FI107314B - 1-[N-(halo-3-pyridyylimetyyli)]-N-metyyliamino-1-alkyyliamino-2- nitroetyleenijohdannaiset kirppujen torjumiseksi kotieläimissä - Google Patents
1-[N-(halo-3-pyridyylimetyyli)]-N-metyyliamino-1-alkyyliamino-2- nitroetyleenijohdannaiset kirppujen torjumiseksi kotieläimissä Download PDFInfo
- Publication number
- FI107314B FI107314B FI940324A FI940324A FI107314B FI 107314 B FI107314 B FI 107314B FI 940324 A FI940324 A FI 940324A FI 940324 A FI940324 A FI 940324A FI 107314 B FI107314 B FI 107314B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- alkyl
- fleas
- active ingredient
- formula
- cycloalkyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
- A01N43/34—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- A01N43/40—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom six-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Dentistry (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Environmental Sciences (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Pest Control & Pesticides (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Agronomy & Crop Science (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Fodder In General (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Description
107314 1- [N- ( halo-3-pyridyylimetyyli ) ] -N-metyyliamino-l-alkyy-liamino-2-nitroetyleenijohdannaiset kirppujen torjumiseksi kotieläimissä 5 Keksintö koskee jäljempänä esitetyn kaavan I mukaisia 1-[N-(halo-3-pyridyylimetyyli)]-N-metyyliamino-l-alkyyli-amino-2-nitroetyleenijohdannaisia käytettäväksi kirppujen torjumiseksi kotieläimissä, erityisesti koirissa ja kissoissa, systeemisen annostuksen ollessa edullinen. Kek-10 sintö koskee myös menetelmää kirpputartunnan ehkäisemiseksi koirilla ja kissoilla, jolle menetelmälle on tunnusomaista, että mainitulle kotieläimelle, esim. koiralle tai kissalle, annostetaan systeemisesti kirppuja vastaan tehokas määrä mainittua yhdistettä isäntäeläimen ruuansu-15 latuksen tai veren kautta.
Alussa mainituilla 1-[N-(halo-3-pyridyylimetyyli)]-N-me-tyyliamino-1-alkyyliamino-2-nitroetyleenij ohdannaisilla on seuraava kemiallinen rakennekaava I
20
R
NR2R3
Hai--- γ (I)
NO
25 2 I · ·*·.: jossa Hai tarkoittaa halogeenia, kuten fluoria, klooria, » · ·*·*: bromia tai jodia, tarkoittaa vetyä, C1-C6-alkyyliä tai • · .···. C3-C7-sykloalkyyliä, R2 tarkoittaa vetyä, C1-C6-alkyyliä • « · 30 tai C3-C7-sykloalkyyliä ja R3 tarkoittaa vetyä tai C1-C6- * *1!^ alkyyliä.
• · ·
Kaavan I puitteissa, voimakkaan kirppuja estävän vaiku-
Ml ···· tuksensa takia edullisia ovat seuraavat alaryhmät: • · « : 35 ·;·· Ryhmä a: Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa Hai on ase- massa 6. Erityisen edullisia ovat tällöin ne yhdisteet, 107314 2 joissa Hai tarkoittaa fluoria, klooria tai bromia, erityisesti klooriyhdisteet.
Ryhmä b: Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R3 tarkoittaa 5 vetyä, C1-C3-alkyyliä tai C3-C6-sykloalkyyliä, mieluimmin vetyä, metyyliä tai etyyliä tai syklopropyyliä, erityisesti etyyliä.
Ryhmä c: Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R2 tarkoittaa 10 C1-C3-alkyyliä tai syklopropyyliä, erityisesti metyyliä.
Ryhmä d: Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa Hai tarkoirt taa halogeenia, kuten fluoria, klooria, bromia tai jodia, R1 tarkoittaa vetyä, metyyliä, C3-C6-alkyyliä tai C3-C7-15 sykloalkyyliä ja R2 tarkoittaa vetyä tai C1-C6-alkyyliä.
Ryhmissä (a) - (d) edullisia ovat ennen kaikkea sellaiset yhdisteet, joissa R3 tarkoittaa vetyä.
20 Voimakkaan systeemisen kirppuja estävän aktiivisuutensa takia erityisen edullinen on yhdiste: 1- [N- ( 6-kloori -3-pyridyylimetyyli ) ] -N--etyyliamino-l-me~ tyyliamino-2-nitroetyleeni, mutta myös sen suoranaiset homologit.
..'.i 25
Keksinnön puitteissa käsitteellä alkyyli tarkoitetaan, ; • e · • *.· aina annettujen hiiliatomien lukumäärästä riippuen, seu- I; • · · ! raavia suoraketjuisia tai haarautuneita ryhmiä, esim. : ; ·!· metyyliä, etyyliä, n-propyyliä, isopropyyliä, n-butyyliäj • · · · || 30 sek.-butyyliä, tert.-butyyliä, isobutyyliä, jne. Käsitteellä Hai on tässä ja jäljempänä ymmärrettävä tarkoiteta tavan fluoria, klooria, bromia tai jodia, mieluimmin **j·, fluoria, klooria tai bromia, ennen kaikkea kuitenkin klooria. Sykloalkyyli pelkästään tai substituentin osana [ • * 35 tarkoittaa, aina annettujen hiiliatomien lukumäärästä riippuen, syklopropyyliä, syklobutyyliä, syklopentyyliä, j: 3 sykloheksyyliä, jne., jolloin syklopropyyli on erityisen edullinen.
Kaavan I rakennetyyppiin kuuluvat yhdisteet, mukaan lu-5 kien niiden valmistusmenetelmät, on kuvattu julkaisussa EP-0'3021389. Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa julkaisussa EP-0'302'389 esitettyjen menetelmien mukaan tai analogisesti siinä kuvattujen yhdisteiden kanssa. Tässä julkaisussa esitetään melko rajoitettu joukko 10 yhdisteitä, joista edellä mainitut yhdisteet tarkoittavat ainoastaan valittua alaryhmää, jota ei kuitenkaan siinä tuoda ryhmänä esiin. Julkaisussa EP-0'302'389 esitetty yhdisteluokka kuvataan insektidisenä ja akarisidisenä. Edullisena käyttöalueena mainitaan kasveille vahingolli-15 set hyönteiset ja punkit. Viittausta kirppuja estävään vaikutukseen ei ole.
Julkaisussa EP-0'302'833 esitetään myös ryhmä yhdisteitä, jotka rakenteellisesti ovat lähellä edellä esitetyn kaa-20 van I mukaisia yhdisteitä tai jotka rakenteellisesti osittain menevät päällekkäin niiden kanssa. Olennainen rakenteellinen eroavaisuus konkreettisesti esitettyjen yhdisteiden ja kaavan I mukaisten yhdisteiden välillä perustuu siihen, että ne sisältävät substituoimattoman « · ···· 25 pyridyyliryhmän kun taas kaavan I mukaisissa yhdisteissä . ” pyridyylitähde on yksinkertaisesti halogenoitu. Julkai- • · · : V sussa EP-0'302'833 esitetyistä yhdisteistä sanotaan, että « · « ί...: ne osoittautuvat arvokkaiksi aktiiviaineiksi tuholaistor- » /y junnassa sopivilla lämminveri- ja kasvisovellutuksilla ja 30 että ne sopivat tuholaisten torjumiseksi eläimillä ja kasveilla. Eläimille vahingollisista hyönteisistä maini- .:. taan erityisesti Siphonaptera-lahko (kirput).
·«·· • · · ♦ * ·
Nyt on yllättävällä tavalla havaittu, että edellä esite-’ * 35 tyn kaavan I mukaisilla yhdisteillä halogeeniatomin liit- täminen pyridyylitähteeseen aikaansaa aivan odottamatto-_____: man ja merkittävän lisäyksen kirppuja estävässä aktiivi- 107314 ; 4 suudessa. Tämä käy selvästi ilmi keksinnön mukaisten perusyhdisteiden ja niitä rakenteellisesti muistuttavien, tunnetun tekniikan mukaisten yhdisteiden vertailusta. Vastaavat vertailuarvot on esitetty jäljempänä biologi-5 sissa kokeissa.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden erinomainen aktiivisuus kirppuja vastaan on niin merkittävä sen vuoksi, että kirppujen tarttuminen koti- ja lemmikkieläimiin, erityi- ; 10 sesti koiriin ja kissoihin, merkitsee eläinlääkärille ja j eläintenomistajalle yhä edelleen riittämättömästi ratkaistua ongelmaa.
Kirppujen monimutkaisen elämänkierron takia ei yksikään 15 tunnetuista menetelmistä ole täysin tyydyttävä näiden suuressa määrin kiusallisten parasiittien, jotka eivät ainoastaan kanna sairauksia vaan aiheuttavat myös kiusal-i lisiä allergioita, torjumiseksi, erityisesti kun useimmat· tunnetuista torjuntamenetelmistä perustuvat siihen, että !; 20 aktiivianne annostetaan erilaisissa vaiheissa olevien kirppujen elintilaan. Tämä etenemistapa on kuitenkin kirppujen monimutkaisen elämänkierron vuoksi erittäin työläs, eikä tosiasiallisesti voi käsittää kaikkia elin·· ί tiloja ja on siten vastaavasti epäluotetava.
·’: 25 . *: Jos torjunta kohdistuu esim. aikuisten kirppujen käsittä- * * * ; V lyyn nahassa, mikä tavallisesti suoritetaan annostamalla i kirppuja estävä aine isäntäeläimen nahalle, jolloin täy- ··· sin huomioonottamatta jäävät kirppujen erilaiset nuoruus4 • · « · 30 vaiheet, jotka eivät esiinny ainoastaan eläimen nahassa vaan pääasiallisesti maaperässä, matoilla, eläimen nukki i-mapaikalla, tuoleilla, puutarhassa ja kaikissa muissa j ♦ paikoissa, joiden kanssa tartunnan saanut eläin joutuu * * * kosketukseen. Aikuiset kissan- ja koirankirput (Cteno- | • * 35 cephalides felis ja C. canis) elävät tavallisesti isäntä- '...· kissan tai isäntäkoiran nahassa. Ne ottavat ravintonsa ., : isäntäeläimen verestä ja laskevat munansa sen nahkaan.
