KR20020053876A - 세균성 질병의 경피적 치료를 위한 플레우로뮤틸린유도체의 용도 - Google Patents

세균성 질병의 경피적 치료를 위한 플레우로뮤틸린유도체의 용도 Download PDF

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한스 루돌프 하우스, 헨리테 브룬너, 베아트리체 귄터
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Abstract

사람 및 동물에서의 세균 감염의 경피적 치료를 위한 의약의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 (여기서 치환기는 청구항 1에서 주어진 의미를 가짐)의 용도가 기재되어 있다. 또한 상기 치료를 위한 경피적 조성물이 기재되어 있다.

Description

세균성 질병의 경피적 치료를 위한 플레우로뮤틸린 유도체의 용도 {USE OF PLEUROMUTILIN DERIVATIVES FOR TRANSDERMAL TREATMENT OF BACTERIAL DISEASES}
본 발명은 플레우로뮤틸린 및 발네뮬린 유도체에 관한 것이다. 보다 구체적으로는 하기 화학식 I의 화합물을 포함하는, 사람 및 동물에서의 세균 감염의 경피적 치료를 위한 의약의 제조에 관한 것이다. 상기 의약은 전신성 세균 감염, 바람직하게는 수지(digital) 피부염 (축사 부제증), 수지 족피부염 (발가락 사이의 만성적 염증; 부제증) 및 수지 괴사간균증 (수지 봉소염, 발병 (foul-in-the-foot), 클리토리스병 등)과 같은 발굽 있는 동물의 감염 예방 또는 치료에 사용된다.
본 발명의 바람직한 한 실시 태양은 세균 감염으로 유발된 사람 또는 동물의 질병을 치료하기 위해 전신적 또는 국소적 효과를 위하여 화학식 I의 화합물을 유리 염기 형태 또는 제약학적으로 허용되는 염의 형태로 피부에 적용하는 것이다.
(여기서, R1은 에틸 또는 비닐이고,
Y는 COOH,-CH2-R2및,로부터 선택되는 기이고,
R2는 H, 할로겐, OH, NH2, SCN, N3, COOH, C(S)S-[C1-5알킬], -S-피리딜, 1 또는 2개의 하이드록실기에 의해 치환된 -S-피리딜, C1-5알킬티오, 1개 이상의 아미노기, 하이드록실기 또는 카르복실기에 의해 치환된 C1-5알킬티오, -O-S02-(4-메틸페닐), -S-(CH2)m-X, -(CH2-Z)r-(CH2)s-Q, 또는 -S-C(CH3)2-CH2-NH-C(O)-Q이거나 또는 -S-C(CH3)2-CH2-NH-C(O)-CH(NH2)-CH(CH3)2이고,
X는 O, S, N 또는 -N(R3)로 구성된 군으로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로기를 함유하고 탄소원자를 통하여 -S-(CH2)m-기에 결합된, 포화 또는 불포화 5원 내지 6원 헤테로사이클릭 고리이고, 이 헤테로사이클릭 고리는 치환되지 않거나 또는할로겐, 하이드록시, 머캅토, C1-5알킬, C1-5알카노일, C1-5알킬설폭실, 니트로, 포르밀, C1-5알콕시카르보닐 및 C1-5하이드록시알킬로 구성된 군으로부터 선택되는 1개 이상의 치환기에 의해 단일- 또는 다중-치환된 것이고,
R3는 수소 또는 C1-5알킬이고,
Q는 -N(R4)(R5)기를 나타내고, 여기서 R4및 R5는 각각 서로 독립적으로 C1-5알킬이거나, 또는 이들이 결합하고 있는 질소 원자와 함께 임의로 황 또는 =N-(C1-5알킬)로부터 선택된 제2의 헤테로 부분을 함유하는 포화 또는 불포화 5원 내지 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고,
Z는 O, S 또는 =N(C1-5알킬)이고,
m은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고, r은 0 또는 1이고, s는 2, 3, 4 또는 5 임)
표시된 탄소 원자의 수에 따라 본 발명의 범위 내에서 "알킬"이라는 용어는 예를 들면 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2차 부틸, 3차 부틸, 이소부틸 등의 직쇄 및 분지쇄 기를 의미한다.
"할로겐"은 염소, 브롬, 불소 또는 요오드를 의미하며, 바람직하게는 염소, 브롬 또는 불소를, 더욱 바람직하게는 염소를 의미한다.
바람직한 헤테로사이클릭 고리는 질소 및 황으로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 및 6원 고리이다. 보다 바람직한 고리는 1개 이상의 질소 원자를 함유한다.
상기 헤테로사이클릭 고리의 일군은 유일한 헤테로원자로 질소, 특히 1, 2 또는 3개의 질소 헤테로원자를 함유할 수 있다. 단 1개의 질소 원자를 함유하는 적절한 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 고리에는 피리딘, 피롤 및 4,5-디하이드로-3H-피롤이 포함된다. 2개의 질소 원자를 함유하는 적절한 5원 또는 6원 고리에는 이미다졸, 피리다진, 피리미딘이 포함된다. 그러한 고리는 예를 들면 1개 이상의 벤젠 고리에 융합되어 예를 들면 벤즈이미다졸 또는 페리미딘을 형성할 수 있다. 3개의 질소 원자를 함유하는 적당한 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 고리에는 1,2,4-트리아졸이 포함된다.
상기 헤테로사이클릭 고리의 다른 군은 1개의 질소 원자 및 1개의 황원자를 함유할 수 있고, 티아졸, 4,5-디하이드로티아졸 및 벤조티아졸이 그 예이다. 상기 헤테로사이클릭 고리의 또 다른 군은 2개의 질소 및 1개의 황 원자를 함유할 수 있고, 1,3,4-티아디아졸이 그 예이다.
