MXPA02005149A - Uso de derivados de pleuromutilina para el tratamiento transdermico de enfermedades bacterianas. - Google Patents

Abstract

Se describe el uso de un compuesto de la formula I: (ver formula) en donde los sustituyentes tienen los significados dados en la reivindicacion 1, para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento transdermico de infecciones bacterianas en seres humanos y animales. Ademas se describen composiciones transdermicas para este tratamiento.

Description

USO DE DERIVADOS DE PLEUROMUTILINA PARA EL TRATAMIENTO TRANSDÉRMICO DE ENFERMEDADES BACTERIANAS La presente invención se refiere a derivados de pleu-romutilina y valnemulina. De una manera más concreta, se refiere a la fabricación de un medicamento para el tratamiento transdérmico de infecciones bacterianas en seres humanos y animales, el cual comprende un compuesto de la fórmula I como se define más adelante. Este medicamento se utiliza en la profi-laxis o en la terapia de infecciones bacterianas sistémicas, de preferencia infecciones en animales ungulados, tales como dermatitis digital (putrefacción de pata estable) , pododermatitis digital (inflamación crónica entre los dedos; putrefacción de la pata) , y necrobacilosis digital (flemón digital, suciedad en la pata, enfermedad clit, etcétera) . Una modalidad preferida de la presente invención es la aplicación cutánea de un compuesto de la fórmula I para un efecto sistémico o remoto: (I) en donde Ri es etilo o vinilo; Y representa un grupo seleccionado a partir de COOH, -CH2-R2, y R2 es H, halógeno, OH, NH2, SCN, N3, COOH, C(S)S- [alquilo de 1 a 5 átomos de carbono] , -S-piridilo, -S-piridilo sustituido por 1 ó 2 grupos hidroxilo, tioalquilo de 1 a 5 átomos de carbono, tioalquilo de 1 a 5 átomos de carbono sustituido por uno o más grupos amino, hidroxilo, o carboxilo, -0-S02- (4-metilfenilo) , -S-(CH2)m-X, - (CH2-Z) r- (CH2) S-Q, ó -S-C(CH3)2-CH2-NH-C(0)-Q; ó -S-C (CH3) 2-CH2-NH-C (0) -CH (NH2) -CH (CH3) z, X es un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros, saturado o insaturado, que está enlazado con el grupo -S-(CH2)m_ a través de un átomo de carbono, y que contiene uno o más grupos hetero seleccionados a partir del grupo que consiste en O, S, N ó -N(R3); en donde este anillo heterociclico está insustituido o mono- o poli-sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno, hidroxi-lo, mercapto, alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 5 átomos de carbono, alquilsulfoxilo de 1 a 5 átomos de carbono, nitro, formilo, alcoxicarbonilo de 1 a 5 átomos de carbono, e hidroxialquilo de 1 a 5 átomos de carbono; R3 es hidrógeno o alquilo de 1 a 5 átomos de carbono; Q representa el grupo -N(R4) (R5) en donde R4 y R5 son cada uno independientemente del otro, alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, o forman, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros, saturado o insaturado, que contiene opcionalmente una segunda fracción hetero seleccionada a partir del azufre o =N- (alquilo de 1 a 5 átomos de carbono) ; Z es 0, S, ó =N (alquilo de 1 a 5 átomos de carbono); m es 0, 1, 2, 3, 4, ó 5; r es 0 ó 1; s es 2, 3, 4, ó 5; en forma de base libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, en la terapia de enfermedades humanas o veterinarias que son causadas por infecciones bacterianas. Dentro del alcance de la presente invención, dependiendo del número de átomos de carbono indicado, se debe entender que el término "alquilo" significa, por ejemplo, los si-guientes grupos de cadena recta y ramificada: metilo, etilo, propilo normal, isopropilo, butilo normal, butilo secundario, butilo terciario, isobutilo, etcétera. "Halógeno" significa cloro, bromo, flúor, o yodo, de preferencia cloro, bromo, o flúor, más preferiblemente cloro. Los anillos heterocíclicos preferidos son anillos de 5 y 6 miembros que contienen uno o más heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno y azufre. El anillo más preferido contiene cuando menos un átomo de nitrógeno. Un grupo de estos anillos heterocíclicos puede conte-ner nitrógeno como el único heteroátomo, en particular 1, 2, ó 3 heteroátomos de nitrógeno. Los anillos heterocíclicos de 5 ó 6 miembros adecuados que contienen un solo átomo de nitrógeno incluyen piridina, pirrol, y 4, 5-dihidro-3H-pirrol . Los anillos de 5 ó 6 miembros adecuados que contienen 2 átomos de ni-trógeno incluyen imidazol, piridazina, pirimidina. Estos anillos se pueden fusionar, por ejemplo, con uno o más anillos de benceno, por ejemplo para formar bencimidazol o pirimidina. Los anillos heterocíclicos de 5 ó 6 miembros adecuados que contienen 3 átomos de nitrógeno incluyen 1, 2, 4-triazol . Otro grupo de anillos heterocíclicos puede contener un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, por ejemplo tiazol, 4, 5-dihidrotiazol, y benzotiazol. Otro grupo de anillos heterociclicos contiene dos átomos de nitrógeno y uno de azufre, por ejemplo 1, 3, 4-tiadiazol . Dentro de la presente invención, se prefiere más el uso de compuestos de la fórmula I, en donde Ri es etilo o vinilo; R2 representa el grupo -S-C (CH3) 2-CH2-NH-C (O) -Q; en donde Q representa el grupo -N(R) (R5) en donde R y R5 son cada uno independientemente del otro, alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, o forman, junto con el átomo de nitrógeno con el que están