PT101274B - Derivados de 1-{n-alquil-n-(halo-3'-piridilmetil)amino}-1-mono/dialquilamino-2-nitroetileno para utilizacao como ingredientes activos num metodo para o controlo de pulgas em animais domesticos - Google Patents

Description

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Ο presente invento relaciona-se com derivados do 1- [N-alquil-N-(halo-3'-piridilmetil)araino]-1-mono/dialquilamino— Λ ' 2- nitroetileno da fórmula I que se segue para utilização num método para controlar pulgas em animais domésticos, especialmente em cães e gatos, em que é preferida a administração sistémica. O invento relaciona-se com um método para inibir a infestação de cães e gatos por pulgas que compreende a administração sistémica do referido composto, numa quantidade eficaz contra as pulgas, ao referido animal doméstico, por exemplo o cão ou o gato, pela via do tracto digestivo ou pela via sanguínea do animal hospedeiro.

Os derivados do l-[N-alquil-N-(halo-3'-piridilmetil)-amino]-l-mono/dialquilamino-2-nitroetileno mencionados na introdução têm a estrutura química da fórmula I que se segue:

em que

Hal é halogénio, tal como fluoro, cloro, bromo ou iodo; é'hidrogénio, C^-Cg alquileio'u'~C“-C”' cicloálquiló; R_ é hidrogénio, C -C. alquilo ou C -C cicloalquilo, e R_ é hidrogénio ou C-C. alquilo. J 16 4

E evidente que os isómeros cis/trans são apresentações do presente invento. Os referidos isómeros podem apresentar actividades diferentes.

Devido à sua marcada actividade contra pulgas, é dada preferência no âmbito da fórmula I aos subgrupos que se seguem:

Gruoo a: Compostos da fórmula I em que Hal se situa na posição 6. É atribuída especial preferência aos compostos em que Hal é fluoro, cloro ou bromo, especialmente cloro.

Grupo b: Compostos da fórmula I em que R é hidrogénio, C^-C^ alquilo ou C^-C^ cicloalquilo, de preferência hidrogénio, metilo ou etilo ou ciclopropilo, especialmente etilo.

Grupo c: Compostos da fórmula I em que R2 é C -C3 alquilo ou ciclopropilo, especialmente metilo.

Gruoo d: Compostos da fórmula I em que Hal é halogénio tal como fluoro, cloro, bromo ou iodo; R é hidrogénio, metilo, C--C,. alquilo ou C^-C-y cicloalquilo e R.> é hidrogénio ou C -Cg alquilo.

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Grupo e: Compostos da fórmula I em que Hal é 6'-cloro, R é hidrogénio, metilo ou etilo, e R2 é hidrogénio ou metilo.

De entre os grupos (a) a (e) é dada preferência sobretudo aos compostos em que R^ é hidrogénio.

Devido à sua marcada actividade sistémica contra as pulgas,.....é dada especial preferência-ao composto que se segue: 1-[N-etil-N-(6'-cloro-3'-piridilmetil)amino]-l-metilamino-2-ni-troetileno, e também aos seus homólogos imediatos. Os homólogos 5 imediatos abrangem todos os compostos do grupo (a) a (e) em que Hal é fixado na posição 6'.

No âmbito do presente invento, dependendo do número de átomos de carbono indicados, a expressão "alquilo" deve ser considerada como significando, por exemplo, os grupos de cadeia linear e ramificada que se seguem: metilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, terc-butilo, isobutilo, etc.. Aqui e aqui a seguir, Hal deve ser considerado como sendo fluoro, cloro, bromo ou iodo, de preferência fluoro, cloro ou bromo, mas especialmente cloro. Dependendo do número de átomos de carbono indicados, cicloalquilo por si próprio ou como parte de um substituinte é ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, etc., sendo especialmente preferido o ciclopropilo.

Compostos do tipo estrutural situando-se no âmbito da fórmula I, incluindo processo para a sua preparação, são descritos na EP-0 302 3S9. Os compostos da fórmula I podem ser preparados de acordo com os métodos apresentados em EP-O 302 389 ou analogamente aos compostos aqui descritos. Aquela publicação apresenta uma ampla classe de compostos dos quais os representativos atrás referidos constituem apenas um subgrupo selecciona-do, embora não apareçam ali como um grupo. A classe de compostos apresentada em EP-0 302 389 é descrita como insecticida e acari-cida. Insectos e ácaros que destroem plantas são indicados como áreas de aplicação preferidas. Não há referência a actividade contra pulgas.

De um modo semelhante EP-0 302 833 apresenta um grupo -de -compostos que -são estrutural-mente semelhantes aos-da-fórmula I atrás referida ou que em certa medida lhes. são sobreponiveis. A diferença estrutural essencial entre os compostos especificamente apresentados e os da fórmula I consiste no facto dos primeiros 6

I terem um grupo piridilo não substituído, enquanto que os compostos da fórmula I são mono-halogenados no radical piridilo. Os compostos apresentados em EP-0 302 833 são apresentados como sendo ingredientes activos importantes no controlo de pragas, sendo entretanto bem tolerados por animais de sangue quente e pelas plantas, e como sendo apropriados para o controlo de pragas em e sobre animais e plantas. De entre os insectos nocivos para os animais, é feita uma especial referência à ordem Siphonaptera (pulgas).

Verificou-se actualmente, de um modo surpreendente, que no caso dos compostos da fórmula I atrás referida, a introdução de ura átomo de halogénio no radical piridilo proporciona uma actividade inesperada e significativamente aumentada contra as pulgas. Isto torna-se muito claro a partir de uma comparação de um representativo básico típico de acordo com a presente fórmula I e do representativo básico típico mais aproximado estruturalmente da técnica anterior. Os dados de comparação relevantes são indicados mais abaixo nos Exemplos Biológicos.

|VV V A actividade marcante contra pulgas apresentada pelos compostos da fórmula I tem uma grande significãncia devido ao facto da infestação por pulgas de animais domésticos e de estimação, especialmente de cães e gatos, constituir um problema tanto para veterinários como para os donos dos animais para o qual ainda não se encontrou uma solução adequada.

Devido ao ciclo de vida complicado da pulga, nenhum dos métodos conhecidos para controlo destes parasitas extremamente -incómodos> -que não -só transmitem-doenças.....como-também -são a - causa de alergias desagradáveis, é totalmente satisfatório, especialmente porque a maior parte dos métodos conhecidos de controlo se baseiam na aplicação do composto activo ao habitat de vários estádios da pulga. Como resultado do ciclo de vida complexo da pulga, contudo, esse processo é muito laborioso e não pode, na prática, cobrir todos os habitates, sendo consequentemente não confiável.