107314 5
Koska nämä munat eivät kuitenkaan ole itsestään tarttuvia, ne yleensä nopeasti putoavat ja niitä voi löytää maaperästä, matoilta, koiran ja kissan korista, eläimen käyttämiltä tuoleilta, puutarhasta, takapihalta, jne.
5 Tämä merkitsee sitä, että lemmikkieläimen koko elintila on kirpun munien saastuttama, joista kahden päivän kuluessa muodostuu toukkia. Toukilla erotetaan kolme kehitysvaihetta, joista jokainen kestää kolme päivää. Viimeisessä vaiheessa toukka kehrää kotelonsa ja muuttuu kotelo loksi. Edullisissa olosuhteissa, t.s. 33 °C:ssa ja 65 %:n suhteellisessa ilmankosteudessa, tapahtuu muutos munasta koteloksi noin 8-10 päivässä. Seuraavan noin 8 päivän kuluttua muodostuu maaperässä, matoilla, nukkumapaikoilla, tuoleilla, jne. oleviin koteloihin nuoret, valmiit kir-15 put. Nuoret, aikuiset kirput pysyttelevät siellä kunnes ne vainuavat hyväksyttävissä olevan isäntäeläimen läsnäolon, jonka jälkeen ne pujahtavat ulos kotelostaan ja yrittävät hypätä isäntäeläimeen. Tästä päätellen kestää ainakin kolme viikkoa, kunnes munasta kehittyy aikuinen 20 nuori kirppu, joka voi uudestaan tartuttaa isäntäeläimen.
Tällainen nuori kirppu voi kuitenkin monen kuukauden ajan, mahdollisesti jopa vuoden ajan pysytellä kotelossaan. Toisaalta vähemmän optimaalisissa olosuhteissa ke-··’ 25 hitys munasta aikuiseksi nuoreksi kirpuksi voi vaatia 4 - V'i 5 kuukautta. Kirput tarvitsevat sukupuolisen kypsyytensä • · « • saavuttamiseksi ravintoaineena verta voidakseen lisääntyä : ja tämän veren täytyy olla peräisin oikeasta isäntäeläi- ··· mesta. Se otetaan tavallisesti isäntäeläimellä elävien ·*«· 30 aikuisten kirppujen eritteistä. Nämä eritteet sisältävät ♦ suuria määriä sulattamatonta verta.
« · « ’!!! Tällä pitkällä elämänkierrolla, joka tapahtuu erillään • * · * » * *. isäntäeläimestä, on merkittävä vaikutus menestyksellises- ’·' : 35 sä kirppujen torjunnassa isäntäeläimellä.
107314 ! 6
Jos vain isäntäeläimen nahassa olevat kirput voidaan hy- j vin nopeasti menestyksellisesti torjua, t.s. kun kaikki aikuiset kirput hyvin lyhyessä ajassa tapetaan vastaava.'! -la vaikutusaineella, on kissalla tai koiralla uudelleen- ! 5 tartuntavaara, jonka aiheuttavat uudet kuoriutuneet nuo- ; ret kirput, jotka ovat säilyneet sen elintilassa.
Koirien ja kissojen kirpputartunnasta ei ole epämiellyt- I. täviä seurausilmiöitä ainoastaan käsiteltävälle eläimelle] 10 vaan myös eläintenomistajalle. Tällaiset epämiellyttävyv -j det johtavat esim. paikallisiin ärsytyksiin tai kiusalla -j seen syyhyärsytykseen ja usein voimakkaaseen syyhyyn. Suuri osa eläimistä allergisoituu kirppujen eritteille, mikä johtaa eläimellä hyvin syyhyäviin ja rupisiin iho-15 muutoksiin purema-alueiden ympärillä. Nämä ihomuutokset ] ovat tavallisesti halkaisijaltaan noin 3 mm tai enemmän ja ne tekevät eläimen usein vihaiseksi ja saavat sen raapimaan niin, että seurauksena on paikoitellen karvako-: to.
20
Sen lisäksi kirppujen infektoimat eläimet ovat pysyvästi ] vaaralle alttiina, koska ne ovat Dipylidium'in, joka on kirppujen välityksellä siirtyvä heisimatolaji, infektoi- ] mia. : ••••25 \ . N Kirpputartunta ei ole ainoastaan tartunnan saanneelle ]: « · e • *.· eläimelle äärimmäisen kiusallinen vaan aiheuttaa myös i • * * l eläintenomistajalle epämiellyttäviä seurausilmiöitä, kur : ·;· hän lopulta tunnistaa nämä lemmikkieläimensä epätaval- • · · · .*·*; 30 liset reaktiot, sen että eläin on sairas ja kärsii ja että hänen täytyy auttaa sitä. Lisäksi eläintenomistaja voi kokea epämiellyttäväksi sen, että jos hän myy tartun -♦ !: *!!! nan saaneen eläimensä, se kuolee tai poistetaan silloin » · » tällöin tavanomaisesta ympäristöstään, maassa olevat *'"· 35 uudet koteloituneet kirput, sopivan isäntäeläimen pitkän !: : : poissaolon aikana, pakostakin siirtyvät ihmisiin, vaikkc -j: kaan ne eivät enää voi käyttää ihmisverta ainoana ravin- ! 107314 7 tolähteenä. Vaikka läsnä on koira tai kissa, eläinten-omistaja voi joutua kirppujen puremaksi.
Koiran- ja kissankirput tai niiden eritteet voivat myös 5 aiheuttaa monilla ihmisillä allergiaa muistuttavia ihosairauksia, jotka useissa tapauksissa pakottavat luopumaan lemmikkieläimestä. Tehokas kirppujen torjuminen koirilla ja kissoilla oli näin ollen jo jokaisen toiveena.
10 Tunnetaan joukko perinteisiä torjuntamenetelmiä, joihin kuitenkin liittyy erilaisia haittoja. Jos käytetään esim. kirppukampoja, jotka on pinnalta päällystetty insektisi-dillä, niin eläintenomistajalle ei jää muuta keinoa kuin kammata eläintä intensiivisesti ja usein, mikä voi vaa-15 tia, aina eläimen koosta riippuen, muutamista minuuteista jopa tuntiin eikä käy sovinnolla jokaiselta eläimeltä. Myöskään jokainen eläintenomistaja ei ole valmis käyttämään aikaansa tähän. Vastaavien kirppuaktiivisten shamp-poiden käyttö ei useissa tapauksissa tule kysymykseen, 20 koska useimmat kissat mutta myös lukuisat koirat eivät anna pestä itseään tai pesu on suoritettava väkivaltaa käyttäen, jolloin vesi ja aktiiviaine roiskuvat ja ne täytyy poistaa. Lisäksi tällaisen pesukäsittelyn vaikutus kestää korkeintaan noin viikon ajan ja perinpohjainen 25 käsittely täytyy toistaa. Samoja tai aivan vastaavia on-*.j gelmia esiintyy käytettäessä puhdistukseen voiteluja **·*: (dips) tai huuhteluja (rinses). Myöskään jauheiden käyt- • * ;***. töä (dusting powders) eläin ei yleensä siedä ilman vasta- t»i rintaa, koska siihen tarvitaan joka tapauksessa joitakin ««·· ·;*. 30 minuutteja ja koko turkki käsitellään samanaikaisesti, • « * jolloin pakostakin jonkin verran jauhetta joutuu suuhun, . nenään ja silmiin. Ei edes huolellisessa käytössä voida * · » ·*·* välttyä siltä, että eläin ja ihminen saavat henkeensä i » » * = * ‘ jauhetta. Käytännössä ei voida välttää sitä, että myös ;·· 35 ihminen suuremmassa tai vähäisemmässä määrin joutuu ini' tensiiviseen kosketukseen aineen kanssa.
/ · 9 * · » ·· » 107314 8
Suihkuttimia käytettäessä voi moni kokea kiusallisen yllätyksen, koska useimmat eläimet, erityisesti kissat, ρεί-τ lästyvät tai reagoivat aggressiivisesti jo ilman suihke-kohinaan. Lisäksi suihkuttimilla on myös kaikki jauheiden 5 yhteydessä luetellut haitat, jolloin lisänä on vielä se, että ne jakautuvat vielä hienommaksi ilmaan ja siten ih- ! misen tai eläimen hengitysteihin. Kirppuja torjutaan usein myös niin sanotuilla kirppu-kaulapannoilla, joille ; taataan ohimenevästi hyvä tehokkuus. Tällä käsittelyllä 10 on tiettynä heikkoutena erityisesti paikallisesti hyvin j: rajoittunut annostus. Vaikka kuolettava vaikutus kaulan i ja rinnan alueella nousee yleensä 100 %:iin, eläimen mut tj ruumiinosat tuskin kuitenkaan tulevat vaikutuksen alaiseksi. Lisäksi näiden pantojen vaikutus on ajallisesti 15 rajoittunut. Vielä useat näistä kaulapannoista näyttävät j: vähemmän viehättäviltä ja ne voivat häiritä eläintä. Nykyään voi ostaa myös medaljonkeja, jotka voidaan ripusta at tavallisiin kaulapantoihin ja joiden pitäisi olla aktii- ' visia. Nämä ovat jopa silmää miellyttäviä, niiden vai- j: 20 kutus on kuitenkin epätyydyttävä, koska kontakti nahkaan : on riittämätön. Muutamia kirppuaktiivisia organofosforiyhj-disteitä on myös tarjolla Spot-On-valmisteina ja niin ollen levitettävissä paikallisesti rajoitetulle alueelle j nahassa. Niillä on yleensä lyhytaikaisesti hyvä vaikutus ! 25 aikuisia kirppuja vastaan, jolloin kuitenkin käytetyillä • » ’! aineilla on usein ongelmallisia toksisia vaikutuksia. Or -
I» I
» ganofosforiyhdisteet annostetaan osaksi myös oraalisesti, {'**: jolloin niillä kuitenkin on tiukat turvallisuusrajat ja [ ·;· niitä ei missään tapauksessa pidä annostaa samanaikai- t • Ml ,*Γ. 30 sesti muiden organofosforiyhdisteiden kanssa. [ 9
Kaikkiaan voidaan todeta, että tähänastiset menetelmät, ; $ ***! joilla pyritään tappamaan aikuiset kirput, kaikesta huo- ) i i
• I I
limatta tuottavat niin epätyydyttäviä tuloksia, koska ne ; « t ’ 35 riippuvat tartunnan saaneen isäntäeläimen kanssa tekemi-- : ! sissä olevan käyttäjän kärsivällisyydestä ja taidosta.
