JP2005517652A - 固体担体中に組み込まれた水/油/水型ダブルマイクロエマルションを含有する医薬組成物 - Google Patents
固体担体中に組み込まれた水/油/水型ダブルマイクロエマルションを含有する医薬組成物Info
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Abstract
多孔質無機物質によって、またはコロイド状吸着性無機物質によって、または水膨潤性架橋ポリマーによって構成される固体担体中に組み込まれた油/水/油型ダブルマイクロエマルションを含む、粉末状または微粒状の医薬組成物。
Description
多くの薬物の疎水性特性およびその結果としての低い水溶性によって、それらの経口バイオアベイラビリティは低いか、あるいはしかしながら最適ではないようになる。この問題を克服するために、例えば、微粉化、シクロデキストリンなどの錯化剤中への包含、直鎖状親水性ポリマーとの共沈など、多くのアプローチが過去に提案されており、実現されてもいる。
過去数年の間に、それ自体が特に有益であると示された一連のアプローチは、例えばプロピレングリコールもしくはグリセロールのエステルなど、界面活性剤および/または親水相と結合する、モノ、ジ、およびトリグリセリドの混合物によって本質的に構成される油の使用に基づくものである。
この場合には、生物学的利用能(バイオアベイラブル)に乏しい薬物が上述の混合物に溶解され、得られた溶液は通常、ソフトゼラチンカプセルに導入される。
この油に基づくアプローチはさらに、適切な系で開発され、水に分散させると、自発的にエマルションまたはマイクロエマルションを形成するように配合されており(国際公開番号:WO99/29300、米国特許第5,993,858号)、その細かい分散の程度によりバイオアベイラビリティがさらに潜在的に改善される。
この系では薬物は液相に溶解されることから、丸剤もしくはカプセル剤などの固形の薬剤形態の達成のため、工業プロセスの面からより高い加工性を可能にするために、かかる液相を乾燥固形粉末に変換する、さらなる改善のための研究が試みられている。例えば、架橋ポリマー中への油/界面活性剤混合物の組込みは、欧州特許第0598337号に記述されているのに対して、自己乳化組成物が、セルロース誘導体などのゲル化(gelifying)直鎖状ポリマーにそれらを捕らえることによって凝固されている(Proceed.Int’l Symp. Control.Rel. Bioact. Mater., 27(2000),#6209)。
組成物の改善を達成するために多くの研究が行われているにもかかわらず、公知の分野における組成物は、不満足な溶解性および溶解速度の特性を示す。
概要
さて、本発明者らは驚くべきことに、水溶性に乏しい薬物をダブルマイクロエマルション油/水/油(o/w/o)に添加し、多孔質(microporous)無機物質によって、またはコロイド状吸着性(absorbent colloidal)無機物質によって、または水膨潤性(swellable in water)架橋ポリマーによって構成される固体担体中に組み込んだ場合、前述の組成物に対してその薬物の溶解性および溶解速度が予想外に改善されることを見出した。
さて、本発明者らは驚くべきことに、水溶性に乏しい薬物をダブルマイクロエマルション油/水/油(o/w/o)に添加し、多孔質(microporous)無機物質によって、またはコロイド状吸着性(absorbent colloidal)無機物質によって、または水膨潤性(swellable in water)架橋ポリマーによって構成される固体担体中に組み込んだ場合、前述の組成物に対してその薬物の溶解性および溶解速度が予想外に改善されることを見出した。
この理由から、本発明は、多孔質無機物質によって、またはコロイド状吸着性無機物質によって、または水膨潤性架橋ポリマーによって構成される固体担体に組み込まれた油/水/油型ダブルマイクロエマルションを含む、粉末状または微粒状の医薬組成物に関するものであり、その薬物は、ダブルマイクロエマルションの3つの相のうちの1つまたは複数に溶解または分散されている。
発明の詳細な説明
固体担体中に組み込まれた油/水/油型(o/w/o型)ダブルマイクロエマルションを含む、本発明による医薬組成物の特性および利点は、以下の詳細な説明において概説されるだろう。