Por exemplo, o controlo tendo como finalidade tratar as pulgas adultas no pelo, que é geralmente efectuado aplicando uma composição anti-pulga ao pelo do animal hospedeiro, não toma de todo em consideração os vários estádios jovens das pulgas, que vivem não apenas no pelo do animal, mas também principalmente no chão, nos tapetes, no local onde o animal dorme, nas cadeiras, no jardim e em todos os outros locais com os quais o animal infestado entra em contacto. As pulgas adultas do gato e· do cão (Ctenocephalides felis e C.canis) vivem normalmente no pelo do gato hospedeiro ou do cão hospedeiro. Vivem do sangue do animal hospedeiro e põem os seus ovos no seu pelo. Contudo, como esses ovos não são auto-aderentes, geralmente eles caem rapidamente podendo ser encontrados no chão, tapetes, no cesto do cão ou do gato, nas cadeiras usadas pelo animal, no jardim, no pátio, etc..

Isto significa que toda a área em que o animal de estimação vive se encontra contaminada com ovos da pulga, a partir dos quais as larvas se desenvolvem no espaço de dois dias. As larvas apresentam três estádios distintos de desenvolvimento, cada um dos quais dura três dias. No estádio final a larva tece o seu casulo e transforma-se em crisálida. Em condições favoráveis, isto é a 33°C e com uma humidade relativa de 65%, a metamorfose de ovo para crisálida tem lugar em cerca de S a 10 dias. Após cerca de outros 3 dias as pulgas completamente formadas, jovens -desenvolvem-se-nos casulos -que— ainda se--encontram no chão, tapetes, nos locais para dormir, nas cadeiras, etc.. As pulgas adultas jovens ali permanecem até sentirem a presença de um animal hospedeiro aceitável, e nessa altura saem dos seus casulos 8

e tentam saltar para o animal hospedeiro. Assim leva pelo menos três semanas para que um ovo se desenvolva numa pulga adulta jovem que seja capaz de reinfestar o animal hospedeiro. A pulga jovem pode, contudo, permanecer no seu casulo durante meses, possivelmente até um ano. Por outro lado, em / •'s condições menos favoráveis, o desenvolvimento de ovo até pulga adulto jovem pode levar de 4 a 5 meses. Para atingirem a maturidade sexual, as pulgas necessitam de sangue como alimento a fim de serem capazes de se reproduzir, e esse sangue deve pertencer a um animal hospedeiro apropriado. É normalmente obtido a partir é?"dos excrementos das pulgas adultas vivendo no animal hospedeiro.

Estes excrementos contêm grandes quantidades de sangue não digerido.

Este longo ciclo de vida, que se processa separadamente do animal hospedeiro, tem uma influencia significativa sobre o controlo bem sucedido das pulgas no animal hospedeiro. Só quando as pulgas no pelo do animal hospedeiro podem ser controladas com êxito muito rapidamente, isto é, quando todas as pulgas adultas são mortas num espaço de tempo curto com um ingrediente activo apropriado, fica o gato ou o cão protegido contra o risco de reinfestacão por novas jovens fêmeas que saem C) * do espaço onde habitam.

A infestação por pulgas de cães e gatos tem consequências desagradáveis não só para o animal a ser tratado mas também para o dono do animal. Esses inconvenientes levam, por exemplo, a _ir.ri.taçã.o-local ou a ..-comichão incómoda .resultando - f req-uentemente em intensa coceira. Um grande número de animais torna-se alérgico aos excrementos das pulgas, o que leva a alterações da pele com muita comichão e crostas em redor dos sítios das mordeduras no 9

corpo do animal. Estas alterações da pele têm normalmente um diâmetro de aproximadamente 3 mm ou mais e frequentemente tornam o animal propenso a morder e a coçar, levando a perda de pelo em certos lugares.

Além disso, os animais infestados com pulgas encontram--se constantemente expostos ao risco de infestação por dipylidium, uma espécie de ténia, que é transmitida pelas pulgas. A infestação por pulgas é não apenas extremamente incómoda para o animal afectado, mas tem também consequências desagradáveis para o dono do animal, visto que eventualmente o facto se tornará evidente para ele próprio devido ao comportamento não usual do seu animal de estimação que está doente e que sofre levando-o ã conclusão de que o deve ajudar. Além disso, pode tornar-se desagradável para o dono do animal no caso de desistir de conservar o animal, ou se ele morrer ou se for removido temporariamente do seu meio ambiente usual, visto que no caso de ausência prolongada de um animal hospedeiro apropriado, as pulgas recentemente desenvolvidas no chão serão forçadas a infestar o ser humano, embora sejam incapazes de viver com sangue humano como sua única fonte de alimento. Mesmo quando o cão ou o gato está presente, o dono do animal pode ainda ser mordido pelas pulgas.

Além disso, as pulgas do cão e do gato, ou os seus excrementos, podem levar a perturbações da pele com o aspecto de alergias nalgumas pessoas, o que em muitos casos significa que o animal de estimação deverá ser afastado. O desejo de um controlo .ef icaz-das-· pulgas......em- cães e gatos existe.....ass-i-ra-desde--há- séculos. É conhecido um certo número de métodos convencionais de controlo, mas eles apresentam várias desvantagens. Se, por exemplo, se utilizarem pentes para pulgas com superfície revestida com um insecticida, o dono do animal não tem outra alternativa senão pentear o animal intensivamente e frequentemente o que, dependendo do tamanho do animal, pode levar de alguns minutos a uma hora e não será aceite pacientemente por todos os animais. Contudo, nem todos os donos de animais estão preparados para dedicar o seu tempo a essa tarefa. A utilização dos champôs anti-pulgas correspondentes muitas vezes não é coroada de êxito, visto que a maior parte dos gatos e também muitos cães, podem ser banhados, caso se consiga, só utilizando a força, tendo como resultado que a água e o ingrediente activo sejam derramados tendo que ser limpos. Além disso, o efeito desse tratamento por banho dura cerca de uma semana no máximo, e o processo laborioso tem que ser repetido. São de esperar problemas iguais ou muito semelhantes com a utilização de mergulhos ou passagens por água. A utilização de pós para polvilhar é geralmente também não aceite pelo animal sem resistência, visto levar vários minutos a tratar a totalidade da superfície do pelo uniformemente, indo uma parte da poeira parar inevitavelmente à boca, nariz e olhos do animal. Mesmo com aplicação cuidadosa, não pode ser assegurado que o animal e o ser humano não venham a inalar uma certa porção do pó. έ virtualmente inevitável que o ser humano venha também a estar em contacto com a composição num maior ou menor grau.