uni- dos, un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros saturado o insaturado que contiene opcionalmente una segunda fracción hetero seleccionada a partir de azufre, o =N- (alquilo de 1 a 5 átomos de carbono) ; en forma de base libre o en forma de sal farmacéu- ticamente aceptable. Todavía se prefiere más el uso de compuestos de la fórmula I, en donde R2 representa el grupo -S-C (CH3) 2-CH2-NH-C(0) -CH(NH2) -CH(CH3)2; en forma de base libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable. También se prefiere el uso de compuestos de la fórmula I, en donde Ri es etilo o vinilo; e Y representa el grupo - (CH2-Z) r- (CH2) S-Q en donde Z es azufre; r es 1; s es 2; Q representa el grupo -N(R ) (R5) en donde R4 y R5 son cada uno independientemente del otro, alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, o forman, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros saturado o insaturado que contiene opcionalmente una segunda fracción hetero seleccionada a partir de azufre o =N- (alquilo de 1 a 5 átomos de carbono) , en donde R4 y R5 son más preferiblemente etilo; en forma de base libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable. Los compuestos más preferidos son valnemulina y tia-mulina; especialmente valnemulina; en forma de base libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable. El antibiótico básico dentro de la fórmula I es pleu- romutilina (X es OH y Ri es vinilo) , que fue aislada en 1951 por Kavanagh y colaboradores [Proc. Nati. Acad. Soc. 37, 570- 574 (1951)]. Otro derivado de pleuromutilina de la fórmula (I), en donde Ri es vinilo y X representa el grupo ß, D-xilopiranosilo, se describe en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US-4, 247, 542. Los representantes muy típicos de la fórmula I son valnemulina y tiamulina. La valnemulina se conoce bajo el nombre comercial Econor®, y la tiamulina bajo el nombre comercial Tiamutin®. Tienen las siguientes estructuras químicas: valnemulina Y=-C (CH3) 2-CH2-CH (NH) 2-CH (CH3) 2 tiamulina Y = -(CH2)2-N(C2H5)2 La valnemulina en forma de base libre o en forma de sal fisiológicamente aceptable, se conoce, por ejemplo, de la Patente Europea Número EP-0, 153, 277, especialmente como el Ejemplo 12 de la misma, y de la Publicación Internacional Número WO 98/01127. La tiamulina y sus derivados, y otros derivados de pleuromutilina, en forma de base libre o en forma de sal fisiológicamente aceptable, se conocen, por ejemplo, de las Patentes Números US-4, 032, 530; US-4, 148, 890; US-5, 578, 585; US-4,428,953; 4,060,542; WO 98/01127 y EP-0, 153, 277. La Publicación Internacional Número WO 99/51219 describe el uso de pleuromutilina o de ciertos derivados farmacéu-ticamente aceptables de la misma, para la fabricación de un medicamento adaptado para administrarse a la nasofaringe como un tratamiento profiláctico de infecciones bacterianas asociadas con la colonización de la nasofaringe. Por consiguiente, esta referencia se refiere a la recuperación del ingrediente activo a través de la membrana mucosa de la nasofaringe superior. En contraste con lo mismo, la presente invención se refiere a la recuperación transdérmica del ingrediente activo cuando se aplica tópicamente a la piel (epidermis) de un paciente, o a la piel o al pelo de un animal. El espectro de actividad de la valnemulina, la tiamulina, y también otros derivados de pleuromutilina, es bien conocido, y se describe en las patentes anteriormente referencia-das, y en muchos documentos científicos. De acuerdo con las referencias citadas, los compues-tos de la fórmula I exhiben su actividad antibacteriana después de su administración oral o parenteral. El tratamiento oral, que representa la recuperación del ingrediente activo a través de la membrana mucosa del tracto digestivo, abarca la profilaxis y la terapia de infecciones bacterianas. En el campo vete- rinario, de preferencia se administran a animales domésticos en los materiales alimenticios o en el agua para beber. De una manera sorprendente, ahora se ha encontrado que los compuestos de la fórmula I son capaces de penetrar a través de la piel, que aquí significa la epidermis, sin ser me-tabolizados y desactivados. Fue absolutamente impredecible que un antibiótico de una estructura química tan compleja pudiera pasar por la barrera de la piel y penetrar en el tejido, y alcanzar concentraciones en sangre y en plasma que son suficientemente altas para controlar con éxito las infecciones bacte-rianas. Estas infecciones bacterianas abarcan infecciones sistémicas, en donde las bacterias colonizan las células intestinales, el tejido, o los órganos, e infecciones no sistémicas, en donde las bacterias colonizan una porción más pequeña o más grande de la piel. Este es uno de los casos excepcionales en donde un antibiótico se puede aplicar a la piel en lugar de aplicarse para el tratamiento de infecciones sistémicas por medio de una ruta sistémica convencional, tal como oralmente o percutáneamente. Este uso novedoso no debe confundirse con el uso cutáneo convencional de un antibiótico para desinfectar áreas de la piel que estén infestadas con el patógeno. La sor- presa fue el hecho de que los compuestos de la fórmula I tienen la capacidad para penetrar a través de la piel y combatir los patógenos adentro del cuerpo del animal y sobre todo el cuerpo. Los animales huéspedes de sangre caliente