固体担体中に組み込まれた油/水/油型(o/w/o型)ダブルマイクロエマルションを含む、本発明による医薬組成物の特性および利点は、以下の詳細な説明において概説されるだろう。
本発明による組成物の製造法は、以下のように概説することができ、2つの主要な段階、つまりダブルマイクロエマルションの製造および固体担体上へのそのダブルマイクロエマルションの組込みを本質的に特徴とする。
1.本発明によるo/w/o型ダブルマイクロエマルションは、以下の段階:
a)1種類の油中または油の混合物中に薬物を溶解する段階;
b)段階a)の油溶液を水または水溶液に添加する段階;
c)界面活性剤、および任意にコサーファクタント(cosurfactant)を段階b)の混合物に添加し、攪拌して、o/w型マイクロエマルションを形成する段階;
d)薬物および/または界面活性剤および/またはコサーファクタントを任意に含有する1種類の油または油の混合物に、段階c)のo/w型マイクロエマルションを添加し、攪拌して、o/w/o型ダブルマイクロエマルションを形成する段階;
を含む方法に従って製造される。
a)1種類の油中または油の混合物中に薬物を溶解する段階;
b)段階a)の油溶液を水または水溶液に添加する段階;
c)界面活性剤、および任意にコサーファクタント(cosurfactant)を段階b)の混合物に添加し、攪拌して、o/w型マイクロエマルションを形成する段階;
d)薬物および/または界面活性剤および/またはコサーファクタントを任意に含有する1種類の油または油の混合物に、段階c)のo/w型マイクロエマルションを添加し、攪拌して、o/w/o型ダブルマイクロエマルションを形成する段階;
を含む方法に従って製造される。
2.高い混合性能の造粒機、押出機または流動床造粒機などの装置を用いて、一定の混合/攪拌下に維持された前記固体担体に前記マイクロエマルションをゆっくりと添加して、ポイント1のo/w/o型ダブルマイクロエマルションが、粉末状の固体担体中に組み込まれる。
粉末状または微粒状の担体/ダブルマイクロエマルション組成物が得られ、それをふるいにかけて凝集塊を除去することができる。前記方法に対して可能なバリエーションは、様々な目的に応じて、中でも、組み込まれる薬物の量をできる限り増加する目的に応じて考案することができる。
例えば、ダブルマイクロエマルション製造段階中に、第1マイクロエマルションの内油相中だけではなく(ポイント1の段階(a))、段階(d)の油または油の混合物中にも薬物を溶解することができる。
さらなるバリエーションは、固体担体上に薬物を予備的にローディングするもの、例えば水に、または溶媒の適切な混合物にそれを溶解し、その溶液を固体担体に添加し、後に乾燥させて水および/または混合物の溶媒成分を除去するものである。次いで、得られた薬物/固体担体粉末に、ポイント2に記載の添加方法に従って、ポイント1のように製造されたダブルマイクロエマルションを添加する。
さらなるバリエーションに従って、溶解された薬物の他に、油相は懸濁状態の薬物も含有し、その結果、固体担体への組み込みの瞬間にダブルマイクロエマルションは固形薬物粒子も含有する。意外なことには、この場合にもまた、薬物それ自体と比べて、溶解状態へと移る、明らかに向上した特性が保たれる。
どのような場合でも、上述のプロセスのすべてのバリエーションに対して、得られた組成物の最終特性は以下の主要なプロセスによって得ることができる特性と実質的に変わらないだけではなく、組成物の最終特性を一定に保ちながら、本明細書に記載のプロセスにさらに小さなバリエーションを加えることができる。
このプロセスの説明から、o/w/o型ダブルマイクロエマルションは、油、水、界面活性剤、コサーファクタントで構成され、かつ内油相および任意に外油相は、溶解薬物または懸濁薬物を含有すると思われる。
かかるダブルマイクロエマルションは、以下の組成(重量%)を有する。
油(内相) 1.5%〜3.0%
水または水溶液 6.1%〜10.0%
界面活性剤 2.4%〜5.0%
コサーファクタント 0.0%〜2.0%
油(外相) 80.0%〜90.0%
油(内相) 1.5%〜3.0%
水または水溶液 6.1%〜10.0%
界面活性剤 2.4%〜5.0%
コサーファクタント 0.0%〜2.0%
油(外相) 80.0%〜90.0%
