ITMI20011756A1 - Composizione farmaceutica comprendente una microemulsione doppia acqua/olio/acqua incorporata in un supporto solido - Google Patents

Composizione farmaceutica comprendente una microemulsione doppia acqua/olio/acqua incorporata in un supporto solido Download PDF

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ITMI20011756A1
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Fabio Carli
Elisabetta Chiellini
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Description

Descrizione dell’invenzione industriale dal titolo:
“Composizione farmaceutica comprendente una microemulsione doppia acqua/olio/acqua incorporata in un supporto solido”
Tecnica anteriore
Emulsioni semplici acqua/olio (w/o) contenenti un farmaco sono trasformate in “emulsioni solide" facendole adsorbire su una miscela di silici idrofiliche ed idrofobiche, come descritto nel brevetto francese n.° 8602694; in questo caso si ottengono rilasci prolungati di farmaci solubili in acqua portando quindi al loro potenziale uso come forme a rilascio controllato (A.Berthod et al, J.Pharm. Sci., 77, 216-221 , 1988).
Microemulsioni semplici acqua/olio (w/o) o olio/acqua (o/w) caricate su polveri adsorbenti sono descritte ad esempio nel brevetto WO 00/09093. Dette microemulsioni sono indicate, tra le diverse applicazioni, anche per la somministrazione per via orale di farmaci poco assorbiti in quanto scarsamente permeabili alla mucosa gastro-intestinale a causa della loro polarità.
Microemulsioni semplici acqua/oiio (w/o) sono anche descritte nel brevetto WO 9003164 , sempre mirate ad aumentare l’assorbimento orale di farmaci poco permeabili; in questo caso la microemulsione liquida viene formulata in forma solida caricandola su polimeri e granulando.
Tuttavia dette emulsioni e microemulsioni solide presentano alcuni aspetti non soddisfacenti. Ad esempio l’aumento della permeabilità alla mucosa gastrointestinale non risulta sufficiente per la maggior parte dei farmaci. Inoltre non è possibile caricare una quantità di farmaco elevata sul supporto solido, con conseguente necessità di diluire notevolmente il principio attivo causando problemi nelle dimensioni e volume della forma farmaceutica finale.
SOMMARIO
Ora noi abbiamo trovato che i problemi della tecnica nota vengono risolti con la composizione farmaceutica secondo la presente invenzione.
Detta composizione farmaceutica comprende una microemulsione doppia acqua/olio/acqua (w/o/w) incorporata in un sopporto solido, la fase acquosa interna di detta microemulsione doppia contenendo un farmaco disciolto.
I farmaci preferiti per la presente invenzione sono i farmaci con bassa permeabilità della mucosa gastro-intestinale, preferibilmente i farmaci a struttura polipepdica/proteica ed i farmaci ad alta polarità o alto peso molecolare.
II supporto solido è una sostanza inorganica microporosa oppure una sostanza inorganica colloidale adsorbente oppure un polimero croslincato.
Detta composizione presenta un’elevata permeabilità al farmaco della mucosa gastrointestinale, oltre che la possibilità di caricare quantità elevate di farmaco rispetto al supporto solido.
Breve descrizione delle figure
Figura n. 1 mostra l’indice di assorbimento della microemulsione w/o/w su silice dell'esempio n.1. Sull’asse delle ordinate sono rappresentati i grammi di microemulsione w/o/w assorbita per 100 grammi di silice.
Figura n. 2 e la figura n. 3 hanno il medesimo significato della figura n. 1 , riferito agli esempi n. 3 e n. 4 rispettivamente.
Figura n. 4 mostra l’indice di assorbimento della microemulsione w/o/w su silice dell’esempio n. 5.
Figura n. 5 mostra l’indice di assorbimento della microemulsione w/o/w dell’esempio n. 3 (curva a) in confronto con l’indice di assorbimento della microemulsione w/o (curva b) con il medesimo tipo di silice.
Figura n. 6 rappresenta le dimensioni delle microgocce oleose rilasciate dalle composizioni dell’esempio n. 1 (curva a) e dell’esempio n. 3 (curva b) in soluzione tampone pH 7,4 a 37°C.