유리 염기 또는 제약학적으로 허용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물(여기서 R1은 에틸 또는 비닐이고, R2는 -S-C(CH3)2-CH2-NH-C(O)-Q기를 나타내며, 여기서 Q는 -N(R4)(R5)기를 나타내고, 여기서 R4및 R5는 각각 서로 독립적으로 C1-5알킬이거나 또는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 임의로 황 또는 =N-(C1-5알킬)로부터 선택된 제2의 헤테로 부분을 함유하는 포화 또는 불포화 5원 내지 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성함)의 사용이 본 발명의 범위 내에서 더욱 바람직하다.
유리 염기 또는 제약학적으로 허용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물(여기서R2는 -S-C(CH3)2-CH2-NH-C(O)-CH(NH2)-CH(CH)2를 나타냄)의 사용이 훨씬 더 바람직하다.
유리 염기 또는 제약학적으로 허용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물(여기서 R1은 에틸 또는 비닐이고, Y는 (CH2-Z)r-(CH2)s-Q기를 나타내며, 여기서 Z는 황이고, r은 1이고, s는 2이고, Q는 -N(R4)(R5)기를 나타내고, 여기서 R4및 R5는 각각 서로독립적으로 C1-5알킬이거나 또는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 임의로 황 또는 =N-(C1-5알킬)로부터 선택된 제2의 헤테로 부분을 함유하는 포화 또는 불포화 5원 내지 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 여기서 R4및 R5는 가장 바람직하게는 에틸임)의 사용이 또한 바람직하다.
가장 바람직한 화합물은 유리 염기 또는 제약학적으로 허용되는 염 형태의 발네뮬린 및 티아뮬린이고; 특히 발네뮬린이다.
화학식 I의 범위 내에서 기본적인 항생제는 1951년에 카바나(Kananagh) 등에 의해 단리된 플레우로뮤틸린 (X는 OH이고 R1은 비닐임)이다[Proc. Natl. Acad. Soc. 37, 570-574 (1951)]. 화학식 I의 다른 플레우로뮤틸린 유도체(R1이 비닐이고 X가 β,D-자일로프라노실기인 유도체)는 미국특허 제4,247,542호에 기재되어 있다. 화학식 I의 매우 전형적인 대표 물질은 발네뮬린 및 티아뮬린이다. 발네뮬린은 상표명 에코노르(Econor)(등록상표)로 알려져 있고, 티아뮬린은 상표명 티아뮤틴(Tiamutin)(등록상표)로 알려져 있다. 이들은 하기의 화학 구조를 가지고 있다.
유리 염기 형태 또는 생리학적으로 허용되는 염 형태의 발네뮬린은 예를 들면 유럽특허 제0,153,277호, 특히 여기의 실시예 12, 및 WO 98/01127로 공지되어 있다. 유리 염기 형태 또는 생리학적으로 허용되는 염 형태의 티아뮬린과 이의 유도체 및 다른 플레우로뮤틸린 유도체는 예를 들면 미국특허 제4,032,530호, 미국특허 제4,148,890호, 미국특허 제5,578,585호, 미국특허 제4,428,953호, 제4,060,542호, WO 98/01127 및 유럽특허 제0,153,277호로 공지되어 있다.
WO 99/51219는 비인강의 전지군거(colonization)와 관련된 세균 감염의 예방적 치료로서 비인강에 대한 투여에 적절한 의약을 제조하기 위한 플레우로뮤틸린 또는 제약학적으로 허용되는 이의 특정 유도체의 용도를 기술하고 있다. 따라서, 본 참고문헌은 상부 비인강의 점막을 통한 활성 성분의 흡수와 관련된 것이다. 이와 대조적으로, 본 발명은 환자의 피부(표피) 또는 동물의 피부나 모피에 국소적으로 적용할 때의 활성 성분의 경피적 흡수에 관한 것이다.
발네뮬린, 티아뮬린 및 또한 다른 플레우로뮤틸린 유도체의 활성도 범위는 상기 인용된 특허 및 많은 과학 논문에 잘 공지되어 있고 기재되어 있다.
인용된 참고문헌에 따르면, 화학식 I의 화합물은 경구 또는 비경구 투여후 그 항세균 활성도를 나타낸다. 소화관의 점막을 통하여 활성 성분을 흡수하는 경구 치료는 세균 감염의 예방 및 치료를 포괄한다. 수의학 분야에서 이들은 바람직하게는 음식 또는 식수를 통하여 가축에 투여된다.
놀랍게도, 화학식 I의 화합물은 대사 과정을 거치거나 비활성화되지 않고 피부(여기서 표피를 의미함)를 관통할 수 있다는 점이 발견되었다. 그렇게 복잡한 화학구조를 가진 항생제가 피부장벽을 통과하고, 조직으로 침투하고, 그리고 세균 감염을 성공적으로 제어하기에 충분히 높은 혈액 및 체액 농도에 이를 것이라고는 전혀 예측되지 못했다. 이런 세균 감염은 세균이 장관 세포, 조직 또는 기관을 전지군거하는 전신적 감염 및 세균이 피부의 작거나 큰 부분을 전지군거하는 비전신적 감염을 포괄한다. 이것은 전신적 감염을 치료하기 위하여 항생제가 경구 경로 또는 경피 경로와 같은 통상적인 전신 경로를 통하여 적용되지 않고 피부에 적용될 수 있는 예외적인 경우 중 하나이다. 상기 신규한 용도는 병원균으로 만연된 피부 부위를 살균하기 위한 항생제의 통상적인 피부적 용도와 혼동되어서는 안된다. 놀라운 것은 화학식 I의 화합물이 피부를 통과하여 동물의 체내 및 전신에서 병원균과 싸울수 있는 능력을 가진다는 사실이었다.
본 발명의 방법을 사용하여 치료할 수 있는 대표적인 온혈 동물 숙주는 사람, 및 바람직하게는 소, 말, 양, 염소, 가금, 돼지, 개, 고양이 및 동물원 동물과 같은 가축을 포함한다.