本発明に好ましい薬物は、油に可溶性であり、かつ生物体液にやや可溶性である薬物であり、特に低い極性を有する薬物である。これらの薬物の非網羅的な例としては、酢酸メゲストロール、酢酸ヒドロコルチゾン、ユビデカレノン、ロバスタチン、シクロスポリン、ピロキシカム、ニフェジピン、イソフラボン、テマゼパム、カルバマゼピン、グリベンクラミド、プロゲステロンおよびイブプロフェンが挙げられる。
マイクロエマルションに使用される油は、オリーブ油、ダイズ油、トウモロコシ油およびヤシ油などの植物由来の油;イソプロピルミリステート、イソプロピルパルミテート、ラウリン酸エチルなどの合成由来の油等である。
植物由来、合成または半合成由来の短鎖、中鎖または長鎖脂肪酸並びにモノ、ジ、およびトリグリセリドの混合物並びに、例えばポリエチレングリコールによるそれらのエステル化誘導体を用いてもよい。
界面活性剤は、天然由来または合成由来であり得る。異なる特性を有する界面活性剤の組み合わせを使用することもできる。本発明に特に適した界面活性剤の非網羅的な例としては、商品名:Tween(登録商標)、Brij(登録商標)、Span(登録商標)、Myrj(登録商標)、Poloxamer(登録商標)等を有する界面活性剤が挙げられる。
コサーファクタントは、例えばエタノール、イソプロパノール等の短鎖アルコールなど、合成由来のコサーファクタント、または例えばホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロールおよびその誘導体などの天然由来のコサーファクタントであり得る。
ダブルマイクロエマルションの水相は、脱塩水によって、または酸性もしくは塩基性水溶液によって、または緩衝水溶液によって構成することができる。ダブルマイクロエマルションが組み込まれる固体担体は、高表面積を有する多孔質無機物質、コロイド状吸着性無機物質、または水膨潤性架橋ポリマーによって構成される群から選択される。多孔質無機物質は、シリカ、シリケート、ゼオライト、アルミナ、活性炭等を含む群から選択される。
コロイド状吸着性無機物質は、例えば、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、粘土、水酸化マグネシウム、タルク等から選択される。
水再膨潤性架橋ポリマーは、架橋ポリビニルピロリドン(クロスポビドン)、架橋カルボキシメチルデンプンナトリウム、架橋カルボキシルメチルセルロースナトリウム、架橋ポリスチレンおよび架橋ポリメチルメタクリレートを含む群から選択される。
o/w/o型ダブルマイクロエマルションと固体担体との重量比は、1:100〜25:1、好ましくは1:2〜5:1で構成される。
最終組成物における薬物の量は、最終組成物の総重量に対して、0.001重量%〜75重量%、好ましくは0.01重量%〜30重量%で構成される。
本発明の組成物は、薬物のバイオアベイラビリティに関して、予想外に改善された特性、特に以下の特性を示す:
a)水性環境において固体担体によって放出される微小油滴のサイズは1マイクロメートル未満であるか、あるいはしかしながらその限界に近い;
b)生理学的pHの適切な緩衝水溶液中で決定された溶解速度(「沈降」)は、油/界面活性剤混合物で、または単一のマイクロエマルションで得られる溶解速度よりも優れている;
c)生理学的pHの緩衝水溶液中で決定された可溶化キネティクス(「非沈降」)は、油/界面活性剤混合物で、または単一のマイクロエマルションで得られるキネティクスよりも優れている。
a)水性環境において固体担体によって放出される微小油滴のサイズは1マイクロメートル未満であるか、あるいはしかしながらその限界に近い;
b)生理学的pHの適切な緩衝水溶液中で決定された溶解速度(「沈降」)は、油/界面活性剤混合物で、または単一のマイクロエマルションで得られる溶解速度よりも優れている;
c)生理学的pHの緩衝水溶液中で決定された可溶化キネティクス(「非沈降」)は、油/界面活性剤混合物で、または単一のマイクロエマルションで得られるキネティクスよりも優れている。
理解しやすいように、「沈降」および「非沈降」の意味は以下のとおりであることを強調すべきである:
「沈降」条件において溶解試験を実施することは、主要成分の濃度が、同じ溶解媒体において薬物の最大溶解性の20%未満であるように、一定量の試料を溶解媒体中に導入することを意味する。
「沈降」条件において溶解試験を実施することは、主要成分の濃度が、同じ溶解媒体において薬物の最大溶解性の20%未満であるように、一定量の試料を溶解媒体中に導入することを意味する。