representa- tivos, que pueden ser tratados de acuerdo con el método de la presente invención, incluyen seres humanos, y de preferencia animales domésticos, tales como ganado, caballos, ovejas, cabras, aves de corral, cerdos, perros, gatos, y animales de zoológico. Esto abre una serie de nuevas alternativas para el tratamiento de infecciones bacterianas, y especialmente infecciones bacterianas sistémicas. Estas nuevas alternativas pueden ser más convenientes y menos intensas en mano de obra para los granjeros y veterinarios, que los medicamentos convenciona-les con tabletas, bolos, o inyecciones. Por consiguiente, la presente invención proporciona una nueva técnica para combatir infecciones bacterianas en un animal, la cual comprende aplicar a la piel del animal una cantidad de un compuesto antibiótico de la fórmula (I), mediante lo cual, el compuesto es absorbido por el animal a través de su piel (epidermis) . La presente técnica de preferencia se aplica a mamíferos, especialmente aquéllos que son animales domésticos o de granja, tales como ovejas, cerdos, becerros o ganado, caballos, cabras, perros, y gatos. También se puede aplicar a seres hu-manos. También se puede aplicar a animales utilizados en laboratorios, tales como ratas, ratones, y conejillos de indias. El compuesto se puede utilizar para prevenir o inhibir la infección, o para tratar una infección ya presente. En la presente técnica, el animal absorbe el compuesto a través de su piel. El compuesto normalmente se aplica en una composición que contiene un vehículo fisiológicamente aceptable. Se puede emplear un amplio rango de vehículos apropiados. La composición puede ser una crema. Sin embargo, es particularmente conveniente utilizar una composición líquida, por ejemplo, que facilite la medición de las dosis, y que facilite la absorbencia a través de la piel. Por lo tanto, se prefiere una solución o suspensión del compuesto en un vehículo líquido. Las soluciones son especialmente buenas para transmitir el com-puesto a través de la piel, y por consiguiente, son las más preferidas . Los compuestos de la fórmula I se pueden formular para administración cutánea/tópica, para utilizarse en medicina veterinaria y humana, como ungüentos, cremas, lociones, champú-es, polvos, rociados (por ejemplo, mediante un rociado manual o en corrientes de rociado) , inmersiones (por ejemplo, en una inmersión de émbolo), aerosoles, gotas (por ejemplo, gotas para los ojos, o para la nariz) , vertidos/aplicaciones, o mediante métodos manuales (por ejemplo, revestimiento manual) . Para ad-ministrarse a animales de granja o mascotas, tales como vacas, caballos, burros, camellos, perros, gatos, aves de corral, ovejas, cabras, etcétera, las formulaciones denominadas 'vertidas' o 'aplicadas', son especialmente adecuadas; estas formulaciones líquidas o semillquidas tienen la ventaja de que solamente se tienen que aplicar a una pequeña área del pelo o plumaje, y, gracias a la proporción de aceites extensores u otros aditivos de extensión, se dispersan por sí mismas sobre un área más grande, mejorando de esta manera la absorción a través de la epidermis . Los ungüentos y cremas, por ejemplo, se pueden formular con una base acuosa u oleosa, con la adición de agentes espesantes y/o gelificantes adecuados. Los ungüentos para administrarse a los ojos se pueden fabricar de una manera estéril utilizando componentes esterilizados. Los vertidos y las apli-caciones, por ejemplo, se pueden formular para uso veterinario en aceites que contengan solventes orgánicos, opcionalmente con auxiliares de formulación, por ejemplo, agentes estabilizantes y solubilizantes. Las lociones se pueden formular con una base acuosa u oleosa, y en general también contendrán uno o más agentes emulsionantes, agentes estabilizantes, agentes dispersantes, agentes de suspensión, agentes espesantes, o agentes colorantes. Los polvos se pueden formar con la ayuda de cualquier base de polvo adecuada. Las gotas se pueden formular con una base acuosa o no acuosa, comprendiendo también uno o más agentes dispersantes, agentes estabilizantes, agentes solubili- zantes, o agentes de suspensión. También pueden contener un conservador . Las formulaciones vertidas o aplicadas representan una modalidad preferida de la presente invención. Se caracte-rizan porque el ingrediente activo se disuelve, se emulsiona, o se suspende en un solvente o mezcla de solventes adecuados que sean tolerables para la piel, opcionalmente con la adición de auxiliares adicionales, y se aplican con la ayuda de un dispositivo adecuado, por ejemplo una copa medidora o un frasco de rociado a la piel del animal que se vaya a tratar. La tecnología de vertido y aplicación bien conocida en la medicina veterinaria, pero primariamente en el contexto del control de ecto- o endoparásitos . Queda sin decir que también se puede lograr un efecto profiláctico o curativo mediante la inhalación del fármaco. Para este propósito, los ingredientes activos de la invención se pueden suministrar para utilizarse en medicina humana o veterinaria en la forma de una presentación de rociado en aerosol, o un insuflador. Además del compuesto de la fórmula I, y un vehículo que sea efectivo para pasar el compuesto a través de la piel del animal, la composición puede contener aditivos, por ejemplo para facilitar el uso en el animal. Por ejemplo, la composición