이것은 세균 감염, 특히 전신적 세균 감염을 치료하기 위한 일련의 새로운대안을 가능케 한다. 이러한 새로운 대안은 농부나 수의사에게 정제, 환약 또는 주사에 의한 통상적인 약물 치료보다 더 편리하고 덜 노동집약적일 것이다.
따라서 본 발명은 화학식 I의 항생제 화합물 일정량을 동물의 피부에 적용하여 이 화합물이 피부(표피)를 통하여 동물에 흡수되는 것을 포함하는, 동물에서 세균 감염에 대항하기 위한 새로운 기술을 제공한다.
본 기술은 바람직하게 포유동물, 특히 양, 돼지, 송아지 또는 소, 말, 염소, 개 및 고양이와 같은 가축 또는 농장 동물에 적용된다. 이것은 또한 인간에게 적용될 수 있다. 이것은 또한 래트, 마우스 및 기니아 피그와 같은 실험실에서 사용되는 동물에 적용될 수 있다. 화합물은 감염을 예방하거나 억제하기 위하여 또는 이미 존재하는 감염을 치료하기 위하여 사용될 수 있다.
본 기술에서, 동물은 피부를 통하여 화합물을 흡수한다. 화합물은 일반적으로 생리학적으로 허용되는 담체를 함유하는 조성물로 투여된다. 적당한 다양한 담체가 사용될 수 있다. 조성물은 크림일 수 있다. 그러나, 액체 조성물이 예를 들면 투여량 측정을 용이하게 하여 사용하기에 편리하고, 피부를 통한 흡수를 촉진한다. 따라서, 액체 담체 내의 화합물 용액 또는 현탁액이 바람직하다. 용액이 화합물을 피부를 통하여 전달시키는데 특히 유용하며 따라서 가장 바람직하다.
화학식 I의 화합물은 동물 또는 사람 의약 용도로 피부/국소 투여용으로 연고, 크림, 로션, 샴푸, 분말, 분무 (예를 들면, 손 스프레이에 의하거나 또는 스프레이 레이스에 의해), 딥 (예를 들면, 플런지 딥), 에어로졸, 점적제 (예를 들면, 눈 또는 코 점적제), 포어-온/스팟-온 (pour-ons/spot-ons) 또는 손으로 (예를 들면 손 도포) 제제화될 수 있다. 소, 말, 당나귀, 낙타, 개, 고양이, 가금, 양, 염소 등과 같은 농장 동물 또는 애완동물에 투여하기 위하여는 소위 '포어-온' 또는 '스팟-온' 제제가 특히 적당하고, 이러한 액체 또는 반-액체 제제는 단지 털가죽 또는 깃털의 좁은 면적에 적용되어도 전개유 또는 다른 전개 첨가물 부분의 도움으로 이들 스스로 더 넓은 면적에 분산되고, 따라서 표피를 통한 흡수를 증진시키는 장점이 있다.
연고 및 크림은, 예를 들면, 적당한 농축제 및(또는) 겔화제를 첨가하여 수성 또는 유성 기재와 함께 제제화될 수 있다. 눈에 투여할 연고는 멸균된 성분을 사용하여 멸균 방법으로 제조될 수 있다. 포어-온 및 스팟-온은 예를 들면 임의로 안정화제 또는 용해제와 같은 제제 보조제와 함께 유기 용매를 함유하는 오일 내에 수의용으로 제제화될 수 있다. 로션은 수성 또는 유성 기재와 함께 제제화될 수 있고, 또한 일반적으로 1종 이상의 유화제, 안정화제, 분산제, 현탁화제, 농축제, 또는 색소제를 함유할 수 있다. 분말은 임의의 적당한 분말 기재의 도움으로 형성될 수 있다. 점적제는 1종 이상의 분산제, 안정화제, 용해제 또는 현탁화제를 포함하는 수용성 또는 비수용성 기재를 사용하여 제제화될 수 있다. 이들은 또한 방부제를 함유할 수 있다.
포어-온 및 스팟-온 제제는 본 발명의 바람직한 실시 태양을 대표한다. 이들은 활성 성분이 피부가 허용하는 적당한 용매 또는 용매 혼합물에 용해, 유화 또는 현탁되고, 임의로 보조제가 첨가되고, 그리고 치료할 동물의 피부에 계량컵 또는 분무병 같은 적당한 장치의 도움으로 적용된다는 것을 특징으로 한다.
포어-온 및 스팟-온 기술은 수의학에서는 잘 공지되어 있으나, 주로 외부 또는 내부 기생충의 구제와 관련된다.
약물을 흡입함으로써 예방적 또는 치료적 효과가 달성될 수 있다는 것은 말할 필요도 없다. 이러한 목적을 위해, 발명의 활성 성분은 인간 또는 수의 의학용으로 에어로졸 분무 프리젠테이션 또는 흡입제의 형태로 전달될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 그 화합물을 동물 피부를 통하여 전달시키는 데 효과적인 담체 외에 조성물은 예를 들면 동물에 대한 사용을 용이하게 하는 첨가물을 함유할 수 있다. 예를 들면, 조성물은 동물 피부와의 접촉을 용이하게 하거나, 예를 들면 담체에 의해 유발되는 염증 같은 바람직하지 않은 작용으로부터 피부를 보호하는, 또는 동물에서 조성물의 보유를 향상시키는 첨가물을 함유할 수 있다.
액체 조성물의 점도는 점도를 증가시키는 농축제를 포함함으로써 그렇지 않았을 경우의 점도보다 증가시킬 수 있다. 이것은 조성물이 동물로부터 흘러내리는 것을 지체 또는 예방하기 위하여 바람직할 것이다.
