JP2783912B2 - 家畜内の蚤を駆除するための１−〔ｎ−（ハロ−３−ピリジルメチル）〕−ｎ−メチルアミノ−１−アルキルアミノ−２−ニトロエチレン誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、全身性の投与が適用される動物、特に犬お
よび猫に寄生する蚤を駆除する方法において使用するた
めの次の式Ｉで表わされる１−〔Ｎ−ハロ−３−ピリジ
ルメチル）〕−Ｎ−メチルアミノ−１−アルキルアミノ
−２−ニトロエチレン誘導体に関する。本発明は又、犬
および猫への蚤のまん延を阻止する方法に関し、この方
法は宿主動物の消化管又は血液を経由して、例えば犬又
は猫等の家畜に寄生する蚤に対して、有効量の該化合物
を全身に投与することに関する。

始めに述べた１−〔Ｎ−ハロ−３−ピリジルメチ
ル）〕−Ｎ−メチルアミノ−１−アルキルアミノ−２−
ニトロエチレン誘導体は、次式I: （式中、Halはハロゲン、例えばフッ素、塩素、臭素
又はヨウ素であり； R₁は水素、C₁〜C₆アルキル又はC₃〜C₇シクロアルキルで
あり； R₂は水素、C₁〜C₆アルキル又はC₃〜C₇シクロアルキルで
あり；そして R₃は水素又はC₁〜C₆アルキルである） で表わされる化学構造を有する。

蚤に対し顕著な活性の故に、式Ｉの範囲内で次の群が
好ましい化合物である： 群a:式Ｉ（式中、Halは６位にある）の化合物。特に好
ましい化合物は、Halがフッ素、塩素又は臭素、特に塩
素であるような化合物である。

群b:式Ｉ（式中、R₁は水素、C₁〜C₃アルキル又はC₃〜C₆
シクロアルキル、好ましくは水素、メチル、エチル又は
シクロプロピル、特にエチルである）の化合物。

群c:式Ｉ（式中、R₂はC₁〜C₃アルキル又はシクロプロピ
ル、特にメチルである）の化合物。

群d:式Ｉ（式中、Halはハロゲン、例えばフッ素、塩
素、臭素又はヨウ素であり；R₁は水素、メチル、C₃〜C₆
アルキル又はC₃〜C₇シクロアルキルであり、そしてR₂は
水素又はC₁〜C₆アルキルである）の化合物。

群（ａ）〜（ｄ）内において、特にR₃が水素であるよ
うな化合物が好ましい。

蚤に対するその全身作用のため、次の化合物が特に好
ましい： １−〔Ｎ−（６−クロロ−３−ピリジルメチル）〕−
Ｎ−エチルアミノ−１−メチルアミノ−２−ニトロエチ
レン及びこれに隣接する同族体。

本発明の範囲内において、「アルキル」は、炭素原子
数に関連し例えば直鎖および分枝鎖群：メチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、第二ブ
チル、第三ブチル、イソブチル等を意味する。Halはフ
ッ素、塩素、臭素又はヨウ素であって、好ましくはフッ
素、塩素又は臭素であり、特に塩素である。シクロアル
キルは炭素原子の数に応じてシクロプロピル、シクロブ
チル、シクロペンチル、シクロヘキシル等であり、特に
シクロプロピルが好ましい。

式Ｉの範囲に入る構造式の化合物およびそれらの製造
法は、ヨーロッパ特許0302389に記載されている。式Ｉ
の化合物は、ヨーロッパ特許0302389に記載される方法
に従い、又は該特許に記載される化合物に準じて製造す
ることができる。該公報は、前記の代表例が選択された
小群のみを構成する化合物の広い部類の化合物を開示す
るがしかし、それらは該公報中には群として現われてい
ない。ヨーロッパ特許0302389に記載される化合物の種
類は、殺虫および殺ダニとして記載されている。植物の
害虫およびだにが、適用の好ましい領域として与えられ
る。しかし、蚤に対する活性への言及はない。

同様に、ヨーロッパ特許0302833には、前記式Ｉの化
合物に構造的に近以した又はそれと構造的に或る程度重
なった一群の化合物が開示されている。特に開示された
化合物と式Ｉの化合物間の本質的な構造上の差異は、前
者が未置換ピリジル基を有し、一方式Ｉの化合物はピリ
ジル基でモノハロゲン化されている。ヨーロッパ特許03
02833に開示された化合物は、害虫駆除において価値あ
る有効成分であると言及されており、同時に温血動物お
よび植物には良好に適用され、そして動物および植物内
および動物および植物上の害虫を駆除するために適用で
あると言及されている。動物に有害な昆虫の内、シホナ
フテラ（Siphonapterd）（ノミ類）が特に言及される。

今や驚くべきことに、次の内容が見出された：すなわ
ち、前記式Ｉの化合物の場合、ピリジル基にハロゲン原
紙を導入すると、蚤に対して全く予期せずしかも著るし
く増大された活性をもたらす。これは、本発明に係る主
要な化合物と従来技術から構造的に最も類似した化合物
の比較から極めて明らかである。適切な比較結果は、生
物学的実施例において以下に示す。

式Ｉの化合物によって発現される蚤に対する顕著な活
性は、極めて重要である。何故なら、家畜およびペッ
ト、特に犬および猫の蚤によるまん延は、獣医および動
物の所有者に対して問題であり、同様に未だ適切な解決
法が存在しない。