Figura n. 7 rappresenta la permeabilità “ex vivo” su ratto di aciclovir dalla composizione dell’esempio n. 1 (curva a) in confronto con l’aciclovir tal quale (curva b).
Figura n. 8 rappresenta la permeabilità “ex vivo” su ratto di aciclovir dalla composizione dell'esempio n. 3 (curva a) in confronto con una composizione w/o incorporata nello stesso tipo di silice (curva b).
Descrizione dettagliata dell’invenzione
Le caratteristiche ed i vantaggi della composizione farmaceutica comprendente una microemulsione doppia acqua/olio/acqua (w/o/w) incorporata in un supporto solido secondo la presente invenzione saranno maggiormente evidenziati dalla seguente descrizione dettagliata.
La microemulsione secondo la presente invenzione può essere preparata secondo un processo comprendente i seguenti stadi:
a) dissoluzione del farmaco in acqua;
b) addizione della soluzione dello stadio a) ad un olio;
c) addizione di un tensioattivo/cotensioattivo alla miscela dello stadio b) ed agitazione con formazione della microemulsione acqua/olio (w/o); d) addizione della microemulsione dello stadio c) ad una miscela acqua/tensioattivo/cotensioattivo ed agitazione con formazione della microemulsione doppia w/o/w.
La microemulsione w/o/w così ottenuta viene poi incorporata in un supporto solido, ottenendo la composizione secondo la presente invenzione.
Varianti minori possono essere introdotte in questo processo mantenendo costanti le caratteristiche della composizione.
Dalla descrizione del processo risulta che la microemulsione doppia w/o/w è costituita da acqua, olio, tensioattivo e cotensioattivo e che la fase acquosa interna contiene disciolto un farmaco.
Detta microemulsione doppia presenta la seguente composizione in peso delle fasi acquosa e oleosa:
Acqua fase interna (w/o): da 0,5 a 5,0%
Olio: da 3,0 a 10,0%
Tensioattivo: da 2,0 a 15 %
Cotensioattivo (fase interna w/o): da 0 a 2,0%
Cotensioattivo (fase esterna w/o/w): da 1 ,0 a 10%
Acqua Fase esterna (w/o/w): da 50 a 90%
Farmaci preferiti per la presente invenzione sono i farmaci solubili in acqua e scarsamente permeabili alla mucosa gastrointestinale, particolarmente i farmaci aventi struttura proteica/polipetidica, i farmaci ad alta polarità ed i farmaci ad alto peso molecolare.
Esempi di tali farmaci sono la calcitonina, l’eparina, l’aciclovir , antibiotici quali le cefalosporine, l’insulina, l’interferon, l’eritropoietina, la doxorubicina, l’adriamicina, l’ormone della crescita e la somatotropina. La fase acquosa della microemulsione w/o in cui si trova disciolto il farmaco può essere acqua deionizzata oppure una soluzione tampone a diversi pH (1 ; 2; 5,5 e 7,5).
La fase oleosa della microemulsione può essere rappresentata da un olio di origine vegetale quale olio di oliva, olio di soya, olio di mais, olio di cocco o di origine sintentica cioè esteri di acidi grassi, quali isopropilmiristato, isopropilpalmitato. Gli acidi grassi possono essere a catena corta, media o lunga.
Possono essere utilizzate miscele di mono, di e trigliceridi di origine vegetale, sintetica, o semisintetica, o loro derivati polietossilati.
I tensioattivi utilizzati nella microemulsione devono essere non tossici, di origine sintetica, o di origine naturale. Possono essere utilizzate anche combinazioni di tensioattivi con caratteristiche chimiche diverse.
Tensioattivi particolarmente adatti per l’invenzione sono il Tween®, Brij®, Cremophor®,Span®, Myverol®.
I cotensioattivi impiegati per la preparazione della microemulsione w/o/w possono essere di origine sintetica quali ad esempio alcoli a catena corta come l’etanolo, l’isopropanolo, o di origine naturale quali ad esempio le lecitine, fosfolipidi o loro derivati.