첨가물은 예를 들면 계면활성제, 동물 지방 또는 왁스, 예를 들면 라놀린, 미네랄유, 예를 들면 액체 파라핀, 식물성유, 예를 들면 땅콩유, 올리브유, 옥수수유 또는 피마자유, 또는 중합체, 예를 들면, 폴리이소부텐 같은 탄화수소 중합체를 포함 할 수 있다.
계면활성제는 음이온 화합물 예를 들면 비누, 도데실 소듐 설페이트와 같은 지방산 설페이트 에스테르, 알킬-벤젠 설포네이트 또는 부틸-나프탈렌 설포네이트와 같은 지방산 방향족 설포네이트, 올레산 및 N-메틸 타우린의 아미드 축합 생성물과 같은 좀 더 복잡한 지방산 설포네이트, 또는 디옥틸 숙시네이트의 소듐 설포네이트를 포함할 수 있다.
경구 치료 또는 주사 치료와 비교하여, 포어-온 및 스팟-온 제제는 수의업에서 매우 중요한 뚜렷한 이점을 제공한다. 대표적인 이점으로 1) 훨씬 다루기 쉽고, 2) 무리의 모든 동물이 용이하게 약물치료될 수 있고, 3) 동물 및 치료하는 사람에 대한 상해의 위험성이 감소되고, 4) 주사 질환의 전달 위험성이 상당히 감소되고, 5) 국소 불내성 현상이 주사의 경우에 비해 상당히 감소되며, 그리고 6) 생산 장비에 대한 비용이 더 저렴하다는 것을 들 수 있다.
제제의 경구 투여 또는 주사 치료의 경우가 일반적으로 상응하는 포어-온 또는 스팟-온 적용의 경우보다 더 두드러진다. 그러나, 상기 열거된 이점을 고려하면, 이들 덜 두드러지는 행위를 인내할 수 있다. 경구적 또는 경피적 치료의 경우에 필적하는 효능에 도달하기 위하여 화학식 I의 활성 화합물의 전체량은 바람직하지 않는 효과를 유발하지 않는 범위 내에서 증가시킬 수 있다.
본 발명의 범위 내에서 티아뮬린 및 특히 발네뮬린이 세균 감염 및 바람직하게는 전신 세균 감염의 예방 또는 치료에서 항생 포어-온 및 스팟-온 제제를 위한 가장 바람직한 활성 성분을 대표한다 (여기서, 치료는 살균적으로 유효량의 화학식 I의 화합물의 피부(표피)를 통한 침투를 포함한다).
화학식 I의 화합물은 또한 활성도의 범위를 넓히기 위하여 다른 적당한 제약학적 활성 성분과 결합하여 투여될 수 있다. 전체 투여량은 특히 동물의 중량 및 체질에 의존하기 때문에 같은 활성 성분이라도 동물종이 변하거나 심지어는 동일동물종 내에서도 변한다. 수의학 및 인간 의학 모두에서 사용되는 본 발명 화합물의 전체 1일 투여량은 0.01 내지 2000 mg/kg체중 범위가 적당할 것이고, 바람직하게는 0.1 내지 1000 mg/kg체중, 보다 바람직하게는 1 내지 100 mg/kg체중이며, 이것은 1회 또는 나누어서 투여될 수 있다. 그러나, 이것은 또한 주단위, 월단위 또는 훨씬 긴 시간 단위로 투여될 수도 있다. 그러한 경우에 투여량은 1일 투여량보다 훨씬 높을 것이고, 투여 형태, 체중 및 구체적인 지시에 적합토록 하여야 한다. 적절한 투여량은 모델 테스트를 행하여 바람직하게는 동물 모델을 통해 결정할 수 있다. 가장 적당한 투여 간격은 구체적인 사안에 따라 결정되어야 한다.
일반적으로 상기 제제는 본 화합물을 적당한 담체 또는 희석제와 함께 포함할 것이다. 그러한 담체는 액체 또는 고체일 수 있고, 적용되어야 할 곳에서 화합물을 분산시키거나 또는 사용자에 의해 만들어져 분산가능한 조제로 될 수 있는 제제를 제공함으로써 화합물의 적용을 보조하기 위하여 고안된다. 그러한 제제는 당업계에서 잘 공지되어 있고, 예를 들면, 고체 담체, 용매 또는 계면활성제와 같은 담체 또는 희석제와 함께 활성 성분의 혼합 및(또는) 분쇄와 같은 통상적인 방법으로 제조할 수 있다.
분진, 과립 및 분말과 같은 제제에 사용하기 위하여 적당한 고체 담체는 예를 들면 규조암, 활석, 고령토, 몬모릴로나이트, 프로필라이트 또는 애터펄자이트와 같은 천연 미네랄 첨가제로부터 선택될 수 있다. 원한다면, 매우 분산된 산 또는 매우 분산된 흡수 중합체가 조성물에 포함될 수 있다. 사용될 수도 있는 과립화된 흡수 담체는 다공성 (부석, 분쇄된 브릭 (ground brick), 세피올라이트 또는벤토나이트와 같은) 또는 비다공성 (방해석 또는 모래와 같은)일 수 있다. 사용될 수도 있는 적당한 전과립화된 (pregranulated) 물질은 백운석 및 분쇄된 식물 잔재를 포함하는 유기 또는 무기물일 수 있다. 담체 또는 희석제로서 사용하기에 적당한 용매는 방향족 탄화수소, 지방족 탄화수소, 알코올 및 글리콜 또는 이의 에테르, 에스테르, 케톤, 산 아미드, 강한 극성 용매, 임의로 에폭시화된 식물성유 및 물을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다. 통상적인 비이온성, 양이온성 또는 음이온성 계면활성제, 예를 들면, 에톡시화된 알킬 페놀 및 알코올, 알킬 벤젠 설폰산, 리그노설폰산 또는 설포숙신산의 알카리 금속 또는 알카리 토금속 염, 또는 우수한 유화, 분산, 및(또는) 습윤 특성을 갖는 중합체성 페놀의 설포네이트를 조성물내에서 단독으로 또는 조합하여 사용할 수 있다.