代わりに、「非沈降」条件において溶解試験を実施することは、溶解媒体における薬物の溶解性に等しい溶解性ないし少なくとも50〜100倍の溶解性の一定量の試料を溶解媒体中に導入することを意味する。
「沈降」条件において行われる試験では、溶解の速度が強調されるのに対して、「非沈降」条件において行われる試験では、平衡状態での主要成分の飽和濃度が強調される。
本発明の組成物の目的は、薬学的に許容される賦形剤または希釈剤を適切に添加して、カプセル剤、丸剤、パケット、懸濁剤等における治療用途のために配合される。
本発明の非網羅的かつ単に例示的な目的のために、得られる組成物の製造および特性試験のいくつかの例を本明細書に示す。
最初に、溶解シクロスポリン(0.29g)を含有するAkoline(登録商標)(0.96g)、脱塩水(2.69g)およびTween 80(登録商標)(1.05g)を温度25℃にて磁気により攪拌し、その攪拌を速度500rpmで1時間維持することによって、o/w型マイクロエマルションを調製した。
次いで、このようにして得られたo/w型マイクロエマルションを、速度500rpmでの電磁攪拌を用いて、Akoline(登録商標)(29.69g)中のシクロスポリン(2.60g)の溶液に添加し、攪拌を2時間維持して、この手法でシクロスポリンを含有するo/w/o型ダブルマイクロエマルションを得た。
このようにして得られたマイクロエマルションを、Societa Battagion社(イタリア、ベルガモ)から市販の高性能造粒機における顆粒化によって多孔質シリカに組み込んだ。
o/w/o型マイクロエマルションとシリカとの重量比は2.5:1.0であった。得られた組成物は粉末状であり、良好な流動性および均一な粒度分布(granulometry)を有した。
実施例2
o/w/o型ダブルマイクロエマルションを実施例1と同様に調製した。
次いで、Societa Battagion社(イタリア、ベルガモ)から市販の高性能造粒機における顆粒化によって、マイクロエマルションを多孔質シリカAerosil 300(登録商標)に組み込んだ。
o/w/o型ダブルマイクロエマルションを実施例1と同様に調製した。
次いで、Societa Battagion社(イタリア、ベルガモ)から市販の高性能造粒機における顆粒化によって、マイクロエマルションを多孔質シリカAerosil 300(登録商標)に組み込んだ。
o/w/o型マイクロエマルションとシリカAerosil 300(登録商標)との重量比は2.5:1.0であった。
得られた組成物は粉末状であり、良好な流動性および均一な粒度分布を有した。
実施例3
o/w/o型ダブルマイクロエマルションを実施例1と同様に調製した。
次いで、APV社(英国)から市販の二軸スクリュー押出機において、そのマイクロエマルションを重量比1.2:1.0で架橋ポリマークロスポビドンKollidon CL(登録商標)に組み込み、得られた生成物を球状化した。
o/w/o型ダブルマイクロエマルションを実施例1と同様に調製した。
次いで、APV社(英国)から市販の二軸スクリュー押出機において、そのマイクロエマルションを重量比1.2:1.0で架橋ポリマークロスポビドンKollidon CL(登録商標)に組み込み、得られた生成物を球状化した。
得られた組成物は粉末状であり、良好な流動性および均一な粒度分布を有した。
最初に、Akoline(登録商標)(13.72g)中のシクロスポリン(2.89g)の溶液を、速度100rpmにて4時間電磁攪拌して調製した。次いで、その溶液にTween 80(登録商標)3.44gを添加し、攪拌を1時間継続した。
最後に、二軸スクリュー押出機APV(英国)において、得られた溶液を重量比1.0:1.0で架橋ポリマークロスポビドンKollidon CL(登録商標)に組み込み、次いで生成物を球状化した。
得られた粉末は良好な流動性および均一な粒度分布を有した。
最初に、溶解シクロスポリン(0.083g)を含有するLabrafil(登録商標)/レシチン(5:1)(0.118g)の混合物、0.1%HCl水溶液(0.326g)および界面活性剤Tween 80(登録商標)(0.120g)を温度25℃にて電磁攪拌によって混合し、200rpmで2時間攪拌を継続し、o/w型マイクロエマルションを調製した。
次いで、速度500rpmで2時間電磁攪拌しながら、そのo/w型マイクロエマルションをLabrafil(登録商標)/レシチン(8.01g)中のシクロスポリン(0.486g)の溶液に添加し、その結果、シクロスポリンを含有するo/w/o型ダブルマイクロエマルションが得られた。