puede contener aditivos para facilitar el contacto con la piel del animal, para proteger la piel de cualquier acción in-deseable, por ejemplo irritación ocasionada de otra manera por el vehículo, o para mejorar la retención de la composición sobre el animal . La viscosidad de las composiciones líquidas se puede incrementar sobre lo que sería de otra manera, mediante la inclusión de espesantes, los cuales incrementan la viscosidad. Esto puede ser deseable con el objeto de retardar o prevenir que la composición se caiga del animal . Los aditivos pueden incluir, por ejemplo, un agente de actividad superficial, una grasa o cera animal, por ejemplo lanolina, un aceite mineral, por ejemplo parafina líquida, un aceite vegetal, por ejemplo aceite de cacahuate, aceite de oliva, aceite de maíz, o aceite de ricino, o un polímero, por ejemplo un polímero de hidrocarburo, tal como poli-isobuteno. Los agentes de actividad superficial pueden comprender compuestos aniónicos, por ejemplo jabones, sulfatoésteres grasos, tales como dodecilsulfato de sodio, sulfonatos grasos aromáticos, tales como alquilbencensulfonatos o butilnaftale -sulfonatos, sulfonatos grasos más complejos, tales como el pro-ducto de condensación de amida del ácido oleico y N-metiltaurina o el sulfonato sódico del succinato de dioctilo. Comparándose con el tratamiento oral o el tratamiento por inyección, las formulaciones vertidas y aplicadas ofrecen ventajas distintas que son de gran importancia en la práctica veterinaria. Como las ventajas típicas se pueden mencionar: 1) mayor facilidad de manejo; 2) todos los animales de una manada se pueden medicar fácilmente; 3) se reduce el peligro de lesionar a los ani-males y a la persona que dé el tratamiento; 4) se reduce considerablemente el peligro de transmisión de enfermedades por inyección; 5) el fenómeno de intolerancia local es sustancialmente menor que en el caso de las inyecciones; y 6) el gasto en aparatos en producción es más bajo. La acción de las formulaciones administradas oralmente, o en el caso del tratamiento por inyección, normalmente es más pronunciada que en el caso de la aplicación vertida o apli-cada correspondiente. Sin embargo, tomando en cuenta las ventajas anteriormente mencionadas, puede uno seguir con esta acción menos pronunciada. Para alcanzar una eficacia comparable, como en el caso del tratamiento oral o percutáneo, se puede incrementar la cantidad total de compuesto activo de la fórmula I sin ocasionar efectos indeseables. Dentro de la presente invención, la tiamulina, y especialmente la valnemulina, representan los ingredientes activos más preferidos para las formulaciones antibióticas vertidas y aplicadas en la profilaxis o terapia de infecciones bacteria-ñas, y de preferencia infecciones bacterianas sistémicas, en donde el tratamiento comprende la penetración de una cantidad bactericidamente efectiva de un compuesto de la fórmula I a través de la piel (epidermis) . Los compuestos de la fórmula I también se pueden ad-ministrar en combinación con otros ingredientes farmacéuticamente activos adecuados para ampliar el espectro de actividad. La dosificación total puede variar para el mismo ingrediente activo de una especie de animal a otra, así como dentro de una especie de animal, debido a que depende, entre otras cosas, del peso y la constitución del animal. Las dosificaciones diarias totales de los compuestos de la invención empleados tanto en medicina veterinaria como humana, adecuadamente estarán en el rango de 0.01 a 2,000 miligramos/kilogramo de peso del cuerpo, de preferencia del 0.1 a 1,000 miligramos/kilogramo de peso del cuerpo, más preferiblemente de 1 a 100 miligramos/kilogramo, y se pueden administrar como dosis individuales o divididas. Sin embargo, también se pueden administrar semanalmente, mensual-mente, o inclusive a intervalos más largos. En estos casos, la dosificación será mucho más alta que la diaria, y se tiene que adaptar a la forma de administración, al peso corporal, y a la indicación concreta. La dosificación apropiada se puede determinar conduciendo pruebas modelo, de preferencia mediante modelos animales. El intervalo más adecuado para la administración debe ser determinado sobre una base de caso por caso. En general, estas formulaciones incluirán al compues-to en asociación con un vehículo o diluyente adecuado. Estos vehículos pueden ser líquidos o sólidos, y se diseñan para ayudar a la aplicación del compuesto, ya sea a manera de su dispersión, en donde se vaya a aplicar, o para proporcionar una formulación, que puede ser hecha por el usuario en una preparación dispersable. Estas formulaciones son bien conocidas en la materia, y se pueden preparar mediante métodos convencionales, tales como, por ejemplo, mediante mezcla y/o molienda de los ingredientes activos junto con el vehículo o diluyente, por ejemplo, el vehículo sólido, el solvente, o el agente de actividad superficial . Los vehículos sólidos adecuados, para utilizarse en las formulaciones, tales como espolvoreos, granulados, y polvos, se pueden seleccionar, por ejemplo, a partir de cargas mi-nerales naturales, tales como diatomita, talco, caolinita, montmorilonita, profilita, o atapulgita. Si se desea, se pueden incluir ácido altamente dispersado o polímeros absorbentes altamente dispersados en la composición. Los vehículos adsorbentes granulados que se pueden