JPH06508824A

JPH06508824A - 家畜内の蚤を駆除するための１−〔ｎ−（ハロ−３−ピリジルメチル）〕−ｎ−メチルアミノ−１−アルキルアミノ−２−ニトロエチレン誘導体

Info

Publication number: JPH06508824A
Application number: JP4510118A
Authority: JP
Inventors: フリーデル，トーマス; モイセス，エリク　ビリアム; ティネムバール，オリビエール; マイエンフィシュ，ペーター; グセル，ローレンツ
Original assignee: ノバルティス　アクチェンゲゼルシャフト
Priority date: 1992-05-23
Filing date: 1992-05-23
Publication date: 1994-10-06
Anticipated expiration: 2013-08-06
Also published as: IE930390A1; FI940324A; NO306093B1; DK0616494T3; PT101274B; WO1993024002A1; FI940324A0; CA2113908A1; NZ247526A; JP2783912B2; DE59209517D1; AU673329B2; EP0616494A1; ES2123568T3; KR100236586B1; NO940199D0; AU1874692A; RU2106088C1; NO940199L; PT101274A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】家畜内の蚤を駆除するための１−（Ｎ−ハロー３−ピリジルメチル）〕−〕Ｎ− メチルアミノー１−アルキルアミノ２−ニトロエチレン誘導体本発明は、全身性の投与が好まれる動物内の、特に犬および構内の蚤を駆除する方法において使用するための次の式■で表わされる１−（Ｎ−ハロー３−ピリジルメチル）〕−〕Ｎ−メチルアミノー１−アルキルアミノ２−ニトロエチレン誘導体に関する。本発明は又、犬および猫への蚤のまん延を阻止する方法に関し、この方法は宿主動物の消化管又は血液を経由して、該家畜、例えば犬又は猫に、蚤に対して有効量の該化合物を全身性投与することを含んでなる。

導入部分て言及されたＩ−［Ｎ−ハロー３−ピリジルメチル）〕−〕Ｎ−メチルアミノー１−アルキルアミノ２−ニトロエチレン誘導体は次式Ｉ：（式中、Ｍａｌはハロゲン、例えばフッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり：Ｒ１は水素、０１〜Ｃ６アルキル又はＣ８〜Ｃ７シクロアルキルであり。

Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ，アルキル又はＣ２〜Ｃ７シクロアルキルてあり、そしてＲ８は水素又はＣ１〜Ｃ，アルキルである）で表わされる化学構造を有する。

蚤に対し穎著な活性の故に、弐Ｉの範囲内で次の小群が好ましい：群ａ：式Ｉ（式中、Ｈａｔは６位にある）の化合物。特に好ましい化合物は、Ｈａｌがフッ素、塩素又は臭素、特に塩素であるような化合物である。

群ｂ：式■（式中、Ｒ，は水素、Ｃ３〜Ｃ，アルキル又はＣ１〜Ｃ，シクロアルキル、好ましくは水素、メチル又はエチル又はシクロプロピル、特にエチルである）の化合物。

群Ｃ：式Ｉ（式中、Ｒ１はＣ１〜Ｃ，アルキル又はシクロプロピル、特にメチルである）の化合物。

群６０式１（式中、Ｈａｌはハロゲン、例えばフッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり；Ｒ３は水素、メチル、Ｃ３〜Ｃ，アルキル又はＣ１〜Ｃ７ノクロアルキルでありそしてＲ１は水素又はＣ８〜Ｃ。

アルキルである）の化合物。

群（ａ）〜（ｄ）内において、特にＲ８が水素であるような化合物か好ましい。

蚤に対するその全身作用のため、次の化合物およびその直接の同族体か特に好ましい：１−　ＣＮ−（６−クロロ−３−ピリジルメチル）〕−〕Ｎ−エチルアミノー１ −メチルアミノ２−ニトロエチレン。

本発明の範囲内において、示された炭素原子の数に応じて、語句「アルキル」は、例えば直鎖および分枝鎖群：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、第ニブチル、第三ブチル、イソブチル等を意味するものと理解されるへきである。以前および以降において、ＨａＬはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素として、好ましくはフッ素、塩素又は臭素として、特に塩素として理解されるへきである。示された炭素原子の数に応じて、それ自身又は置換体の一部としてのシクロアルキルはシクロプロピル、シクロブチル、シて　クロペンチル、シクロヘキシル等であり、シクロプロピルが特に好ましい。

弐Ｉの範囲に入る構造タイプの化合物およびそれらの製法はヨーロッパ特許０３０２３８９に記載されている。式Ｉの化合物は、ヨーロッパ特許０３０２３８９に記載される方法に従い又は該特許に記載される化合物に準じて製造することができる。該公報は、前記の代表例が選択された小群のみを構成する化合物の広い部類の化合物を開示するかしかし、それらは該公報中には群として現われていない。ヨーロッパ特許０３０２３８９に記載される化合物の種類は、殺虫および殺ダニとして記載されている。植物の害虫およびだにか、適用の好ましい領域として与えられる。蚤に対する活性への言及はない。

同様に、ヨーロッパ特許０３０２８３３は前記式Ｉの化合物に構造的に近以した又はそれと構造的に成る程度型なった一部の化合物を開示する。特に開示された化合物と式Ｉの化合物間の本質的な構造上の差異は、前者が未置換ピリジル基を有し、一方式Ｉの化合物はピリジル基でモノハロゲン化されている。ヨーロッパ特許０３０２８３３に開示された化合物は、害虫駆除において価値ある有効成分であると言及されており、同時に温血動物および植物により良好に耐性にされており、そして動物および植物内および動物および植物上の害虫を駆除するために適当であると言及されている。動物に有害な昆虫の内、シホナフテラ（Ｓ　ｉ　ｐｈｏ口ａｐｔｅｒｄ）　（ノミ類）目（蚤）が特に言及される。