원한다면 퍼틸라이저 (fertiliser), 피딩 자극제 (feeding stimulant) 또는 다른 활성 물질 뿐만아니라 안정화제, 고결방지제, 항발포제, 점도 조절제, 결합제 및 점착제, 광안정화제가 조성물에 포함될 수 있다. 본 발명 화합물은 또한 다른 치료적 활성 화합물과 혼합하여 제제화될 수 있다. 제제에 있어, 활성 물질의 농도는 일반적으로 0.01 내지 99 중량% 이고, 더욱 바람직하게는 0.01 중량% 와 40 중량% 사이이다. 상품은 일반적으로 농축된 조성물로서 제공되며, 사용을 위해서는 적당한 농도, 예를 들면 0.1 내지 0.01 중량%로 희석된다.
놀랍게도 유리 염기 형태 또는 제약학적으로 허용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물이 양, 염소, 말, 그러나 특히 젖소 및 육우와 같은 농장 동물에서 흔한 수지 피부염 (축사 부제증)에 대해서 탁월한 활성도를 보인다는 것이 또한 발견되었다. 이들은 또한 주로 양의 발가락 사이의 부위에서 만성적인 피부 염증(수지 열상)인 수지 족피부염, 즉 부제증에 대하여 탁월한 활성도를 보인다. 이 감염은 디켈로박터 노도수스 (Dichelobacter nodosus)균에 의해 유발된다. 수지 열상 부위의 피부는 건조 삼출로 부풀어 보일 것이고, 이것은 딱지가 형성되도록 유발할 것이다. 증상은 때때로 절름발이 또는 발굽 균열/발굽 침식증을 유발하지만, 일반적으로 동물의 걸음걸이의 변화를 초래한다. 푸조박테리움 네크로포룸 (Fusobacterium necrophorum)에 의한 2차 감염이 일반적이고, 결과적인 심각한 절름발이와 함께 발굽의 언더-런닝을 초래한다.
수지 괴사간균증(수지 봉소염, 발병, 클리토리스병 등)은 발굽 있는 동물, 특히 소의 급성 감염 질환이다. 이 질병은 1개 이상의 발에서의 종창 및 절름발이에 의해 특징된다. 치료가 되지 않거나 지연되면 만성이 될 수 있다. 이 병은 푸조박테리움 네크로포룸 세균에 의해 유발된다. 박테로이드스 멜라니노제니쿠스 (Bacteroides melaninogenicus)와 같은 다른 생물이 관여될 수 있다. 두 생물은 병변으로부터 일상적으로 배양되는 비운동성, 혐기성, 그람-음성 균이다. 그러나, 푸조박테리움 네크로포룸은 수지 공간의 피부에 실험적으로 주사되었을 때 혼자서 부제증을 유발할 수 있다. 양 부제증을 유발하는 원인균인 박테로이드스 노도수스 (Bacteroides nodosus)가 또한 관여될 수 있다. 수지 괴사간균증은 제관 및 수지 공간의 종창과 함께 가볍거나 심각한 절름발이가 갑자기 시작되는 것이 특징이다. 수지 공간은 특징적인 썩는 냄새 및 적은 삼출물과 함께 흔히 괴사되거나 열구된다. 체온은 주로 올라가고, 식욕은 감소되고, 그리고 몸상태가 나빠진다. 병에걸린 동물들은 흔히 식욕부진이 되고, 방목된 동물중에서 풀을 뜯어먹는 것이 감소한다. 특히 뒷발이 관련되면 사육 소로서는 실격이다.
수지 피부염, 주로 젖소의 수지 피부염은 최근에 인식된 질병이다. 그 병인은 확실하지 않지만, 스피로헤타가 아마도 다른 세균들과 함께 흔히 관여되는 것으로 생각된다. 수지 피부, 특히 뒤꿈치에서의 표면 염증이 특징적이며, 절름발이 및 우유 생산의 감소를 초래한다.
상기 발굽의 감염질환은 대부분의 나라에서 일반적이며, 절름발이의 가장 일반적인 원인이다. 발병률은 무리 또는 축사에서 1 내지 2 마리로부터 높은 발병률과 함께 폭발적인 발생까지 다양하다. 질환은 일년 내내 볼 수 있다. 모든 연령이 감염될 수 있지만, 질환은 젖을 갓 뗀 동물 및 늙은 동물에서 가장 흔하게 볼 수 있다. 같은 동물이 반복해서 병에 걸릴 수 있다. 수지 피부염, 수지 족피부염 및 수지 괴사간균증은 과거에 수지간 피부염, 수지간 족피부염 및 수지간 괴사간균증으로 잘못 언급되었다.
놀랍게도 현재는 유리 염기 형태 또는 제약적으로 허용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물의 투여가 치료 및 신속한 완치에 빠른 반응을 보이고, 우유에 대하여 어떤 문제도 발생시키지 않는다는 점이 발견되었다. 초기의 경우는 1회의 치료로 충분하다. 균이 인접한 건초, 관절포 및(또는) 뼈에 침투한 심각하게 진행된 경우는 반복된 치료가 필요할 수 있다. 예방적 조치는 1종 이상의 유리 염기 형태 또는 제약적으로 허용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물을 함유하는 풋배쓰 (발씻는 대야, footbath)를 사용함으로써 쉽게 유지될 수 있다.