· Kaupallisen aineen tulos riippuu täysin siitä, miten e * > # • 1 t • , c 9 107314 usein ja miten laajasti käyttäjä, joka yleensä on eläin-tenomistaja, annostaa aktiiviainetta isäntäeläimelle ja miten perusteellisesti hän desinfioi ympäristön, jossa isäntäeläin elää. Tähänastiset menetelmät ovat suhteelli-5 sen työläitä, aikaavieviä ja pidemmän ajan kuluessa vähemmän tuloksellisia. Lyhytaikaisesti sopivilla aineilla voidaan saavuttaa täydellinen lievitys.
Se, mitä sopivissa menetelmissä tai aineissa ei tähän as-10 ti ole riittävästi otettu huomioon on, että koirien ja kissojen tassut infektoituvat aina uudestaan kirppujen erityisestä elämänkierrosta johtuen ensiksikin, koska kontaktia maaperässä tai eläimen lähimmässä ympäristössä olevien kirppujen munien, kirppujen toukkien ja nuorten 15 aikuisten kirppujen kanssa ei voida välttää, toiseksi, koska monet lemmikkieläimet aina uudestaan joutuvat kosketukseen infektoituneiden lajitovereidensa kanssa.
Perinteisillä aineilla jatkuvasti jaksollisesta palautuva 20 uusintatartunta estyy riittämättömästi tai se on saavutettavissa ainoastaan käyttämällä suuria määriä desinfektioaineita, jne.
Nyt on yllättävällä tavalla todettu, että tietyn systee- 25 misen annostustavan avulla ja käyttämällä aktiiviaineina .: kaavan I mukaisia yhdisteitä, aikuiset kirput voidaan hy- • · · « .·. : vin nopeasti ja täydellisesti poistaa ja sillä tavalla • · • · voidaan vaikuttaa estävästi kirpun kompleksiseen kehitys- • · *..I kiertoon. Koska nämä aineet eivät kuitenkaan täysin le- • « • · *·* 30 vitä erinomaista kirppujen vastaista vaikutustaan, kun •••j niitä annostetaan systeemisesti isäntäeläimelle, t.s.
• · « *·' ’ oraalisesti, parenteraalisesti, subkutaanisesti, intra- muskulaarisesti tai intravenoosisesti, on mahdollista katkaista eri tavoilla esiintyvän tuholaiskierron jatku- : : : 35 vasti jaksollisesta palautuva uusintatartunta yksinker- ’ ; taisesti aineiden tavoitteellisella jaksollisella annos- • · ... tuksella, kunnes isäntäeläimen elinympäristössä kaikki ♦ 10 107314 nuoruusvaiheet on tapettu. Kirput tapetaan, niiden li- | sääntyminen estetään, nuoruusvaiheiden kasvu estetään, : isäntäeläin ei enää voi saada tartuntaa, minkä johdosta. |; koirien ja kissojen elintila voidaan pitää pysyvästi 5 vapaana kirpuista. Ainoa väistämätön uusintatartuntamah- j dollisuus rajoittuu kontaktiin tartunnan saaneiden laji- f tovereiden kanssa ja tämä seikka voidaan luonnonmukaises-j ti ratkaista sataprosenttisesti vain kestohoidolla. Tämä!' riski on kuitenkin merkitykseltään toisarvoinen.
10 |: Nykyisin on havaittu, että oraalisilla annoksilla, paren- teraalisilla annoksilla tai myös kaavan I mukaisten yhdisteiden kirppuja vastaan tehokkaan määrän sisältävällä : implantaatilla voidaan tepsivästi vähentää tai täysin esH 15 tää kirpputartunta kotieläimillä, kuten kissoilla ja koi rilla.
Yllättävää keksinnön yhteydessä on kuitenkin, että täy- i dellinen vaikutus saavutetaan myös vielä silloinkin, kun : 20 aktiiviaine annostetaan isäntäeläimelle suhteellisen ai- ! haisissa käyttömäärissä ja se saavuttaa kohteena olevan aikuisen kirpun vasta kiertotietä mahasuolialueen ja sitten imetyn veren välityksellä. Aktiiviaineen systeemi-! sen annostuksen jälkeen tapahtuvalla aikuisten kirppujen I 25 täydellisellä kuolemisella on tästä lähtien saavutetta-• | vissa kirppujen tuhoaminen. j: • » · 9 * 1 * « · 9 · Tämä aktiiviaineen systeemisen käytön yhdistäminen toi- ji
• O
siin toimenpiteisiin, esim. isäntäeläimen oleskelupaikan j « · *“ 30 desinfektointiin, on mahdollisesti vielä nopeampi ratkai.-i *“1 su kirppuongelmaan; mutta myös ilman näitä lisätoimenpi- ; • · « ’·’ 1 teitä kirppupopulaatio muutamassa viikossa tai viimeis- ji tään kuukauden kuluttua on kokonaan hävinnyt tai vähenty-jl nyt hyväksyttävään minimimäärään.
• ••35 ji . : Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on sikäli vaikutusta nuo-j riin kirppuvaiheisiin, että kirpun toukat, jotka kuoriu- |! « · j.
107314 11 tuvat kirpun munista, ovat pääasiallisesti riippuvaisia aikuisten kirppujen eritteistä, koska ne saavat ravintonsa näistä ulosteista. Kirppujen eritteet sisältävät kuitenkin vielä suuria pitoisuuksia isäntäeläimen sulattama-5 tonta verta ja toimivat siten kehittyvien kirppujen proteiinilähteenä. Koska kaavan I mukaiset aktiiviaineet tappavat aikuiset kirput kuitenkin hyvin nopeasti, tarvittavat eritteet puuttuvat ja nuoruusvaiheelta puuttuu ravintoalusta niin, että ne tuhoutuvat ennen kuin saavut-10 tavat aikuisvaiheen. Myös tämä johtaa ratkaisevassa määrin kirpun kompleksisen elämänkierron katkeamiseen ja estää isäntäeläimen jatkuvan uudelleeninfektoitumisen sen mieluisassa elinympäristössä kaikkialle levinneillä munilla ja niistä kuoriutuneilla toukilla.
15
Keksinnön kohteena on näin ollen kaksi seikkaa, toisaalta jo kuvatut menetelmät kirppujen aiheuttaman kotieläinten uudelleentartunnan estämiseksi, samanaikaisesti luonnollisesti myös kirppujen lisääntymisen ehkäiseminen.
20
Keksinnön mukaista on, että kaavan I mukaiset yhdisteet annostetaan siten, että aikuinen imevä kirppu voi saada yhdisteitä riittävässä määrässä isäntäeläimen verestä ja aikuinen kirppu kuolee pian ennen kuin se voi valmistaa 25 eritteitään riittävästi kontaminoitumattomana ravintona kirpun toukille. Tämä voidaan tehdä keksinnön mukaisilla • · · · ; aktiiviaineilla käyttäen erilaisia annostusmuotoja esim.
• · .". .’ siten, että valmistettu aktiiviaine annostetaan oraali- • · · • * sesti. Valmiste on tässä tapauksessa esim. jauheena, tab-'···* 30 lettinä, granulaattina, kapselina, emulsiona, vaahtona, *··· mikrokapseloituna, jne., jolloin valmistetta ei tarvitse ·.* * ehdottomasti antaa suoraan eläimelle, vaan tarkoituksen mukaisesti sekoitettuna sen ravintoon, jolloin tämä an-Yj* nostusmuoto on sekä isäntäeläimelle että myös käyttäjälle :Y: 35 vähiten harmia tuottava. On itsestään selvää, että kaikki ' . oraalisesti annostettavat koostumukset voivat sisältää .tavanomaisten valmistusaineiden lisäksi muita lisäainei- 107314 12 ta, jotka auttavat isäntäeläimen vapaaehtoista annoksen·- ! ottoa, esim. ne sisältävät sopivia haju- tai aromiainei-j ta. Oraalinen käyttö on sen yksinkertaisen suorittamisen | perusteella keksinnön edullinen suoritusmuoto. Toinen an-t 5 nostustapa on parenteraalinen käyttö, esim. subkutaaninerji injektio tai injektio laskimosuoneen tai implantaatin pitkäaikaisvalmiste (Depotform).
Oraaliseen annostukseen kuuluu esim. koiran- tai kissan- | 10 ruuan antaminen, joka sisältää aktiiviaineen valmiiksi j; joukkoon sekoitettuna, esim. kekseinä tai makupaloina, purutabletteina, vesiliukoisina kapseleina tai tabletteina, vesiliukoisessa muodossa, niin että se voidaan lisätä tipoittain ruokaan, tai muissa eläimen ruokaan lisättä- j 15 vissä muodoissa. Implantaatit käsittävät myös kaikki [ laitteet, jotka voidaan liittää eläimeen aineen antami- i; seksi.