今や丸くべきことに、次の内容が見出された：すなわち、前記式Ｉの化合物の場合、ピリジル基にハロゲン原子の導入は、蚤に対して全く予期せずしかも著るしく増大された活性をもたらす。これは、本発明に係る主要な化合物と従来技術から構造的に最も類似した化合物の比較から極めて明らかである。適切な比較結果は、生物学的実施例において以下に示される。

式■の化合物によって発現される蚤に対する穎著な活性は、それ程重要である。

何故なら、家畜およびベット、−特に犬および猫の蚤によるまん延は、獣医および動物の所有者に対して問題であり、同様に未だ適切な解決法がない。

蚤の複雑なライフサイクルのため、病気を媒介するのみならず、好ましくないアレルギーの原因でもあるこれらの極めてやっかいな寄生虫を駆除するいずれの公知の方法も完全に満足できるものでなく、特に大抵の公知の駆除方法が種々の蚤の発育時期の生育地に活性化合物を適用することに基づいているからである。しかし、蚤の複雑なライフサイクルの結果として、手順は非常に骨がおれそして実際全ての生育地をカバーすることはできず、そして従って頼りないものである。

例えば、宿主動物の毛皮に抗蚤組成物を適用することにより一般に行なわれる、毛皮内の成長した蚤を処置する目的の駆除は、蚤の種々の発育期の段階の全てて無視され、その蚤は動物の毛皮内で生活するばかりでなく、また主に床の上、カッバット上、動物の睡眠場所上、椅子上、底内およびまん延した動物が接触する他の全ての場所内で生活する。成長した猫および犬の蚤（クテノセファリデス（Ｃｔｅｎｏｃｅｐｈａｌｉｄｅｓ）蚤およびＣ，カニメ（ｃａｎｉｓ））は、通常宿主猫又は宿主犬の床内で生活する。それらは、宿主動物の血液常食としておりそしてその床内にそれらの卵を産む。しかし、それらの卵は自己ゆ着性でないので、それらは一般にすぐに離れそして床上、カッペット上、犬の又は猫のかご内、動物によって用いられる椅子上、庭園内、中庭内等で見出すことができる。

このことはペットの生活領域の全体が、蚤の卵で汚染されていることを意味し、該卵から幼虫は２日以内に発育する。幼虫は異なる３つの発育期を有し、それらの各々は３日間続く。最後の期において、幼虫はそのまゆを吐きそしてさなぎになる。好ましい条件のもと、すなわち３３°Ｃでそして６５％の相対湿度で、卵からさなぎへの変態は約８〜１０日間起こる。約他の８日後、若く、十分に形成された蚤はまゆ内て発育しそれは未だ床、カーペット、すい眠場所、椅子等の上に未だ存在する。若い成長した蚤はそれらが受容できる宿主動物の存在を感知するまでそこに留まり、そしてそれらはそれらのまゆからかえりそして宿主動物上にジャグすることを企てる。従って、卵が宿主動物に再度まん延も得る若い成長した蚤に発育するためには少なくとも３週間要する。

しかし、若い蚤は複数列、恐らくは１年までそのまゆ内に留まるであろう。一方、好ましくない条件のもとでは、卵から若い成長した蚤への発育は４月から５月要するであろう。性的成熟期に達すると、蚤は再生産することができるため食物として血液を要求し、そしてその血液は適当な宿主動物からでなければならない。それは、宿主動物を常食とする成長した蚤の排せつ物から通常得られる。これらの排せつ物は多量の未消化の血液を含む。

宿主動物から別個に進行する、その長いライフサイクルは、宿主動物に対し蚤の成功裏の駆除について重要な影響を持つ。

宿主動物の毛皮内の蚤が、非常に速やかに成功裏に駆除できるときだけ、すなわち全ての成長した蚤が適当な活性成分で極めて短時間内で殺されるとき、猫および犬はその生活場所から新しく４化した若い蚤によって再度まん延することの危険性から保護される。

犬および猫の蚤のまん延は、処理すべき動物に対してのみならず、動物の所有者に対しても好ましくない結果をもたらす。そのような欠点は、例えば局部的刺激又はやっかいなかゆみとなりそしてしばしば激しいびつかきを引きおこす。多数の動物は、蚤の排せつ物に対し神経過敏となり、これは非常なかゆみおよび動物の休止のかみ傷の部位の回りの表面の堅い皮ふの変化に至る。これらの皮ふの変化は約３ｍｍ又はそれ以上の直径を通常有しそしてしばしば動物をかみつく傾向に至らしめそしてひっかく原因となり、場所内の毛皮の損失に至る。

更に、蚤がまん延した動物は、ジビリジウム（ｄｉｐｙｌｉｄｉｕｍ）　、蚤によって媒介されるさなだ虫の種によりまん延の危険性に常に？すされている。

蚤のまん延は、冒される動物に対して極めて面到であるばかりでなく、動物の所存者に対しても不愉快な結果をもたらす：何故なら、それは病気でありそして苦しんでおりそして彼はそれを助けねばならないことは、彼のベットの異常な挙動から彼にとって必然的に明白になるであろう。より重要なことは、もしも彼が彼のまん延した動物を飼うことを諦めた場合、動物の所存者にとってそれは不愉快なこととなるか、又は適当な宿主生物の長期間の不存在の事変以降、もしもそれが死ぬか又はその通常の環境から一時的に除かれる場合、蚤は食物の彼らの唯一の源としてヒトの血液を常食することはできないけれども床の上で新たに４化した蚤はヒトにまん延するであろう。

犬又は猫が存在するときてさえ、動物の所有者は未だ蚤によってかまれ得る。

加えて、犬および猫の蚤、又はそれらの排せつ物は、ある人々においてアレルギ一様皮ふ疾患をもたらすことができ、これは多くの場合、ベットは諦めなければならないことを意味する。従って、犬および構内の蚤の有効な駆除に対する要望は、複数世紀間存在してきている。