蚤の複雑なライフサイクルのため、病気を媒介するの
みならず、好ましくないアレルギーの原因でもあるこれ
らの極めてやっかいな寄生虫を駆除するいずれの公知の
方法も完全に満足できるものでなく、特に大抵の公知の
駆除方法が種々の蚤の発育時期の生育場所に活性化合物
を適用することに基づいているからである。しかし、蚤
の複雑なライフサイクルの結果として、手順は非常に骨
がおれそして実際全ての生育場所をカバーすることがで
きず、そして従って頼りないもである。

例えば、宿主動物の毛皮に抗蚤組成物を適用すること
により一般に行なわれる、毛皮内の成長した蚤の駆除
は、蚤の種々の発育期の段階とは関係なく、その蚤は動
物の毛皮内で生活するばかりでなく、また主に床に上、
カーペットの上、動物の睡眠場所の上、椅子の上、庭内
およびまん延した動物が接触する他の全ての場所内で生
存する。成長した猫および犬の蚤（クテノセファリデス
（Ctenocephalides）およびカニス（canis）は、通常宿
主猫又は宿主犬の床内で生存する。それらは、宿主動物
の血液を常食としておりそしてその床内にそれらの卵を
産む。しかし、それらの卵は自己ゆ着性でないので、そ
れらは一般にすぐに離れそして床の上、カーペットの
上、犬又は猫のかごの中、動物によって用いられる椅子
の上、庭園内、中庭等で見出すことができる。

このことはペットの全体での生活領域で、蚤の卵で汚
染されていることを意味し、該卵から幼虫は２日以内に
生れる。幼虫は異なる３つの発育期を有し、それらの各
々は３日間続く。最後の時期において、幼虫はそのまゆ
を吐きそしてさなぎになる。好ましい条件のもと、すな
わち33℃でそして65％の相対湿度で、卵からさなぎへの
変態は約８〜10日間で起こる。約８日後、若く、十分に
生育された蚤はまゆ内で発育し、床、カーペット、すい
眠場所、椅子等の上に存在する。若い成長した蚤はそれ
らが受容できる宿主動物の存在を感知するまでそこに留
まり、そしてそれらはそれらのまゆからかえり、そして
宿主動物上でジャプすることになる。従って、卵が宿主
動物に再度まん延しうる若い成長した蚤は、発育するた
めに少なくとも３週間を要する。

しかし、若い蚤は数ケ月、恐らくは１年まではそのま
ゆ内に留まるであろう。一方、好ましくない条件のもと
では、卵から若い成長した蚤への発育は４月から５月を
要する。性的成熟期に達すると、蚤は再生産することが
できるため食物として血液を必要とし、そしてその血液
は適当な宿主動物から採集される。そのことは、宿主動
物に寄生する成長した蚤の排せつ物に通常見られる。こ
れらの排せつ物は多量の未消化の血液を含んでいる。

宿主動物とが別のその長いライフサイクルから、宿主
動物に対し蚤の駆除は重要である。

宿主動物の毛皮内の蚤が、非常に速やかに成功裏に駆
除できるときだけ、すなわち全ての成長した蚤が適当な
活性成分で極めて短時間で殺されるとき、猫および犬は
その生活場所から新しく孵化した若い蚤によって再度ま
ん延することの危険性から保護される。

犬および猫の蚤のまん延は、処理すべき動物に対して
のみならず、動物の所有者に対しても好ましくない結果
をもたらす。そのような欠点は、例えば局部的刺激又は
やっかいなかゆみとなり、そしてしばしば激しいひっか
きの原因になる。多数の動物は、蚤の排せつ物に対し神
経過敏となり、これは非常なかゆみおよび動物の休止中
のかみ傷の周辺で表面の堅い皮ふに変化する。これらの
皮ふの変化は約3mm又はそれ以上の直径を通常有し、そ
してしばしば宿主動物がかみつく傾向になり、そしてひ
っかく原因となって毛皮の損消に至る。

更に、蚤がまん延した動物は、ジピリジウム（dipyli
dium）、蚤によって媒介されるさなだ虫により、まん延
の危険性にさらされる。

蚤のまん延は、冒される動物に対して極めて面到であ
るばかりでなく、動物の所有者に対しても不愉快な結果
をもたらす：何故なら、それは病気でありそして苦しみ
であり、そしてそれらを助けねばならないことは、ペッ
トの異常な挙動からして必然的に明白になる。より重要
なことが、もしもまん延した動物を飼うことを諦めた場
合、動物の所有者にとってそれは不愉快なこととなる
か、又は適当な宿主生物の長期間の不存在から、仮に死
ぬか又はその通常の環境から一時的に離れた場合、蚤は
食物の唯一の源としてヒトの血液を常食することはない
けれども、床の上で新たに孵化した蚤は更にヒトにまん
延する。

犬又は猫が飼育されているときでさえ、動物の所有者
は蚤によってかまれることがある。

加えて、犬および猫の蚤、又はそれらの排せつ物は、
人に対しアレルギー様皮ふ疾患をもたらし、これが多く
の場合、ペットの飼育を諦めなければならないことを意
味する。従って、犬および猫内の蚤の有効な駆除に対す
る要望は、長い間存在している。

多くの駆除方法が知られているが、しかし該方法は種
々の欠点を有する。例えば、もしも殺虫剤で表面−コー
デッド（coded）した蚤の場合、動物の所有者は二者択
一の選択を有さず、動物を強く櫛でとかし、動物の大き
さに応じて、二三分から１時間を要し、そしてあらゆる
動物に対し忍耐強く受け入れられない。しかし、あらゆ
る動物の所有者はこれに時間を当てるための準備はして
いない。