utilizar pueden ser porosos (tales como piedra pómez, tabique molido, sepiolita, o bentonita) o no porosos (tales como calcita o arena) . Los materiales previamente granulados adecuados que se pueden utilizar pueden ser orgánicos o inorgánicos, incluyendo dolomita y residuos de plantas molidas. Los solventes adecuados para utilizarse como vehículos o diluyentes incluyen, pero no se limitan a: hidro- carburos aromáticos, hidrocarburos alifáticos, alcoholes y glicoles o éteres de los mismos, esteres, cetonas, amidas de ácido, solventes fuertemente polares, aceites vegetales opcionalmente epoxidados, y agua. También se pueden utilizar agentes de actividad superficial no iónicos, catiónicos, o aniónicos convencionales, por ejemplo, alquilfenoles y alcoholes etoxilados, sales de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos de los ácidos alquilbencensulfónicos, de los ácidos lignosulfóni-cos, o de los ácidos sulfosuccínicos, o sulfonatos de fenoles poliméricos que tengan buenas propiedades emulsionantes, dispersantes, y/o humectantes, ya sea solos o bien en combinación en las composiciones. Si se desea, se pueden incluir en las composiciones, estabilizantes, agentes contra la formación de torta, agentes antiespumantes, reguladores de viscosidad, aglutinantes y adhesivos, fotoestabilizantes, así como fertilizantes, estimulantes de la alimentación, u otras sustancias activas. Los compuestos de la invención también se pueden formular mezclados con otros compuestos terapéuticamente activos. En las formulaciones, la concentración del material activo es en general del 0.01 al 99 por ciento, y más preferiblemente entre el 0.01 por ciento y el 40 por ciento en peso. Los productos comerciales en general se proporcionan como composiciones concentradas para diluirse hasta una concentración apropiada, por ejemplo del 0.1 al 0.01 por ciento en peso, para su uso.

De una manera sorprendente, también se ha encontrado que los compuestos de la fórmula I, en forma de base libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, exhiben una excelente actividad contra (putrefacción de pata estable) dermatitis di- gital, que es común en los animales de granja, tales como ovejas, cabras, caballos, pero particularmente vacas lecheras, y ganado para carne. También muestran una excelente actividad contra pododermatitis digital, o putrefacción de la pata, principalmente de ovejas, que es en general una inflamación crónica de la piel en el área entre los dedos de los pies (hendidura digital) . Esta infección es causada por la bacteria Dichelo-ba cter nodosus . La piel en el área de la hendidura digital aparecerá hinchada con una exudación seca que hará que se forme una costra. La condición ocasionalmente puede causar cojera o agrietamiento del talón/erosión del talón, pero en general da como resultado una alteración en el modo de andar del animal. Es usual la infección secundaria con Fusobacterium necrophorum, y da como resultado un modo de correr más bajo del ungulado, con una severa cojera resultante. La necrobacilosis digital (flemón digital, suciedad en la pata, enfermedad-clit, etcétera) es una enfermedad infecciosa aguda de los animales ungulados, especialmente del ganado. Esta enfermedad se caracteriza por hinchamiento y cojera en una o más patas. Puede llegar a ser crónica si no se pro-porciona el tratamiento o si éste se demora. Es ocasionada por la bacteria Fusobacterium necrophorum . Pueden estar involucrados otros organismos, tales como Bacteroid.es melaninogenicus . Ambos organismos son bacterias gram-negativas anaeróbicas no móviles, que se cultivan rutinariamente a partir de las lesio- nes. Sin embargo, Fusobacterium necrophorum es capaz de ocasionar putrefacción de la pata por sí misma cuando se inyecta experimentalmente en la piel del espacio digital. Bacteroides nodosus, el agente que ocasiona putrefacción de la pata de los ovinos, también puede estar involucrado. La necrobacilosis di-gital se caracteriza por un establecimiento repentino de cojera ligera a severa, con hinchamiento de la corona del casco y del espacio digital. El espacio digital con frecuencia es necrótico y con fisuras, con un olor contaminado característico, pero poco exudado. Con frecuencia se eleva la temperatura corporal, se reduce el apetito, y se pierde la condición corporal. Los animales afectados con frecuencia están inapetentes, y se reduce la mirada en los animales de pastura. Los toros de reproducción se incapacitan, especialmente si está involucrada una pata trasera. La dermatitis digital, principalmente del ganado lechero, es una enfermedad que ha sido reconocida recientemente. Su etiología es incierta, pero se piensa que está involucrada causalmente una espiroqueta, tal vez en asociación con otras bacterias. Se caracteriza por inflamación superficial de la piel digital, especialmente en el talón, y da como resultado cojera y producción reducida de leche. Estas enfermedades infecciosas de los ungulados son comunes en la mayoría de los países, y son las causas más comunes de cojera. La morbidez varía de uno o dos animales en una manada o corral, hasta brotes explosivos con una morbidez muy alta. Las enfermedades se ven todo el año. Todas las edades son susceptibles, pero las enfermedades se ven más comúnmente en los animales en edad de destete y más viejos. Los mismos animales pueden ser afectados