多くの通常の駆除方法が知られているが、しかし該方法は種々の欠点を有する。

例えば、もしも殺虫剤で表面−コーテッド（ｃｏｄｅｄ）の蚤の櫛状器官が用いられる場合、動物の所有者は二者択一の選択を有さず、動物を強く櫛でとかしそしてしばしばこれは、動物の大きさに応じて、二三分から１時間を要しそしてあらゆる動物により忍耐強く受け入れられないであろう。しかし、あらゆる動物の所有者は時間を当てるための準備していない。

対応する杭長シャンプー剤の使用は、しばしば不成功に終っている。何故なら、大抵の猫および多くの犬は、強制的にのみ入浴させ得るとして、その結果水および有効成分は分離しそして掃除をしなければならない。加えて、そのような入浴処置の効果は、せいぜい約１週間しか持続せず、そして骨のおれる手続きがくり返えされねばならない。同じか又は極めて類似した問題が、浸液又はリンス液の使用に関して予期され得る。散布剤の使用は抵抗なく動物によって一般には受け入れられない。何故なら、毛皮の全表面を均一に処理するためには数分を要するからでありそして一部のほこりは必然的に動物の口、鼻および眼に入るであろう。注意深い適用においてさえ、動物およびヒトが粉末を吸い込むことを確保できない。ヒトが組成物とより大程度に又はより小程度に接触することになることは、実際に避けられない。スプレーを用いる場合、多くの人々は大抵の動物、特に猫が逃げるか又はスプレーの単なる音に攻撃的に反応することを見い出し不快に驚くであろう。加えて、スプレーは散布剤に対して述べた全ての欠点を有し、これに加えてスプレーは大気中により微細に分散することとなり、そして従ってヒトおよび動物により吸い込まれる。蚤は、いわゆる蚤よけ用首輪（これは一時的に良好な有効性を確保する）によりしばしば制御される。この処置は、その適用が極めて局部的に限定されるため弱点を有している。

首および胸の領域内での段孔行動は一般に１００％であるけれども、体のより離れた部分は、殆ど攻撃され加えて、これらのよけ用首輪は制限された時間活性である。更に、多くの蚤よけ用首輪は魅力的でなくそして動物をいらいらさせるであろう。−メダル形に切った１人前の肉片を買うことは今日可能であり、この肉片は通常の蚤よけ用首輪からつるすことができモして有効であると思われる。それらは外観上魅力的であるが、これらのメダル形に切った１人前の肉片の作用は不満足である。何故なら、それらは毛皮との接触が不十分だからである。幾つかの杭長有機リン化合物は、点状配合剤としても入手可能でありそして従って、毛皮の局部的に制限された領域に適用される。それらは、一般に成長した蚤に対して良好な短期活性を存するが、しかししばしば用いられる組成物は問題をおこす毒性を有する。幾つかの有機リン化合物は又経口的に投与されるが、しかしそれらは厳しい安定性の制限の支配を受けそして理由もなく他の有機リン化合物と同時に投与されねばならない。

全体的に以下の内容が言及され得る：すなわち、成長した蚤を殺すことを要求している通常の方法は不満足な結果をもたらしている。

何故なら、それらの方法はまん延した宿主動物を取扱う際、患者および使用者の熟練に依存しているからである。今日の組成物の成功は頻発にかつ完全に存在しそして通常動物の所有者である、その使用者は、有効成分を宿主動物に適用しそしてそれでもって彼は宿主動物か生きている環境を殺菌する。通常の方法は、比較的高価であり、時間を消費しそして特に長期間成功裏に終らない。短期間、通常の組成物を用いて軽減が確かに得られる。

通常の方法および組成物の場合において、今日まで適当に考慮されてこなかったことは、蚤の特定のライフサイクルのため、犬および猫が新しい蚤によりくり返し再度まん延せしめられているという事実であり、これは一部の理由は床上および／又は動物の真付近内の蚤の卵、蚤の幼虫および若い成長した蚤との接触が避けることができないためで、更に一部の理由は多くの愛がん動物がそれら自身の種のまん延せしめられた群と常に接触するようになることにある。

一定にくりかえされる再まん延は、通常の組成物によって防ぐことが不十分であり、あるい又多量の消毒剤等の適用によってのみ防ぐことができる。

今や驚くべきことに次の内容が見出された。すなわち、幾つかの全身的投与方法を用いおよび有効成分として式■の化合物を用いることにより、成長した蚤を極めて急速にかつ完全に除去することが可能でありそしてそのサイクルを妨げることにより蚤の複雑な発育サイクル中で介在することが可能となる。これらの化合物は、宿主動物に全身的に、すなわち経口的に、非経口的に、皮下的、筋肉内に又は静脈内に投与されるとき、それらの顕著な杭長活性を示すので、それらの特異的定期的投与により、簡単な方法で、宿主動物の生存領域内で全ての発育期の段階のものが死ぬまで、前記のくりかえしの再まん延のひどく不快なサイクルを破壊することができる。

蚤は殺されそして再生が防止され、発育期の段階は成熟から阻止され、そしてもはや宿主動物にまん延することができず、その結果穴および猫の生存領域は長期間長なしの状態で保持できる。再まん延の唯一の避けることのできない源は、同種のまん延した群と接触しそしてその形勢は勿論長期の処置によってのみ１００％排除できる。

しかし、残りの危険性は重要性が小さい。

今や次の内容か見出された：すなわち、蚤に対し有効量の式Ｉの化合物の経口投与、非経口投与又は植込み手段による投与により、家畜、例えば犬および猫の蚤によるまん延を徹底的に減少又は完全に防止することが可能となる。