対応する抗蚤シャンプー剤の使用は、不成功に終って
いる。何故なら、大抵の猫および多くの犬は、強制的に
のみ入浴させ得るとして、その結果水および有効成分は
分離し、そしてきれいにしなければならない。加えて、
そのような入浴処置の効果は、せいぜい約１週間しか持
続せず、そして骨のおれる作業がくり返えされねばなら
ない。同じか又は極めて類似した問題が、浸液又はリン
ス液の使用に関しても予期される。散布剤の使用は抵抗
なく動物に一般には受け入れられない。何故なら、毛皮
の全表面を均一に処理するためには時間を要するからで
あり、そして一部のほこりは必然的に動物の口、鼻およ
び眼に入るであろう。注意深く適用しても、動物および
ヒトが粉末を吸い込む可能性がある。ヒトが組成物と大
なり小なり接触することは、実際には避けられない。ス
プレーを用いる場合、多くの人々は大抵の動物、特に猫
は逃げるか又はスプレーの単なる音に対し攻撃的に反応
し不快に驚くであろう。加えて、スプレーは散布剤に対
して述べた種々の欠点を有し、これに加えてスプレーは
大気中に微細に分散し、そしてヒトおよび動物に吸い込
まれる。蚤は、いわゆる蚤よけ用首輪（これは一時的に
良好な有効性を確保する）によりしばしば制御される。
この処置は、その適用が極めて局部的に限定されるため
欠点を有している。首および胸の領域内での殺虫行動は
一般に100％であるけれども、体の離れた部分は、制限
された時間内で活性である。更に、多くの蚤よけ用首輪
は魅力的でなく、そして動物をいらいらさせるであろ
う。メダル形に切った肉片を入手することが今日可能で
あり、この肉片は通常の蚤よけ用首輪からつるすことが
でき、そして有効であると思われる。それらは外観上魅
力的であるが、これらのメダル形に切った肉片の作用は
不満足である。何故なら、それらは毛皮との接触が不十
分だからである。幾つかの抗蚤有機リン化合物は、点状
配合剤としても入手可能でありそして従って、毛皮の局
部に制限された領域に適用される。それらは、一般に成
長した蚤に対して良好な短期の活性を有するが、しかし
しばしば用いられる組成物は問題をおこす毒性を有す
る。幾つかの有機リン化合物は又経口的に投与される
が、しかしそれらは安定性の問題があり、そして他の有
機リン化合物と同時に投与されなければならない。

全体的に以下の内容が言及され得る：すなわち、成長
した蚤を殺すことを要求している通常の方法は不満足な
結果をもたらしている。何故なら、それらの方法は蚤が
まん延した宿主動物を取扱う際、使用者の熟練に依存し
ているからである。今日の殺虫組成物の成功は通常動物
の所有者であるその使用者は、有効成分を宿主動物に適
用しそしてそれでもって宿主動物が生きている環境にお
いて殺菌する。通常の方法は、成功裏に行うには比較的
高価であり、時間を消費しそして特に長期間にわたる。
短期的には通常の組成物を用いて確かに軽減される。

通常の方法および組成物の場合において、今日まで十
分に検討されてなかったことは、蚤の特定のライフサイ
クルのため、犬および猫が新たな蚤によりくり返し再度
まん延せしめられているという事実であり、これは一部
の理由は床の上および／又は動物内の蚤の卵、蚤の幼虫
および若い成長した蚤との接触が避けることができない
ためで、更に一部の理由は多くの愛がん動物がそれら自
身まん延した群と常に接触することにある。

一定的にくりかえされる再まん延は、通常の組成物に
よって防ぐことが不十分であり、あるいは又多量の消毒
剤等の適用によってのみ防ぐことができる。

今や驚くべきことに次のことが新たに見出された。す
なわち、幾つかの全身的投与方法を用いそして有効成分
として式Ｉの化合物を用いることにより、成長した蚤を
極めて急速にかつ完全に除去することが可能であり、そ
してそのサイクルを妨げることにより蚤の複雑な発育サ
イクル中で介在することが可能となった。これらの化合
物は、宿主動物に全身的に、すなわち経口的に、非経口
的に、皮下的、筋肉内に又は静脈内に投与されたとき、
それらの顕著な抗蚤活性を示すので、それらの特異的定
期的投与により、簡単な方法で、宿主動物の生存領域内
で全ての発育期の段階でのものが死ぬまで前記のことを
くりかえすことにより、再まん延のひどく不快なサイク
ルを破壊することができる。蚤は殺されそして再生が阻
止され、発育期の段階は成熟から阻止され、そしてつい
に宿主動物にまん延することができず、その結果犬およ
び猫の生存領域は長期間蚤なしの状態で維持できる。再
まん延の唯一の避けることのできない原因は、同種のま
ん延した群と接触し、しかし勿論長期の処置によっての
み100％排除できる。ただし、残りの危険性は大きな問
題ではない。

今やここで新たな事実が見出された：すなわち、蚤に
対し有効量の式Ｉの化合物の経口投与、非経口投与又は
植込み手段による投与により、家畜、例えば犬および猫
の蚤によるまん延は徹底的に減少又は完全に防止するこ
とが可能となった。