Perkutaaniset annostusmuodot käsittävät esimerkiksi sub-20 kutaanisen, dermaalisen, intramuskulaari sen ja jopa int- -ravenoosin annostuksen injektoitavissa muodoissa. Tällöin tavanomaisten neuloilla varustettujen injektioruiskujen lisäksi voivat tarkoituksenmukaisia olla myös neulattometj: paineiskulaitteet (Druckstossapparate), mutta myös Pour- \ 25 on- ja Spot-on-valmisteet. ; « * 9 · « · ·*·.♦ Sopivan valmisteen valinnalla on mahdollista estää aktii-j: • 9 i*.*. viaineen mahdollinen tunkeutuminen eläimen elävään kudofc - • · .·*·. seen tai säilyttää sen käytettävyys. Tällä on merkitystä « 9 * 9 9 30 silloin, kun käytetään esim. hyvin vaikealiukoista aktii-' ♦ *11! viainetta, jonka vähäinen liukoisuus vaatii liukoisuutta * 9 9 * edistävän toimenpiteen, koska eläimen elimistön neste pystyy liuottamaan yhdellä kertaa ainoastaan vähäisiä i.
• n · ••i määriä aktiiviainetta.
V : 35 • ; *. Aktiiviaine voi olla myös matriisivalrnisteessa, joka es·· .· . tää sen hajoamisen fysikaalisilla tavoilla ja säilyttää 13 107314 aktiiviaineen jatkuvan käytettävyyden. Tämä matriisival-miste injektoidaanielimistöön ja se säilyy siellä Art Depot'ina, josta jatkuvasti vapautuu aktiiviainetta. Tällaiset matriisivalmisteet ovat alan ammattimiehen tunte-5 mia. Kysymykseen tulee yleensä vahamaiset, puolikiinteät aineet, kuten kasvivahat ja polyeteeniglykolit, joilla on suuri molekyylipaino.
Aktiiviaineen suuri käytettävyys saadaan myös viemällä 10 eläimeen aktiiviaineen implantaatti. Tällaiset implantaa-tit ovat eläinlääketieteessä laajasti levinneitä ja muodostuvat usein silikonipitoisesta kumista. Aktiiviaine on silloin dispergoitu kiinteään kumiin tai se on kumisen onton kappaleen sisällä. Tällöin on huomattava, että 15 valitaan aktiiviaine, joka on liukoinen kumi-implantaat-tiin, koska se ensin liuotetaan kumiin, jonka jälkeen se jatkuvasti tihkuu kumimateriaalista käsiteltävän eläimen elimistön nesteeseen.
20 Aktiiviaineen vapautumisen implantaatista ja siten ajan jakson, jonka aikana implantaatti on tehokas, määrää yleensä implantaatin kohdistuksen tarkkuus (aktiiviaine-määrät implantaatissa), implantaatin ympäristö ja poly-meerivalmiste, josta implantaatti valmistetaan.
25 .: Aktiiviaineen annostaminen implantaatilla on keksinnön * · · · ,·. : toinen edullinen suoritusmuoto. Tällainen annostus on li- • · .1 · säksi taloudellinen ja tehokas, koska oikein mitoitettu » · *,.! implantaatti takaa aktiiviaineen vakiokonsentraation • · • · 30 eläimen kudoksessa. Nykyään voidaan valmistaa sellaiset ♦ · · ··♦· implantaatit ja implantoida ne yksinkertaisella tavalla • t · t · 1 *·1 1 niin, että niistä siinä paikassa vapautuu aktiiviainetta muutaman kuukauden ajan. Implantaation jälkeen eläin ei ψ enää saa lisävaivoja eikä annostuksesta tarvitse enää : 35 kantaa minkäänlaista huolta.
| t « « 107314 14
Eläinlääkinnällisten lisäaineiden käyttö eläinten ravin- ; nossa on parhaiten tunnettua eläinten terveydenhoidossa, Yleensä valmistetaan ensin niin sanottu Premix (esiseos,, jossa aktiiviaine dispergoidaan nesteeseen tai se on 5 hienojakoisena kiinteissä kantoaineissa. Tämä Premix voi i tavallisesti sisältää noin 1 - 800 mg ainetta/Premix-kilo, riippuen toivotuista loppukonsentraatioista ravin- : nossa.
10 Lisäksi on tunnettua, että ravinnon aineosat voivat hyd- | rolysoida aktiiviaineen tai heikentää sitä. Tällaiset ak-i tiiviaineet valmistetaan tavanomaisesti suojamatriisiin, ; j; esim. liivatteeseen, ennen kuin ne lisätään Premix'iin. | 15 Niin muodoin keksinnön kohteena on aikuisten kirppujen | poistaminen kotieläimeltä, sekä myös kirpun toukkien kehittymisen estäminen ravintoainesululla, mikä vastaa systeemistä torjuntaa, ennen kotieläinten, erityisesti kirpuilla tapahtuvaa, uudelleeninfektoitumista. Tämä saavu - j; 20 tetaan siten, että mainitulle isäntäeläimelle annetaan E oraalisesti, parer.teraalisesti tai implantaatin avulla E kirppuja vastaan tehokas määrä ainakin yhtä kaavan I mu · kaista ainetta.
25 Keksintö koskee nain ollen myös kirppujen lisääntymisen ) ; estämistä siten, että kirput isäntäeläimelle annetun ak-i *··» ’·/; tiiviaineen systeemisen annostuksen välityksellä saavat * · ;V. ravintoaineena kontaminoitunutta verta, joka sisältää » 1 /··, kirppuja vastaan aktiivisen määrän ainakin yhtä kaavan £ ; * 1
***. 30 mukaista yhdistettä. Yksinkertaisimmin tämä saavutetaan I
ψ · t> 1 siten, että kirppuja vastaan tehokas määrä kaavan I mu- • 1 ♦ * kaista yhdistettä annostetaan isäntäeläimelle ravinto-lisäaineena ja tällä tavalla voidaan päästä isäntäeläi- {; .. ’. messä elävistä kirpuista.
V 1 35 II
,, : Kaavan I mukaisia yhdisteitä annostetaan tarkoituksenmu-jj * -f kaisella tavalla annoksena, jossa on 0,01 - 800, mieluimj- r 1 1' , l· 4 j! , « 107314 15 min 0,1 - 200, erityisesti 0,5 - 30 mg/painokilo laskettuna isäntäeläimestä, oraalisen annostuksen ollessa edullinen.
5 Hyvä annos, joka voidaan antaa isäntäeläimelle säännöllisesti, on 0,5 - 100 mg/painokilo. Annostus tapahtuu tarkoituksenmukaisesti päivittäin tai viikoittain.
Saman aktiiviaineen kokonaisannos voi vaihdellä eläinla-10 jista toiseen ja myös samalla eläinlajilla, koska se riippuu mm. eläimen painosta ja eläimen yleisrakenteesta.
Keksinnön mukaisessa käytössä aktiiviainetta ei yleenä annosteta puhtaassa muodossa, vaan mieluimmin aineena, 15 joka aktiiviaineen lisäksi sisältää annostusta auttavia aineosia, jolloin tällaisina aineosina kysymykseen tulevat sellaiset, joita isäntäeläin sietää. On itsestään selvää, että aikuisten kirppujen keksinnön mukaisen torjunnan lisäksi voidaan käyttää tavanomaisia menetelmiä, 20 jotka torjuvat nuoria kirppuvaiheita, viimeksi mainittu ei kuitenkaan ole pakottavan välttämätöntä.
Tällaiset keksinnön mukaisesti käytettävät aineet sisältävät yleensä 0,1 - 99 paino-%, erityisesti 0,1 - 95 pai-25 no-% kaavan I mukaista yhdistettä ja 99,9 - 1 paino-%, ,5 erityisesti 99,9 - 5 paino-% kiinteää tai nestemäistä, 4 myrkytöntä lisäainetta, jonka lisäksi 0-25 paino-%, * t · erityisesti 0,1 - 25 paino-% myrkytöntä tensidiä.
* 1 1 t · • « 4 1 *-··’ 30 Vaikka kauppatavarana ennen muuta konsentroidut aineet »♦« ...ί ovat edullisia, kuluttaja käyttää yleensä laimenettuja V 1 aineita.
Tällaiset aineet voivat vielä sisältää muita lisäaineita, • · ;Y; 35 kuten stabilisaattoreita, vaahdonestoaineita, viskosi- * , teettia sääteleviä aineita, sideaineita, kiinnitysaineita » · t · « 1 < 1 t • · · 1 » » ► 1 t > ( 107314 16 i sekä muita aktiiviaineita tiettyjen vaikutusten saavuttu1 miseksi.
Valmistusapuaineina voidaan käyttää eläinlääketieteelli - ; 5 sestä käytännöstä oraaliseen, parenteraaliseen ja implan-i taatteihin tunnettuja aineita, Seuraavassa on mainittu muutamia esimerkkejä.
Sopivia kantoaineita ovat erityisesti täyteaineet, kutein 10 sokerit, esim. laktoosi, sakkaroosi, mannitoli tai sorb:L-i toli, selluloosavalmisteet ja/tai kalsiumfosfaatit, esin. trikalsiumfosfaatti tai kalsiumvetyfosfaatti, myös side-! aineet, kuten tärkkelysliisteri, jossa käytetään esim. ! i- maissi-, vehnä-, riisi- tai perunatärkkelystä, liivate, [ 15 tragantti, metyyliselluloosa ja/tai haluttaessa hajotta- : vat aineet, kuten edellä mainitut tärkkelykset, myös kar-t boksimetyylitärkkelys, ristiinkytketty polyvinyylipyrro- : lidoni, agar, algiinihappo tai sen suola, kuten natrium- i alginaatti. Apuaineita ovat ensi sijassa juoksevuutta 20 säätelevät aineet ja voiteluaineet, esim. piihappo, talk-|j ki, steariinihappo tai sen suolat, kuten magnesium- tai I: kalsiumstearaatti,, ja/tai polyeteeniglykoli. Raeytimet j voidaan varustaa sopivilla, mahdollisesti mahanestettä |i kestävillä päällysteillä, jolloin käytetään mm. konsent- I: 25 roituja sokeriliuoksia, jotka sisältävät mahdollisesti j; .,!· arabikumia, talkkia, polyvinyylipyrrolidonia, polyeteeni-ί • glykolia ja/tai titaanidioksidia, tai lakkaliuoksia sopi-j .· r ·’·1: vissa orgaanisissa liuottimissa tai liuotinseoksissa tai. ii • · I; mahanestettä kestävien päällysteiden valmistamiseksi käy-1 • « « 30 tetään sopivien selluloosavalmisteiden, kuten asetyyli-
MM
#·;·# selluloosaftalaatin tai hydroksipropyylimetyyliselluloo- ; • · « saftalaatin, liuoksia. Tabletteihin tai raepäällysteisiinj voidaan lisätä väriaineita, aromiaineita tai pigmenttej.!,! •oj1 esim. erilaisten aktiiviaineannosten identifioimiseksi * 35 tai tunnistamiseksi.