Il supporto solido è costituito da sostanze inorganiche microporose o sostanze inorganiche colloidali adsorbenti ad alta area superficiale oppure da polimeri croslincati.
Le sostanze inorganiche microporose sono scelte dal gruppo comprendente ad esempio silici, silicati, zeoliti, allumine e carboni attivati.
I solidi inorganici colloidali adsorbenti sono scelti ad esempio tra silice colloidale, magnesio trisilicato, argille, magnesio idrossido e talco.
I polimeri croslincati sono scelti dal gruppo comprendente crospovidone, sodiocarbossimetilamido croslincato, sodiocarbossimetilcellulosa croslincata, polistirene croslincato, polimetilmetacrilato croslincato.
II rapporto in peso fra acqua ed olio nella microemulsione w/o è compreso fra 0,7 e 0,2.
Il rapporto in peso fra acqua e tensioattivo nella microemulsione w/o è compreso fra 0,50 e 1 ,5.
Il rapporto in peso fra acqua e tensioattivo nella miscela acqua/tensioattivo/cotensioattivo impiegata nello stadio d) è compreso fra 8:1 e 12:1.
Il rapporto in peso fra acqua e cotensioattivo nella miscela acqua/tensioattivo/cotensioattivo impiegata nello stadio d) è compreso fra 9:1 e 15:1.
Il rapporto in peso fra miscela acqua/tensioattivo/cotensioattivo e microemulsione w/o impiegato nello stadio d) è compreso fra 8:1 e 13:1.
Il rapporto in peso fra microemulsione doppia w/o/w e supporto solido è compreso fra 1 :10 e 15:1.
il contenuto di farmaco nella composizione finale è compreso fra una parte per milione e 50% in peso.
La microemulsione w/o è preparata a temperatura compresa fra 20°C e 65 °C.
La microemulsione doppia w/o/w è preparata a temperatura compresa fra 20°C e 55°C.
L’incorporazione della microemulsione doppia w/o/w è effettuata a temperatura compresa fra 20°C e 55 °C utilizzando apparecchiature ad elevata efficienza come miscelatori, granulatori ed estrusori.
La composizione ottenuta si presenta in forma di polvere scorrevole di granulometria compresa fra 0.1 e 800 μm ., oppure in forma di massa plastica lavorabile ad esempio mediante estrusione e successiva sferonizzazione o con l'aggiunta di ulteriori opportuni eccipienti.
La composizioni risultanti dalla presente invenzione presentano alcune importanti caratteristiche:
1 . Le dimensioni delle microgocce oleose rilasciate dal supporto solido in un ambiente acquoso sono ai di sotto di un micrometro.
2. La velocità di dissoluzione del farmaco in opportuno tampone acquoso può essere regolata da cessione immediata in pochi minuti a cessione prolungata in più ore.
3. La permeabilità attraverso la mucosa gastrointestinale di farmaci poco permeabili è aumentata notevolmente.
Dette composizioni vengono confezionate per l’impiego terapeutico in capsule o bustine o compresse o sospensioni contenenti una quantità farmaceuticamente efficace di farmaco ed eventualmente eccipienti o diluenti farmaceuticamente accettabili.
A scopo illustrativo dell’invenzione vengono riportati i seguenti esempi di preparazione e test di caratterizzazione delle composizioni ottenute.
E’ stata preparata dapprima una microemulsione w/o miscelando mediante agitazione magnetica a temperatura di 25°C, una soluzione di isopropilmiristato/lecitina (3:1) come fase oleosa, una soluzione tampone pH 1 ,4 contenente l’Aciclovir disciolto come fase acquosa (0,517g), e l’agente tensioattivo Tween 80 (0,8g).
La microemulsione w/o è stata poi aggiunta sotto agitazione (600 rpm per 100 minuti) ad una miscela acqua/etanolo/Tween 80 (15: 1, 5:1,0) in rapporto microemulsione/(acqua/etanolo/Tween 80) di 0,09:1, ottenendo così la microemulsione doppia w/o/w contenente Aciclovir.