しかし、本発明に関連して驚くべきことは、有効成分
が比較的低濃度で宿主動物に投与されそして胃腸管を経
由しそして従って蚤により吸われた血液を介して遠回り
のルートによってのみ成長した蚤に達するときでさえ、
十分な活性が得られる。有効成分の全身投与は生長した
蚤を全部死亡できるので、今や蚤を全滅させることが可
能である。有効成分のこの全身投与と併用する方法、例
えば宿主動物の生存領域の消毒との組合せにより、より
速やかに蚤の問題を解決することができ、しかしこれら
の組合せ方法でない場合でさえ蚤の群は、2,3週以内又
はせいぜい複数月内で完全に減少されるか又は許容でき
る程度の最少まで減少される。

蚤の卵から孵化する蚤の幼虫が成長した蚤の排せつ物
に実質的に依存している限り、式Ｉの化合物は発育期の
蚤の段階に対して活性を示す。何故ならそれらはその排
せつ物を常食としているからである。しかし、蚤の排せ
つ物は、宿主動物からの多量の未消化の血液を含みそし
て蚤を生育させるための蛋白質源として役立つ。しか
し、式Ｉの化合物は成長した蚤を極めて速やかに殺すの
で、必要な排せつ物は十分でなくそして発育期の段階で
は栄養分に不足しそして従ってそれらが成長段階に達す
る前に死亡する。これは蚤の複雑なライフサイクルの中
断において決定的な寄与因子でもあり、そして宿主動物
が卵によりそれらの好む生活領域において、たえず再ま
ん延させられることから防止しそして幼虫が一面に孵化
することを防止する。

本発明は、２つの目的を有しており、一方では蚤によ
る家畜への再まん延を防止し、そして同時に蚤の再まん
延の阻止に関する。

本発明に対し次の内容は必須なことである：すなわ
ち、式Ｉの化合物はそれらが、成長した蚤により十分な
量で宿主動物の血液を吸収され得るような方法で投与さ
れ、そしてその排せつ物により蚤の幼虫に対し十分な汚
染されていない食物を与える前に成長した蚤を速やかに
殺虫する。これは種々の投与形態、例えば製剤化した有
効成分を経口的に投与することにより本発明の化合物を
用いて達成される。この場合における「製剤化」は、例
えば散剤、錠剤、顆粒、カプセル剤、エマルション又は
フォームの形態又はマイクロカプセル化の形態であり；
動物は必ずしも化合物が直接与えられることを必要とせ
ず、むしろ食物と混合するのが好都合である。通常の製
剤成分に加えて、経口投与は又有効成分を放出するた
め、このような動物の体内に導入され得るいかなる手段
も包含する。

経皮投与形態には、例えば皮下、皮ふ、筋肉内および
注射可能な形態の静脈内投与が含まれる。針を用いた通
常の注射器に加えて、針無し高圧注射装置並びに流入お
よび点状製剤も便利であろう。

適当な製剤を選択することにより、動物の生体組織を
通して有効成分の性能を促進すること、および／又はそ
の有用性を維持することが可能である。そのことは以下
の場合に重要である：例えば極めて難溶性の有効成分を
用いる場合、それが用いられる組成物でも宿主動物が組
成物を自発的に食べるようにさせる別の賦形剤、例えば
適当な芳香剤および香味剤を含むことができる。実施が
容易な経口投与は、本発明に従い好ましい。別の投与形
態は、例えば皮下注射又は静脈注射により、又は着床の
形態で長期間組成物（蓄積物の形態）として、非経口的
に投与する。

経口投与は、例えばビスケット又は好物の形態で、か
むことのできる錠剤、水溶性カプセル剤又は錠剤、点滴
剤の形態で食物に添加され得る水溶性の形態で、又は動
物の食物と混合され得る他の形態で有効成分と混合させ
て犬および猫の食物に投与される。

低溶解性は溶解性の増加を意味する。何故なら動物の
体液は一度に極めて少量の有効成分を溶解し得るからで
ある。

有効成分は又マトリックス製剤中に存在することもで
き、この製剤は有効成分が分解することを物理的に防止
しそして有効成分の一定の有効性を維持する。マトリッ
クス製剤を体内に注射しそして有効成分が連続的に放出
されるデポット（depot:蓄積物）の形態として留まる。
このようなマトリックス製剤は、当業者は公知である。
これらは、一般にろう状、半固体物質、例えば植物ろう
および高分子量を有するポリエチレングリコールであ
る。

有効成分の高度の有効性は又、有効成分の着床（イン
プラント）を動物に導入することによって得られる。こ
のような着床は、獣医薬において広く用いられておりそ
してしばしばシリコーン含有ゴムから成る。有効成分は
固体ゴム中で分散されるか、又はくぼんだゴム体の内部
に配置される。選択された有効成分がゴム着床内で可溶
性であることに注意しなければならない。何故なら、有
効成分は先ずゴム内に溶解されそしてゴム物質から連続
的にしみ出しそして処置すべき動物の体液に入る。

着床からの有効成分の放出の速度、そして従って着床
が活性を示す時間の長さは、一般に着床の目盛りの正確
さ（着床中の有効成分の量）、着床の状態および着床の
製造されたポリマー製剤によって決定される。

着床による有効成分の投与は、本発明の更に好ましい
ものである。このような投与は、極めて経済的でありそ
して有効である。と言うのは、正確に寸法計算された着
床は、宿主動物の組織内での有効成分の濃度を一定に確
保できるからである。今日、着床（インプラント）が、
数ヶ月間にわたって有効成分を供給できるように製造
し、かつ簡単な方法で移植できるようにすることが可能
である。一度、着床（インプラント）を製造すると、動
物は阻害されず、そして用量について気づかう必要はな
い。