• I · · J • « 1 1 ! 17 107314
Muita oraalisesti käyttökelpoisia valmisteita ovat pisto-kapselit liivatteesta, sekä pehmeät, suljetut kapselit liivatteesta ja pehmittimestä, kuten glyserolista tai sorbitolista. Pistokapselit voivat sisältävää aktiiviai-5 neen granulaattina, esim. seoksessa täyteaineiden, kuten laktoosin, sideaineiden, kuten tärkkelysten, ja/tai voiteluaineiden, kuten talkin tai magnesiumstearaatin, kanssa ja mahdollisesti ne sisältävät stabilisaattoreita. Pehmeissä kapseleissa aktiiviaine on mieluimmin liuotettu 10 tai suspendoitu sopiviin nesteisiin, kuten rasvaöljylhin, parafiiniöljyyn tai nestemäisiin polyeteeniglykoleihin, jolloin voidaan myös lisätä stabilisaattoreita. Edullisia ovat mm. kapselit, jotka voidaan sekä helposti purra kahtia että myös särkemättä nielaista.
15
Parenteraaliseen annostukseen sopivat ensi sijassa aktii-viaineen vesiliukoisen muodon, esim. vesiliukoisen suolan, vesipitoiset liuokset, myös aktiiviaineen suspensiot, kuten vastaavat öljymäiset injektiosuspensiot, jol-20 loin käytetään sopivia lipofiilisia liuottimia tai kanto-aineita, kuten rasvaöljyjä, esim. seesamiöljyä, tai synteettisiä rasvahappoestereitä, esim. etyylioleaattia tai triglyseridejä, tai vesipitoiset injektiosuspensiot, jotka sisältävät viskositeettia kohottavia aineita, esim. 25 natriumkarboksimetyyliselluloosaa, sorbitolia ja/tai dekstraania, ja mahdollisesti stabilisaattoreita.
• ♦ · · • · • · · • « .1 Keksinnön mukaiset valmisteet voidaan valmistaa sinänsä • « · • · tunnetulla tavalla, esim. tavanomaisen sekoitus-, granu- *” 30 lointi-, rakeistamis-, liuottamis- tai lyofilisoimismene- • · · ·;·· telmän avulla. Niinpä farmaseuttiset valmisteet oraali- • · · *.* ’ seen käyttöön voidaan saada siten, että aktiiviaine yh distetään kiinteisiin kantoaineisiin, saatu seos mahdol-lisesti granuloidaan ja seos tai granulaatti, haluttaessa 35 tai tarvittaessa sopivien apuaineiden lisäyksen jälkeen, ’ . valmistetaan tableteiksi tai raeytimiksi.
• · j' 107314 18 I.
Seuraavat esimerkit kuvaavat edellä esitettyä keksintöä, ! sen piiriä kuitenkaan millään tavoin rajoittamatta. Läm- ; pötila on annettu Celsius-asteina. : 5 Taulukko: Esimerkkejä kaavan I mukaisista keksinnön mukaisista yhdisteistä
R
- 3 I 1 10 .NR2*3 f
Hai--- Y (I)
NO
2 15 ------—------------1
Yhd.nro Hai Rx R2 R3 Sul.p. °C
1.1 6-C1 CH, CH3 H 87-90 1.2 6-Cl C2Ht CH3 H kelt.öljy 20 1.3 6 -Cl CH3 C2H5 H 112-114 \ 1.4 6-C1 CH, C3H7-i H 133-135 : 1.5 6-Cl CH C4H9-n H !; 1.6 6-C1 CH3 C4H9-t H [
1.7 6-Cl CH, C4H9-s H
25 1.8 6-C1 CH3 C5Hg-n H j:
1.9 6-Cl CH, C6H13-n H
γ.| 1.10 6-F CH, CH3 H 100-100,5 1.11 5-Br CH3 CH3 h 116-117 ;*·*: 1.12 2-C1 CH3 CH3 h 106-113 j| .n 30 1.13 6 -Cl C3Hv-i CH3 H |; /r, 1.14 6-Cl C4H9~n CH3 H [ • · ·
1.15 6-Cl C4Hc-t CH3 H
. 1.16 6-Cl C4Hc-s CH3 H
• · · ·;;; 1.17 6-ci c6H:3-n ch3 h '* * 35 1.18 6-Cl syklopropyyli CH3 H 104-105 | 1.19 6-Cl syklobutyyli CH3 H i! 1.20 6-Cl syklopentyyli CH3 H |; 19 107314
Yhd.nro Hal R2 R3 Sul.p. °C
1.21 6-C1 sykloheksyyli CH3 H
5 1.22 6-Cl sykloheptyyli CH3 H
1.23 6-C1 H CH3 H 158-161 1.24 6-C1 C2H5 H H 159-161 1.25 6-C1 CH3 H H 202 haj.
1.26 5-C1 CH3 CH3 H
10 1.27 4-C1 CH3 CH3 H
1.28 6-C1 syklopropyyli C2H5 H 144-146 1.29 6-F C2H5 CH3 H öljy 1.30 6-Br C2H5 CH3 H 79-80 1.31 6-C1 H CH3 CH3 97-98 15 1.32 6-Br CH3 CH3 H 130-131 1.33 6-C1 CH3 CH3 CH3 110-112 1.34 6-C1 H C2H5 CH3 87-88 1.35 6-C1 C3H7-i H H hartsi 1.36 6-C1 H H H 188-190 20 1.37 6-C1 C3H7-n H H 185-186 1.38 6-C1 C3H7-n H CH3 102-103 1.39 6-C1 C3H7-i H CH3 119-120 1.40 6-C1 syklopropyyli H syklo- 113-115 propyyli 25 ________________ ♦ * · · *·.: Seuraavissa valmistusesimerkeissä tarkoitetaan aktiiviai- • · ·*·’: neella 1-[N- ( 6-kloori-3-pyridyylimetyyli ) ] -N-etyyliamino- ♦ · .*·*. l-metyyliamino-2-nitroetyleeniä.
• ♦ · .:. 30 S*·' Esimerkki 1: Tabletit, jotka sisältävät 25 mg aktiivi- « i i ainetta, voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: . Aineosat (1000 tablettia varten) “· Aktiiviaine 25,0 g ' 35 Laktoosi 100,7 g ·. · Vehnätärkkelys 7,5 g .* *. Polyeteeniglykoli 6000 5,0 g * .· » 107314! 20 j;
Talkki 5,0 g F
Magnesiumstearaatti 1,8 g
Demineralisoitu vesi q.s. |i
5 Valmistus: Kaikki kiinteät aineosat seulotaan ensin seu- i lalla, jonka silmäkoko on 0,6 mm. Sen jälkeen aktiivia!- ; ne, laktoosi, talkki ja puolet tärkkelyksestä sekoite- j; taan. Toinen osa tärkkelyksestä suspendoidaan 40 ml:aan li vettä ja tämä suspensio lisätään polyeteeniglykolin kie- | 10 huvaan liuokseen 100 ml:ssa vettä. Saatu tärkkelysliiste-ri lisätään pääseokseen ja seos, tarvittaessa vesilisäyk-i sen jälkeen, granuloidaan. Granulaattia kuivataan yön yli; 35 °:ssa, seulotaan seulalla, jonka silmäkoko on 1,2 mm, ; sekoitetaan magnesiumstearaatin kanssa ja puristetaan F
15 molemmin puolin koveriksi tableteiksi, joiden halkaisija \ on noin 6 mm. |:
Esimerkki 2: Tabletit, jotka sisältävät 0,02 g aktiivi- |; ainetta, valmistetaan seuraavalla tavalla: j; 20 Koostumus (10 000 tablettia varten) [
Aktiiviaine 200,00 g
Laktoosi 290,80 g j|
Perunatärkkelys 274,70 g j:
Steariinihappo 10,00 g t 25 Talkki 100,00 g j; \ Magnesiumstearaatti 2,50 g !: *·.: Kolloidinen piidioksidi 32,00 g ji * « j Etanoli g.s |; • * I· ♦ * * n · ♦ ♦ ; ♦ · ♦
30 Seos, jossa on aktiiviaine, laktoosi ja 194,70 g peruna- I
• ! tärkkelystä, kostutetaan steariinihapon etanolisella liv;-; 9 · · oksella ja granuloidaan seulalla. Kuivataan, jonka jälkeen lisätään loput perunatärkkelyksestä, talkki, magne- ; iit | ··'* siumstearaatti ja kolloidinen piidioksidi ja seos puris- : ' 35 tetaan tableteiksi, joista jokainen painaa 0,1 g ja jotka; ·, · haluttaessa voidaan varustaa murtourilla annostuksen .* hienompijakoisuutta varten. !i j| 107314 21
Esimerkki 3: Kapselit, jotka sisältävät 0,025 g aktiivi-ainetta, voidaan valmistaa seuraavalla tavalla:
Koostumus (1000 kapselia varten)
Aktiiviaine 25,00 g 5 Laktoosi 249,80 g
Liivate 2,00 g
Maissitärkkelys 10,00 g
Talkki 15,00 g
Vesi q.s.
10
Aktiiviaine sekoitetaan laktoosin kanssa, seos kostutetaan tasaisesti liivatteen vesipitoisella liuoksella ja granuloidaan seulalla, jonka silmäkoko on 1,2-1,5 mm. Granulaatti sekoitetaan kuivatun maissitärkkelyksen ja 15 talkin kanssa ja täytetään 300 mg:n annoksilla kovaliiva-tekapselit (kokoa 1).