La microemulsione doppia w/o/w così ottenuta è stata incorporata in silice colloidale Aerosil 300® mediante granulazione in un granulatore ad alta efficienza Battagion (Bergamo - Italia).
Il rapporto in peso fra la microemulsione w/o/w e la silice era di 7,6:1. La composizione ottenuta era in forma di polvere, avente buone caratteristiche di scorrevolezza e granulometria uniforme.
E’ stata preparata dapprima una microemulsione w/o miscelando a temperatura di 25°C una soluzione isopropilmiristato/lecitina (3:1) come fase oleosa, acqua (1 ,034g) contenente l’eparina e l’agente tensioattivo Tween 80 (1,5g).
La miscela è stata mantenuta in agitazione magnetica per 1 ora a 600 rpm.
La microemulsione w/o è stata aggiunta poi ad una miscela acqua/etanolo/Tween 80 (15:1,5:1,0) in rapporto microemulsione/(acqua/etanolo/Tween 80) di 0,09:1.
La miscela è stata mantenuta sotto agitazione magnetica a 600 rpm per I ora, ottenendo così la microemulsione doppia w/o/w.
La microemulsione doppia così ottenuta è stata infine incorporata nel polimero reticolato crospovidone Kollidon CL® in un estrusore a doppia vite APV, ed il prodotto è stato poi sferonizzato.
II rapporto in peso microemulsione (w/ow)/crospovidone era 1 :1.
La polvere ottenuta aveva buone caratteristiche di scorrevolezza, e granulometria uniforme.
E’ stata preparata dapprima una microemulsione w/o miscelando mediante aitazione magnetica alla temperatura di 35°C, Akoline® come fase oleosa, una soluzione tampone pH1 ,4 (0,227g) contenente Aciclovir disciolto come fase acquosa, e l’agente tensioattivo Tween 80 (0,470).
La microemulsione w/o è stata poi aggiunta sotto agitazione (600 rpm per 60 minuti) ad una miscela acqua/etanolo (10:1 ,0) in rapporto (acqua/etanolo)/microemulsione pari a 9, 9:1 , ottenendo così una microemulsione doppia w/o/w contenente Aciclovir.
La microemulsione w/o/w così ottenuta è stata incorporata in silice colloidale in rapporto 7,7:1.
La composizione ottenuta era in forma di polvere, avente buone caratteristiche di scorrevolezza e granulometria uniforme.
E’ stata preparata a temperatura di 25°C una microemulsione w/o aggiungendo una soluzione Labrasol/Tween 80 (2,9:1) alla soluzione acquosa acida per HCI 0,1 N contenente Calcitonina (2200 U.l./ml).
La miscela si mantiene in agitazione magnetica a 600 rpm per 40 minuti, si aggiunge poi il rimanente Tween 80, e si lascia in agitazione per 1ora a 600 rpm.
La microemulsione w/o ottenuta viene addizionata ad una soluzione acqua/Tween 80/etanolo in rapporto microemulsione/(acqua/Tween 80/ etanolo) di 0,101:1, la miscela viene lasciata in agitazione per 30 minuti a 450 rpm, poi per 60 minuti a 500 rpm e si ottiene una microemulsione w/o/w.
La microemulsione viene incorporata in silice colloidale mediante un granulatore ad alta efficienza con un rapporto in peso emulsione/silice colloidale di 12,5:1.
E’ stata preparata dapprima una microemulsione w/o miscelando mediante agitazione magnetica a temperatura di 25°C, una soluzione di isopropilmiristato/lecitina (3:1 ) come fase oleosa, una soluzione tampone pH 1 ,4 contenente l’Aciclovir disciolto come fase acquosa (0,517g), e l’agente tensioattivo Tween 80 (0,8g).
La microemulsione w/o è stata poi aggiunta sotto agitazione (600 rpm per 100 minuti) ad una miscela acqua/etanolo/Tween 80 (15: 1 , 5:1 ,0) in rapporto microemulsione/(acqua/etanolo/Tween 80) di 0,09:1 , ottenendo così la microemulsione doppia w/o/w contenente Aciclovir.
