CN1323161A - 防治跳蚤的虱螨脲和烯淀虫胺口服组合物 - Google Patents

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Abstract

描述了用于防治跳蚤的兽药制剂,它包含防治跳蚤有效量的式(Ⅰ)化合物和式(Ⅱ)化合物的组合以及在生理上可接受的制剂赋形剂。式(Ⅰ)化合物中R1是氢、C1－C6烷基或C3－C7－环烷基;R2是氢、C1－C6烷基或C3－C7－环烷基;R3是氢或C1－C6烷基;和A是未取代或被相同或不同卤原子取代一次或多次的杂环基;式(Ⅱ)化合物中X是卤素;X1是氢或卤素;X2是氢或卤素;Y是部分或完全卤代的C1－C6烷氧基、或插有一个氧原子的部分或完全卤代C1－C6烷氧基、或者部分或完全卤代的C2－C6链烯基;Y1是氢或卤素;Y2是氢或卤素;Y3是氢或卤素;Z1是氢或C1－C3烷基;和Z2是氢或C1－C3烷基。

Description

防治跳蚤的虱螨脲和烯啶虫胺口服组合物
本发明涉及根据下列式(Ⅰ)的被称为硝基烯胺衍生物与下列式(Ⅱ)类似名称的苯甲酰脲衍生物组合为基础的兽药，和在全身防治家畜身上的跳蚤中的应用，以及这种制剂和组合物的生产与应用。
本发明也涉及防治跳蚤的兽用制剂，所述制剂包括防治跳蚤有效剂量的式(Ⅰ)化合物与式(Ⅱ)化合物的组合以及生理上可接受的制剂赋形剂。其中R1是氢、C1-C6烷基或C3-C7-环烷基；R2是氢、C1-C6烷基或C3-C7-环烷基；R3是氢或C1-烷基；和A是未取代或被相同或不同卤原子取代一次或多次的杂环基；
Figure A9981195100042
其中
X是卤素；
X1是氢或卤素；
X2是氢或卤素；
Y是部分或完全卤代的C1-C6烷基、或插有一个氧原子的完全卤代C1-C6烷基、或者部分或完全卤代的C2-C6链烯基；
Y1是氢或卤素；
Y2是氢或卤素；
Y3是氢或卤素；
Z1是氢或C1-C3-烷基；和
Z2是氢或C1-C3-烷基
式(Ⅰ)的硝基烯胺衍生物和式(Ⅱ)的苯甲酰脲衍生物是已知的杀虫剂。
式(Ⅰ)的硝基烯胺类的杰出代表品种是式Ⅲ的烯啶虫胺
Figure A9981195100051
IUPAC名称：(E)-N-(6-氯-吡啶-3-基甲基)-N-乙基-N′-甲基-2-硝基亚乙烯基二胺
烯啶虫胺及其制剂描述在专利EP-0.302.389第63页实施例41中。该公开申请披露了相当一大类的硝基烯胺类化合物，烯啶虫胺只是从中挑选的代表品种之一。这些硝基烯胺类在其中被描述为触杀性杀虫剂和触杀性杀螨剂。更多的硝基烯胺类公开在专利EP-0.302.833中。在专利EP-0.616.494中公开了烯啶虫胺也可以对寄主动物口服给药。在专利WO 95/33380中建议虱螨脲与很多其他农药混配，其中也包括烯啶虫胺。然而，其中被建议的混配是作为植物杀虫组合物，用于植物叶面处理控制害虫侵害。
归入式(Ⅱ)的一大类苯甲酰脲，以及它们的制剂和应用描述在专利US-5.420.163和在其中作为引用的文献中。
在专利WO 98/19542中描述了这样的式(Ⅱ)化合物，其中X是F,X1是6-F；X2是H；Y是CF2CHFCF3；Y1是2-F；Y2是3-Cl；Y3是5-Cl；Z1是H、甲基或乙基；和Z2是H、甲基或乙基，以及其中至少Z1或Z2是甲基或乙基。
在专利WO 98/19543中描述了这样的式(Ⅱ)化合物，其中X是F,X1是6-F；X2是H；Y是CF2CHFCF3；Y1是3-Cl；Y2是H；Y3是5-Cl；Z1是H、甲基或乙基；和Z2是H、甲基或乙基，以及其中至少Z1或Z2是甲基或乙基。
在专利WO 98/19995中描述了这样的式(Ⅱ)化合物，其中X是F,X1是6-F；X2是H；Y是CH(CH3)CF2R；R是CF3或CF2CF3；Y1是2-H或F；Y2是3-Cl；Y3是5-Cl；Z1是H；以及Z2是H。
在WO 98/19994中描述了这样的式(Ⅱ)化合物，其中X是F,X1是6-F；X2是H；Y是CF=CFCF3或CF2CF2=CFCF3；Y1是3-Cl；Y2是H；Y3是5-Cl；Z1是H；以及Z2是H。