獣医薬添加剤を動物食に投与することが動物健康分野
において周知である。先ずいわゆるプレミックスを製造
することが通常であり、このプレミックス中の有効成分
は液体中に分散されるか、又は固体坦体中微粉末の形態
で存在する。そのプレミックスは、食物中所望の最終濃
度に応じ、プレミックス1kg当たり約１〜800gを通常含
むことができる。

有効成分は、食物成分によって加水分解されるか又は
活性低下される。そのような有効成分は、プレミックス
に添加する前、保護マトリックス中、例えばゼラチン中
で通常の如く製剤化される。

従って、本発明は、家畜に対する成長した蚤を除去す
る目的に関し、並びに蚤の幼虫から食物を抑制すること
により該蚤の幼虫が更に発育するのを防止することに関
し、該防止は家畜、特に蚤による家畜への再まん延の全
身的防止に関する。このことは、該宿主動物に経口的
に、非経口的に又は着床により蚤に対して有効量の式Ｉ
の化合物の少なくとも１種を投与することにより達成さ
れる。

本発明は又、蚤の再まん延を防止する目的に関し、こ
れは蚤に対し有効量の式Ｉの少なくとも１種の化合物を
含んでなる汚染された血液を、宿主動物に有効成分の全
身に投与し、食物として蚤に利用できるようにさせるこ
とを含んでなる。これは、食物添加剤の形態で、蚤に対
して有効量の式Ｉの化合物を宿主動物に投与することに
より最も容易に達成され、そしてそのような方法で宿主
動物に寄生する蚤に到達せしめることができる。

式Ｉの化合物は、宿主動物の体重11kg当たり0.01〜80
0mg、好ましくは0.1〜200mg、特に0.5〜30mgの用量で投
与され、そしてこの場合経口投与が好ましい。

宿主動物に規則正しく投与され得る良好な用量は、体
重1kg当り0.5〜100mgである。投与は毎日又は週１回が
好都合である。

全用量は、同じ有効成分に対し或る種の動物から他の
種類まで及び動物の種の範囲内で変化し得る。と言うの
は、それは特に動物の体重および種類に依存するからで
ある。

本発明を用いた場合、有効成分は通常純粋な形では投
与されないが、しかし好ましくは組成物の形態で投与さ
れ、この組成物は有効成分に加えて投与を促進する成分
を含んでなり、適当な成分は宿主動物により容認される
成分である。本発明に従い、成長した蚤を駆除するこ
と、加えて発育期の段階での蚤を駆除する通常の方法を
用いることが可能であるが、しかし後者は絶対に必須で
はない。

本発明に従って投与されるべきそのような組成物は、
一般に0.1〜99重量％、特に0.1〜95重量％の式Ｉの化合
物、99.9〜１重量％、特に99.9〜５重量％の固体又は液
体の非毒性賦形剤及び０〜25重量％、特に0.1〜25重量
％の非毒性界面活性剤を含んでなる。

商業製品は、好ましくは濃縮物として製剤化される一
方、最終使用者は通常希釈製剤を用いることができる。

組成物は、更に補助薬例えば安定剤、消泡剤、粘度調
整剤、結合剤、粘着付与剤及び特別な効果を得るための
他の有効な成分を含有することができる。

経口及び非経口投与のため並びに着床のために獣医薬
の実際における公知の物質が製剤の賦形剤として使用で
きる。幾つかの例を以下に示す。

適当な賦形剤は、特に充てん剤、例えば糖、すなわち
ラクトース、サッカロース、アニトール又はソルビトー
ル、セルロース調製品および／又はリン酸カルシウム、
例えばリン酸三石灰又はリン酸水素カルシウム、および
結合剤、例えばとうもろこし、水素、米又はじゃがいも
デンプンを用いるデンプンペースト、ゼラチン、トラガ
カント、メチルセルロースおよび／又は所望により崩壊
剤、例えば前記デンプン、カルボキシメチルデンプン、
架橋されたポリビニルピロリドン、寒天、アルギン酸、
又はその塩、例えばアルギン酸ナトリウムである。補助
剤は特に流動調製剤および潤滑剤、例えばケイ酸、タル
ク、ステアリン酸又はその塩、例えばステアリン酸マグ
ネシウム又はカルシウムおよび／又はポリエチレングリ
コールである。糖剤コアには、適当な、所望の腸溶皮を
設けることができ、特に濃厚糖液が用いられこの糖液は
アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエ
チレングリコールおよび／又は二酸化チタンを含有で
き、又は適当な有機溶剤又は溶剤混合物中の塗布溶液が
用いられ、又は腸溶皮の製造に対し、適当なセルロース
調製品、例えばアセチルセルロースフタレート又はヒド
ロキシプロピルメチルセルロースフタレートが用いられ
る。染料、香料又は顔料を、例えば同一視の目的のため
又は有効成分の異なる用量を示すため錠剤又は糖剤コー
ディングに加えることができる。