repetidamente. En el pasado, se han mencionado erróneamente la dermatitis digital, la pododermatitis digital, y la necrobacilosis digital como dermatitis interdigital, pododermatitis interdigital, y necrobacilosis interdigital . De una manera sorprendente, ahora se ha encontrado que la administración de un compuesto de la fórmula I en forma de base libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, conduce a una respuesta rápida al tratamiento, y a un sanado rápido, y no ocasiona ningún problema con respecto a la leche. En los casos tempranos, un tratamiento es suficiente. En los casos severamente avanzados, donde el organismo penetra hasta las vainas de los tendones adyacentes, las cápsulas de las articulaciones, y/o el hueso, puede ser necesario un tratamiento repetido. Se pueden manejar fácilmente las medidas preventivas mediante la utilización de baños de patas que contengan uno o más de los compuestos de la fórmula I en forma de base libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable. Por consiguiente, un objetivo adicional de la presente invención es proporcionar una composición antibacteriana para la prevención o el tratamiento de enfermedades infecciosas de la pata, de preferencia aquéllas que son ocasionadas por una o más bacterias seleccionadas a partir del grupo que consiste en Dichelobacter nodosus, Fusobacterium necrophorum, Bacteroi-des nodosus y Bacteroides melaninogenicus , cuya composición comprende, como ingrediente activo, un compuesto de la fórmula I en forma de base libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, y un vehículo fisiológicamente aceptable. La composición y el método de la presente invención son efectivos bajo una amplia variedad de condiciones y diluciones. La composición de la presente invención también puede comprender otros aditivos, que pueden ser cualquier sustancia que potencie la composición con respecto a una mejor solubilidad o dispersión de otros componentes, mejor adhesión de la composición al área afectada del ungulado, control de las características de humectación, y mejor estabilidad, que pueden estar relacionados con propiedades tales como la tensión superficial y la viscosidad, entre otras propiedades. La composición de la presente invención también puede comprender colorantes, para proporcionar una composición que sea visible cuando se aplique, con el fin de asegurar una aplicación apropiada y completa. Los compuestos de la fórmula I, en forma de base li- bre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, se pueden administrar mediante diferentes vías, por ejemplo, cutáneamente o sistémicamente. La administración cutánea es la más preferida. En consecuencia, la presente invención abarca un método para la prevención o el tratamiento de enfermedades infecciosas de la pezuña en animales, el cual comprende administrar cutáneamente la composición antibacteriana de la presente invención, de preferencia en o cerca del área infectada. De una manera más preferible, la composición se utiliza para tratar la putrefacción de la pata. La composición se puede aplicar mediante vertido, exprimido, inundación, aplicación con esponja, o rociado sobre o cerca del área infectada, o incorporándose en una venda para la pata. En una modalidad preferida, las composiciones de la presente invención se aplican mediante rociado. De una manera alternativa, la pezuña del animal se puede remojar, sumergir, o introducir en las composiciones reivindicadas para efectuar el tratamiento. A partir de la descripción anterior, un experto en la materia puede aseverar fácilmente las características esencia-les de presente invención, y sin apartarse del espíritu y alcance de la misma, pude hacer diferentes cambios y modificaciones de la invención para adaptarla a diferentes utilidades y condiciones. Por consiguiente, otras modalidades también están dentro de las reivindicaciones. Sin mayor elaboración, se cree que un experto en la materia, basándose en la descripción de la presente, puede utilizar la presente invención hasta su grado más completo. Por consiguiente, el siguiente ejemplo específico debe interpretarse meramente como ilustrativo, y no debe limitar el resto de la divulgación de ninguna manera. Las publicaciones mencionadas en la presente se incorporan a la presente como referencia. Los siguientes ejemplos de preparación y aplicación sirven para explicar la invención sin limitarla a los aspectos individuales de estos ejemplos. Ejemplos de Formulación Polvos secos : Valnemulina: del 0.1 al 10 por ciento, de preferencia del 0.1 al 1 por ciento. Vehículo sólido: del 99.9 al 90 por ciento, de preferencia del 99.9 al 99 por ciento.

Concentrados en suspensión: Valnemulina : del 5 al 75 por ciento, de preferencia del 10 al 50 por ciento, Agua: del 94 al 24 por ciento, de preferencia del 88 al 30 por ciento, Tensoactivo: del 1 al 40 por ciento, de preferencia del 2 al 30 por ciento.

Formulación de Liberación Lenta: Valnemulina : de 0.1 a 1.0 gramos Aceite de cacahuate: hasta 100 mililitros Valnemulina: de 0.1 a 1.0 gramos Aceite de ajonjolí: hasta 100 mililitros Preparación: el ingrediente activo se disuelve en parte del aceite con agitación, y donde sea apropiado, calentamiento li-gero, luego se rellena hasta el volumen deseado, y se filtra estéril a través del un filtro de membrana adecuado con un tamaño de poros de 0.22 mieras.