在WO 98/25466中描述了这样的式(Ⅱ)苯甲酰脲衍生物，其中X是F,X1是6-F；X2是H；Y是CF2CFHOCF3；Y1是3-Cl；Y2是H；Y3是H；Z1是H；以及Z2是H。
式(Ⅱ)的一种已知代表品种是来自专利EP-0.179.021中的虱螨脲(lufenuron)。也就是在此所讨论的化合物(R,R)-1-[2,5-二氯-4-(1,1,2,3,3,3-六氟丙氧基)-苯基]-3-(2,6-二氟苯甲酰基)脲。
式(Ⅱ)的另一种已知代表品种是专利EP-0.271.923中的氟酰脲(novaluron)。也就是在此所讨论的化合物(±)-1-[3-氯-4-(1,1,2-三氟-2-三氟甲氧基乙氧基)-苯基]-3-(2,6-二氟苯甲酰基)脲。
出现在取代基定义中的烷基根据碳原子的数目可以是直链或支链，他们可以是如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基，以及它们的支链异构体，如异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、新戊基或异己基。C3-C7-环烷基是环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。典型基团Y表示部分或完全卤代的C1-C6-烷基、或插有一个氧原子的部分或完全卤代C1-C6烷基、或部分或完全卤代的C2-C6链烯基，它们是：部分或完全被相同或不同卤原子取代的直链或支链C1-C6-烷基，其碳链上不被或被氧原子插入，或具有双键的直链或支链C2-C6-链烯基，如OCF3、OC2F5、OC3F7、OC4F9、OC5F11、OC6F13、OCF(CF3)2、OCF(C2F5)(CF3)、OCF(C2F5)(C2F5)、OCF2OCF3、OCF2OCF(C2F5)2、OCF2CHFCF3、OCH(CF3)CF2CF3、OCH(CF3)CF2C2F5、OCF=CFCF3、OCF2CF2=CFCF3、OCF2(CF3)-O-CF2=CFCF3、OCF2CFHOCF3、OCF2(CF3)CF2=CFCF3、OCF2CCl3、OCF2CHCl2、OCF2CHF2、OCF2CFCl2、OCF2CHBr2、OCF2CHClF、OCH2CHBrCH2Br、OCF2CHBrF、OCClFCHClF等。烷氧基源于上述的烷基。halo表示卤素，通常指氟、氯、溴或碘，优选氟或氯，特别指氯，部分或完全卤代的取代基可含有一个或多个相同或不同卤原子。在各种情况下，适当考虑相应基团中含有的碳原子数目，链烯基是直链的如乙烯基、1-甲基乙烯基、烯丙基、1-丁烯基或2-己烯基，或者是支链的如异丙烯基。
本发明的上下文中，杂环基应理解为是指脂族和芳族环状基团，其中至少含有一个氧、硫或氮原子。优选五元和六元杂环基。典型的杂环基包括取代基如二氧杂环戊烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、吡啶基、吡咯基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、异噁唑基、噁唑基、噻唑基、噁唑啉基、噁唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基和二噁烷基。优选的特别是那些未取代或具有一个或两个卤原子的那些，卤素在这里指氟、氯或溴，但特别是氯。这些杂环基团中，吡啶基、噻唑基和四氢呋喃基是特别重要的。然而，特别优选的是6,5-二氯吡啶-3-基，特别是6-氯吡啶-3-基，也包括5-氯噻唑-3-基和四氢呋喃-3-基，特别是6-氯吡啶-3-基。
在本发明中，具体命名的基团被认为是优选的实施方案。