Quando se utilizam pulverizações, muitas pessoas poderão ficar desagradavelmente surpreendidas pelo facto da maior parte dos animais, especialmente gatos, fugir ou reagir agressivamente ao mero som do pulverizador. Além disso, as pulverizações também têm as desvantagens indicadas para os pós para polvilhar, .adicionadas ..ao . facto de se tornarem-ainda mais. f.inamente dispersos na atmosfera sendo assim inalados pelos seres humanos e pelos animais. As pulgas são frequentemente controladas por meio das chamadas coleiras para pulgas, que asseguram uma boa eficácia 11

temporariamente. Este tratamento tem uns certos pontos fracos, devido especialmente à sua área de aplicação localmente muito limitada. Embora a acção mortífera na região do pescoço e do peito seja geralmente de 100%, partes mais remotas do corpo são dificilmente afectadas. Além disso, estas coleiras são activas durante um período de tempo limitado. Além disso, muitas das ) coleiras têm um aspecto não atractivo e podem incomodar o animal. É também possível hoje em dia usar medalhões, que podem ser pendurados de coleiras convencionais e que são supostamente eficazes. Embora tenham um aspecto atractivo, a acção destes medalhões não é satisfatória, visto terem um contacto inadequado com o pelo. Alguns compostos organofosforosos contra pulgas encontram-se também disponíveis como formulações para aplicar em determinados locais sendo assim aplicadas a uma área localmente limitada do pelo. Essas formulações têm geralmente uma boa actividade a curto prazo contra pulgas adultas, mas as composições usadas têm frequentemente propriedades tóxicas que apresentam problemas. Alguns compostos organofosforosos foram também administrados por via oral, mas estão sujeitos a restrições estritas de segurança e nunca devem ser administrados simultaneamente com outros compostos organofosforosos.

Na generalidade pode dizer-se que os métodos convencio-nais, que têm como objectivo matar a pulga adulta, produzem resultados não satisfatórios principalmente porque dependem da paciência e da habilidade do utilizador ao manejar o animal hospedeiro infestado. 0 sucesso das composições habituais depende da frequência e da perfeição com a qual o utilizador, normalmente u o dono do animal, aplica o ingrediente activo ao animal hospedei- --ro-e da -perfeição com a -qual-ele—desinfecta o - meio ambiente no qual o animal hospedeiro vive. 12 12

Os métodos convencionais são relativamente dispendiosos, demorados e não especialmente bem sucedidos a longo prazo. A curto prazo, evidentemente que se obtém alívio com as composições convencionais. O que até agora não foi adequadamente tomado em consideração no caso de métodos e composições convencionais é o facto de, devido ao ciclo de vida particular da pulga, cães e gatos serem repetidamente reinfestados por novas pulgas, em parte por não se poder evitar o contacto com os ovos da pulga, com as larvas da pulga e com as pulgas jovens e adultas no chão e/ou na vizinhança imediata do animal, e em parte porque muitos animais de estimação estão constantemente em contacto com membros 'infestados da sua própria espécie.

Reinfestação constantemente recorrente é inadequadamente prevenida por composições convencionais ou pode ser prevenida apenas pela aplicação de grandes quantidades de desinfectante, etc. .

Actualmente verificou-se, surpreendentemente, que usando certos métodos sistémicos de administração e usando compostos da fórmula I como ingredientes activos, é possível eliminar as pulgas adultas muito rapidamente e completamente e desse modo intervir no ciclo de desenvolvimento complexo das pulgas ao bloquear esse ciclo. Visto esses compostos apresentarem toda a sua marcante actividade contra as pulgas quando administrados ao animal hospedeiro por via sistémica, isto é por via oral, parentérica, subcutânea, intramuscular ou intravenosa, é ..pos.si.velpor-meio-da sua administração periódica.. específica, - de um modo simples, interromper o ciclo vicioso de reinfestação recorrente constante atrás descrito até todos os estádios jovens na área de habitação do animal hospedeiro terem morrido. As 13

pulgas são mortas evitando-se a sua reprodução, os estádios juvenis são impedidos de maturação não sendo mais capazes de infestar o animal hospedeiro, de modo a que a área de habitação dos cães e gatos possa ser mantida livre de pulgas durante um longo período. A única fonte de reinfestação que não se pode evitar consiste no contacto com membros infestados das mesmas espécies e esse aspecto pode evidentemente ser excluído a cem por cento apenas por meio de um tratamento a longo prazo. Esse risco residual é, contudo, de importância mínima.

Verificou-se actualmente que por administração oral, administração parentérica ou administração por meio de implante, de compostos da fórmula I numa quantidade eficaz contra pulgas, é possível que a infestação por pulgas de animais domésticos, tais como cães e gatos, seja drasticamente reduzida ou completamente evitada. 0 que é surpreendente em relação ao presente invento, contudo, é o facto de se conseguir uma actividade plena mesmo quando um ingrediente activo é administrado ao animal hospedeiro em concentrações relativamente baixas e atinge o seu alvo da pulga adulta apenas pela rota indirecta via o tracto gastrointestinal e assim via o sangue sugado pela pulga. Como a administração sistémica do ingrediente activo leva à mortalidade completa das pulgas adultas, é actualmente possível erradicar as pulgas. Uma combinação desta administração sistémica do ingrediente activo com medidas concomitantes, por exemplo desinfecção da área de habitação do animal hospedeiro, torna possível eliminar o problema das pulgas ainda mais rapidamente, mas mesmo sem essas ..medidas concomitantes a. .população das -pulgas . é......reduzida- completa- mente ou até um mínimo aceitável no espaço de algumas semanas ou no máximo alguns meses. 14

Ί

Os compostos da fórmula I apresentam actividade contra os estádios juvenis das pulgas na medida em que as larvas que saem dos ovos das pulgas dependem substancialmente dos excrementos das pulgas adultas, visto viverem desse excremento. Na verdade, os excrementos das pulgas compreendem grandes quantidades de sangue não digerido do animal hospedeiro que servem de fonte de proteínas para as pulgas em desenvolvimento. Contudo, como os compostos da fórmula I matam as pulgas adultas muito rapidamente, os excrementos necessários não se encontram disponíveis e os estádios juvenis são desprovidos da sua base nutriente e assim morrem antes de atingirem o estádio adulto. Este é também um factor contributivo decisivo na interrupção do complexo ciclo de vida das pulgas e evita que o animal hospedeiro seja constantemente reinfectado na sua área de habitação preferida pelos ovos, e pelas larvas que deles saem, que se encontram espalhados por todo o lado. O presente invento tem assim dois objectivos, por um lado o método atrás descrito de evitar a reinfestação de animais domésticos por pulgas, e simultaneamente, evidentemente, a inibição da reprodução das pulgas.