La microemulsione doppia w/o/w così ottenuta è stata incorporata in silice microporosa Syloid® mediante granulazione in un granulatore ad alta efficienza Battagion (Bergamo - Italia).
Il rapporto in peso fra la microemulsione w/o/w e la silice era di 5,0:1 . La composizione ottenuta era in forma di polvere.
Test di caratterizzazione
Le composizioni secondo la presente invenzione sono state caratterizzate con i seguenti metodi.
Indice di assorbimento
L’indice di assorbimento della silice dell’esempio 1 con la microemulsione w/o/w e con la microemulsione w/o dell’esempio 1 è stata determinata utilizzando un cilindro con setto poroso.
La quantità di liquido assorbito dalla silice viene determinata gravimetricamente per differenza tra il peso della polvere dopo assorbimento ed il peso della silice t.q.
L’entità dell’assorbimento della microemulsione doppia w/o/w è maggiore rispetto a quello della microemulsione semplice w/o (figura 5).
L’andamento dell’indice di assorbimento della microemulsione w/o/w sulla silice colloidale aumenta nel tempo e può variare a seconda del tipo di miscela oleosa di base utilizzata (Fig. n.1 , n.2, n.3). L’indice di assorbimento di una microemulsione doppia su silice microporosa è riportato in figura n. 4.
Dimensione delle microaocce rilasciate delle composizioni dell’ invenzione
La determinazione delle dimensioni delle microgocce rilasciate dalle composizioni degli esempi 1 e 3 è stata ottenuta disperdendo la composizione mediante agitazione magnetica in una soluzione tampone pH 7,4 alla temperatura di 37°C. A vari intervalli di tempo (0, 15, 30, 60, 90, 120, 150) vengono prelevati 4 mi della sospensione, e dopo centrifugazione, il surnatante viene analizzato mediante la tecnica del Laser Light Scattering. Il range dimensionale risulta essere compreso tra 100 e 700 nm (Fig. 6).
Test di rilascio “in vitro”
La quantità di Aciclovir rilasciata nel tempo dalle composizioni di esempi 1 e 5 è stata determinata sospendendo la composizione in 900 mi di tampone a pH 7.4 , a 37° e 100 rpm di agitazione. A tempi prefissati opportuni campioni della soluzione vengono prelevati, centrifugati ed il surnatante analizzato mediante HPLC.
Dai dati riportati in Tabella 1 risulta evidente che in funzione dei diversi tipi di silice impiegata come supporto solido (silice colloidale in esempio 1 e silice microporosa in esempio 5) si possono ottenere cinetiche di rilascio molto diversificate.
Test di permeazione in “ex-vivo”
Le prove di permeazione in "ex-vivo" sono state eseguite su ratti del tipo “Wistar" del peso di circa 250-300 g, mantenuti a digiuno per circa 8 ore prima dell’esperimento. L’animale viene anestetizzato utilizzando etiluretano (1 ,5 mg/Kg peso corporeo) i.m.
Si apre il peritoneo, si isola il tratto intestinale che va dal legamento di Treitz fino a circa metà digiuno. Il tratto intestinale isolato viene incannulato mediante due cannule, una che favorisce l’entrata e l’altra che favorisce l’uscita del liquido di perfusione. Dopo aver lavato con una soluzione tampone pH 7,4 il tratto intestinale isolato, si esegue una perfusione con una sospensione contenente il principio attivo in concentrazione pari a 120 γ/ml della composizione dell’esempio 1 in tampone pH = 7,4, utilizzando il metodo a ricircolo.
Vengono poi prelevati campioni (0,1 mi) dalla sospensione madre a vari intervalli di tempo (0,15,30,60 minuti) che successivamente vengono analizzati mediante HPLC previa centrifugazione.
L’assorbimento del principio attivo attraverso la parete intestinale viene calcolato mediante differenza tra il valore di concentrazione iniziale ed il valore trovato ai vari intervalli di tempo della sospensione ricircolante. La permeabilità riscontrata per le sospensioni ottenute con la microemulsione doppia w/o/w in silice colloidale, è notevolmente superiore rispetto alla permeabilità del principio attivo t.q. (fig. 7).