通过两类物质，即式(Ⅰ)硝基烯胺衍生物和式(Ⅱ)苯甲酰脲衍生物的动力学研究，在动物服用后，发现苯甲酰脲类药效突出是由于它们在血液中的浓度增加缓慢，并在血液中维持高浓度水平的时间比较长久。这意味着虽然药效增加非常缓慢，但它高效水平持续时间很长。一般来说，苯甲酰脲衍生物只有给在药后的几天或几周才充分发挥药效。然而，上述的药效可持续几周甚至几个月。与此形成对照，硝基烯胺类的充分药效几乎给药后就直接发挥出来，但它仅持续几小时，或者至多1-2天。
虽然两类物质都是杀虫剂，但他们表现出完全不同的作用方式。事实上两类物质均可破坏昆虫的生命周期，但是每一类物质都具有它们自己独特的作用方式。依据浓缩速率不同，硝基烯胺衍生物被归类为所谓的具有触杀毒性的杀成虫剂，而苯甲酰脲衍生物则归类于杀卵剂或杀幼虫剂。这意味着硝基烯胺衍生物主要起触杀作用，杀死寄生在寄主动物身上成虫，而苯甲酰脲衍生物对跳蚤成虫无直接杀死作用，而是阻止成虫产卵，或者致使卵不育，或者阻止从一个虫态向另一个幼龄虫态的变态。
如果式(Ⅰ)的硝基烯胺类作为触杀杀虫剂给药，如体表用药，即对受侵扰的寄主动物的皮毛上局部给药是非常有效的。它们也表现出一些全身活性，即如果对受侵扰的寄主动物口服给药、肠胃外给药或通过注射给药。专利EP-0.616.494中已知的例子是，烯啶虫胺在体外试验中，给药后仅30分钟就马上表现出显著的药效，即用受药剂污染的血液饲喂跳蚤。24小时后可获得100％的药效。也描述了，烯啶虫胺对猫口服给药后6小时，对猫身上的跳蚤具有60％的药效，第二天重新受跳蚤侵扰后，它还具有55％的药效。由此，可以推断出为了充分发挥烯啶虫胺的药效，间隔一天或两天必须再次口服给药，这对于饲养者来说几乎不可能做到。
对于兽医和饲养者来说控制跳蚤对家畜的侵扰尚无万全之策。
跳蚤有一个非常复杂的生命周期。这也是为什么没有一种已知的令人满意的方法防治它们的原因。已知防治方法或者只防治在寄主动物皮毛上的成虫跳蚤，而完全不能防治不同的幼龄跳蚤，而龄跳蚤不但在动物的皮毛上存活，而且也能在地板上、地毯上、动物的寝具上、椅子上、花园中和受侵染动物能接触到的所有其他地方存活，或者只能防治幼虫。
成年的猫蚤和狗蚤(猫栉首蚤和犬栉首蚤)以吸血为生，通常寄生在寄主猫或寄主狗的皮毛上。它们吸吮寄主动物的血液，并且在皮毛上产卵。然而，由于它们的卵不具有自身附着能力，一般很容易脱落，所以在地板上、地毯上、养狗或猫的篮中、动物用过的椅子上、花园中、住宅院子以及受侵扰动物能光顾到的所有地方均能发现跳蚤的卵。
这意味着在受侵扰的寄主动物的整个活动区域，正常条件下两天之内卵就可孵化为幼虫。幼虫成长的三个龄期可以明显区分，每一龄期持续3天。在最后一个龄期，幼虫结茧，变态成蛹。在适宜条件下，即温度33℃和相对湿度65％，从卵变为蛹需要约8-10天的时间。再在大约8天以后，幼蚤在仍留在地板上、地毯上、寝具上、椅子上等的茧中发育。年幼成虫呆在茧中直到它们感觉到有合意的寄主动物存在，然后它们从茧中孵化，跳到寄主动物身上。在此可以看出，从卵发育到能够再侵扰寄主动物的幼年成虫至少需要3周时间。
然而，依据环境条件不同，幼年成虫也可能在茧中停留几个月，也可能多达1年。另一方面，在缺乏最适宜条件下，从卵到幼年成虫的发育时间可能需要4至5个月。为了达到性成熟以便有能力繁殖后代，跳蚤需要血液作为营养，而且这种血液必须来自适宜的寄主动物。
这种长的生命周期，其中包括经过不同的虫态，并且还可部分独立于寄主动物之外而存活，所以需要专门的跳蚤防治药剂和方法，而该药剂和方法直到现在还没有被发明。
即使寄主动物皮毛上的跳蚤成功地得到控制，即所有的成虫被适用的触杀毒剂全部杀死，而以后连续数周甚至数月，猫或狗还得面临来自动物环境中新孵化的幼年成虫不断再侵扰的危险。即使寄主动物不接触受侵扰的同类动物，但置身于恶性循环中，仍可导致不断地被再侵扰。动物饲养者常常看不见此过程的尽头，因为他发现明显被成功处理的动物身上在一段时间之后又有了跳蚤。这经常导致它们对这种显然无效的处理不满并取消这种明显无效的处理。