Soluciones : 15 por ciento de valnemulina en 2, 2-dimetil-4-hidro-ximetil-1, 1, 3-dixolano. 10 por ciento de valnemulina en monoetiléter de dietilenglicol . 10 por ciento de valnemulina en polietilenglicol (pe-so molecular de 300) . 5 por ciento de valnemulina en glicerol.

Vertido/Aplicado: (i) (ii) (iü) (iv) valnemulina 10.65 g 10.65 g 10.65 g 21.00 g Parafina líquida de alta viscosidad — 10.00 g Aceite vegetal — — — 30 ml. Miristato de isopropilo — — 10.00 g Trimetilbencenos — — — 10.00 g Isopropanol hasta lOOml. hasta lOOml. hasta lOOml. hasta 100 ml.

Ejemplos Biológicos 1. Prueba Preliminar: Estudio transdérmico en cerdos Animales de prueba: cerdos (animal No. 1 y animal No. 2) Formulación de prueba para el animal No. 1: Solución en agua que contiene el 10 por ciento de valnemulina. Formulación de prueba para el animal No. 2: solución al 40 por ciento de etanol/agua que contiene el 10 por ciento de valnemu-lina. Dosificación de Prueba: 2x25 miligramos/kilogramo de peso corporal . La solución de prueba se administra cutáneamente a la piel del animal, y se determinan las concentraciones en hígado, pulmón, piel, bilis, y plasma. Los resultados se presentan en la Tabla 1.

Para determinar las concentraciones (microgramos/mililitro de plasma o gramos de tejido), se utiliza una curva de calibración de valnemulina en plasma. Esto no significa que estas investigaciones determinen los valores exactos, sino que proporcionan solamente una respuesta de sí o no. Demuestran el potencial transdér ico del producto probado. 2. Evaluación de la absorción sistémica del tipo de valnemulina de los compuestos después de la administración cutánea en ganado Enfermedad: Putrefacción de la pata Tipo de la administración: Baño de pata o directamente como rociado. Protocolo de Prueba: Se reclutan para el estudio 4 vacas adultas lactando con signos clínicos de Dermatitis Digital Bovina. Se toman muestras de sangre y de leche antes, y a intervalos después de la aplicación de una solución de agua/etanol conteniendo valnemulina al 10 por ciento, ya sea como un baño de patas, o directamente rociando las patas. Formulación de Prueba: Solución de agua/etanol que contiene valnemulina al 10 por ciento. Valnemulina 10.65 gramos* propiléster del ácido p-hidroxi-benzoico 0.02 gramos metiléster del ácido p-hidroxibenzoico 0.18 gramos Etanol 5.00 gramos Agua (purificada) agregada para hacer 100 mililitros * Peso inicial basado en un contenido del 93.9 por ciento de valnemulina (base) . Se preparan soluciones frescas de baño para patas cada día del tratamiento. Se agrega una cantidad calculada del producto de prueba a un volumen estimado de agua, que se coloca en el baño de patas de antemano. Las vacas se conducen individualmente al baño de patas, y se hacen pararse ahí con las patas cubiertas por la so- lución del baño de patas durante 2 minutos . El rociado de patas involucra el uso de un dispositivo rociador manualmente operado, en donde se colocan 100 mililitros del producto de prueba. Estos 100 mililitros se distri-buyen entre las patas de cada vaca, y se aplican directamente a las áreas inferiores de la pata, y alrededor y debajo de cada pata . El contenido de valnemulina de las muestras se determina mediante un método de Cromatografía del Líquidos de Alto Rendimiento (HPLC) validado. Día 1; se toman en la mañana muestras de ordeña (50 mililitros/muestra) antes del primer tratamiento, sirviendo de esta manera como mediciones de control. Se toman muestras de sangre (20 mililitros/muestra) a partir de la vena coccígea de cada vaca en 11 ocasiones durante el ensayo. Programa de tratamientos (D = Día) (a.m. = mañana; p .m. = tarde) . Día (D) 1 Tratamiento individual parado en un baño de pies de 150-200 litros que contiene valnemulina como una so- lución al 10 por ciento, en una concentración de 3 litros por 100 litros de agua. Día (D) 3 Tratamiento individual parado en un baño de pies de 150-200 litros que contiene valnemulina como una solución al 10 por ciento, en una concentración de 3 litros por 100 litros de agua.

Día (D) 5 Las patas afectadas y sanas se rociaron con 25 mililitros de una solución en agua que contenía valnemulina al 10 por ciento. Se toman muestras de sangre antes del primer tratamiento y en las horas mencionadas después de los siguientes tratamientos . Se toman muestras de leche en el momento del tratamiento, y en las ordeñas subsecuentes. De una manera sorprendente, se encuentran concentraciones de valnemulina en la mayoría de las muestras de leche y de sangre. El compuesto obviamente tiene la capacidad para penetrar a través de la piel. No hay correlación alguna entre la severidad de las lesiones y las concentraciones en sangre o en leche. Después de una semana, ninguna de las vacas tratadas muestra síntomas de putrefacción de las patas. Los experimentos adicionales en cerdos y reses muestran que después de la aplicación tópica de valnemulina como una aplicación, se encuentran cantidades muy altas de los ingredientes activos en muchos tejidos, por ejemplo en el cerebro, hígado, músculo, bazo, y pulmón.