しかし、本発明に関連して驚くべきことは、有効成分が比較的低濃度で宿主動物に投与されそして胃腸管を経由しそして従って蚤により扱われた血液を介して遠回のルートによってのみ成長した蚤のその目標に達するときでさえ、十分な活性が達成できる。有効成分の全身投与は生長した蚤の全死亡率をもたらすので、今や蚤を全滅させることが可能である。有効成分のこの全身的投与と併用する方法、例えば宿主動物の生存領域の消毒との組合せにより、より速やかに蚤の問題を解決することができ、しかしこれらの組合せ方法がない場合でさえ蚤の個体群は、２．３週以内又はせいぜい複数方向で完全に減少されるか又は許容できる程度の最少まで減少される。

蚤の卵から４化する蚤の幼虫が成長した蚤の排せつ物に実質的に依存している限り、式Ｉの化合物は発育期の蚤の段階に対して活性を示す。何故ならそれらはその排せつ物を常食としているからである。しかし、蚤の排せつ物は、宿主動物からの多量の未消化の血液を含みそして蛋を生育させるための蛋白質源として役立つ。しかし、式Ｉの化合物は成長した蚤を極めて速やかに殺すので、必要な排せつ物は入手できずそして発育期の段階はそのらの栄養分をうばわれそして従ってそれらが成長段階に達する前に死ぬ。これは蚤の複雑なライフサイクルの中断において決定的な寄与因子でもありそして宿主動物が卵によりそれらの好む生活領域においてたえず再まん延させられることから防止しそして幼虫が一面に匹敵する４化を防止する。

本発明は、２つの目的を有しており、一方では蚤による家畜の再まん延を防止する前記方法および同時に勿論蚤の再まん延の阻止を有する。

本発明に対し次の内容は必須である：すなわち、式■の化合物はそれらが、宿主動物の血液を扱う成長した蚤により十分な量で吸収され得るような方法で投与されそしてそれがその排せつ物により蚤の幼虫に対し十分な汚染されていない食物を与えることができる前に成長した蚤を速やかに殺す。これは種々の投与形態、例えば製剤化した有効成分を経口的に投与することにより本発明の化合物を用いて達成される。この場合における「製剤化」は、例えば散剤、錠剤、顆粒、カプセル剤、エマルション又はフオームの形態で、マイクロカプセル化の形態であり；動物は必ずしも化合物が直接与えられることを必要とせず、むしろその食物と混合するのが好都合である、何故なら投与のその形態は最少の問題を宿主動物と組成物を投与するヒトに与えるからである。通常の製剤成分に加えて、経口投与すべきいかなる植込みは又、有効成分を放出するため、動物の体内に導入され得るいかなる手段も含む。

経皮投与形態には、例えば皮下、皮ふ、筋肉内および注射可能な形態の静脈内投与が含まれる。針を用いた通常の注身器に加えて針無し高圧注射器装置並びに流入および点状製剤も好都合であろう。

適当な製剤を選択することにより、動物の生体組織を貫入して有効成分の能力を促進することおよび／又はその有用性を維持することが可能である。そのことは以下の場合に重要である：例えば極めて難溶性の有効成分を用いる場合、それが要求する組成物でも宿主動物か組成物を自発的に食べるようにさせる別の賦形剤、例えば適当な芳香剤および香味剤を含むことができる。行うことが易しい経口投与は、本発明に従い好ましい。別の投与形態は、例えば皮下注射又は静脈注射により、又は植込みの形態で長期間組成物（蓄積物の形態）で、非経口的に投与される。

経口投与は、例えばビスケット又はもてなしの形態で、かむことのできる錠剤、水溶性カプセル剤又は錠剤、点滴剤の形態で食物に添加され得る水溶性の形態で又は動物の食物と混合され得る他の形態で有効成分と混合されて準備された犬および猫の食物の投与を含む。

低溶解性は溶解性の増加を意味する。何故なら動物の体液は一度に極く少量の有効成分を溶解し得るからである。

有効成分は又マトリックス製剤中に存在することもでき、この製剤は有効成分が分解することを物理的に防止しそして有効成分の一定の有用性を維持する。マトリックス製剤を体内に注射しそして有効成分が連続的に放出されるデボット（ｄｅｐｏｔ　：蓄積物）の形態としてそこに留まる。このようなマトリックス製剤は、当業者に公知である。それらは、一般にろう状、半固体物質、例えば植物ろうおよび高分子量を有するポリエチレングリコールである。

有効成分の高度の有効性は又、有効成分の植込み（インブラント）を動物に導入することによって得られる。このような植込みは、獣医薬において広く用いられておりそしてしばしばシリコーン含有ゴムから成る。有効成分は固体ゴム中で分散されるか、又はくぼんだゴム体の内部に位置する。選択された有効成分がゴム植込み内で可溶性であることに注意がなされねばならない。何故なら、有効成分は先ずゴム内に溶解されそしてゴム物質から連続的にしみ出しそして処置すべき動物の体液に入る。

植込みからの有効成分の放出の速度、そして従って植込みが活性を示す時間の長さは、一般に植込みの目盛り調べの正確さく植込み中の有効成分の量）、植込みの環境および植込みが製造されたポリマー製剤によって決定される。

植込みによる有効成分の投与は、本発明の更に好ましい要素である。そのような投与は、極めて経済的でありそして有効である。と言うのは、正確に寸法計算された植込みは、宿主動物の組織内ての有効成分の濃度を一定に確保するからである。今日、植込み（インブラント）が、数ケ月間にわたって有効成分を供給できるように製造しかつ簡単な方法で植込まれるようにすることは可能である。一度、植込み（インブラント）を製造すると、動物は更に妨害されず、そして用量について気づかう必要はない。

獣医薬添加剤を動物食に投与することは動物健康分野において周知である。先ずいわゆるプレミックスを製造することが通常であり、このプレミックス中の有効成分は液体中に分散されるか又は固体担体中機粉細の形態で存在する。そのプレミックスは、食物中所望の最終濃度に応じ、プレミックス１ｋｇ当たり約ｌ〜ｓｏｏ　ｇを通常含むことができる。

有効成分は、食物成分によって加水分解されるか又は弱化され得る。そのような有効成分は、プレミックスに添加する前、保護マトリックス中、例えばゼラチン中で日常的に製剤化される。