他の経口投与可能な組成物は、ゼラチンを含んでなる
乾燥充てんカプセル剤、および／又はゼラチンおよび可
塑剤、例えばグリセロール又はソルビトールを含んでな
る軟封止カプセル剤である。乾燥充てんカプセル剤は、
例えば充てん剤、すなわちラクトース、結合剤、例えば
デンプンおよび／又は滑剤、例えばタルク又はステアリ
ン酸マグネシウムおよび所望により安定化剤と共に混合
して、顆粒の形態で有効成分を含むことができる。軟カ
プセルにおいて、活性成分は好ましくは適当な液体、例
えば脂肪油、パラフィン油又は液体ポリエチレングリコ
ール（これらに安定剤も加えることができる）中に溶解
され又は懸濁される。容易にかむことができるか又はか
み砕くことなく飲み込まれるカプセル剤が特に好まし
い。非経口投与に対して適当なものは、特に水溶性の形
態、例えば水溶性塩の形態での活性成分の水性溶液及び
対応する油性注入懸濁液の如き活性成分の懸濁液であ
り、適当な親油性溶剤又はビヒクル、例えば脂肪油、す
なわちごま油、又は合成脂肪酸エステル、例えばオレイ
ン酸エチル、又はトリグリセリドが用いられ、又は粘度
増加物質、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウ
ム、ソルビトールおよび／又はデキストランおよび所望
により安定化剤を含んでなる水性注入懸濁液が非経口投
与に適当である。

本発明の組成物は、それ自体公知の方法で、例えば通
常の混合、造粒、糖皮かけ、溶解又は凍結乾燥方法によ
り製造できる。例えば、経口投与用の医薬組成物は、活
性成分を固体坦体と組合せ、所望により得られる混合物
を造粒し次いで所望により又は必要により錠剤又は糖剤
コアを形成するため、適当な賦形剤を添加した後、混合
物又は顆粒を加工することにより得ることができる。

以下の実施例は、前述の発明を説明するものである
が、いかなる場合もその範囲を制限するものではない。
温度は摂度の単位で示す。

以下の製剤例において、活性成分は１−〔Ｎ−（６−
クロロ−３−ピリジルメチル）〕−Ｎ−メチルアミノ−
１−メチルアミノ−２−ニトロエチレンである。

例1:25mgの活性成分を含んでなる錠剤は次のように製造
することができる。

成分（1000個の錠剤に対し） 活性成分 25.0g ラクトース 100.7g 小麦デンプン 7.5g ポリエチレングリコール6000 5.0g タルク 5.0g ステアリン酸マグネシウム 1.8g 脱イオン水 適量 製造：全ての固体成分を0.6mmメッシュサイズを有する
篩に先ず通す。次いで、有効成分、ラクトース、タルク
および半分のデンプンを一緒に混合する。残りの半分の
デンプンを40mlの水に懸濁させ次いで懸濁液を、100ml
の水のポリエチレングリコールの沸とう溶液に加える。
得られたデンプンペーストを主バッチに添加し次いで必
要により水を添加しながら造粒する。顆粒を35℃で一夜
乾燥し、1.2mmのメッシュサイズを有する篩に対し、ス
テアリン酸マグネシウムと混合し次いで圧縮し両面に凹
みを有する直径約6mmを有する錠剤を形成する。

例2:0.02gの活性成分を含んでなる錠剤を次の通り製造
する： 組成（1000個の錠剤に対し） 活性成分 200.00g ラクトース 290.80g じゃがいもデンプン 274.70g ステアリン酸 10.00g タルク 200.00g ステアリン酸マグネシウム 2.50g コロイドシリカ 32.00g エクノール 適量 活性成分、ラクトースおよび194.70gのじゃがいもデ
ンプンの混合物をステアリン酸のエタノール性溶液で湿
らせそして篩を通す。乾燥後、残りのじゃがいもデンプ
ン、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよびコロイド
シリカを混合し次いで混合物を各々0.1gの重さの錠剤に
圧縮し、これは所望によりより用量の微細適用のため分
割用切り目を設けることができる。

例3:0.025gの活性成分を含んでなるカプセル剤は次のよ
うに調製することができる。

組成（1000個のカプセル剤に対し） 活性成分 25.00g ラクトース 249.80g ゼラチン 2.00g とうもろこしデンプン 10.00g タルク 15.00g 水 適量 活性成分をラクトースと混合し、混合物をゼラチンの
水性溶液で均一に湿らせ次いで1.2〜1.5mmのメッシュサ
イズを有する篩を通して造粒する。顆粒を乾燥とうもろ
こしデンプンおよびタルクと混合し次いで硬ゼラチンカ
プセル（サイズ１）内に300mg部分を導入する。

例4:プレミックス（食物添加剤） 0.25重量部の活性成分および4.75重量部の第二リン酸
カルシウム、アルミナおよびカーボネート又はタルクを
95重量部の動物食品と均質になるまで混合する。

例5:プレミックス（食物添加剤） 0.40重量部の活性成分および5.00重量部のエアロジル
／チョーク（1:1）を94.6重量部のドライフード商品と
均質になるまで混合する。

例6:乳化性コンセントレート 20重量部の活性成分を、20重量部の乳化剤、例えばア
ルキルアリールポリグリコールエーテルとアルキルアリ
ールポリスルホネートの混合物、および60重量部の溶剤
と、溶液が完全に均質化するまで、混合する。

例7:液剤（例えば飲料添加剤として使用するため） 2,2−ジメチル−４−ヒドロキシメチル−1,3−ジオキ
サンに溶解した15重量％の活性成分、 ジエチレングリコールモノエチルエーテルに溶解した
10重量％の活性成分、 ポリエチレングリコール300に溶解した10重量％、お
よび グリセロールに溶解した５重量％ 例8:可溶性散剤 25重量部の活性成分、 １重量部のラウリル硫酸ナトリウム、 １重量部のコロイドシリカゲル、および 71重量部の尿素。