É essencial para o invento que os compostos da fórmula I sejam administrados de modo tal que sejam ingeridos em quantidades suficientes pela pulga adulta, que suga, juntamente com o sangue do animal hospedeiro matando a pulga adulta rapidamente antes que possa proporcionar suficiente sangue não contaminado às larvas das pulgas por intermédio dos excrementos. Isto é conseguido com os compostos do invento usando várias formas de administração,-por exemplo por administração por via oral do ingrediente activo formulado. "Formulado" neste caso significa, por exemplo, sob a forma de um pó, um comprimido, grânulos, uma cápsula, uma emulsão ou uma espuma, numa forma microencapsulada, etc.; o animal não precisa, necessariamente, de receber a composição directamente, sendo vantajosamente misturada com o alimento, visto essa forma de administração apresentar menos problemas tanto para o animal hospedeiro como para a pessoa que administra a composição. Para além dos ingredientes nas formulações habituais, qualquer composição que seja administrada por via oral pode evidentemente compreender outros adjuvantes que encorajem o animal hospedeiro’ a ingerir a composição voluntariamente, por exemplo aromas e sabores apropriados. A administração oral, sendo de fácil execução, é preferida de acordo com o invento. Uma outra forma de administração é a administração parentérica, por exemplo por injecção subcutânea ou por injecção intravenosa, ou com uma composição de longo prazo (forma "depot") sob a forma de um implante. A administração oral inclui, por exemplo, a administração de alimento para cão e gato já misturado com o ingrediente activo, por exemplo sob a forma de biscoitos ou de petiscos #, comprimidos para mastigar, cápsulas ou comprimidos solúveis na água, sob uma forma solúvel na água que possa ser adicionada ao alimento sob a forma de gotas ou sob outras formas que possam ser misturadas com o alimento do animal. Os implantes também incluem quaisquer meios que possam ser introduzidos no organismo do animal a fim de libertar o ingrediente activo.

Formas percutâneas de administração incluem, por exemplo, formas subcutâneas, dérmicas, intramusculares e mesmo administração intravenosa de formas injectáveis. Para além das habituais seringas com agulhas, podem ser convenientes dispositivos, de.....seringas., de ...pressão elevada. sem. agulhas, assim como formulações para derramar ou para aplicar num determinado local. 16 16

por selecção de uma formulação apropriada, é possível promover a capacidade do ingrediente activo penetrar através do tecido vivo do animal, e/ou manter a sua disponibilidade. Isto é importante quando, por exemplo, é usado um ingrediente activo muito pouco solúvel, cuja baixa solubilidade requere meios para aumentar a solubilidade, visto o fluido do organismo animal ser capaz de dissolver apenas pequenas quantidades de ingrediente activo de cada vez. O ingrediente activo pode também estar presente numa formulação de matriz que evite fisicamente que o ingrediente activo se decomponha e que mantenha a disponibilidade constante do ingrediente activo. A formulação de matriz é injectada no corpo e ali permanece sob uma forma depot a partir do qual o ingrediente activo é libertado continuamente. Essas formulações de matriz são conhecidas pelos especialistas nesta técnica. Elas são geralmente substancias semi-sólidas, geralmente de aspecto ceroso, por exemplo ceras vegetais e polietileno glicois-tendo um peso molecular elevado.

Um grau de disponibilidade elevado do ingrediente activo é também obtido pela introdução de um implante do ingrediente activo no animal. Esses implantes são amplamente usados em medicina veterinária e consistem frequentemente em borracha contendo silicone. O ingrediente activo é disperso na borracha sólida ou encontra-se localizado no interior de um corpo de borracha oco. Deve ser tomada a precaução do ingrediente activo seleccionado ser solúvel no implante de borracha, visto ser dissolvido em primeiro lugar na borrachae em seguida ser feito passar continuamente para fora do material de borracha e para os fluidos orgânicos do animal a ser tratado. 17

A taxa de libertação do ingrediente activo a partir do implante, e assim o tempo durante o qual o implante apresenta actividade, é geralmente determinada pela exactidão da calibra-ção do implante (quantidade de ingrediente activo no implante), o meio ambiente do implante e a formulação polimérica a partir do qual o implante foi produzido. - “X a A administração do ingrediente activo por meio de um implante constitui um outro componente preferido do presente invento. Essa administração é extremamente económica e eficaz, visto que um implante correctamente dimensionado assegura que a concentração do ingrediente activo no tecido do animai hospedeiro irá ser constante. É possível hoje em dia que os implantes sejam produzidos e implantados de um modo simples sendo capazes de fornecer o ingrediente activo durante um período de vários meses. Uma vez feito o implante, o animal não é mais incomodado, não havendo necessidade pósteriormente de preocupação em relação à dose. A administração de aditivos medicinais veterinários ao alimento do animal é bem conhecida no campo da saúde animal. É usual preparar primeiro uma chamada pré-mistura em que o ingrediente activo é disperso numa forma líquida ou finamente dividida r~- em veículos sólidos. Essa pré-mistura pode compreender normalmen te cerca de 1 a 800 g de composto por kg de pré-mistura, dependendo da concentração final desejada no alimento. É também sabido que ingredientes activos podem ser hidrolisados ou enfraquecidos pelos constituintes do alimento.

Esses ingredientes activos.....são formulados de rotina-numa matriz protectora, por exemplo em gelatina, antes de serem adicionados à pré-mistura. 13 O presente invento relaciona-se assim com o objectivo de eliminar as pulgas adultas nos animais domésticos, assim como com a prevenção de posterior desenvolvimento das larvas das pulgas ao privã-las de alimento, o que é equivalente a prevenção sistémica da reinfecção dos animais domésticos, especialmente de animais domésticos por pulgas. Isto é conseguido pela administração ao referido animal hospedeiro, parentericamente ou por meio de um implante de pelo menos um composto da fórmula I numa quantidade eficaz contra pulgas.

Assim o presente invento relaciona-se também com o objectivo de prevenir a reprodução de pulgas, o que consiste em disponibilizar às pulgas como alimento, por meio da administração sistémica do ingrediente activo ao animal hospedeiro, sangue contaminado que compreende pelo menos um composto da fórmula I numa quantidade eficaz contra as pulgas. Isto é mais facilmente conseguido pela administração ao animal hospedeiro, sob a forma de um aditivo alimentar, de um composto da fórmula I numa quantidade eficaz contra pulgas, e desse modo permitindo que o composto atinja as pulgas vivendo no animal hospedeiro. c

Os compostos da fórmula I são vantajosamente administrados numa dose variando entre 0,01 e 800, de preferência entre 0,1 e 200, especialmente entre 0,5 e 30 mg/kg do peso corporal do animal hospedeiro, sendo preferida a administração oral.

Uma boa dose que pode ser administrada ao animal hospedeiro regularmente varia entre 0,5 e 100 mg/kg do peso corporal. A administração é vantajosamente efectuada diariamente ou semanalmente. ................ mesma A dose total pode variar para o mesmo ingrediente activo de uma espécie animal para outra assim como na 19 espécie de animal, visto isso depender inter alia do peso e da constituição do animal.

Quando usado de acordo com o invento, o ingrediente activo é normalmente administrado sob uma forma pura, mas de preferência sob a forma de uma composição que compreende adicionados ao ingrediente activo constituintes que auxiliam a administração, sendo os constituintes apropriados aqueles que são tolerados pelo animal hospedeiro. É evidentemente possível, para além de controlar as pulgas adultas de acordo com o invento, usar adicionalmente métodos convencionais que controlem os estádios juvenis das pulgas, embora este último passo não seja absolutamente essencial.