従って、本発明は、家畜に対する成長した蚤を除去する目的に関し、並びに蚤の幼虫から食物を奪うことにより該蚤の幼虫が更に発育するのを防止することに関し、該防止は家畜、特に蚤による家畜　。

の再まん延の全身的防止に等しい。このことは、該宿主動物に経口的に、非経口的に又はインブラントにより蚤に対して有効量の式Ｉの化合物の少なくとも１種を投与することにより達成される。

本発明は又、蚤の再まん延を防止する目的に関し、これは蚤に対し有効量の式■ の少なくとも１種の化合物を含んでなる汚染された血液を、宿主動物に有効成分の全身性投与により、食物として蚤に利用できるようにさせることを含んでなる。これは、食物添加剤の形態で、蚤に対して有効量の式■の化合物を宿主動物に投与することにより最も容易に達成され、そしてそのような方法で宿主動物を常食とする蚤に到達せしめることができる。

式１の化合物は、宿主動物の体重１１ｋｇ当たり０．Ｏ１〜８００　ｍｇ、好ましくは０．１〜２００　ｍｇ、特に０．５〜３０ｍｇの用量で好都合に投与され、経口投与が好ましい。

宿主動物に規則正しく投与され得る良好な用量は、体重１ｋｇ当たり０．５〜１００　Ｂである。投与は毎日又は週１回好都合に行なわれる。

全用量は、同じ有効成分に対し１種の動物から他の種まで並びに動物の種の範囲内で変化し得る。と言うのは、それは特に動物の体重および構成に依存するからである。

本発明を用いた場合、有効成分は通常純粋な形では投与さ９れないが、しかし好ましくは組成物の形で投与され、この組成物は有効成分に加えて投与を助成する成分を含んでなり、適当な成分は宿主動物により容認される成分である。本発明に従い、成長した蚤を駆除すること、加えて発育期の蚤の段階を駆除する通常の方法を用いることが可能であるが、しかし後者が絶対的に必須ではない。

本発明に従って投与されるべきそのような組成物は、一般に０．１〜９９重量％、特に０．１〜９５重量％の式Ｉの化合物および９９．９〜１重量％、特に９９．９〜５重量％の固体又は液体の非毒性賦形剤および０〜２５重量％、特に０．１〜２５重量％の非毒性界面活性剤を含んでなる。

商業製品は、コンセントレートとして好ましく製剤化される一方、最終使用者は通常希釈製剤を用いるであろう。

組成物は、更に補助薬例えば安定化剤、消泡剤、粘度調整剤、結合剤、粘着付与剤並びに特別な効果を得るための他の有効な成分を含有する。

経口および非経口投与のためおよび植込みのための獣医薬の実際から公知の物質が製剤の賦形剤として使用できる。幾つかの例を下記に示す。

適当な賦形剤は、特に充てん剤、例えば糖、例えばラクトース、サッカロース、アニトール又はソルビトール、セルロース調製品および／又はリン酸カルシウム、例えばリン酸三石灰又はリン酸水素カルシウム、および結合剤、例えばとうもろこし、水素、米又はじゃかいもデンプンを用いるデンプンペースト、ゼラチン、トラガヵント、メチルセルロースおよび／又は所望により崩壊剤、例えば前記デンプン、又カルボキシメチルデンプン、架橋されたポリビニルピロリドン、寒天、アルギン酸、又はその塩、例えばアルギン酸ナトリウムである。補助剤は特に流動調整剤および潤滑剤、例えばケイ酸、タルク、ステアリン酸又はその塩、例えばステアリン酸マグネシウム又はカルシウムおよび／又はポリエチレングリコールである。糖剤コアには、適当な、所望の腸溶皮を設けることができ、特に濃厚糖液が用いられこの糖液はアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび／又は二酸化チタンを含有でき、又は適当な存機溶剤又は溶剤混合物中の塗布溶液が用いられ、又は腸溶皮の製造に対し、適当なセルロース調製品、例えばアセチルセルロースフタレート又はヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートが用いられる。染料、矯味剤又は顔料を、例えば同一視の目的のため又は有効成分の異なる用量を示すため錠剤又は糖剤コーディングに加えることができる。

他の経口投与可能な組成物は、ゼラチンを含んでなる乾燥充てんカプセル剤、および又ゼラチンおよび可塑剤、例えばグリセロール又はソルビトールを含んでなる軟封止カプセル剤である。乾燥充てんカプセル剤は、例えば充てん剤、例えばラクトース、結合剤、例えばデンプンおよび／又は滑剤、例えばタルク又はステアリン酸マグネシウムおよび所望により安定化剤と共に混合して、顆粒の形態で有効成分を含むことができる。軟カプセルにおいて、活性成分は好ましくは適当な液体、例えば脂肪油、パラフィン油又は液体ポリエチレングリコール（これらに安定剤も加えることができる）中に溶解され又は懸濁される。容易にかまれるか又はかみ砕くことなく飲み込まれるカプセル剤が特に好ましい。非経口投与に対して適当なものは、特に水溶性の形態、例えば水溶性塩の形態での活性成分の水性溶液および対応する油性注入懸濁液の如き活性成分の懸濁液であり、適当な親油性溶剤又はビヒクル、例えば脂肪油、例えばごま油、又は合成脂肪酸エステル、例えばオレイン酸エチル、又はトリグリセリドが用いられ、又は粘度増加物質、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトールおよび／又はデキストランおよび所望により安定化剤を含んでなる水性注入懸濁液が非経口投与に適当である。

本発明の組成物は、自体公知の方法で、例えば通常の混合、造粒、糖度かけ、溶解又は凍結乾燥方法により製造できる。例えば、経口投与用の医薬組成物は、活性成分を固体担体と組合せ、所望により得られた混合物を造粒し次いて所望により又は必要により錠剤又は糖剤コアを形成するため、適当な賦形剤を添加後、混合物又は顆粒を加工することにより得ることができる。

