisé est une solution de Kleptose à 1 °/~.
io La température du bain est maintenue à 37°C, la vitesse de rotation des pèles est de 150 F~P~i.
Le dosage est réalisé en ligne par spectrophotométrie IJV.
Les résultats sont présentés sur la Figure 8, qui illustre une i5 comparaison du profil de dissolution (Kleptose 1 %, 150 fi/min, 37°C), entre respectivement, (i) une poudre imprégnée selon l'invention, (ü) un comprimé de poudre imprégnée selon l'invention et (iii), une formulation commerciale, dosée à 100 mg de progestérone.
Au bout de 60 min, les comprimés à base de la poudre imprégnée ao libèrent environ 95% de la Progestérone tandis seulement 10% de progestérone sont libérés de la forme commerciale.
Les résultats d'analyse de la granulométrie de la poudre imprégnée à base de progestérone sont présentés sur la Figure 9, quï
illustre la distribution de la taille des particules de cette poudre.
Exemple 5: Réalisation d'un comprimé à base dAcyclovir à
libération rapide Suspension d'Acyclovir 3o L'Acyclovir est solubilisé dans la phase hydrophile (Tampon HGI, pH 2), à 500 tours/min durant 10 min, à température ambiante.
La solution A obtenue est limpide et fluide.
La phase hydrophobe (Captex~ 300, Abitec), le tensioactif (Acconon~ CC6, Abitec) et le co-tensioactif (Plurol ~léique, Gattefossé) sont mélangés durant 5min, à 500 RPfifi, à température ambiante.

La solution B obtenue est légèrement jaunâtre et fluide.
La solution A suturée en Acyclovir et la solution B sont mélangées, 5 min 500 tours/min.
La mélange C obtenu est fluide et légérement jaunâtre.
5 Le restant de l'Acyclovir est mise en suspension, sous agitation ~OORPM, durantl0min,.
Lai suspension D obtenue à 65~/~ d'Acyclovir est blanche et crémeuse.
Ces essais sont réalisés avec un agitateur Heidolph Biobloch ~o R~E2051.
Composants suspension D

Captex 300 11,2 Acconon CC6 8,4 Plurol olque 8,4 Tampon HCI pH2 7 Acyclovir 65 Imprégnation de la suspension D sur un suaport inerte l5 La suspension est adsorbée sur un support inerte telle que de la silice (Aeroperl~ 300, Degussa).
L'adsorption est réalisée à l'aide d'un mélangeur-granulateur Rotolab, Zanchetta.
ao Les paramètres d'imprégnation sont les suivants -Vitesse de la tripâle = 250 RPM
-Durées d'incorporation de la suspension = 20 s -Durée d'homogénéisation = 5 min.

~~r~i~:8~~~lnt~ ~~~ ~~'~S~'~' C~pte~z 3~~ ~, ~~o~oYLn6dn ~~~ , Pl~rol olque 6,9 Tampon H~I pH~ 5,76 ~cyclovir 53,45 Aeroper) 300 ~ 7,73 Caractérisation de la poudre imprée~née à base d'Acyclovir Contrles pharmacologique Rsultats Aptitude l'coulement x,02 (Pharm. Eur. 4.2 ; 2.9.15 Aptitude au tassement V 10-(Pharm. Eur. 4.2 ; 2.9.15 V500=29mL

Humidit relative (analyseur d'humidit MA 30 7,44%

Sartorius, 100C, 15 min) Granulomtrie moyenne Malvern 23,066 ~m laser (Granulomtre ~
v (a~exe 2) Mastersizer 2000 equipe d un vibreur Sirocco 2000, 2 bars, vibrations 90%) Dissolution in vitro de la poudre imprégnée à base d'Acyclovir Le profil de dissolution de la poudre imprégnée à base d'Acyclovir améliorant le biodisp~nibilit~ et la ~~I~abilifi~ est comparée à celai de la io forme commerciale ~~erira~~.