このようにして得られたマイクロエマルションを、Societa Battagion社(イタリア、ベルガモ)から市販の高性能造粒機における顆粒化によって、クロスポビドンKollidon Cl M(登録商標)に組み込んだ。o/w/o型マイクロエマルションとクロスポビドンとの重量比は0.69:1であった。
得られた組成物は粉末状であり、良好な流動性および均一な粒度分布を有した。
最初に、溶解酢酸ヒドロコルチゾン(1.40g)を含有するAkoline(登録商標)(1.80g)、脱塩水(6.00g)およびTween 80(登録商標)(2.40g)を温度25℃での電磁攪拌によって混合し、速度500rpmで攪拌を2時間継続し、o/w型マイクロエマルションを調製した。
次いで、このようにして得られたo/w型マイクロエマルションを、速度500rpmで電磁攪拌しながら、Akoline(48.0g)中の酢酸ヒドロコルチゾン(3.60g)の溶液に添加し、攪拌を3時間継続し、酢酸ヒドロコルチゾンを含有するo/w/o型ダブルマイクロエマルションを得た。
このようにして得られたマイクロエマルションを、Societa Battagion社(イタリア、ベルガモ)から市販の高性能造粒機における顆粒化によって、多孔質シリカSyloid(登録商標)に組み込んだ。
o/w/o型マイクロエマルションと多孔質シリカとの重量比は2.0:1.0である。
得られた組成物は粉末状であり、良好な流動性および均一な粒度分布を有した。
最初に、溶解酢酸ヒドロコルチゾン(0.56g)を含有するAkoline(登録商標)(3.18g)、脱塩水(4.4g)およびTween 80(登録商標)(1.9g)を温度25℃にて電磁攪拌によって混合し、速度500rpmで攪拌を2時間継続し、油/水型マイクロエマルションを調製した。
このようにして得られたマイクロエマルションを、Societa Battagion社(イタリア、ベルガモ)から市販の高性能造粒機における顆粒化によって、多孔質シリカSyloid(登録商標)に組み込んだ。
o/w型マイクロエマルションと多孔質シリカとの重量比は1.0:1.0であった。
最初に、温度25℃にて電磁攪拌によって、溶解ユビデカレノン(0.065g)を含有するLabrafil(登録商標)/レシチン混合物(5:1)(0.130g)を、0.1%HCl(0.335g)およびTween 80(登録商標)(0.120g)を含有する水溶液と混合し、速度350rpmで電磁攪拌を2時間継続し、o/w型マイクロエマルションを調製した。
次いで、このようにして得られたo/w型マイクロエマルションを、速度500rpmで電磁攪拌しながら、Labrafil/レシチン(8.30g)中のユビデカレノン(0.235g)の溶液に添加し、攪拌を4時間継続し、ユビデカレノンを含有するo/w/o型ダブルマイクロエマルションを得た。
このようにして得られたマイクロエマルションを、二軸スクリュー押出機APV(英国)において、重量比2.2:1.0で架橋ポリマークロスポビドンKollidon CL(登録商標)に組み込み、次いで生成物を球状化した。生成物は微粒状で得られた。
最初に、温度25℃にて電磁攪拌によって、溶解ユビデカレノン(2.09g)を含有するLabrafil(登録商標)/レシチン混合物(5:1)(2.07g)、0.1%HCl(5.87g)およびTween 80(登録商標)(2.00g)を含有する水溶液を混合し、速度400rpmで電磁攪拌を3時間継続し、o/w型マイクロエマルションを調製した。
このようにして得られたマイクロエマルションを、二軸スクリュー押出機APV(英国)において、重量比1.0:1.0で架橋ポリマークロスポビドンKollidon CL(登録商標)に組み込み、次いで生成物を球状化した。生成物は微粒状で得られた。
Claims (18)
- 多孔質無機物質によって、またはコロイド状吸着性無機物質によって、または水膨潤性架橋ポリマーによって構成される固体担体中に組み込まれた油/水/油型ダブルマイクロエマルションを含む、溶解性に乏しい薬物を含有する粉末状または微粒状の医薬組成物であって、前記薬物が前記マイクロエマルションの相のうちの1つまたは複数に溶解または分散される医薬組成物。
- 前記マイクロエマルションが以下の組成(重量%):
油(内相) 1.5%〜3.0%