以下の実施例は、前述の発明を説明するものであるが、いかなる場合もその範囲を制限するものではない。温度は原反で与えられる。

化合物番号　Ｈａｌ　Ｒ＋　Ｒ，Ｒ＊　融点°Ｃ以下の製剤例において、活性成分は１−　（Ｎ−（６−クロロ−３−ピリジルメチル）〕−〕Ｎ−メチルアミノー１−メチルアミノ２−ニトロエチレンである。

例１：２５ｍｇの活性成分を含んでなる錠剤は次のように製造することができる。

成　分（１０００個の錠剤に対し）活性成分　２５．０　ｇラクトース　１００．７ｇ小麦デンプン　７．５ｇポリエチレングリコール６０００　５．　Ｏｇタルク　５．０ｇステアリン酸マグネシウム　１．８ｇ脱イオン水　適　量製造：全での固体成分を０．６　ｍｍメツシュサイズを有する篩に先ず通す。次いで、有効成分、ラクトース、タルクおよび半分のデンプンを一緒に混合する。

残りの半分のデンプンを４０ｍ１の水に懸濁させ次いて懸濁液を、１００　ｍｌの水のポリエチレングリコールの沸とう溶液に加える。得られたデンプンペーストを主ノ＜・ソチに添加し次いで必要により水を添加しなから造粒する。顆粒を３５°Ｃで一夜乾燥し、１．２ｍｍのメツシュサイズを育する篩に通し、ステアリン酸マグネシウムと混合し次いて圧縮し両面に凹みを有する直径約６ｍｍを有する錠剤を形成する。

例２：０．０２ｇの活性成分を含んでなる錠剤を次の通り製造する二組　成（１００００個の錠剤に対し）活性成分　２００．００　ｇラクトース　２９０．８０　ｇしゃかいもデンプン　２７４．７０　ｇステアリン酸　１０．００　ｇタルク　２００．００　ｇステアリン酸マグネシウム　２．５０ｇコロイドシリカ　３２．００　ｇエタノール　適　量活性成分、ラクトースおよび１９４．７０ｇのじゃがいもデンプンの混合物をステアリン酸のエタノール性溶液で湿らせそして篩を通す。

乾燥後、残りのじゃがいもデンプン、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよびコロイドシリカを混合し次いで混合物を各々０．１　ｇの重さの錠剤に圧縮し、これは所望によりより用量の微細適用のため分割用切り目を設けることができる。

例３　：　０．０２５　ｇの活性成分を含んでなるカプセル剤は次のように調製することができる。

組　成（１０００個のカプセル剤に対し）活性成分　２５．００　ｇラクトース　２４９．８０　ｇゼラチン　２．００　ｇとうもろこしデンプン　１０．００　ｇタルク　１５．００ｇ水　適量活性成分をラクトースと混合し、混合物をゼラチンの水性溶液で均一に湿らせ次いで１．２〜１．５ｍｍのメツシュサイズを有する篩を通して造粒する。顆粒を乾燥とうもろこしデンプンおよびタルクと混合し次いで硬ゼラチンカプセル（サイズｌ）内に３００　ｍｇ部分を導入する。

例４：プレミックス（食物添加剤）０．２５重量部の活性成分および４．７５重量部の第ニリン酸カルシウム、アルミナおよびカーボネート又はタルクを９５重量部の動物食品と均質になるまで混合する。

例５：ブレミックス（食物添加剤）０．４０重量部の活性成分および５．００重量部のエアロジル／チョーク（１：　１）を９４．６重量部のドライフード商品と均質になるまで混合する。

例６：乳化性コンセントレート２０重量部の活性成分を、２０重量部の乳化剤、例えばアルキルアリールポリグリコールエーテルとアルキルアリールポリスルホネートの混合物、および６０重量部の溶剤と、溶液が完全に均質化するまで、混合する。

例７：液剤（例えば飲料添加剤として使用するため）２．２−ジメチル−４−ヒドロキシメチル−１，３−ジオキサンに溶解した１５重量％の活性成分、ジエチレングリコールモノエチルエーテルに溶解した１０重量％の活性成分、ポリエチレングリコール３００に溶解した１０重量％、およびグリセロールに溶解した５重量％例８．可溶性散剤２５重量部の活性成分、１重量部のラウリル硫酸ナトリウム、１重量部のコロイドシリカゲル、および７１重量部の尿素。

成分を共に混合しそして均質になるまで互いに粉砕する。

活性成分に対し中立でありかつ処置されるべき宿主動物に対し不都合な作用を有しない他の生物学的に活性な化合物又は賦形剤、並びに無機塩又はビタミンは記載した化合物に添加できる。

生物学的実施例例９　クテノセファリデス（Ｃｔｅｎｏｃｅｐｈａｌｉｄｅｓ）蚤（猫蚤）に対する作用の比較試験次のプロトコルに従い、本発明に係る活性成分である、次の化学式を有する１−（Ｎ−（６−クロロ−３−ピリジルメチル）〕−〕Ｎ−エチルアミノー１−メチルアミノ２−ニトロ−エチレンおよび次式：て表わされる、ヨーロッパ特許０３０２８３３中で言及された構造的に最も類似の化合物の双方について、蚤の未処理対照群に対し比較の目的のため試験する。

試験プロトコル：種りテノセファリデス蚤の２０匹の成長した蚤を、両端で網状物で孤立せられた水平な円形かご内に導入する。パラフィン膜で底を封止した容器を、次いてかご上に載せる。容器は、１．０　ｐｐｍの活性成分を含有しておりそして３７°Ｃの一定温度に加熱される。蚤は、膜を通って血液を吸う。評価は、試験開始後２４時間および４８時間めに行う。個体数の減少％（活性％）は、処置された血液を与えられて死んだ蚤の数と未処置の血液を与えられて死んだ蚤（対照群）の数を比較することにより決定される。処置後２４時間めに、血液を同様に処置された新鮮な血液と交換し次いで生存する蚤について試験を続行する。対照群に対する処置血液も又２４時間後に交換される。