따라서, 본 발명의 추가적인 목표는 감염성 발 질환, 바람직하게는 디켈로박터 노도수스, 푸조박테리움 네크로포룸, 박테로이드스 노도수스 및 박테로이드스 멜라니노제니쿠스로 구성되는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 세균에 의해 유발되는 감염성 발 질환의 예방 또는 치료를 위하여 활성 성분으로서 화학식 I의 화합물의 유리 염기 또는 제약학적으로 허용되는 염 및 생리학적으로 허용되는 담체를 포함하는 항세균성 조성물을 제공하는 것이다. 본 발명의 조성물 및 방법은 매우 다양한 조건 및 희석 하에서도 유효하다. 본 발명의 조성물은 또한 다른 첨가물을 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물은 또한 다른 성분의 용해도 또는 분산의 개선, 병걸린 발굽 부위에 대한 조성물의 부착의 개선, 웨팅 (wetting) 특성의 조절 및 다른 특성들 중에서도 표면장력 및 점도와 같은 특성에 관련되어 있을 수도 있는 안정도 개선을 강화시키는 어떠한 물질이라도 될 수 있는 다른 첨가물을 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물은 또한 적절하고 완벽한 적용을 보장하기 위해 적용되었을 때 가시적인 조성물을 제공하는 착색제를 포함할 수 있다.
유리 염기 형태 또는 제약학적으로 허용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물은 상이한 경로를 통하여, 예를 들면 피부적으로 또는 전신적으로 투여될 수 있다. 피부적인 투여가 가장 바람직하다. 결과적으로, 본 발명은 바람직하게는 감염 부위 또는 근처에 본 발명의 항세균성 조성물을 피부적으로 투여하는 것을 포함하는, 동물에서 감염성 발굽 질환의 예방 또는 치료를 위한 방법을 포함한다. 더욱 바람직하게는, 그 조성물은 부제증을 치료하기 위하여 사용된다. 조성물은 감염 부위 또는 근처에 그것을 붓거나, 분출하거나, 씻어내리거나, 스폰징하거나, 분무함으로써 또는 발덮개에 혼입함으로써 적용될 수 있다. 바람직한 실시 태양에서, 본 발명의 조성물은 분무함으로써 적용된다. 또는, 동물의 발굽은 치료를 달성하기 위하여 청구항의 조성물에 적시거나, 잠겨지거나, 또는 담겨질 수 있다.
상기 설명으로부터 당업자는 본 발명의 본질적인 특징을 쉽게 확인할 수 있을 것이고, 이의 취지 및 범위를 벗어나지 않고 다양한 용도 및 조건에 적합하도록 발명의 다양한 변화 및 변형을 가할 수 있다. 따라서 이 외의 다른 실시 태양도 또한 청구범위 내에 속하는 것이다.
더 이상의 상술함이 없이, 당업자는 본원에서의 기재에 근거하여 본 발명을 최대한으로 이용할 수 있을 것으로 믿는다. 따라서, 하기의 구체적인 실시예는 단지 예시적인 것으로 해석되어야 하고, 어떠한 방법으로도 개시의 나머지를 제한하지 않는다. 본원에서 언급된 간행물은 여기서 참고로 인용된다.
하기 제조예 및 적용예는 발명을 이들 실시예의 개개의 측면으로 제한하지 않고 발명을 설명하기 위하여 기능한다.
제제예
분진:
발네뮬린:0.1 내지 10 %, 바람직하게는 0.1 내지 1 %
고체 담체:99.9 내지 90 %, 바람직하게는 99.9 내지 99 %
현탁 농축액:
발네뮬린:5 내지 75 %, 바람직하게는 10 내지 50 %
물:94 내지 24 %, 바람직하게는 88 내지 30 %
계면활성제:1 내지 40 %, 바람직하게는 2 내지 30 %
지연 방출 제제:
발네뮬린:0.1 내지 1.0 g
땅콩 기름:100 ml 첨가
또는
발네뮬린:0.1 내지 1.0 g
참기름:100 ml 첨가
제조: 활성 성분을 교반 및 적절한 가열과 함께 기름의 일부분에 용해시키고, 이후 원하는 부피까지 만들어, 0.22 ㎛의 포어 사이즈를 가지는 적당한 막 필터를 통하여 멸균-여과 시킨다.
용액:
2,2-디메틸-4-하이드록시 메틸 1-1,3-디옥솔란 중의 15 % 발네뮬린
디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 중의 10 % 발네뮬린
폴리에틸렌 글리콜 (분자량 300) 내의 10 % 발네뮬린
글리세롤 중의 5 % 발네뮬린
포어-온 / 스팟-온 (ⅰ)(ⅱ)(ⅲ)(ⅳ)
발네뮬린10.65 g10.65 g10.65 g21.00 g
고점도의 액체 파라핀 --10.00 g -- --
식물성유 -- -- --30 ml
이소프로필 미리스테이트 -- --10.00 g --
트리메틸 벤젠 -- -- --10.00 g
이소프로판올100ml 첨가100ml 첨가100ml 첨가100ml 첨가
생물학적 실시예
1. 예비 시험: 돼지에 있어서 경피 연구
시험 동물:돼지 (동물 1번 & 동물 2번)
동물 1번에 대한 시험 제제:10% 발네뮬린을 함유하는 수용액
동물 2번에 대한 시험 제제:10% 발네뮬린을 함유하는 40% 에탄올/물용액
시험 투여량:2 x 25 mg/kg체중
시험 용액을 동물의 피부에 피부적으로 투여하고, 간, 폐, 피부, 담즙 및 체액 농도를 측정하였다. 결과는 표 1에 제시되어 있다.
동물 1번 동물 2번
간 0.175 0.132
폐 0.916 0.353
피부 39.056 6.965
담즙 0.155 < 검출한계
첫번째 투여후 3시간후 혈장 < 검출한계 < 검출한계
첫번째 투여후 6시간후 혈장 < 검출한계 0.07
농도를 결정하기 위하여 (혈장 ㎍/ml 또는 조직 g) 혈장 내 발네뮬린의 보정곡선이 사용되었다. 본 조사는 정확한 수치를 측정하려고 의도된 것은 아니며, 단지 긍정/부정에 대한 답을 제공하기 위한 것이다. 이는 시험된 생산물의 경피적 능력을 증명한다.