Essas composições a ser administradas de acordo com o invento compreendem geralmente de 0,1 a 99% em peso, especialmente de 0,1 a 95% em peso, de um composto da fórmula I e de 99,9 a 1% em peso, especialmente de 99,9 a 5% em peso, de um adjuvante não tóxico, sólido ou líquido, incluindo de 0 a 25% em peso, especialmente de 0,1 a 25% em peso, de um surfactante não tóxico.

Embora os produtos comerciais sejam de preferência formulados como concentrados, o utilizador final irá normalmente utilizar formulações diluídas.

As composições podem também conter outros agentes auxiliares tais como estabilizadores, agentes anti formação de espuma, reguladores da viscosidade, agentes de ligação, agentes de viscosidade assim como fertilizantes ou outros ingredientes activos para a obtenção de efeitos especiais.

Os materiais conhecidos na clínica médica veterinária para administração oral e parentérica e para implantes podem ser usados como excipientes para as formulações. São dados alguns exemplos mais abaixo.

Excipientes apropriados são especialmente agentes de enchimento, tais como açucares, por exemplo lactose, sacarose, manitol ou sorbitol, preparações de celulose e/ou fosfatos de cálcio, por exemplo fosfato tricálcico ou fosfato de cálcio e hidrogénio, e agentes de ligação, tais como pastas de amido usando, por exemplo, amido de milho, trigo, arroz ou batata, gelatina, tragacanto, metilcelulose e/ou, se desejado, agentes de desintegração, tais como as amidas atrás referidas, e também amido de carboximetilo, polivinilpirrolidona de ligação cruzada, agar, ácido algínico ou um seu sal, tal como alginato de sódio. Adjuvantes são especialmente condicionadores do fluxo e lubrificantes, por exemplo ácido silicico, talco, ácido esteárico ou seus sais, tais como estearato de magnésio ou cálcio, e/ou polietileno-glicol. Núcleos de grageias podem ser proporcionados com revestimentos entéricos, facultativos, apropriados, sendo utilizados inter alia soluções concentradas de açúcar que podem compreender goma arábica, talco, polivinilpirrolidona, polietileno-glicol e/ou dióxido de titânio, ou soluções para revestimento em solventes orgânicos apropriados ou misturas de solventes, ou, para a preparação de revestimentos entéricos, soluções de preparações de celulose apropriadas, tais como ftalato de acetilcelu-lose ou ftalato de hidroxipropilmetilcelulose. Corantes, aromati-zantes ou pigmentos podem ser adicionados aos revestimentos de comprimidos ou grageias, por exemplo para fins de identificação ou para indicar doses diferentes do ingrediente activo. ..........Outras composições administráveis oralmente são cápsulas cheias a seco compreendendo gelatina, e também cápsulas moles seladas compreendendo gelatina e um agente de plasticidade, tal como çlicerol ou sorbitol. As cápsulas cheias a seco podem compreender o ingrediente activo sob a forma de grânulos, por exemplo em mistura com agentes de enchimento, tais como lactose, agentes de ligação, tais como amidos, e/ou agentes de deslizamento, tais como talco ou estearato de magnésio, e, se desejado, estabilizadores. Nas cápsulas moles, o ingrediente activo é de preferência dissolvido ou suspenso em líquidos apropriados, tais como óleos gordos, óleo de parafina ou polietileno glicois líquidos, aos quais podem também ter sido adicionados estabilizadores. É dada preferência inter alia a cápsulas que possam ser facilmente mordidas ou engolidas sem serem mastigadas.

Apropriadas para administração parentérica são especialmente soluções aquosas de um ingrediente activo sob. uma forma solúvel na água, por exemplo sob a forma de um sal solúvel na água, e também suspensões do ingrediente activo, tais como correspondentes suspensões oleosas para injecção, sendo usados solventes lipofílicos ou veículos apropriados, tais como óleos gordos, por exemplo óleo de sésamo, ou ésteres de ácidos gordos sintéticos, por exemplo oleato de etilo, ou triglicerídeos, ou suspensões aquosas para injecção que compreendem substâncias que aumentem a viscosidade, por exemplo carboximetilcelulose de sódio, sorbitol e/ou dextrano, e, facultativamente, estabilizadores .

As composições do presente invento podem ser preparadas de um modo conhecido per se, por exemplo por meio de processos convencionais de mistura, granulação, doçaria, dissolução ou liofilização. Por exemplo, composições farmacêuticas para administração oral podem ser obtidas combinando o ingrediente activo com veículos sólidos, -facultativamente granulando uma mistura resultante, e processando a mistura ou grânulos, se desejado ou necessário.após a adição de excipientes apropriados, a fim de formar núcleos de comprimidos ou grageias.

Os Exemplos que se seguem ilustram descrito, mas não limitam, de qualquer modo, temperaturas são indicadas em graus Celsius. o invento atrás seu âmbito. As

Quadro: Exemplos de compostos da fórmula I que podem ser usados de acordo com o invento

R

Comp. No. Hal R1 R2 R3 ponto de fusão em 0 C 1. 1 6-Cl CH3 CH3 H 87-90 1.2 6-C1 C2K5 ch3 H óleo amarelo 1.3 6-Cl CH3 C2H5 H 112-114 1.4 6-Cl CK3 C3H7-i H 133-135 1.5 6-Cl CK3 C4~H9_n H 1.6 6-Cl CH3 H 1.7 6-Cl CH3 C4-H9"S H 1. S 6-Cl C5-H9-n H 1.9 6-Cl CH3 C6 H13 Π H 1.10 6-F CH3 CH3 H 100-100,5 1.11 5-Br ch3 ch3 H 116-117 1.12 2-Cl ch3 CH3 H 106-113 1.13 6-Cl C3H7~íso ch3 H 1.14 6-Cl ......C4_H9_n ch3 H 1.15 6-Cl C4-Hg-terc ch3 H 1.16 6-Cl C4_H9~sec c„3 H 1.17 6-Cl C6-H13~n CH3 H

Comp. No. Hal Ri R2 R3 ponto de fu são em °C 1. IS 6-C1 ciclopropilo CH3 H 104-105 1.19 6-C1 ciclobutilo CH3 H 1.20 6-Cl ciclopentilo ch3 H 1.21 6-Cl ciclo-hexilo CH3 H 1.22 6-Cl ciclo-heptilo CK3 H 1.23 6-Cl H CH3 H 158-161 1.24 6-Cl C2H5 H H 159-161 1.25 6-Cl CH3 H H 202 decomp. 1.26 5-C1 CH3 CH3 H 1.27 4 -Cl CH3 C„3 H 1.28 6-Cl ciclopropilo C2H5 H 144-146 1.29 6-F C2H5 CH3 H óleo 1.30 6-Br C.H. 2 3 ch3 H 79-80 1.31 6-Cl H CH3 CH3 97-98 1.32 6-Br CH3 CH3 H 130-131 1.33 6-Cl c„3 CH3 CH3 110-112 1. 34 6-Cl H C_H_ 2 D ch3 87-88 1,35 6-Cl C^B^-iso H H resina 1.36 6-Cl H H H 188-190 1.37 6-Cl C3H7-n H H 135-186 1.33 6-Cl C3H7-n H CH3 102-103 1.39 6-Cl C3H7-iso H ch3 119-120 1.40 6-Cl ciclopropilo H ciclo- 113-115 propilo 25 25