結果：全での三部の蚤〔（対照群／未処理血液）；（群Ａ／本発明の化合物Ａで処理した血液）および（群Ｂ／従来技術の化合物Ｂで処理した血液）〕は、それらを試験装置内に入れるや否や血液を吸い始める。対照群および群Ｂ（従来技術）の挙動は、試験継続期間にわたって実質的に未変化のままである。対照して、試験開始後わずか３０分後、最初の毒に起因する徴候が群Ａ（本発明に係る処置）において表われる。２４時間後、各々の場合２４２０の蚤を用い次の個々の結果が観察される（死亡率％で）：化合物　ｐｐｍ　ａ、　ｉ、試験ｌ　試験２　試験３　試験４例１Ｏ：クテノセファリデス（Ｃｔｅｎｏｃｅｐｈａｌｉｄｅｓ）蚤＜＊蚤）に対する作用の生体内試験例９におけると同様に、この比較試験において本発明の化合物へを猫に関して試験しそして従来技術の構造的に最も近似した化合物Ｂと比較する。

表からの他の化合物を実施例により与えられる式Ｉの化合物と共に試験すると、完全に匹敵する結果を得る。

試験プロトコル：１〜２才でかつ体重３．０〜４．０　ｋｇの６匹の雌の飼いならされた猫を、一群が２匹から成るろ群に分ける。一群はすでに蚤でまん延されているがしかし、残りは未処置であり対照群として用いる。他の群の一つは、試験化合物Ａをそして他方は試験化合物Ｂを、各々場合体重１ｋｇ当たりｌｏｍｇの用量で、ゼラチンカプセルによりのどの奥に直接投与する。各々の試験化合物を、予じめラクトースで１＝１に混合した。試験化合物を投与直後、肩甲骨間の隆線領域内に各２０匹の蚤（１６匹の縮長と１４匹の雌）をまん延させる。化合物Ａの場合、＋２日、＋４日、および＋６日目に更に２０匹の蚤で更にまん延を行う。化合物Ｂで処置した猫の場合および比較群ＸＣの場合において、蚤による更なるまる延は不必要である。何故なら、最初のまん延からの全ての蚤が生きていたからである。

蚤の卵を毎日集めそして数える。見出された死んだ蚤の数も毎日数える。２つの処置した群に対する結果を互いに比較しそして対照群の結果と比較する。

結果二見出された死んだ蚤の数および非生産の数を表１および表２に示す。

表１：殺された蚤の数化合物　猫の番号　下記の日に死んだ蚤Ｑ　＋１　＋２　＋３　＋４　＋５　＋６　＋７　＋８　＋９本２０匹の蚤でまん延化合物Ａの場合、最初の２０匹の蚤でまん延後わずか６時間めに死亡率は６０％である。更に２０匹の蚤で新たにまん延後２Ｂ目に、更に５５％の蚤か殺される。６日まで化合物Ａの活性は約１０％まで落ちない。それに反して、対照群と化合物Ｂで処置される猫の群との間には著るしい差異は見出されない。化合物Ｂは、低い試験濃度で蚤に対し有効でなくかつ経口投与に不適当であることが判明する。

表２＝卵産出化合物　猫の番号　下記の日の卵産出＋２　＋３　＋４　＋５　＋６　＋７　＋８　＋９＊２０匹の蚤でまん延化合物で処置した群において、蚤による第１回および第２回のまん延後、蚤の卵は見出されない。化合物Ｂで処置した猫の群および対照群において、雄蚤は通常の卵を産み；著るしい差異は見出されない。

比較試験は、化合物Ａが成長した蚤に対し約３〜４日間良好な全身作用を有する。一方、化合物Ｂは試験用量で完全に不活性なものとして分類され得る。ピリジル基のモノハロゲン化が、蚤に対する全身作用に関してそのような著るしい活性の増加をもたらすことは予知することも期待することもできなかった。本発明に従って用いられる化合物に関し表中に物理的データが与えられる化合物は、本発明の化合物Ａの活性と匹敵し得る蚤に対する活性を示す。化合物１、１〜１．４，１．１０〜１．１２．　１．１８．　１．２８．　１．２９および１．３６〜１．４０の顕著な作用は、特に注目すべきである。

フロントページの続き（７２）発明者　ティネムバール、オリビニールスイス国、　２８００　デレモン、リュ　デ　ムリエール　１６（７２）発明者　マイエンフィシュ、ベータースイス国、　４１１８　口デルスドルフ、エーゲルテンシュトラーセ　２１（７２）発明者　グセル、ローレンツスイス国、　４０５６　バーゼル、マイエンガッセ５６