成分を共に混合しそして均質になるまで互いに粉砕す
る。

活性成分に対し中立でありかつ処置されるべき宿主動
物に対し不都合な作用を有しない他の生物学的に活性な
化合物又は賦形剤、並びに無機塩又はビタミンは記載し
た化合物に添加できる。

生物学的実施例 例9:クテノセファリデス（Ctenocephalides）蚤（猫
蚤）に対する作用の比較試験 次のプロトコルに従い、本発明に係る活性成分である
次の化学式： を有する１−〔Ｎ−（６−クロロ−３−ピリジルメチ
ル）〕−Ｎ−エチルアミノ−１−メチルアミノ−２−ニ
トロ−エチレンおよび 次式： で表わされる、ヨーロッパ特許0302833中で言及され
た構造的に最も類似の化合物の双方について、蚤の未処
理対照群に対し比較の目的のため試験を行った。

試験プロトコル： 種クテノセファリデス蚤の20匹の成長した蚤を、両端
が網状物で止めた水平な円形かご内に入れる。パラフィ
ン膜で底を封止した容器を、次いでかごの上に載せる。
容器は、1.0ppmの活性成分を含有しておりそして37℃の
一定温度に加温される。蚤は、膜を通して血液を吸う。
評価は、試験開始後24時間および48時間めに行う。個々
の吸の減少％（活性％）は、処置された血液を吸って死
んだ蚤の数と未処置の血液を吸って死んだ蚤（対照群）
の数を比較することにより行った。処置後24時間後、血
液を同様に処置された新鮮な血液と交換し次いで生存す
る蚤について試験を続行した。対照群に対する処置血液
も又24時間後に交換した。

結果：全ての三群の蚤〔（対照群／未処理血液）；（群
A/本発明の化合物Ａで処理した血液）および（群B/従来
技術の化合物Ｂで処理した血液）〕は、それらを試験装
置内に入れるや否や血液を吸い始める。対照群および群
Ｂ（従来技術）の挙動は、試験継続期間にわたって実質
的に未変化のままである。対照して、試験開始後わずか
30分後、最初の毒に起因する徴候が群Ａ（本発明に係る
処置）において表われる。24時間後、各々の場合2420の
蚤を用い次の個々の結果が観察された（死亡率％）： 例10:クテノセファリデス（Ctenocephalides）蚤（猫
蚤）に対する作用の生体内試験 例９におけると同様に、この比較試験において本発明
の化合物Ａを猫に関して試験し、そして従来技術の構造
的に最も近似した化合物Ｂと比較した。

表からの他の化合物を実施例により与えられる式Ｉの
化合物と共に試験すると、完全に匹敵する結果が得られ
た。

試験プロトコル： １〜２才でかつ体重3.0〜4.0kgの６匹の雌の飼いなら
された猫を、一群が２匹から成る群に分けた。一群はす
でに蚤でまん延されているがしかし、残りは未処置であ
り比較のための対照群として用いた。他の群の一つは、
試験化合物Ａをそして他方は試験化合物Ｂを、各々の場
合体重1kg当たり10mgの用量の、ゼラチンカプセルを用
い、のどの奥の直接投与した。各々の試験化合物を、予
じめラクトースで1:1に混合した。試験化合物を投与直
後、肩甲骨間の隆線領域内に各20匹の蚤（16匹の雄蚤と
14匹の雌）をまん延させた。化合物Ａの場合、＋２日、
＋４日、および＋６日目ごとに更に20匹の蚤をまん延さ
せた。化合物Ｂで処置した猫の場合および比較群の場合
において、蚤による更なるまる延は不必要であった。何
故なら、最初のまん延から全ての蚤が生きていたからで
ある。

蚤の卵を毎日集めそして数えた。確認された死んだ蚤
の数も毎日数えた。２つの処置した群の結果を互いに比
較し、そして対照群の結果と比較するため以下に示す。

結果：確認された死んだ蚤の数および生じた卵の数を表
１および表２に示す。

化合物Ａの場合、最初の20匹の蚤でまん延しその後わ
ずか６時間後に死亡率は60％であった。更に20匹の蚤を
加え新たにまん延した後、２日目に更に55％の蚤が死亡
した。６日目まで化合物Ａの活性は約10％までは低下し
なかった。それに反して、対照群と化合物Ｂで処置され
た猫の群との間には、著るしい差異は見出されない。化
合物Ｂは、低い試験濃度では蚤に対し有効でなく、かつ
経口投与に不適当であることが判明した。

化合物で処置した群において、蚤による第１回および
第２回のまん延後、蚤の卵は見出されない。化合物Ｂで
処置した猫の群および対照群において、雌蚤は通常の卵
を産み；著るしい差異は見出されない。

比較試験は、化合物Ａが成長した蚤に対し約３〜４日
間良好な全身的な作用効果を示す。一方、化合物Ｂは試
験用量では完全に不活性なものといえる。ピリジル基の
モノハロゲン化が、蚤に対する全身作用に関して著るし
い活性の増加をもたらすことは予知することも期待する
こともできなかった。本発明に従って用いられる化合物
に関し表中に物理的データを示した化合物は、本発明の
化合物Ａの活性に匹敵し得る蚤に対する活性を示した。
化合物1.1〜1.4,1.10〜1.12,1.18,1.28,1.29および1.36
〜1.40は顕著な作用を示し、特に注目すべきものであっ
た。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ティネムバール，オリビエール スイス国，2800 デレモン，リュ デ ムリエール 16 (72)発明者 マイエンフィシュ，ペーター スイス国，4118 ロデルスドルフ，エー ゲルテンシュトラーセ 21 (72)発明者 グセル，ローレンツ スイス国，4056 バーゼル，マイエンガ ッセ 56 (56)参考文献 特開 平２−171（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) A01N 43/40 101