Nos Exemplos de Formulação que se seguem, a expressão ingrediente activo significa 1-[N-etil-N-(6'-cloro-3'-piridilme-il)amino]-l-metilamino-2-nitroetileno

Exemplo 1: Comprimidos compreendendo 25 mg de ingrediente activo podem ser preparados como se segue:

Constituintes (para 1 000 comprimidos) ingrediente activo 25,0 g lactose 100,7 g amido de trigo 7,5 g polietileno-glicol 6000 5,0 g talco 5,0 g estearato de magnésio 1,8 g água desmineralizada q.b.

Preparação: Todos os ingredientes sólidos são em primeiro lugar forçados através de um crivo com um tamanho de malha de 0,6 mm. Então o ingrediente activo, a lactose, o talco e metade do amido são misturados entre si. A outra metade do amido é suspensa em 40 ml de água e a suspensão é adicionada a uma solução em ebulição de polietileno-glicol em 100 ml de água. A pasta de amido resultante é adicionada ao lote principal e a mistura é granulada, se necessário com a adição de água. Os grânulos são secos durante a noite a 35°, forçados através de um crivo tendo um tamanho de malha de 1,2 mm, misturados com o estearato de magnésio e prensados para formar comprimidos tendo um diâmetro de cerca de 6 mm que são côncavos em ambos os lados.

Exemplo 2: Comprimidos compreendendo 0,02 g de ingrediente activo são preparados como se segue: /· 26

Composição (para 10 000 comprimidos) ingrediente activo 200,00 g lactose 290,80 g amido de batata 274,70 g ácido esteárico 10,00 g talco 200,00 g estearato de magnésio 2,50 g sílica coloidal 32,00 g etanol q.b.

Uma mistura do ingrediente activo, a lactose e 194,70 g de amido de batata é humedecida com uma solução etanólica do ácido esteárico e é granulada através de um crivo. Após secagem, o amido de batata restante, o talco, o estearato de magnésio e a sílica coloidal são misturados e a mistura é prensada para formar comprimidos pesando cada um deles 0,1 g, que podem, se desejado, ser proporcionados com ranhuras divisórias para melhor adaptação da dose.

Exemplo 3: Cápsulas compreendendo 0,02o g de ingrediente activo podem ser preparadas como se segue:

Comoosicao (para 1.000 cápsulas) ingrediente activo lactose

25.00 g 249,80 g 2,00 g 10.00 g 15.00 g q . b. gelatina amido de milho talco agua 27

0 ingrediente activo é misturado com a lactose, a mistura é humidificada uniformemente com uma solução aquosa da gelatina e granulada através de um crivo com um tamanho de malha de 1,2-1,5 mm. Os grânulos são misturados com o amido de milho seco e o talco e são introduzidos em porções de 300 mg em cápsulas de gelatina dura (tamanho 1).

Exemplo 4: Pré-mistura (aditivo alimentar) 0,25 parte em peso de ingrediente activo e 4,75 partes em peso de fosfato de cálcio secundário, alumina, Aerosil, carbonato ou giz são misturados até se obter homogeneidade com 95 partes em peso de um alimento animal.

Exemplo 5: 1 (aditivo alimentar) 0,40 parte em peso de ingrediente activo e 5,00 partes em peso de Aerosil/giz são misturados até homogeneidade com 94,5 partes em peso de um alimento seco comercial.

Exemplo 6: Concentrado emulsificável 20 partes em peso de ingrediente activo são misturadas com 20 partes em peso do emulsificador, por exemplo uma mistura de éter alquilarilpoliglicólico com alquilarilpolissulfonatos, e com 60 partes em peso de um solvente, até a solução ficar completamente homogeneizada.

Emulsões da concentração desejada são obtidas por diluição com água.

Exemplo 7: Soluções (por exemplo para utilização como aditivo para a bebida^ 15 por cento em peso de ingrediente activo em 2,2-dimetil-4-hi-droximetil-1,3-dioxolano, 10 por cento em peso de ingrediente activo em éter monoetílico de dietileno-glicol, 10 por cento em peso em polietileno-glicol 300, e 5 por cento em peso em glicerol.

Exemplo 3: pó solúvel 25 partes em peso de ingrediente activo 1 parte em peso de lauril-sulfato de sódio, 3 partes em peso de gel de sílica coloidal, e 71 partes em peso de ureia.

Os ingredientes são misturados entre si e moídos , uns com os outros até se obter homogeneidade.

Outros compostos biologicamente activos ou adjuvantes que são neutrais em relação aos ingredientes activos e que não têm efeitos adversos sobre o animal hospedeiro a ser tratado, assim como sais minerais ou vitaminas, podem ser adicionados às composições descritas.

Exemplos Biológicos

Exemplo 9: Teste Comparativo da accão contra Ctenocephalides f_elis fpulaa do gato') - .....-......- .....- - ......................-.........

De acordo com o protocolo que se segue, ambos os 29

ingredientes activos de acordo com o invento, 1-[N-etil-N-(6'-clo-ro-3'-piridilmetil)amino]-l-metilamino-2-nitroetileno tendo a estrutura química:

Composto (A) do invento e o composto estruturalmente mais semelhante mencionado em EP-0 302 833, da fórmula:

CH

Composto (B) da técnica anterior

Ν' NKCK.

NO $ são testados com fins comparativos contra o grupo de pulgas de controlo não tratado.