Esimerkki 4: Premix (ravintolisäaine) 20 0,25 paino-osaa aktiiviainetta ja 4,75 paino-osaa sekundaarista kalsiumfosfaattia, alumiinioksidia, aerosilia, karbonaattia tai kalkkia sekoitetaan homogeenisesti 95 paino-osan kanssa eläimen ravintoa.
25 ..il Esimerkki 5: Premix (ravintolisäaine) ♦ i i « 9 · • ·
ti I
; · : 0,40 paino-osaa aktiiviainetta ja ·'**· 5,00 paino-osaa aerosili/kalkki-seosta (1:1) sekoi- «t< ·!. 30 tetaan homogeenisesti * t »« ;1j1. 94,6 paino-osan kanssa kaupasta saatavaa kuivaravin- toa.
I'll »« - * 1 1 « « r t t « ♦ · > - * 4 t . c 107314 22
Esimerkki 6: Emulgoituva konsentraatti 20 paino-osaa aktiiviainetta yhdessä 20 paino-osan kanssa emulgaattoria., esim. alkyyliaryy- ; 5 lipolyglykolieetterin seosta alkyyliaryylipolysul-
fonaattien kanssa, sekoitetaan F
60 paino-osan kanssa liuotinta niin. kauan, että liuos; jj on täysin homogeeninen. Laimentamalla vedellä saa- F daan halutun konsentraation omaavat emulsiot.
10
Esimerkki 7: Liuokset (esim, käytettäväksi juoman lisäni |i 15 paino-% aktiiviainetta 2, 2-dimetyyli--4-hydroksi-metyyli-1,3-dioksolaanissa, 15 10 paino-% aktiiviainetta dieteeniglykolimonoetyyli- eetterissä, 10 paino-% polyeteeniglykoli 300:ssa ja 5 paino-% glyserolissa. i
20 Esimerkki 8: Liukoiset jauheet F
25 paino-osaa aktiiviainetta, 1 paino-osa natriumlauryylisulfaattia, i 3 paino-osaa kolloidista piihappogeeliä ja | 25 71 paino-osaa karbamidia. jj • •»4 |[
·*·.· Aineosat sekoitetaan ja jauhetaan keskenään, kunnes saa - F
• · |;
daan homogeeninen seos. F
• · * * • e * !' ♦ · ♦ · 30 Kuvattuihin koostumuksiin voidaan lisätä myös muita bio - jj • |; *11^ logisesti aktiivisia aineita ja lisäaineita, jotka ovat j: • · · j: • · o |i * neutraaleja aktiiviaineisiin nähden ja joilla ei ole minf käänlaista vahingollista vaikutusta hoidettavaan isäntä-ji
...· eläimeen, sekä mineraalisuoloja tai vitamiineja. F
35 jj 107314 23
Biologiset esimerkit
Esimerkki 9: Vertailukoe vaikutuksesta Ctenocephalldes fells' ta (kissankirppu) vastaan 5 Seuraavassa esitetyn menetelmän mukaisesti sekä keksinnön mukaista aktiiviainetta, joka on 1-[N-(6-kloori-3-pyri-dyylimetyyli)]-N-etyyliamino-l-metyyliamino-2-nitroety-leeni ja jonka kemiallinen kaava on .OH,
10 keksinnön mukainen aine (A) r J
il ,nhch X J χ
Ci N ^N02 15 että myös sitä rakenteellisesti läheisesti muistuttavaa, julkaisussa EP-0'302'833 mainittua yhdistettä, jonka kaava on CH.
/ 3 tunnetun tekniikan r 20 yhdiste (B) / NHCH^
k J X
^ N02 verrataan käsittelemättömään kontrolliryhmään testattaes-25 sa kirppuja.
• · · · ·*·,; Koemenetelmä: • · ~ ·*·*: 20 aikuista kirppua, lajina Ctenocephalides felis, laite- « · taan matalaan pyöreään häkkiin, joka on molemmilta si- • · · 30 vuilta suljettu harsolla. Tähän häkkiin laitetaan nyt • · · · /;·. astia, joka on alapuolelta suljettu parafllmimembraanil- • · · la. Tässä astiassa on verta, joka sisältää 1,0 ppm aktii-viainetta ja jonka lämpötila vakioidaan 37 °:seen. Kirput saavat verta membraanin lävitse. 24 ja 48 tuntia aloituk-X * 35 sen jälkeen suoritetaan tutkiminen. Määritetään populaa- ·; : tion prosentuaalinen vähentyminen (aktiivisuus-%) vertai- lusta, joka suoritetaan käsitellyllä verellä ja käsitte- 24 I; 1073 ’4 lemättömällä verellä (kontrolliryhmä) kuolleiden kirppu··! jen lukumäärästä. 24 tuntia käsittelyn jälkeen veri vaihj detaan uuteen, myös käsiteltyyn vereen ja koetta jatke-· ! taan yhä elossa olevilla kirpuilla. Myös kontrolliryhmän! 5 käsittelemätön veri vaihdetaan 24 tunnin kuluttua.
Tulokset: Kirput kaikissa kolmessa ryhmässä [(kontrolli-! ryhmä/käsittelemätön veri); (Ryhmä A/veri, joka on käsi·! telty keksinnön mukaisella aineella A) ja (ryhmä B/ veri,; 10 joka on käsitelty tunnetun tekniikan yhdisteellä B)] aloittivat veren imemisen heti, niin pian kuin ne lisättiin koejärjestelyyn. Kontrolliryhmän ja ryhmän B (tunnettu tekniikka) käyttäytyminen pysyi käytännöllisesti katsoen muuttumattomana testin aikana. Sen sijaan jo puo-j· 15 Ien tunnin kuluttua kokeen aloittamisesta ryhmässä A i (keksinnön mukainen käsittely) havaittiin ensimmäiset j; toksiset vaikutukset.
24 tunnin kuluttua havaittiin seuraavat yksittäiset tu- ; 20 lokset jokaisella 2x20 kirpun joukolla (kuolleisuus-%): j
Aine ppm akt.aine_Testi 1 Testi 2 Testi 3 Testi 4 jj B 1,0 0% 5% 0% 0 % A 1,0 100 % 95 % 95 % 100 % j 25 Kontr. 0,0 0% 0% 0% 0%; • — - .....- j » » · o • ·
Esimerkki 10: In vivo-ve.rtailukoe vaikutuksesta Ctenopfra-i • · ,···. lides fells'ta ( kissankirppu ) vastaan • · • · ·
30 I
* Ί” Tässä vertailevassa tutkimuksessa, kuten esimerkissä 9, • · · r • · · ’ testataan jälleen keksinnön mukaista ainetta A vertaama)--f la sitä tunnetun tekniikan, rakenteellisesti läheisesti ··· muistuttavaan aineeseen B kissoilla. j : 35 25 107314
Testattaessa muita, taulukossa esimerkkeinä annettuja kaavan I mukaisia yhdisteitä, saadaan ehdottoman vertailukelpoiset tulokset.
5 Koemenetelmä: 6 naaraskotikissaa iältään 1-2 vuotta ja painoltaan 3,0 -4,0 kg, jaetaan kolmeen ryhmään, niin että jokaiseen tulee kaksi eläintä. Yksi ryhmä, joka myös infektoidaan kirpuilla, mutta jätetään kuitenkin käsittelemättä, toi-10 mii kontrolliryhmänä. Toinen jäljelle jääneistä ryhmistä saa testiainetta A, toinen ainetta B liivatekapselissa suoraan nieluun, annos on aina 10 mg/painokilo. Jokainen aktiiviaine sekoitetaan etukäteen laktoosin kanssa suhteessa 1:1. Välittömästi aktiiviaineiden annostuksen jäl-15 keen kissoihin tartutetaan säkäalueelle aina 20 kirppua (16 naaras- ja 4 uroskirppua). Lisäkirpputartunnat, kulloinkin 20 kirpulla, suoritetaan aineella A päivinä +2, +4 ja +6. Kissoilla, jotka käsiteltiin aineella B, ja vertailuryhmällä lisätartunta kirpuilla ei ollut tarpeen, 20 koska kaikki ensimmäisen tartunnan kirput olivat elossa.
Päivittäin kirppujen munat kerättiin ja laskettiin. Myös löydettävissä olevien kuolleiden kirppujen lukumäärä laskettiin päivittäin. Kahden käsitellyn ryhmän tuloksia 25 verrattiin sekä toisiinsa että myös kontrolliryhmään.
» i « « « · • · » · · * · »» · • · · • · • » • · · • « • · «·« • · · t · · · • · « t · · « 1 · rt* 1 e · * · · 26
1073 U
Tulokset: Löydettävissä olevien kuolleiden kirppujen lu-i kumäärä sekä munatuotanto on esitetty seuraavissa taulu--; koissa 1 ja 2: i! 5 Taulukko 1: Kuolleiden kirppujen lukumäärä
Aine Kissat nro Kuolleet kirput päivinä 0 +1 +2 +3 + 4 +5 +6 +7 +8 + 9 !
10 A 325 12* 1 0* 11 5* 0 2* 0 0 C
343 9* 1 0* 8 2’· 0 2* 0 0 C
B 351 0* 1000 0 0 0 0 0 256 0* 0000 0 0 0 0 0 15 __________________________; kontrol. 339 0* 0000 0 0 0 0 0 599 0* 0000 0000 Ci tartunta 20 kirpulla 20
Aineella A jo 6 tuntia tartunnan jälkeen 20 ensimmäisestä kirpusta oli 60 % kuollut. Jopa toisena päivänä, uuden 20 kirpulla suoritetun tartunnan jälkeen, kirpuista oli | vielä 55 % kuolleena. Aineen A vaikutus laski vasta kuu-! 25 dentena päivänä noin 10 %:iin. Sen sijaan kissojen kont - Ί rolliryhmän ja ryhmän, joka oli käsitelty aineella B, « ♦ » « •'J välillä ei ollut minkäänlaista merkittävää eroa tunnis- Ϊ * * i: tettavissa. Aine B havaitaan vähäisillä testikonsentraa- * ♦ · i! ,*♦·. tioilla tehottomaksi ja oraaliseen annostukseen kirppuja!