Claims (20)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】家畜内に寄生している成長した蚤を全身的
   に駆除のための方法であって、蚤に対し有効量の次式I: （式中、Halはハロゲンであり； R₁は水素、C₁〜C₆アルキル又はC₃〜C₇シクロアルキルで
   あり； R₂は水素、C₁〜C₆アルキル又はC₃〜C₇シクロアルキルで
   あり；そして R₃は水素又はC₁〜C₆アルキルである） で表わされる化合物を、該家畜に対し全身的に投与する
   ことを含んでなる方法。
2. 【請求項２】活性成分が式Ｉ（式中、Halは６位に存在
   しそしてフッ素、塩素又は臭素である）の化合物である
   請求の範囲第１項記載の方法。
3. 【請求項３】活性成分が式Ｉ（式中、R₁は水素、C₁〜C₃
   アルキル又はC₃〜C₆シクロアルキルである）の化合物で
   ある請求の範囲第１項記載の方法。
4. 【請求項４】活性成分が式Ｉ（式中、R₂はC₁〜C₃アルキ
   ル又はシクロプロピルである）の化合物である請求の範
   囲第１項記載の方法。
5. 【請求項５】活性成分が請求の範囲第２〜４項のいずれ
   かに記載の式Ｉ（式中、R₃は水素である）の化合物であ
   る請求の範囲第１項記載の方法。
6. 【請求項６】家畜が犬又は猫である請求の範囲第１項記
   載の方法。
7. 【請求項７】随伴する手段として、通常の殺虫性又は殺
   卵性抗蚤組成物を用い発育期の蚤の段階を駆除すること
   を含んでなる請求の範囲第６項記載の方法。
8. 【請求項８】活性成分を含んでなる組成物を通常の個々
   の用量で経口的に投与することを含んでなる請求の範囲
   第１〜７項のいずれかに記載の方法。
9. 【請求項９】活性成分を体重1kg当たり約0.01mgないし
   体重1kg当たり約800mgの濃度で宿主動物に投与すること
   を含んでなる請求の範囲第１〜７項のいずれに記載の方
   法。
10. 【請求項１０】活性成分を体重1kg当たり約0.1mgないし
    体重1kg当たり約200mgの濃度で宿主動物に投与すること
    を含んでなる請求の範囲第９項記載の方法。
11. 【請求項１１】活性成分を体重1kg当たり約0.5mgないし
    体重1kg当たり約30mgの濃度で宿主動物に投与すること
    を含んでなる請求の範囲第10項記載の方法。
12. 【請求項１２】活性成分を犬又は猫に経口投与すること
    を含んでなる請求の範囲第９又は10項記載の方法。
13. 【請求項１３】活性成分を体重1kg当たり約0.5mgないし
    体重1kg当たり約100mgの用量で犬又は猫に規則正しく投
    与することを含んでなる請求の範囲第１〜７項のいずれ
    かに記載の方法。
14. 【請求項１４】家畜内に寄生した蚤の繁殖を防止する方
    法であって、蚤に対して有効量の次式I: （式中、Halはハロゲンであり； R₁は水素、C₁〜C₆アルキル又はC₃〜C₇シクロアルキルで
    あり； R₂は水素、C₁〜C₆アルキル又はC₃〜C₇シクロアルキルで
    あり；そして R₃は水素又はC₁〜C₆アルキルである） で表わされる化合物を該家畜の血液内に導入することを
    含んでなる前記方法。
15. 【請求項１５】活性成分が請求の範囲第２〜４項に示さ
    れた式Ｉの化合物である請求の範囲第14項記載の方法。
16. 【請求項１６】有効量の活性成分を宿主動物に食物と共
    に投与し、次いで蚤が宿主動物から血液を吸って蚤に活
    性成分を与えることを含んでなる請求の範囲第14項記載
    の方法。
17. 【請求項１７】家畜に対して蚤によるまん延を防止する
    ための全身的に活性な組成物であって、蚤に対し有効量
    の次式I: （式中、Halはハロゲンであり； R₁は水素、C₁〜C₆アルキル又はC₃〜C₇シクロアルキルで
    あり； R₂は水素、C₁〜C₆アルキル又はC₃〜C₇シクロアルキルで
    あり；そして R₃は水素又はC₁〜C₆アルキルである） で表わされる化合物を食物中に含んでなる前記組成物。
18. 【請求項１８】犬又は猫の食物に含ませてなる請求の範
    囲第17項記載の組成物。
19. 【請求項１９】活性成分が請求の範囲第２〜４項のいず
    れかに記載の式Ｉの化合物である請求の範囲第17項記載
    の組成物。
20. 【請求項２０】家畜内の蚤の全身的駆除のための食物添
    加剤であって、活性成分とし、蚤に対し有効量の次式I: （式中、Halはハロゲンであり； R₁は水素、C₁〜C₆アルキル又はC₃〜C₇シクロアルキルで
    あり； R₂は水素、C₁〜C₆アルキル又はC₃〜C₇シクロアルキルで
    あり；そして R₃は水素又はC₁〜C₆アルキルである） で表わされる化合物を含ませてなる前記食物添加剤。