Protocolo do teste:

Nus? 20 pulgas adultas da espécie Ctenocephalides felis são introduzidas numa gaiola redonda 'de" fundo plano fechada em ambas as extremidades com gaze. O recipiente contem sangue compreendendo 1,0 ppm de ingrediente activo e é aquecido até uma temperatura constante de 37°C. As pulgas absorvem o sangue através da 30

membrana. A avaliação é efectuada 24 e 43 horas após o início do teste. A redução percentual na população (% da actividade) é determinada a partir de uma comparação do número de pulgas mortas que receberam sangue tratado com o número das que receberam sangue não tratado (grupo de controlo). 24 horas após tratamento o sangue é substituído com sangue fresco que fora tratado de um ^ modo semelhante e o teste é continuado com as pulgas sobreviven tes. O sangue não tratado para o grupo de controlo é também substituído após 24 horas. £~\ 'í. Resultados: Os três grupos de pulgas [Grupo de controlo/sangue não tratado); (Grupo A/sangue tratado com composto A do invento) e (Grupo B/sangue tratado com composto B da técnica anterior)] começam a absorver sangue logo que são colocadas no aparelho do teste. 0 comportamento do grupo de controlo e do Grupo B (técnica anterior) permanece virtualmente inalterado ao longo da duração do teste. Em contraste, só meia hora após o início do teste aparecem os primeiros sinais tóxicos no Grupo A (tratamento de acordo com o invento). Após 24 horas são observados os resultados individuais que se seguem usando 2 x 20 pulgas em cada caso (em % da mortalidade): r>s '. c Composto ppm a.i. Teste 1 Teste 2 Teste 3 Teste 4 B 1,0 0% 5% 0% 0% A 1,0 100% 95% 95% 100% Controlo 0,0 0% 0% 0% 0%

Exemplo 10: contra

Teste de comparação in vivo da accão Ctenocephalides felis foulga do gato)

Neste teste comparativo, tal como no Exemplo 9, o composto A do invento é de novo testado em gatos e comparado com o composto B estruturalmente mais semelhante da técnica anterior.

Quando outros compostos do Quadro são testados com os compostos da fórmula I dados a título de exemplo, são obtidos resultados inteiramente comparáveis.

Protocolo do teste: 6 gatos domésticos fêmeas de 1-2 anos e tendo um peso corporal variando entre 3,0 e 4,0 kg são divididos em três grupos de dois animais. Um grupo já está infestado com pulgas, mas permanece não tratado e serve de grupo de controlo. Um dos outros grupos recebe composto A do teste e o outro recebe composto B do teste, em cada caso numa dose de 10 mg/kg do peso corporal, por meio de uma cápsula de gelatina introduzida directamente na parte posterior da garganta. Cada um dos compostos do teste tinha sido misturado antecipadamente com lactose 1:1. Imediatamente após a administração dos compostos do teste os gatos são infestados com 20 pulgas cada (16 pulgas fêmeas e 4 pulgas machos) na região da linha de junção entre os ossos dos ombros. Posterior infestação com mais 20 pulgas é efectuada no caso do composto A nos dias +2, +4 e +6. No caso dos gatos tratados com composto B e no caso do grupo de comparação, posterior infestação com pulgas é desnecessária, visto que todas as pulgas da infestação inicial sobreviveram .

Os ovos das pulgas são recolhidos diariamente e contados. O número de pulgas mortas é também determinado diariamente. 32

Os resultados para os 2 grupos tratados são comparados um com o outro e com os do grupo de controlo.

Resultados: O número de pulgas mortas encontrado e a produção de ovos são indicados nos Quadros 1 e 2 que se seguem:

Quadro 1: Número de pulgas que foram mortas

Composto Gato pulgas mortas no dia... no. 0 + 1 +2 + 3 +4 + 5 + 6 +7 +8 +9 325 121 1 01 11 51 0 21 0 0 0 A 343 91 1 01 8 21 0 21 0 0 0 351 01 1 0 0 0 0 0 0 0 0 B 266 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 339 01 0 0 0 0 0 0 0 0 0 Controlo 599 01 0 0 0 0 0 0 0 0 0 /· > u 1

Infestação com 20 pulgas

No caso do composto A, apenas 6 horas após a infestação com as primeiras ..-20 pulgas houve 60% de mortalidade. Mesmo no segundo dia após infestação recente com mais 20 pulgas, foram mortas mais 55% das pulgas. Só no dia 6 a actividade do composto A caiu para aproximadamente 10%. Em contraste, não se verificou qualquer diferença significativa entre o grupo de controlo e o grupo de gatos tratado com composto B. O composto B revelou ser 33

ineficaz e nao utilizável para administração oral contra pulgas nas concentrações mais baixas do teste.

Quadro 2: produção de ovos

Composto Gato pulgas mortas no dia... no. +2 +3 +4 + 5 + 6 +7 -f 8 +9 A 325 01 0 01 0 371 233 250 370 343 01 0 01 60 01 18 6 240 283 351 240 306 403 423 350 333 343 290 B 266 106 266 386 313 286 290 322 303 339 60 133 186 300 310 313 290 233 C 599 96 110 156 146 166 116 200 170

1

Infestação com 20 pulgas

No grupo tratado com composto A, não foram encontrados ovos de pulga após a primeira e segunda infestações com pulgas. No grupo de gatos tratados com composto B e no grupo de controlo, as pulgas fêmeas produzem o número usual de ovos; não são encontradas diferenças significativas. O teste de comparação revela que o composto A apresenta uma boa actividade sistémica contra pulgas adultas durante um período de cerca de 3-4 dias. O composto B, por outro lado, pode 34 ser classificado como completamente ineficaz na dose do teste. Não se poderia predizer nem esperar que a simples introdução de halogénio no grupo piridilo fosse proporcionar um aumento da actividade tão significativo no que se refere à acção sistémica contra pulgas.

Os compostos cujos dados físicos são indicados no Quadro de compostos que podem ser usados de acordo com o invento apresentam actividade contra pulgas que é comparável com a do composto A do invento. Especialmente notável é a marcada actividade dos compostos 1.1 a 1.4, 1.10 a 1.12, 1.13, 1.28. 1.29 e 1.36 a 1.40.

Lisboa, 21 de Maio de 1993

J. PEREIRA DA CRUZ Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VtCTOR CORDON. 10 A 3.· 1200 LISBOA

I

Claims (6)

1. REIVINDICAÇÕES 1â. - Composto da fórmula (I):-

   em que Hal é halogénio, tal como fluoro, cloro, bromo ou iodo; R1 é hidrogénio, C^Cg alquilo ou C3-C? cicloalquilo; R2 é hidrogénio, C1-Cg alquilo ou C3~C7 cicloalquilo, e R3 é hidrogénio ou C^Cg alquilo; caracterizado por se destinar a utilização num método para o controlo sistémico de pulgas num animal doméstico, que compreende a administração do referido composto aos referidos animais domésticos, por via sistémica, numa quantidade eficaz contra pulgas. 2 2a. - Composto de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por Hal se encontrar na posição 6 e ser flúor, cloro ou bromo.
2. 34. - Composto de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por R.^ ser hidrogénio, Ci-C3 alquilo ou cicloalquilo. 4*. - Composto de fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por R2 ser C^-C^ alquilo ou ciclopropilo. 5*. - Composto de fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações la 4, caracterizado por R3 ser hidrogénio. 6a. - Composto de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por ser o l-[N-etil-N-(6/-cloro-3/-piridilmetil)amino]--l-metilamino-2-nitroetileno.
3. 74. - Composto de fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações la 6, caracterizado por se destinar a utilização num método para o controlo sistémico de pulgas num cão ou num gato.
4. 84. - Composto de fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações la 7, caracterizado por se destinar a utilização num método que compreende, como uma medida concomitante, o controlo dos estádios juvenis de pulgas usando composições convencionais anti-pulgas larvicidas ou ovicidas. 9a. - Composto de fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações la 8, caracterizado por se destinar a W 3