« e II
*« 30 vastaan käyttökelvottomaksi. !: 4 !‘ • · · · • · ♦ * · ♦ 4 t j' «· 4 * !; « « 107314 27
Taulukko 2: Munatuotanto
Aine Kissat nro Munatuotanto päivinä +2 +3 +4 +5 +6 +7 +8 +9 5 _____ A 325 0* 0 0* 0 37* 233 250 370 343 0* 0 0* 60 0* 186 240 283 B 351 240 306 403 423 350 333 343 290 10 266 106 266 386 313 286 290 326 303 kontrol. 339 60 133 186 300 310 313 290 233 599 96 110 156 146 166 116 200 170 15 * tartunta 20 kirpulla
Aineella A käsitellystä ryhmästä ei ensimmäisen eikä toisen kirpputartunnan jälkeen ollut havaittavissa kirpun munia. Aineella B käsitellyssä kissaryhmässä ja kontrol-20 liryhmässä tuottivat naaraskirput tavanmukaisen määrän munia, minkäänlaista merkittävää eroavaisuutta ei ollut havaittavissa.
Vertailukoe osoittaa, että aineella A on hyvä systeeminen 25 vaikutus aikuisia kirppuja vastaan, kestäen noin 3-4 päi- vää. Aine B voidaan sitä vastoin katsoa testatulla annok- ·, : sella täysin tehottomaksi. Etukäteen ei voitu kuitenkaan • · odottaa, että pyridyyliryhmän yksinkertainen halogenointi • ♦ toisi tällaisen merkittävän vaikutuksen paranemisen sys- • · • · **' 30 teemiseen kirppujen vastaiseen aktiivisuuteen.
·· ♦ M»» • «4
I « I
'>* * Yhdisteet, jotka on esitetty taulukoissa keksinnön mukai sina ja siihen kuuluvina aineina ja joiden fysikaaliset ,,,·' arvot on annettu, omaavat vertailukelpoisen kirppujen . ’· I 35 vastaisen vaikutuksen samoin kuin keksinnön mukainen aine ; A. Yllättävä on ennen muuta yhdisteiden 1.1 - 1.4, 1.10 - » * . 1.12, 1.18, 1.28, 1.29 ja 1.36 - 1.40 edullinen vaikutus.
* · » · i ·.
r : * « · < »
Claims (20)
1073V 28 ;
1. Menetelmä kirppujen, mieluimmin aikuisten kirppujen, j; systeemiseksi torjumiseksi kotieläimillä, tunnettu 5 siitä, että kirppuja vastaan tehokas määrä kaavan I mukaista yhdistettä R 3^11 nr2r,
10 Hai —L— | d> li NO 2 : jossa Hai tarkoittaa halogeenia, kuten fluoria, klooria,i 15 bromia tai jodia, Rj tarkoittaa vetyä, C,-C6-alkyyliä tai j C3-C7-sykloalkyyliä, R2 tarkoittaa vetyä, Cj-C^-alkyyliä tali C3-C7-sykloalkyylia ja R3 tarkoittaa vetyä tai C^-C^-alkyy-j liä, annostetaan mainitulle kotieläimelle systeemisestä., | mieluimmin oraalisesti, parenteraalisesti tai implantaa-j; 20 tin muodossa. jl
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu | siitä, että aktiiviaineena kysymykseen tulee kaavan I i mukainen yhdiste, jossa Hai on 6-asemassa ja tarkoittaa | 25 mieluimmin fluoria, klooria tai bromia, erityisesti kui.-! tenkin klooria. * 1 • · ·
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että aktiiviaineena kysymykseen tulee kaavan I 30 mukainen yhdiste, jossa R, tarkoittaa vetyä, Cj-Cj-alkyyliä • · e tai C3-C6-sykloalkyy.liä, mieluimmin vetyä, metyyliä tai • · t V 1 syklopropyyliä, erityisesti metyyliä. • · · • · · .···. 4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu 35 siitä, että aktiiviaineena kysymykseen tulee kaavan I * 1 1 * : mukainen yhdiste, jossa R2 tarkoittaa Cj-Cj-alkyyliä tai ·.’ : syklopropyyliä, erityisesti metyyliä. 107314 29
5. Patenttivaatimuksen l mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että aktiiviaineena kysymykseen tulee jonkin patenttivaatimuksista 2-4 mukainen, kaavan I mukainen yhdiste, jossa R3 tarkoittaa vetyä. 5
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kotieläimellä tarkoitetaan koiraa tai kissaa.
7. Jonkin patenttivaatimuksista 1-6 mukainen menetelmä, 10 tunnettu siitä, että aktiiviaineen sisältävä aine annostetaan oraalisesti säännöllisesti yksikköannoksissa.
8. Jonkin patenttivaatimuksista 1-6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että aktiiviaine annostetaan isäntäeläi- 15 melle käyttömäärissä, jotka ovat noin 0,01 mg:sta/paino-kilo aina noin 800 mgraan/painokilo.
9. Patenttivaatimuksen 8 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että aktiiviaine annostetaan isäntäeläimelle käyt- 20 tömäärissä, jotka ovat noin 0,1 mg:sta/painokilo aina noin 200 mg:aan/painokilo. I; 10. Patenttivaatimuksen 9 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että aktiiviaine annostetaan isäntäeläimelle käyt- 25 tömäärissä, jotka ovat noin 0,5 mg:sta/painokilo aina .···. noin 30 mg:aan/painokilo. • · » · ·
11. Jonkin patenttivaatimuksista 8-10 mukainen menetel- • · · * mä, tunnettu siitä, että aktiiviaine annostetaan oraali-30 sesti kissalle tai koiralle. m • t · • • M» • » « V · 12. Jonkin patenttivaatimuksista 1-6 mukainen menetel- » mä, tunnettu siitä, että kissalle tai koiralle annoste- • · .···. taan säännöllisesti aktiiviainetta annos, joka on 0,5 mg: 35 sta/painokilo aina 100 mg:aan/painokilo. • · · • · · 1 · · 10731(1 30 1
13. Systeemisestä vaikuttava aine kotieläinten, mieluim min koirien ja kissojen, kirpputartunnan estämiseksi, tunnettu siitä, että ruoka sisältää kirppuja vastaan ; tehokkaan määrän kaavan I mukaista yhdistettä :
5 E R l . nr2r3 I-lal---- | V (I) ; ' \
10 N°2 ; jossa Hai tarkoittaa halogeenia, kuten fluoria, klooria, bromia tai jodia, R3 tarkoittaa vetyä, C^-Cg-alkyyliä te i C3-C7-sykloalkyyliä, R2 tarkoittaa vetyä, ^-Cg-alkyyliä 15 tai C3-C7-sykloalkyyliä ja R3 tarkoittaa vetyä tai Ca—C6-l· alkyyliä.
14. Patenttivaatimuksen 13 mukainen aine, tunnettu siitä, että sillä tarkoitetaan sekä koiran- että kissai^- 20 ruokaa.
15. Patenttivaatimuksen 13 mukainen aine, tunnettu siitä, että aktiiviaineena kysymykseen tulee jonkin pa-· t ‘ tenttivaatimuksista 2-4 mukainen, kaavan I mukainen • · i 2 5 yhdiste. j • 1 · ' • · • *
16. Kaavan I mukaisen yhdisteen Hal—1— Y (I) jj NO E 2 j jossa Hai tarkoittaa halogeenia, kuten fluoria, klooricj, 35 bromia tai jodia, Rx tarkoittaa vetyä, C^-Cg-alkyyliä tai ·’ : C3-C7-sykloalkyyliä, R2 tarkoittaa vetyä, C^-Cg-alkyyliä tai C3-C7-sykloalkyyliä ja R3 tarkoittaa vetyä tai C^-C-- 107314 31 alkyyliä, käyttö menetelmässä kirppujen, mieluimmin aikuisten kirppujen, systeemiseksi torjumiseksi kotieläimillä.