Claims (5)

1. REIVINDICACIONES El uso de un compuesto de la fórmula I en donde Ri es etilo o vinilo; Y representa un grupo seleccionado a partir de COOH, -CH2-R2, y R2 es H, halógeno, OH, NH2, SCN, N3, COOH, C(S)S- [alquilo de 1 a 5 átomos de carbono] , -S-piridilo, -S-piridilo sustituido por 1 ó 2 grupos hidroxilo, tioalquilo de 1 a 5 átoos de carbono, tioalquilo de 1 a 5 átomos de carbono sustituido por uno o más grupos amino, hidroxilo, o carboxilo, -0-S02-(4-metilfenilo) , -S- (CH2)m-X, - (CH2-Z) r- (CH2) S-Q, ó -S-C(CH3)2- CH2-NH-C(0)-Q; ó -S-C (CH3) 2-CH2-NH-C (O) -CH (NH2) -CH (CH3) 2; X es un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros, saturado o insaturado, que está enlazado con el grupo -S-(CH2)m- a través de un átomo de carbono, y que contiene uno o más grupos hetero seleccionados a partir del grupo que consiste en O, S, N ó -N(R3); en donde este anillo heterocíclico está insustituido o mono- o poli-sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, mercapto, alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 5 átomos de carbono, alquilsulfoxilo de 1 a 5 átomos de carbono, nitro, formilo, alcoxicarbonilo de 1 a 5 átomos de carbono, e hidroxialquilo de 1 a 5 átomos de carbono; R3 es hidrógeno o alquilo de 1 a 5 átomos de carbono; Q representa el grupo -N(R4) (R5) en donde R4 y R5 son cada uno independientemente del otro, alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, o forman, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros, saturado o insaturado, que contiene opcionalmente una segunda fracción hetero seleccionada a partir del azufre o =N- (alquilo de 1 a 5 átomos de carbono) ; Z es 0, S, ó = (alquilo de 1 a 5 átomos de carbono) ; m es 0, 1, 2, 3, 4, ó 5; r es 0 ó 1; s es 2, 3, 4, ó 5; en forma de base libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, para la fabricación de un medicamento para el trata-miento transdérmico de infecciones bacterianas en seres humanos y animales. 2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, de un compuesto de la fórmula I, en donde Rx es etilo o vinilo,-Ri representa el grupo -S-C (CH3)
2. 2-CH2-NH-C (O) -Q; en donde Q representa el grupo -N(R) (R5) en donde R4 y R5 son cada uno independientemente del otro, alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, o forman, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros saturado o insa-turado que contiene opcionalmente una segunda fracción hetero seleccionada a partir de azufre, o =N- (alquilo de 1 a 5 átomos de carbono) ; en forma de base libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable. 3. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, de un compuesto de la fórmula I, en donde R2 representa el grupo -S-C(CH3)2-CH2-NH-C(0) -CH(NH2) -CH(CH3)2; en forma de base libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable. 4. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, de un compuesto de la fórmula I, en donde Ri es etilo o vinilo; e Y representa el grupo - (CH2-Z) r- (CH2) S-Q en donde Z es azufre; r es 1; s es 2; Q representa el grupo -N(R) (R5) en donde R4 y R5 son cada uno independientemente del otro, alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, o forman, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, un anillo heterocíclico de 5 a 6 miem-bros saturado o insaturado que contiene opcionalmente una se- gunda fracción hetero seleccionada a partir de azufre o =N- (alquilo de 1 a 5 átomos de carbono) ; en forma de base libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable. 5. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto de la fórmula I es valnemulina o tiamulina en forma de base libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable. 6. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, de un compuesto de la fórmula I, carac-terizado porque el medicamento es un vertido, aplicado, sumergido, o rociado. 7. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, de un compuesto de la fórmula I, para el uso en la prevención o el tratamiento de enfermedades infecciosas de la pata de un animal ungulado. 8. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, el cual comprende a) la administración cutánea del medicamento que contiene un compuesto de la fórmula I, y b) la penetración del compuesto de la fórmula I a través de la piel. 9. Una composición para el tratamiento transdérmico de infecciones bacterianas en seres humanos y animales, la cual comprende un compuesto de la fórmula I como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5. 10. El uso de un compuesto de la fórmula I como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento profiláctico o terapéutico de una enfermedad infecciosa de la pata de un animal ungulado. 11. El uso de acuerdo con la reivindicación 10, en donde la enfermedad infecciosa de la pata de un animal ungulado es ocasionada por una o más bacterias seleccionadas a partir del grupo que consiste en Dichelobacter nodosus, Fusobacterium necrophorum, Bacteriodes nodosus y Bacteriodes melaninoge-nicus . 12. El uso de acuerdo con la reivindicación 10, en donde la enfermedad infecciosa de la pata de un animal ungulado es dermatitis interdigital, pododermatitis interdigital, o necrobacilosis interdigital. 13. Un tratamiento transdérmico de infecciones bacterianas en seres humanos y animales, el cual comprende la administración de un compuesto de la fórmula I como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, a la piel o al pelo. 14. El uso de un compuesto de la fórmula I como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para el tratamiento transdérmico de infecciones bacterianas en seres humanos y animales.