E' inoltre importante sottolineare i dati di permeabilità riportati in figura 8, in cui si evidenzia il notevole incremento di permeabilità ottenibile se si usa una microemulsione doppia w/o/w come da invenzione rispetto ad una microemulsione semplice w/o, impiegando la stessa silice colloidale come supporto solido.

Claims (12)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Composizione farmaceutica comprendente una microemulsione doppia acqua/olio/acqua in cui la fase acquosa contiene un farmaco disciolto, caratterizzata dal fatto che detta microemulsione doppia è incorporata in un supporto solido.
  2. 2. Composizione secondo la rivendicazione 1 , caratterizzata dal fatto che detta microemulsione doppia è costituita da acqua (fase interna w/o) in quantità compresa fra 0,5 e 5,0%, olio in quantità compresa fra 3,0 e 10,0 %, un tensioattivo in quantità compresa fra 2,0 e 15% ed un cotensiotattivo (fase interna w/o) in quantità compresa fra 0 e 2,0% in peso, acqua (fase esterna w/o/w) in quantità compresa fra 50 e 90%, un cotensiattivo (fase esterna w/o/w) compreso tra 1 ,0 e 10%.
  3. 3. Composizione secondo la rivendicazione 1 , caratterizzata dal fatto che detto supporto solido è costituito da una sostanza inorganica microporosa scelta dal gruppo comprendente silici, silicati, zeoliti, allumine e carboni attivati.
  4. 4. Composizione secondo la rivendicazione 1 , caratterizzata dal fatto che detto supporto solido è costituito da una sostanza colloidale adsorbente scelta dal gruppo comprendente silice colloidale, magnesio trisilicato, argille, magnesio idrossido e talco.
  5. 5. Composizione secondo la rivendicazione 1 , caratterizzata dal fatto che detto supporto solido è costituito da un polimero croslincato scelto dal gruppo costituito da crospovidone, sodiocarbossimetilamido croslincato, sodiocarbossimetilcellulosa croslincata, polistirene croslincato, polimetilmetacrilato croslincato.
  6. 6. Composizione secondo la rivendicazione 1 , caratterizzata dal fatto che il rapporto in peso fra detta microemulsione e detto supporto solido è compreso fra 1 :10 e 15:1.
  7. 7. Composizione secondo la rivendicazione 1 , caratterizzata dal fatto che il contenuto di farmaco è compreso fra una parte per milione e 50,0% in peso.
  8. 8. Composizione secondo la rivendicazione 1 , caratterizzata dal fatto che detto farmaco è scelto dal gruppo comprendente calcitonina, eparina, aciclovir, cefalosporine, insulina, interferon, eritropoietina, doxorubicina, adriamicina, ormone della crescita e somatotropina.
  9. 9. Composizione secondo la rivendicazione 2, caratterizzata dal fatto che detto olio è scelto dal gruppo comprendente olio di oliva, olio di soya, olio di mais, olio di cocco, isopropilmiristato, isopropilpalmitato e miscele di mono/di/trigliceridi o di loro derivati polietossilati.
  10. 10. Composizione secondo la rivendicazione 2, caratterizzata dal fatto che detto tensioattivo è scelto dal gruppo comprendente Tween®, Brij®, Cremophor®,Span®, Myverol®.
  11. 11 .Composizione secondo la rivendicazione 2, caratterizzata dal fatto che detto cotensioattivo è scelto dal gruppo comprendente etanolo, isopropanolo, lecitine e fospolipidi o loro derivati.
  12. 12. Microemulsione doppia w/o/w contenente nella fase acquosa interna un farmaco disciolto avente la seguente composizione in peso delle fasi acquosa e oleosa: Acqua fase interna (w/o): da 0,5 a 5,0% Olio: da 3,0 a 10,0% Tensioattivo: da 2,0 a 15,0% Cotensioattivo (fase interna w/o): da 0 a 2,0% Cotensioattivo (fase esterna da 1,0 a 10,0% w/o/w): Acqua fase esterna: da 50 a 90,0%
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