Le test de dissolution est réalisé avec un dissolutest Sotax AT7, avec des cuves de dissolution en verre.
Le milieu de dissolution utilisé est une s~lution de H~I 0,01 ~!.
La température du bain est maintenue à ~~°~, la vitesse de rotati~n des pèles est de 100 RPI~.
Le dosage est réalisé en ligne par spectrophotométrie UV.
Les résultats comparatifs de profil de dissolution sont représentés sur la Figure 10, qui illustre une comparaison du profil de dissolution (milieu HCI 0,01 ~l ; 100 t/min ; 3~°C) d'une poudre imprégnée à base 1o d'Acyclovir selon l'invention avec une formulation d'Acyclovir commerciale, dosées à 200 mg.
100% de la dose est libérée en moins de 2 min avec la poudre imprégnée Au bout de 2 min la forme commerciale ne libère que 55%
~5 d'Acyclovir.
Réalisation de comprimés à partir de la poudre imprégnée d'Acyclovir 2o La poudre imprégnée est mélangée avec un diluant (Vivapur~ 12, JRS Pharma) et un désintégrant (Lycatab~ C, Roquette) à l'aide d'un mélangeur Rotolab~ (Zanchetta), à 150 RPM, durant 3 min.
Le mélange esfi ensuite comprimé avec une machine à comprimer alternative Frogerais.

~~~~~~~~~ 0/~ e,~,~le~~,~ ~~s~~e ~ani~;air~ (m~) ~apte~z 300 , s Acconon C~6 3,45 25,81 Plurol olque 3,45 25,8'1 Tampon HCI 2,88 21,55 pH2 Acyclovir 26,73 200 Aeroperl 300 8,89 66,52 Vivapur 12 45 336,70 Lycatab C 5 37,41 Format poinon 19x8R8, forme oblong Masse 748,22 mg com rim Duret 48N

Temps 13s dsa r ation Friabilit 0,9%

Dissolution in vitt~o des comurimés à base de poudre imuré~née Le profil de dissolution des comprimés à base de poudre imprégnée améliorant la biodisponibilité et la solubilité est comparé à
celui de la forme commerciale Zovirax~.
Le test de dissolution est réalisé avec un dissolutest Sotax AT7, 1o avec des cuves de dissolution en verre.
Le milieu de dissolution utilisé est une solution de HCI 0,01 N.
La température du bain est maintenue à 37°~, la vitesse de rotation des pèles est de 100 RPI~ .

Le dosage est réalisé en ligne par spectrophotométrie IJ~.
Les résultats de profil de dissolution sont représentés sur la Figure 11 qui illustre un e comparaison des profils de dissolution (I~~l 0901~T ~ 100 t/min.) (i) d'une poudre imprégnée à base d'd-~cyclo~ir selon l'ilmention, (ü) d'un comprimé fabriqué à partir de cette poudre imprégnée et (iii) d'une formulation commerciale dénommée ~O~Iï~~~ dosée à 200 mg.
Les résultats d'analyse de granulométrie de la poudre 1o filmogéne imprégnée à base d'l~cyclovir sont représentés sur la Figure 12 qui illustre la courbe de distribution de taille des particules de cette poudre.
Exemple 6 : Réalisation d'un comprimë à base de Fénofibrate co-micronisé avec du sodium lauryl sulfate à libération rapide Le Capryol~ 90 (Gattefossé), l'Acconon~ CC6 (Abitec), le Transcutol~ (Gattefossé) sont mélangés au moyen d'un agitateur Heidolph Bioblock RZE2051, à 500 tours/min durant 5 min, à
zo température ambiante.
On obtient un phase translucide dans laquelle on incorpore le Fénofibrate co-micronisé jusqu'à saturation, sous agitation à 700 tours/min durant 10 min.