水または水溶液 6.1%〜10.0%
界面活性剤 2.4%〜2.0%
コサーファクタント 0.0%〜2.0%
油(外相) 80.0%〜90.0%
を有するという事実によって特徴付けられる、請求項1に記載の組成物。 - 前記薬物が、酢酸メゲストロール、酢酸ヒドロコルチゾン,ユビデカレノン,ロバスタチン、シクロスポリン、ピロキシカム、ニフェジピン、イソフラボン、テマゼパム、カルバマゼピン、グリベンクラミド、プロゲステロンおよびイブプロフェンを含む群から選択される事実によって特徴付けられる、請求項1に記載の組成物。
- 前記油が、オリーブ油、ダイズ油、トウモロコシ油、ヤシ油、イソプロピルミリステート、イソプロピルパルミテート、ラウリン酸エチル、脂肪酸、モノ、ジおよびトリグリセリドの混合物並びにポリエチレングリコールでエステル化されたそれらの誘導体を含む群から選択される事実によって特徴付けられる、請求項1に記載の組成物。
- 前記界面活性剤が、Tween(登録商標)、Brij(登録商標)、Span(登録商標)、Myrj(登録商標)およびPolaxamer(登録商標)を含む群から選択される事実によって特徴付けられる、請求項1に記載の組成物。
- 前記コサーファクタントが、エタノール、イソプロパノール、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミンおよびホスファチジルグリセロールを含む群から選択される事実によって特徴付けられる、請求項1に記載の組成物。
- 前記多孔質無機物質が、シリカ、シリケート、ゼオライト、アルミナおよび活性炭を含む群から選択される事実によって特徴付けられる、請求項1に記載の組成物。
- 前記コロイド状吸着性無機物質が、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、粘土、水酸化マグネシウムおよびタルクを含む群から選択される事実によって特徴付けられる、請求項1に記載の組成物。
- 前記水膨潤性架橋ポリマーが、ポリビニルピロリドン、架橋カルボキシメチルデンプンナトリウム、架橋カルボキシルメチルセルロースナトリウム、架橋ポリスチレンおよび架橋ポリメチルメタクリレートを含む群から選択される事実によって特徴付けられる、請求項1に記載の組成物。
- 前記マイクロエマルションと前記固体担体との重量比が、1:100〜25:1で構成される事実によって特徴付けられる、請求項1に記載の組成物。
- 前記マイクロエマルションと前記固体担体との重量比が、1:2〜5:1で構成される事実によって特徴付けられる、請求項1に記載の組成物。
- 薬物の含有率が、0.001%〜75%で構成される事実によって特徴付けられる、請求項1に記載の組成物。
- 薬物の含有率が、0.01%〜30%で構成される事実によって特徴付けられる、請求項1に記載の組成物。
- カプセル剤、丸剤、サッシェおよび懸濁剤における使用のために、薬学的に許容される賦形剤または希釈剤と共に配合される、請求項1に記載の組成物。
- 以下の段階:
a)1種類の油または油の混合物中に薬物を溶解する段階;
b)段階a)の油溶液を水または水溶液に添加する段階;
c)界面活性剤、および任意にコサーファクタントを段階b)の混合物に添加し、攪拌して、o/w型マイクロエマルションを形成する段階;
d)薬物および/または界面活性剤および/またはコサーファクタントを任意に含有する1種類の油または油の混合物に、段階c)のo/w型マイクロエマルションを添加し、攪拌して、o/w/o型マイクロエマルションを形成する段階;
e)段階d)のo/w/o型マイクロエマルションを粉末状の担体中に組み込む段階;
を含むという事実によって特徴付けられる、請求項1に記載された医薬組成物の製造方法。 - 前記油または油の混合物が、懸濁液状の薬物も含有する事実によって特徴付けられる、請求項15に記載の方法。
- 粉末状の前記担体に予備的に、薬物がローディングされる事実によって特徴付けられる、請求項15に記載の方法。
- 前記組込みが、粉末状の前記担体に前記マイクロエマルションをゆっくりと添加し、前記担体を混合性能の高い造粒機、押出機または流動床造粒機から選択される装置において、一定の混合/攪拌下に維持することによって行われる事実によって特徴付けられる、請求項15に記載の方法。
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