2.소에서 피부적 투여후의 발네뮬린형 화합물의 전신적 흡수의 평가
질환:부제증
투여의 유형:풋배쓰 또는 직접 분무
시험 프로토콜: 소 수지 피부염의 임상적인 증상을 가지는 4 마리의 젖을 분비하는 어미소를 연구에 사용하였다. 10 % 발네뮬린을 함유하는 물/에탄올 용액을 풋배쓰로서 또는 직접 발에 분무함으로써 적용하기 전, 및 적용한 후 일정 간격으로 혈액 및 우유 시료를 채취한다.
시험 제제: 10 % 발네뮬린을 함유하는 물/에탄올 용액
발네뮬린10.65 g*
p-하이드록시벤조산 프로필에스테르0.02 g
p-하이드록시벤조산 메틸에스테르0.18 g
에탄올5.00 g
물 (정제된)을 첨가하여 100 ml이 되게함
* 93.9 % 발네뮬린 (염기)의 함유량에 근거한 초기 중량
풋배쓰 용액을 매 치료일에 신선하게 준비한다. 계산된 양의 시험 생성물을 미리 풋배쓰에 놓인 측정된 부피의 물에 첨가한다.
소를 한마리씩 풋배쓰로 몰고, 발이 풋배쓰 용액으로 덮이게 한 채 그곳에서 2 분 동안 서있게 한다.
발 분무는 100 ml의 시험 생성물이 들어있는 수작동 분무기의 사용을 포함한다. 상기 100 ml을 각 소의 발사이에 분배하고, 다리의 하부 및 각 발의 주변과하부에 직접 적용한다.
시료의 발네뮬린 함량은 인증된 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC) 방법에 의하여 측정하였다. 제1일; 아침 우유 시료 (50 ml/시료)를 첫번째 치료전에 채취하여, 대조 측정값으로 사용한다. 혈액 시료 (20 ml/시료)를 각 소의 미골 정맥으로부터 실험중 11회 채취한다.
치료 시간표 (D = 일) (a.m. = 아침 ; p.m. = 오후)
제1일 물 100리터 당 3리터의 비율로 10 % 용액으로 발네뮬린을 함유하는 150-200L 풋배쓰에 세움으로써 각각을 치료.
제3일 물 100리터 당 3리터의 비율로 10 % 용액으로 발네뮬린을 함유하는 150-200L 풋배쓰에 세움으로써 각각을 치료.
제5일 병걸린 발 및 건강한 발을 10 % 발네뮬린을 함유하는 25 ml의 수용액으로 분무.
혈액 시료를 첫번째 치료전 및 치료후 정해진 시간에 채취한다. 우유 시료를 치료시 및 그후 착유시에 채취한다.
발네뮬린 농도가 놀랍게도 대부분의 우유 및 혈액 시료에서 발견되었다. 화합물은 명백히 피부를 관통하여 침투할 능력을 가지고 있다. 병변의 심각도와 혈액 또는 우유 농도 사이의 상관 관계는 없다. 1주 후에 치료받은 소 중에서 어떠한 소도 부제증의 증상을 보이지 않았다.
돼지 및 소에서의 부가적인 실험은 스팟 온으로서 발네뮬린의 국소적 적용후 상당히 높은 양의 활성 성분이 많은 조직, 예를 들면 뇌, 간, 근육, 비장 및 폐에서 발견된 것을 보여준다.

Claims (14)

  1. 사람 및 동물의 세균 감염의 경피적 치료용 의약을 제조하기 위한, 유리 염기 또는 제약학적으로 허용 가능한 염 형태의 하기 화학식 I의 화합물의 용도.
    [화학식 I]
    (여기서, R1은 에틸 또는 비닐이고,
    Y는 COOH,-CH2-R2및,로부터 선택되는 기이고,
    R2는 H, 할로겐, OH, NH2, SCN, N3, COOH, C(S)S-[C1-5알킬], -S-피리딜, 1 또는 2개의 하이드록실기에 의해 치환된 -S-피리딜, C1-5알킬티오, 1개 이상의 아미노기, 하이드록실기 또는 카르복실기에 의해 치환된 C1-5알킬티오, -O-S02-(4-메틸페닐), -S-(CH2)m-X, -(CH2-Z)r-(CH2)s-Q, 또는 -S-C(CH3)2-CH2-NH-C(O)-Q이거나 또는 -S-C(CH3)2-CH2-NH-C(O)-CH(NH2)-CH(CH3)2이고,
    X는 O, S, N 또는 -N(R3)로 구성된 군으로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로기를 함유하고 탄소원자를 통하여 -S-(CH2)m-기에 결합된, 포화 또는 불포화 5원 내지 6원 헤테로사이클릭 고리이고, 이 헤테로사이클릭 고리는 치환되지 않거나 또는 할로겐, 하이드록시, 머캅토, C1-5알킬, C1-5알카노일, C1-5알킬설폭실, 니트로, 포르밀, C1-5알콕시카르보닐 및 C1-5하이드록시알킬로 구성된 군으로부터 선택되는 1개 이상의 치환기에 의해 단일- 또는 다중-치환된 것이고,
    R3는 수소 또는 C1-5알킬이고,
    Q는 -N(R4)(R5)기를 나타내고, 여기서 R4및 R5는 각각 서로 독립적으로 C1-5알킬이거나, 또는 이들이 결합하고 있는 질소 원자와 함께 임의로 황 또는 =N-(C1-5알킬)로부터 선택된 제2의 헤테로 부분을 함유하는 포화 또는 불포화 5원 내지 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고,
    Z는 O, S 또는 =N(C1-5알킬)이고,
    m은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고, r은 0 또는 1이고, s는 2, 3, 4 또는 5 임)
  2. 제1항에 있어서, R1이 에틸 또는 비닐이고, R2가 -S-C(CH3)2-CH2-NH-C(O)-Q기(여기서, Q는 -N(R4)(R5)기를 나타내고, 이 때 R4및 R5는 각각 서로 독립적으로 C1-5알킬이거나 또는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 임의로 황 또는 =N-(C1-5알킬)로부터 선택된 제2의 헤테로 부분을 함유하는 포화 또는 불포화 5원 내지 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성함)인, 유리 염기 또는 제약학적으로 허용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물의 용도.