Une fois le principe actif dissous, la phase hydrophile (eau z5 purifiée) est ajoutée. L'ensemble est homogénéisë à l'agitateur Heidolph Bioblock RZE2051, à 500 tours/min durant 5 min.
On obtient ainsi une solution A limpide saturée en Fénofibrate co-micronisé, de couleur jaunâtre, transparente et fluide.
3o Le restant du Fénofibrate co-micronisé est dispersée dans la solution A, jusqu'à l'obtention d'une suspension dosée à 4.1,5°/~ en Fénofibrate co-micronisé, sous agitation à 700 tours/min durant 10 min à l'aide d'un agitateur Heidolph Bioblocl< R~R X051.
35 La suspension B obtenue est visqueuse et blanche.

~~P~'~~~~2~1n'~~ ~~~~~n~l~n~~ ~9hf~~
~' ~apryol 90 33,32 w R~cconon ~~5 5,5~

Transcutol 15,55 E~ 2,94 Fnofiibrate co-micronis avec du 41,52 SLS
teneur en Fnofiibrate :96,56%

Imprégnation de ta susuension B sur un suaport inerte La suspension est adsorbée sur un support inerte telle que de la silice (Aeroperl~ 300, Degussa).
L'adsorption est réalisée à l'aide d'un mélangeur-granulateur 1o Rotolab, Zanchetta.
Les paramètres d'imprégnation sont les suivants -Vitesse de la tripâle = 300 RPM
-Durée d'incorporation de la suspension = 20 s -Durée d'homogénéisation = 5 min ~~mp~~~n~~ ~~~ ~"~~'r~u4 Capryol 90 X3,65 ~~n~n~n~n ~~~ , Transcutol 11,03 E~ x,09 Fnofibrate co-micronis29,47 Aeroperl 300 X9,03 Poudre blanche avec Observation un bon coulement Dissolution in ~rifro de la poudre imprégnée à base de Fénofibrate co-micronisé
Le profil de dissolution de la poudre imprégnée à base de Fénofibrate co-micronisé améliorant la biodisponibilité et ta solubilité est comparé à celui de la forme commerciale Lipanthyl.
Le test de dissolution est réalisé avec un dissolutest Sotax AT7, avec des cuves de dissolution en verre.
1o Le milieu de dissolution utilisé est une solution de sodium lauryl sulfate à 0,1 M.
La température du bain est maintenue à 37°C, la vitesse de rotation des pâles est de 100 RPM.
Le dosage est réalisé en ligne par spectrophotométrie UV.
Les résultats de profil de dissolution in vifro sont représentés sur la Figure 13, qui illustre une comparaison des profils de dissolution (SLS.
0,1 M ; 100 t/min.) d'une poudre imprégnée selon l'invention à base de fénofibrate et d'une formulation commerciale dénommée LIPANTHYL~, dosée à 160 mg.
a o La libération du Fénofibrafie est plus rapide au cours des 6 premiéres minutes avec la poudre imprégnée qu'avec la forme commerciale.

Claims (26)

1. Poudre imprégnée augmentant la biodisponibilité et/ou la solubilité d'au mois un principe actif comprenant un support solide, inerte, sous forme particulaire imprégné par un milieu liquide comprenant une phase hydrophobe et une phase hydrophile, au moins un tensioactif et au moins un principe actif, caractérisée en ce que le(s) principe(s) actif(s) est (sont) dissous dans l'une desdites phases hydrophile ou hydrophobe et sous forme de suspension dans l'autre desdites phases.
2. Poudre imprégnée selon la revendication 1, caractérisée en ce que le milieu liquide comprend en outre au moins un co-tensioactif.
3. Poudre imprégnée selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que le (ou les) co-tensioactif(s) est (sont) choisi(s) parmi les alcools, les éthers de glycol, le glycol et ses dérivés, le propylène glycol et ses dérivés, les esters lauriques du propylène glycol, le polyglycérol et ses dérivés, les esters oléiques du polyglycérol et l'éthyldiglycol.