17. Kaavan I mukaisen yhdisteen R . NR2R3 Hai-- Y ( I ) 10 \ NO 2 jossa Hai tarkoittaa halogeenia, kuten fluoria, klooria, bromia tai jodia, Rx tarkoittaa vetyä, Ci-Cg-alkyyliä tai 15 C3-C7-sykloalkyyliä, R2 tarkoittaa vetyä, Ci-Cg-alkyyliä tai C3-C7-sykloalkyyliä ja R3 tarkoittaa vetyä tai Ci-Cg-alkyyliä, käyttö kotieläimille systeemisesti annostettavan valmisteen valmistamiseksi kotieläimessä loisena elävien kirppujen torjumiseksi. 20
18. Pakkaus, joka sisältää kaavan I mukaisen yhdisteen R /NR1R3 =:··! 25 HaI_t J i (l> • · NO .···. 2 • ♦ • ♦ * ··♦ jossa Hai tarkoittaa halogeenia, kuten fluoria, klooria, »»»· ;*j*: bromia tai jodia, Rx tarkoittaa vetyä, Ci-Cg-alkyyliä tai
30 C3-C7-sykloalkyyliä, R2 tarkoittaa vetyä, Ci-Cg-alkyyliä tai C3-C7-sykloalkyyliä ja R3 tarkoittaa vetyä tai Cj-Cg- • ♦ ... alkyyliä, yksikköannokset valmistettuna oraaliseen käyt- ·;* töön kirppuja vastaan kotieläimellä, tunnettu siitä, « · '·/·· että aktiiviainetta on käyttövalmiina yksikköannoksissa : * : 35 noin 0,01 mg:sta/painokilo aina noin 800 mg:aan/painoki- .·. : lo. 32 10. z| 14
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FI940324A FI107314B (fi) | 1992-05-23 | 1994-01-21 | 1-[N-(halo-3-pyridyylimetyyli)]-N-metyyliamino-1-alkyyliamino-2- nitroetyleenijohdannaiset kirppujen torjumiseksi kotieläimissä |
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP9201161 | 1992-05-23 | ||
PCT/EP1992/001161 WO1993024002A1 (de) | 1992-05-23 | 1992-05-23 | 1-[n-(halo-3-pyridylmethyl)]-n-methylamino-1-alkylamino-2-nitroethylen-derivate zur bekämpfung von flöhen bei haustieren |
FI940324A FI107314B (fi) | 1992-05-23 | 1994-01-21 | 1-[N-(halo-3-pyridyylimetyyli)]-N-metyyliamino-1-alkyyliamino-2- nitroetyleenijohdannaiset kirppujen torjumiseksi kotieläimissä |
FI940324 | 1994-01-21 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI940324A FI940324A (fi) | 1994-01-21 |
FI940324A0 FI940324A0 (fi) | 1994-01-21 |
FI107314B true FI107314B (fi) | 2001-07-13 |
Family
ID=8165656
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI940324A FI107314B (fi) | 1992-05-23 | 1994-01-21 | 1-[N-(halo-3-pyridyylimetyyli)]-N-metyyliamino-1-alkyyliamino-2- nitroetyleenijohdannaiset kirppujen torjumiseksi kotieläimissä |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0616494B1 (fi) |
JP (1) | JP2783912B2 (fi) |
KR (1) | KR100236586B1 (fi) |
AT (1) | ATE171594T1 (fi) |
AU (1) | AU673329B2 (fi) |
CA (1) | CA2113908C (fi) |
DE (1) | DE59209517D1 (fi) |
DK (1) | DK0616494T3 (fi) |
ES (1) | ES2123568T3 (fi) |
FI (1) | FI107314B (fi) |
MD (1) | MD960224A (fi) |
MX (1) | MX9302936A (fi) |
NO (1) | NO306093B1 (fi) |
NZ (1) | NZ247526A (fi) |
PT (1) | PT101274B (fi) |
RU (1) | RU2106088C1 (fi) |
WO (1) | WO1993024002A1 (fi) |
ZA (1) | ZA933547B (fi) |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE4414569A1 (de) * | 1994-04-27 | 1995-11-02 | Bayer Ag | Verwendung von substituierten Aminen zur Behandlung von Hirnleistungsstörungen |
DE4417742A1 (de) * | 1994-05-20 | 1995-11-23 | Bayer Ag | Nicht-systemische Bekämpfung von Parasiten |
DE4443888A1 (de) * | 1994-12-09 | 1996-06-13 | Bayer Ag | Dermal applizierbare Formulierungen von Parasitiziden |
DE19613334A1 (de) * | 1996-04-03 | 1997-10-09 | Bayer Ag | Mittel zur Bekämpfung parasitierender Insekten und Milben an Menschen |
EP0836851A1 (en) * | 1996-10-21 | 1998-04-22 | Virbac S.A. | Amidine compounds for use in treating ecto or endo parasitic diseases and systemic parasite control compositions |
DE19807633A1 (de) * | 1998-02-23 | 1999-08-26 | Bayer Ag | Dermal applizierbare wasserhaltige Formulierungen von Parasitiziden |
CA2345132A1 (en) * | 1998-10-09 | 2000-04-20 | Novartis Ag | Oral combination of lufenuron and nitenpyram against fleas |
CO5210925A1 (es) | 1998-11-17 | 2002-10-30 | Novartis Ag | Derivados de diamino nitroguanidina tetrasustituidos |
ES2353312T3 (es) | 2004-07-28 | 2011-03-01 | Intervet International Bv | Composición veterinaria que comprende un arilpirazol y una nitroenamina con actividad antiparasitaria potenciada. |
BRPI0810929B8 (pt) | 2007-06-27 | 2022-12-06 | Du Pont | uso de um composto de fórmula 1 |
FR2922108A1 (fr) * | 2007-10-11 | 2009-04-17 | Virbac Sa | Utilisation d'un derive de 1-n-(halo-3-pyridylmethyle)-n-methylamino-1-alkylamino -2- nitroethylene pour la preparation d'une composition pharmaceutique veterinaire pour lutter contre les puces |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NZ221262A (en) * | 1986-08-06 | 1990-08-28 | Ciba Geigy Ag | Preventing the reinfestation of dogs and cats by fleas by administering to the host a flea growth inhibiting substance orally, parenterally or by implant |
IN167709B (fi) * | 1987-08-01 | 1990-12-08 | Takeda Chemical Industries Ltd | |
DE3856183T2 (de) * | 1987-08-01 | 1998-11-05 | Takeda Chemical Industries Ltd | Zwischenprodukte, ihre Herstellung und Verwendung zur Herstellung alpha-ungesättigter Amine |
US4918086A (en) * | 1987-08-07 | 1990-04-17 | Ciba-Geigy Corporation | 1-nitro-2,2-diaminoethylene derivatives |
JP2779403B2 (ja) * | 1988-11-29 | 1998-07-23 | 日本バイエルアグロケム株式会社 | 殺虫性ニトロ化合物 |
DK0383091T3 (da) * | 1989-02-13 | 1994-02-07 | Bayer Agrochem Kk | Insecticidt virksomme nitroforbindelser |
-
1992
- 1992-05-23 JP JP4510118A patent/JP2783912B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-05-23 EP EP92917460A patent/EP0616494B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-05-23 DK DK92917460T patent/DK0616494T3/da active
- 1992-05-23 ES ES92917460T patent/ES2123568T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-05-23 RU RU94045152A patent/RU2106088C1/ru active
- 1992-05-23 AU AU18746/92A patent/AU673329B2/en not_active Expired
- 1992-05-23 KR KR1019940700181A patent/KR100236586B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-05-23 WO PCT/EP1992/001161 patent/WO1993024002A1/de active IP Right Grant
- 1992-05-23 AT AT92917460T patent/ATE171594T1/de active
- 1992-05-23 MD MD96-0224A patent/MD960224A/ro unknown
- 1992-05-23 CA CA002113908A patent/CA2113908C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-05-23 DE DE59209517T patent/DE59209517D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-05-23 MX MX9302936A patent/MX9302936A/es unknown
-
1993
- 1993-04-30 NZ NZ247526A patent/NZ247526A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-05-21 PT PT101274A patent/PT101274B/pt not_active IP Right Cessation
- 1993-05-21 ZA ZA933547A patent/ZA933547B/xx unknown
-
1994
- 1994-01-20 NO NO940199A patent/NO306093B1/no not_active IP Right Cessation
- 1994-01-21 FI FI940324A patent/FI107314B/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
MX9302936A (es) | 1993-11-01 |
AU673329B2 (en) | 1996-11-07 |
EP0616494A1 (de) | 1994-09-28 |
NO940199D0 (no) | 1994-01-20 |
EP0616494B1 (de) | 1998-09-30 |
CA2113908C (en) | 2003-03-25 |
KR100236586B1 (ko) | 2000-03-02 |
ES2123568T3 (es) | 1999-01-16 |
ZA933547B (en) | 1993-11-23 |
MD960224A (ro) | 1999-01-31 |
JPH06508824A (ja) | 1994-10-06 |
PT101274A (pt) | 1994-03-31 |
DK0616494T3 (da) | 1999-06-21 |
IE930390A1 (en) | 1993-12-01 |
NO306093B1 (no) | 1999-09-20 |
WO1993024002A1 (de) | 1993-12-09 |
NZ247526A (en) | 1996-09-25 |
ATE171594T1 (de) | 1998-10-15 |
CA2113908A1 (en) | 1993-12-09 |
JP2783912B2 (ja) | 1998-08-06 |
PT101274B (pt) | 1999-10-29 |
AU1874692A (en) | 1993-12-30 |
RU2106088C1 (ru) | 1998-03-10 |
FI940324A (fi) | 1994-01-21 |
NO940199L (no) | 1994-01-20 |
FI940324A0 (fi) | 1994-01-21 |
DE59209517D1 (de) | 1998-11-05 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2233590C2 (ru) | Ветеринарная комбинация и способ борьбы с блохами | |
US5750548A (en) | 1- N-(halo-3-pyridylmethyl)!-N-methylamino-1-alklamino-2-nitroethylene derivatives for controlling fleas in domestic animals | |
PT85475B (pt) | Metodo para prevenir a reinfestacao de caes e gatos por pulgas | |
FI107314B (fi) | 1-[N-(halo-3-pyridyylimetyyli)]-N-metyyliamino-1-alkyyliamino-2- nitroetyleenijohdannaiset kirppujen torjumiseksi kotieläimissä | |
US20050203034A1 (en) | Multi-action anthelmintic formulations | |
US5416102A (en) | Method of preventing the reinfestation of dogs and cats by fleas | |
MXPA02005149A (es) | Uso de derivados de pleuromutilina para el tratamiento transdermico de enfermedades bacterianas. | |
HU229229B1 (en) | Crystal modification of a cyclic depsipeptide having improved strength | |
IE83882B1 (en) | 1-[N-Alkyl-N-(halo-3'-pyridylmethyl)amino]- 1-mono/dialkylamino-2-nitroethylene derivatives for use against fleas on pets | |
AU725118B2 (en) | Method for the prevention of the reinfestation of warm-blooded animals by ectoparasites | |
Phillips et al. | The corn earworm as an enemy of field corn in the Eastern States | |
US4389402A (en) | Method for the control of cattle grubs using pentadienone hydrazones | |
Branson | 101 Amazing Uses for Garlic: Prevent Colds, Ease Seasickness, Repair Glass, and 98 More! | |
US20020040027A1 (en) | Method for the prevention of the reinfestation of warm-blooded animals by ectoparasites | |
JP5743444B2 (ja) | S−アリルシステイン又はその塩を有効成分とする精子機能低下抑制剤、又は精子機能改善剤 | |
Salmon | Important poultry diseases | |
Casteel et al. | Forage-Associated Mycotoxicosis | |
FLAX et al. | FALLOPIAN TUBE.~ GENITAL ORGAN |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
GB | Transfer or assigment of application |
Owner name: NOVARTIS AG |
|
MA | Patent expired |