  3. 제1항에 있어서, R2가 -S-C(CH3)2-CH2-NH-C(O)-CH(NH2)-CH(CH3)2인, 유리 염기 또는 제약학적으로 허용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물의 용도.
  4. 제1항에 있어서, R1이 에틸 또는 비닐이고, Y가 (CH2-Z)r-(CH2)s-Q기(여기서, Z는 황이고, r은 1이고, s는 2이고, Q는 -N(R4)(R5)기이고, 이 때 R4및 R5는 각각 서로 독립적으로 C1-5알킬이거나 또는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 임의로 황 또는 =N-(C1-5알킬)로부터 선택된 제2의 헤테로 부분을 함유하는 포화 또는 불포화 5원 내지 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성함)인, 유리 염기 또는 제약학적으로 허용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물의 용도.
  5. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 유리 염기 또는 제약학적으로 허용되는 염 형태의 발네뮬린 또는 티아뮬린인 것인 용도.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 포어-온,스팟-온, 딥 또는 스프레이인 것을 특징으로 하는 것인 화학식 I의 화합물의 용도.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 발굽 있는 동물의 발의 감염 질환의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도.
  8. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    a) 피부에 투여되어
    b) 화학식 I의 화합물이 피부를 통하여 침투되도록 하는 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물의 용도.
  9. 사람 및 동물의 세균 감염의 경피적 치료를 위한, 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물.
  10. 발굽 있는 동물의 발의 감염 질환의 예방 또는 치료용 의약을 제조하기 위한, 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에서 정의된 화학식 I의 화합물의 용도.
  11. 제10항에 있어서, 발굽 있는 동물의 발의 감염 질환이 디켈로박터 노도수스, 푸조박테리움 네크로포룸, 박테로이드스 노도수스 및 박테로이드스 멜라니노제니쿠스로 구성되는 군으로부터 선택된 1종 이상의 세균에 의해 유발되는 것인 용도.
  12. 제10항에 있어서, 발굽 있는 동물의 발의 감염 질환이 수지간 피부염, 수지간 족피부염 또는 수지간 괴사간균증인 것인 용도.
  13. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에서 정의된 화학식 I의 화합물을 피부 또는 모피에 투여하는 것을 포함하는, 사람 및 동물의 세균 감염의 경피적 치료법.
  14. 사람 및 동물의 세균 감염의 경피적 치료를 위한, 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에서 정의된 화학식 I의 화합물의 용도.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20190118809A (ko) * 2018-04-11 2019-10-21 경북대학교 산학협력단 발네물린을 유효성분으로 함유하는 골 질환 예방 또는 치료용 조성물

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK1399128T3 (da) * 2001-06-15 2007-01-08 Innovent Technology Ltd Sammensætning til behandling af sygdomme, der angriber dyrs hove/klove
CO5390081A1 (es) 2001-11-28 2004-04-30 Novartis Ag Compuestos organicos
WO2005023257A1 (en) 2003-09-03 2005-03-17 Glaxo Group Limited Novel process, salts, compositions and use
GB0504314D0 (en) 2005-03-02 2005-04-06 Glaxo Group Ltd Novel polymorph
EP1808431A1 (en) * 2006-01-16 2007-07-18 Nabriva Therapeutics Forschungs GmbH Mutilin derivatives and their use as pharmaceutical
CN102415989A (zh) * 2011-09-30 2012-04-18 上海恒丰强动物药业有限公司 盐酸沃尼妙林溶液剂及其制备方法
BR112019009463A2 (pt) * 2016-11-09 2019-07-30 Provita Eurotech Ltd formulações antimicrobianas para o tratamento de infecções veterinárias do casco
GB201715122D0 (en) * 2017-09-19 2017-11-01 Omnipharm Dev Ltd Topical anti-infective formulation
CN109431980A (zh) * 2018-12-27 2019-03-08 山东齐发药业有限公司 一种用于治疗动物皮肤细菌感染的羟啶妙林软膏剂及其制备方法
CN114366732B (zh) * 2022-02-23 2023-08-18 中国医学科学院皮肤病医院(中国医学科学院皮肤病研究所) 泰妙菌素在制备用于治疗银屑病的药物中的应用

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT301752B (de) * 1969-07-21 1972-09-25 Biochemie Gmbh Verfahren zur Herstellung neuer Pleuromutilin-Derivate
DE2614841A1 (de) 1976-04-06 1977-10-20 Bayer Ag Neue pour-on-formulierungen von anthelmintika
DE3560511D1 (en) * 1984-02-17 1987-10-01 Sandoz Ag Pleuromutilin derivatives, process for their preparation and their use
AT400674B (de) * 1991-07-24 1996-02-26 Biochemie Gmbh Pharmazeutische pleuromutilin-zubereitung
GB9614017D0 (en) * 1996-07-04 1996-09-04 Biochemie Gmbh Organic compounds
GB9807503D0 (en) 1998-04-07 1998-06-10 Smithkline Beecham Plc Use

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20190118809A (ko) * 2018-04-11 2019-10-21 경북대학교 산학협력단 발네물린을 유효성분으로 함유하는 골 질환 예방 또는 치료용 조성물

Also Published As

Publication number Publication date
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