4. Poudre imprégnée selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le (ou les) tensioactif(s) est (sont) choisi(s) parmi les tensioactifs non-ioniques, anioniques, cationiques et amphiphiles.
5. Poudre imprégnée selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le (ou les) tensioactif(s) représente(nt) au moins 1 %, de préférence 2 à 70%, et mieux 10 à 60 % en poids de 1a microémulsion liquide.
6. Poudre imprégnée selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que la phase hydrophobe du milieu liquide est choisie parmi les huiles végétales, minérales, animales ou synthétiques, les mono-, di et/ou triglycérides, les alcools gras et leurs dérivés, les esters de polyols, la paraffine liquide, les hydrocarbures à longue chaîne, le tocophérol et ses dérivés, les acides gras aliphatiques, les esters d'acides gras, les huiles de silicones, les composés phospholipidiques et leurs dérivés, et les mélanges de ces composés.
7. Poudre imprégnée selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que la phase hydrophile du milieu liquide est choisie parmi l'eau, les mélanges hydroalcooliques, les solutions aqueuses salines, les solutions aqueuses tamponnées, les mélanges eau-polyéthylène glycol, les mélanges eau-glycérol, les solutions aqueuses de glucose et les mélanges eau-propylène glycol.
8. Poudre imprégnée selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que la (ou les) matière(s) active(s) est (sont) choisie(s) parmi les matières actives hydrosolubles, liposolubles et amphiphiles.
9. Poudre imprégnée sèche selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que la (ou les) matière(s) active(s) est (sont) choisie(s) parmi celles utilisées dans les domaines pharmaceutique, parapharmaceutique, cosmétique, des compléments alimentaires et agroalimentaire.
10. Poudre imprégnée selon la revendication 9, caractérisée en ce que la (ou les) matière(s) active(s) est (sont) choisie(s) parmi celles utilisées dans les familles pharmacothérapeutiques suivantes allergologie, anesthésie / réanimation, cancérologie et hématologie, cardiologie et angiologie, contraception et interruption de grossesse, dermatologie, endocrinologie, gastroentéropathologie, gynécologie, immunologie, infectiologie, métabolisme et nutrition, neurologie /
psychiatrie, ophtalmologie, oto-rhino-laryngologie, pneumologie, rhumatologie, stomatologie, toxicologie, urologie / néphrologie, ainsi que parmi les antalgiques et antispasmodiques, anti-inflammatoires, les produits de contraste utilisés en radiologie, les hémostatiques et les produits de traitement du sang et dérivés.
11. Poudre imprégnée selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que 1e milieu liquide contient de 0,001 à 70% en poids, de préférence 0,5 à 60% en poids de matière active par rapport au poids total du système liquide.
12. Poudre imprégnée selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le milieu liquide comprend en outre au moins un agent adhésif.
13. Poudre imprégnée selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le milieu liquide comprend en outre au moins un adjuvant de pénétration.
14. Poudre imprégnée selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le milieu liquide comprend en outre au moins un polymère thermoréversible.
15. Poudre imprégnée selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le milieu liquide représente 1 à 99%, de préférence 20 à 90%, mieux 40 à 90%, et mieux encore 50 à 80% du poids total de la «poudre imprégnée».
16. Poudre imprégnée selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le support solide inerte est choisi parmi les silices naturelles, les gels de silice, les silices fumées, les silices précipitées, les argiles, le talc, l'hydroxyde de magnésium, l'hydroxyde d'aluminium, l'oxyde de magnésium, les maltodextrines, les cyclodextrines, des dérivés cellulosiques et leurs mélanges.
17. Poudre imprégnée selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que la phase dans laquelle est (sont) dissous le (les) principe(s) actif(s) constitue une solution saturée en principes) actif(s).