   utilização num método que compreende a administração, oralmente, em doses individuais regulares, de uma composição compreendendo o ingrediente activo. 10a. - Composto de fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações la 9, caracterizado por se destinar a utilização num método que compreende a administração do ingrediente activo ao animal hospedeiro em doses regulares de desde aproximadamente 0,01 mg/kg do peso corporal até aproximadamente 800 mg/kg do peso corporal. ‘í 11a. - Composto de fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado por se destinar a utilização num método que compreende a administração do ingrediente activo ao animal hospedeiro em doses de desde aproximadamente 0,1 mg/kg do peso corporal até aproximadamente 200 mg/kg do peso corporal. 12a. - Composto de fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado por se destinar a utilização num método que compreende a administração do ingrediente activo, regularmente,, ao animal hospedeiro numa dose de desde aproximadamente 0,5 mg/kg do peso corporal até aproximada-\ mente 100 mg/kg do peso corporal. 13a. - Composto de fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado por se destinar a utilização num método que compreende a administração do ingrediente activo ao animal hospedeiro numa dose de desde 0,5 mg/kg do peso corporal até aproximadamente 30 mg/kg do peso corporal. 14a. - Composto da fórmula (I): em que Hal é halogénio, tal como fluoro, cloro, bromo ou iodo; R1 é hidrogénio, C^Cg alquilo ou C3-C? cicloalquilo; R2 é hidrogénio, C^Cg alquilo ou C3-C? cicloalquilo, e R3 é hidrogénio ou C-^-Cg alquilo;

   caracterizado por se destinar a utilização num método para prevenir a reprodução das pulgas em animais domésticos, que compreende a introdução do referido composto, no sangue do referido animal doméstico, numa quantidade eficaz para prevenir a reprodução das pulgas. 15a. - Composto de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 14, caracterizado por Hal se encontrar na posição 6 e ser flúor, cloro ou bromo. 16a. - Composto de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 14 ou 15, caracterizado por R1 ser hidrogénio, C^-C alquilo ou C3-Cg cicloalquilo. 5 5 'Λ 17a. - Composto de fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 16, caracterizado por R2 ser c1-c3 alquilo ou ciclopropilo. 18-. - Composto de fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 17, caracterizado por ser hidrogénio. 19a. - Composto de acordo com a reivindicação 18, caracterizado por ser o l-[N-etil-N-(6'-cloro-3'-piridilmetil)-amino]-l-metilamino-2-nitroetileno. 20a. - Composto de fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 19, caracterizado por se destinar a utilização num- método que compreende a administração de uma quantidade eficaz do ingrediente activo ao animal hospedeiro com o seu alimento e permitir que o ingrediente seja absorvido pelas pulgas do animal hospedeiro com o sangue que sugam. 21a. - Composição sistemicamente activa destinada a utilização num método para prevenir a infestação de um animais doméstico por pulgas, caracterizada por compreende, em alimento, numa quantidade eficaz para prevenir a infestação por pulgas, um composto da fórmula I:

   6 em que Hal é halogénio, tal como fluoro, cloro, bromo ou iodo; R1 é hidrogénio, C^-Cg alquilo ou C3-C7 cicloalquilo; R2 é hidrogénio, C-^-Cg alquilo ou C3-C7 cicloalquilo, e R3 é hidrogénio ou C1~C6 alquilo. /r.“\
5. 224. - Composição de acordo com a reivindicação 21, caracterizada por compreender, como ingrediente activo, um composto de fórmula (I), em que Hal se situa na posição 6 e é flúor, cloro ou bromo.
6. 234. - Composição de acordo com a reivindicação 21 ou 22, caracterizada por compreender, como ingrediente activo, um composto de fórmula (I), em que R^ é hidrogénio, C -C alquilo ou C3~Cg cicloalquilo. 24a. - Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 21 a 23, caracterizada por compreender, como ingrediente activo, um composto de fórmula (I), em que R2 é C1-C3 alquilo ou ciclopropilo. 25a. - Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 21 a 24, caracterizada por compreender, como ingrediente activo, um composto de fórmula (I), em que R3 é hidrogénio. . 26a. - Composição de acordo com a reivindicação 25, caracterizada por compreender, como ingrediente activo, o

   1-[N-etil-N-(6'-cloro-3'-piridilmetil)amino]-l-metilamino-2-nitr-oetileno. 27 a. - Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 21 a 26, caracterizada por o alimento ser alimento para cães ou para gatos. 28a. - Aditivo alimentar destinado a utilização num método para o controlo sistémico das pulgas em animais domésticos, caracterizado por compreender, como ingrediente activo, numa quantidade eficaz contra pulgas, um composto da fórmula (I):

   em que Hal é halogénio, tal como fluoro, cloro, bromo ou iodo; é hidrogénio, c1~c& alquilo ou c3"c7 cicloalquilo; R2 é hidrogénio, C1~C6 alquilo ou c3”c7 cicloalquilo, e R3 é hidrogénio ou C^Cg alquilo. 29a. - Utilização de um composto da fórmula (I): 8 8

   em que Hal é halogénio, tal como fluoro, cloro, bromo ou iodo; H1 é hidrogénio, C^-Cg alquilo ou C^-Cη cicloalquilo; R2 é hidrogénio, C-^-Cg alquilo ou C3-C7 cicloalquilo, e é hidrogénio ou C^-Cg alquilo, caracterizada por o referido composto ser empregue na preparação de uma composição medicinal veterinária para administração sistémica a ura animal doméstico para o controlo de pulgas que são parasitas do referido animal doméstico. 30a. - Utilização de acordo com a reivindicação 29, caracterizada por a administração sistémica ser administração oral ou parentérica ou administração sob a forma de um implante. 31a. - Forma de dosagem, caracterizada por conter, como ingrediente activo, um composto da fórmula (I): 1 9 R

   t N Hal N H X ; nr2r3 (I) NO 2 em que Hal é halogénio, tal como fluoro, cloro, bromo ou iodo; é hidrogénio, C^-Cg alquilo ou C3~Cy cicloalquilo; R2 é hidrogénio, C^-Cg alquilo ou cicloalquilo, e R3 é hidrogénio ou C^-Cg alquilo, numa forma formulada tal como um pó, um comprimido, um grânulo, uma cápsula, uma emulsão, uma espuma, uma forma microencapsulada ou um biscoito, para administração oral contra pulgas num animal doméstico, em que o ingrediente activo se encontra presente em doses individuais prontas para serem utilizadas de 0,01 mg/kg do peso corporal a aproximadamente 800 mg/kg do peso corporal. Lisboa, 21 de Maio de 1993

   JORGE CRUZ Agente Oficial da Propriedade Industria! RUA VICTOR CORDON, 10 - A 3' 1200 USBOA