Claims

【特許請求の範囲】

１．蚤、特に家畜内の成長した蚤の全身性駆除のための方法であって、蚤に対し有効量の次式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）（式中、Ｈａｌはハロゲン、例えばフッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり；Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ２〜Ｃ７シクロアルキルであり；Ｒ２は水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ２〜Ｃ７シクロアルキルであり；そしてＲ３は水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルである）で表わされる化合物を、該家畜に全身的に、好ましくは経口的に、非経口的に又は植込み（インプラント）の形態で投与することを含んでなる、前記方法。
２．活性成分が、式Ｉ（式中、Ｈａｌは６位に存在しそして好ましくはフッ素、塩素又は臭素であるが、特に塩素である）の化合物である、請求の範囲第１項記載の方法。
３．活性成分が式Ｉ（式中、Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル又はＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、好ましくは水素、メチル又はシクロプロピル、特にメチルである）の化合物である、請求の範囲第１項記載の方法。
４．活性成分が、式Ｉ（式中、Ｒ２はＣ１〜Ｃ２アルキル又はシクロプロピル、特にメチルである）の化合物である、請求の範囲第１項記載の方法。
５．活性成分が、請求の範囲第２〜４項のいずれかに記載の式Ｉ（式中、Ｒ３は水素である）の化合物である、請求の範囲第１項記載の方法。
６．家畜が犬又は猫である、請求の範囲第１項記載の方法。
７．随伴する手段として、通常の殺虫性又は殺卵性抗蚤組成物を用い発育期の蚤の段階を駆除することを含んでなる、請求の範囲第６項記載の方法。
８．活性成分を含んでなる組成物を、通常の個々の用量で経口的に投与することを含んでなる、請求の範囲第１〜７項のいずれかに記載の方法。
９．活性成分を、体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇないし体重１ｋｇ当たり８００ｍｇの濃度で宿主動物に投与することを含んでなる、請求の範囲第１〜７項のいずれかに記載の方法。
１０．活性成分を、体重１ｋｇ当たり約０．１ｍｇないし体重１ｋｇ当たり約２００ｍｇの濃度で宿主動物に投与することを含んでなる、請求の範囲第９項記載の方法。
１１．活性成分を、体重１ｋｇ当たり約０．５ｍｇないし体重１ｋｇ当たり約３０ｍｇの濃度で宿主動物に投与することを含んでなる、請求の範囲第１０項記載の方法。
１２．活性成分を、犬又は猫に経口投与することを含んでなる、請求の範囲第９又は１０項記載の方法。
１３．活性成分を、体重１ｋｇ当たり約０．５ｍｇないし体重１ｋｇ当たり約１００ｍｇの用量で犬又は猫に規則正しく投与することを含んでなる、請求の範囲第１〜７項のいずれかに記載の方法。
１４．家畜内の、特に犬および猫内の蚤の再まん延を防止する方法であって、蚤に対して有効量の次式Ｉ：▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）（式中、Ｈａｌはハロゲン、例えばフッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり；Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ３〜Ｃ７シクロアルキルであり；Ｒ２は水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ３〜Ｃ７シクロアルキルであり；そしてＲ３は水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルである）で表わされる化合物を、該家畜の血液内に導入することを含んでなる、前記方法。
１５．活性成分が、請求の範囲第２〜４項で定義された式Ｉの化合物の１種である、請求の範囲第１４項記載の方法。
１６．有効量の活性成分を宿主動物にその食物と共に投与し、次いで蚤が血液を吸いながら宿主動物上の蚤によって活性成分を吸収せしめることを含んでなる、請求の範囲第１４項記載の方法。
１７．家畜、特に犬および猫について蚤によるまん延を防止するための全身的に活性な化合物であって、蚤に対し有効量の次式Ｉ：▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）（式中、Ｈａｌはハロゲン、例えばフッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり；Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ３〜Ｃ７シクロアルキルであり；Ｒ２は水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ３〜Ｃ７シクロアルキルであり；そしてＲ３は水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルである）で表わされる化合物を食物中に含んでなる、前記組成物。
１８．犬又は猫の食物を含んでなる、請求の範囲第１７項記載の組成物。
１９．活性成分が、請求の範囲第２〜４項のいずれかに記載の式Ｉの化合物である、請求の範囲第１７項記載の組成物。
２０．蚤、特に家畜内の成長した蚤の全身性駆除のための方法において使用するための次式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）（式中、Ｈａｌはハロゲン、例えばフッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり；Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ３〜Ｃ７シクロアルキルであり；Ｒ２は水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ２〜Ｃ７シクロアルキルであり；そしてＲ３は水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルである）で表わされる化合物。
２１．蚤、特に家畜内の成長した蚤の全身性駆除の方法のための請求の範囲第２０項記載の式Ｉ（式中、Ｈａｌは６位に存在しそして好ましくはフッ素、塩素又は臭素であるが、特に塩素である）の化合物。
２２．蚤、特に家畜内の成長した蚤の全身性駆除のための方法で用いる請求の範囲第２０項記載の式Ｉ（式中、Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ２アルキル又はＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、好ましくは水素、メチル又はシクロプロピル、特にメチルである）の化合物。
２３．蚤、特に家畜内の成長した蚤の全身性駆除のための方法で用いるための請求の範囲第２０項記載の式Ｉ（式中、Ｒ２はＣ１〜Ｃ２アルキル、特にメチルである）の化合物。
２４．蚤、特に家畜内の成長した蚤の全身性駆除のための方法で用いる請求の範囲第１７〜２３項のいずれかに記載の式Ｉ（式中、Ｒ３は水素である）の化合物。
２５．家畜内の蚤の全身性駆除のための食物添加剤であって、活性成分として、蚤に対し有効量の次式Ｉ：▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）（式中、Ｈａｌはハロゲン、例えばフッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり；Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ２〜Ｃ７シクロアルキルであり；Ｒ２は水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ３〜Ｃ７シクロアルキルであり；そしてＲ３は水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルである）で表わされる化合物を含んでなる、前記食物添加剤。
２６．家畜の寄生虫である蚤を駆除するため、家畜に全身性投与するための獣医薬組成物を製造するための次式Ｉ：▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）（式中、Ｈａｌはハロゲン、例えばフッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり；Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ３〜Ｃ７シクロアルキルであり；Ｒ２は水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ３〜Ｃ７シクロアルキルであり；そしてＲ３は水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルである）で表わされる化合物の使用。
２７．全身性投与が経口投与又は非経口投与であるか、又は該家畜への植込みの形態での投与である、請求の範囲第２６項記載の使用。
２８．家畜内の蚤に対し経口投与のために配合された形態にある次式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）（式中、Ｈａｌはハロゲン、例えばフッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり；Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ３〜Ｃ７シクロアルキルであり；Ｒ２は水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ３〜Ｃ７シクロアルキルであり；そしてＲ３は水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルである）で表わされる化合物の個々の用量を含有するパックであって、活性成分が、体重１ｋｇ当たり０．０１ｍｇないし体重１ｋｇ当たり約８００ｍｇの個々の使用調整された用量で存在する、前記パック。