18. Poudre imprégnée selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend un ou plusieurs adjuvants choisis parmi les arômes, les parfums, les huiles essentielles, les colorants, les antioxydants, les conservateurs, les édulcorants et les charges.
19. Procédé de fabrication d'une «poudre imprégnée », caractérisé en ce qu'il comprend:
- l'obtention d'un milieu liquide comprenant une phase hydrophile et une phase hydrophobe, au moins un tensioactif et au moins un principe actif dissous dans au moins une desdites phases et présent dans l'autre desdites phases sous forme d'une suspension;
- le mélange d'une quantité appropriée du milieu liquide et d'une quantité appropriée d'un support solide inerte sous forme particulaire capable d'adsorber le milieu liquide; et - la récupération d'une « poudre imprégnée >>.
20. Procédé selon la revendication 19, caractérisé en ce que le milieu liquide est obtenu en solubilisant une quantité de principe(s) actif(s) dans une desdites phases, mélangeant à la phase contenant le(s) principe(s) actif(s) dissous l'autre desdites phases, ajoutant une quantité supplémentaire de principe(s) actif(s) au mélange des deux phases pour former une suspension dans au moins l'autre desdites phases.
21. Procédé selon la revendication 19, caractérisé en ce que le milieu liquide est obtenu en mélangeant les deux phases et en ajoutant une quantité de principe(s) actif(s) suffisante pour obtenir une dissolution du (des) principe(s) actif(s) dans au moins l'une des phases et une suspension du (des) principe(s) actif(s) dans au moins l'autre des phases.
22. Poudre imprégnée selon l'une quelconque des revendications 1 à 18, caractérisée en ce qu'elle se présente dans un conditionnement adapté à l'administration de toute ou partie de cette poudre imprégnée connue de l'homme du métier.
23. Poudre imprégnée selon l'une quelconque des revendications 1 à 18, caractérisée en ce que toute ou partie de cette « poudre imprégnée » est présentée sous forme de sachet, stick-pack, lingette, gélule, dans un flacon, pressurisée ou non, ou dans un pulvérisateur de poudre par voie nasale, buccale ou vaginale.
24. Poudre imprégnée selon l'une quelconque des revendications 1 à 18, caractérisée en ce que toute ou partie de cette << poudre imprégnée >> est mise sous forme de comprimés nus ou pelliculés, des comprimés dragéifiés des comprimés enrobés (enrobage soluble, enrobage pH-dépendant ou indépendant, à
libération gastrique, intestinale ou autre), des comprimés matriciels, des comprimés osmotiques, des comprimés multicouches, des comprimés effervescents, des comprimés double noyau, des comprimés flottants, des formes à résidence gastrique et/ou flottante, des formes mucoadhésives, des gélules, des poudres, des formes multiparticulaires telles que des granules, microgranules enrobées (dragéifiées, à enrobage soluble, pH-dépendant) ou non, mucoadhésives, des pulvérisats solides.
25. Poudre imprégnée selon l'une quelconque des revendications 1 à 18 et 22 à 24, caractérisée en ce qu'elle se trouve sous une forme galénique dont le profil de libération est choisi parmi la libération immédiate, modifiée, retardée, bimodale ou pulsée.
26. Utilisation de la << poudre imprégnée >> selon l'une quelconque des revendications 1 à 18, pour la fabrication de comprimés nus ou pelliculés, de comprimés dragéifiés, de comprimés enrobés (enrobage soluble, enrobage pH-dépendant ou indépendant à libération gastrique, intestinale ou autre), de comprimés matriciels, de comprimés osmotiques, de comprimés multicouches, de comprimés effervescents, de comprimés double noyau, de comprimés flottants, de formes à résidence gastrique et/ou flottantes, de formes mucoadhésives, de gélules, de poudres, de formes multiparticulaires telles que des granules, microgranules enrobées (dragéifiées, à enrobage soluble, pH-dépendant) ou non, mucoadhésives et des pulvérisats solides.
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