狗蚤和猫蚤的侵扰不但对动物，而且对动物饲养者都具有令人不快的副作用。跳蚤叮咬可引起如局部皮肤刺激或恼人的搔痒并经常转变为严重的皮肤抓痕和损伤，因此导致严重的感染。多数经常被叮咬的动物迟早会变得对跳蚤的排泄物过敏，致使动物身体被叮咬部位周围的皮肤变得非常刺痒并产生硬皮。这些皮肤变化通常有约3mm的直径或更大，经常使动物恶心并引起它抓挠，结果部分毛发脱落。此外，受跳蚤侵扰的动物经常面临可能被复孔绦虫感染的危险，复孔绦虫是通过被感染的跳蚤传播的，其防治起来更加困难。
跳蚤侵扰不但对于被侵扰的动物是非常讨厌的，而且对饲养者来说也是令人不快的。因为一旦发现宠物行为异常，一定是得病了，并且正受到痛苦的煎熬，必须帮助它。另外，如果与宠物隔离，或者宠物死亡或者宠物暂时离开生活的环境对饲养者来说都可能具有令人不快的后果，因为地板上新孵化的跳蚤如果长时间没有找到可寄生的合适寄主动物，就会攻击人。尽管如果人类血液只是唯一的食物来源它们将不能繁殖后代。但即使猫或狗存在，饲养者也可能被跳蚤叮咬。
此外，狗蚤和猫蚤或它们的排泄物可能引起很多人的皮肤过敏，在多数情况下迫使主人远离宠物。因此总是对有效防治狗和猫身上的跳蚤的方法寄予厚望。
一系列常规防治方法是已知的，只不过它们各有缺点。如饲养者使用蚤梳，唯一可选择的就是需要十分彻底和经常梳理动物毛发，这样梳理可能非常耗时，这取决于动物的大小，而且不是每一只动物都能耐心接受。再者，也不是每一个饲养者都有或能抽出足够的时间为动物梳理。在某些情况下，由于特别是猫和多数的狗全然不让饲养者为它们洗澡或只有采取强迫措施才能为它们洗澡，因而不能成功地使用适宜的对跳蚤有活性的香波。再者，如此洗澡处理的效果持续最多达约1周时间，因而整个烦人的步骤将不得不一再重复。使用药浴或冲洗的方法会出现同样的或十分类似的问题。使用喷粉的方法也普遍不能被没有耐心的动物接受，因为均匀地处理整个动物皮肤表面需要花费几分钟的时间，粉尘会不可避免地散落到动物的嘴、鼻子和眼中。即使操作十分小心，也存在粉尘被动物吸入的可能性，而且人也不能幸免。实际上，人或多或少与药剂密切接触将不可避免。
喷雾的使用，会产生许多令人不快、出人意料的情况，因为多数动物特别是猫，一旦它们听到喷雾的噪音，会跳跃选窜并作出攻击性的反应。此外，喷雾也具有喷粉提到的所有缺点，再者，细雾散布在空气中，因此易被人和动物吸入。常常采用所谓的跳蚤项圈防治跳蚤，该方法保证的优异效果只能持续短暂时间。该处理的一些弱点特别是只能在非常有限的局部使用。通常在颈部和胸部区域杀灭效果达100％；然而，远离处理部位的身体其他部分几乎不受影响。另外，这些项圈的药效有时间限制。除此之外，这些项圈中的多数缺乏吸引力且可能干扰动物。现在也有人购买圆盘(disc)，习惯挂在动物的颈部，应该对跳蚤也有效。这些圆盘外观引人注目，但由于和皮肤接触不够，效果不能令人满意。一些对跳蚤有效的有机磷化合物制成点滴制剂，在动物皮毛的局部有限部位施药也有效。一般来说，它们表现出对跳蚤成虫的短期药效，但是经常使用该类药剂存在着毒性评价问题。有机磷化合物中的一部分也可以口服给药，但是对这些有严格安全限制，无论如何不能在同时使用其他的有机磷化合物。
应该说过去很多处理方法达到了杀灭跳蚤成虫的目的，而且部分达到优异的短期控制效果。然而，以前没有被充分评价的一个事实是，即，由于跳蚤特殊的生命周期，狗和猫总是被重复侵扰，一方面是因为动物接触在地板上或动物亲近的环境中的跳蚤卵、幼虫和幼年成虫是不可避免的，而另一方面多数家畜总是多次接触同类已受侵扰的动物。
当认识到防止经常性的再侵扰的必要性时，开发出专用的组合物，用于狗和猫睡眠区域的消毒。然而，只有当寄主动物本身已被药剂同时处理时，消毒才是有用的。
此外，使用某些如虱螨脲的苯甲酰脲类，这是特定作用于跳蚤幼虫期的一类物质。它们的使用非常有效地阻断了跳蚤的生命周期，但是不能直接用于开始的处理。
总而言之，控制家畜的跳蚤侵扰尚无万全之策。如上文所述，跳蚤的生命周期非常复杂，其中经历了不同的幼年虫态，不但在寄主动物身上存活，而且有时还在周围环境中存活，如此造成了防治更加困难。这也是为什么长期没有已知的令人满意的方法来防治它们的原因。现在全面的跳蚤处理还必须是平行的、具有时间强度和劳动强度的几种方法的长期使用。控制跳蚤要取得成功通常不但取决于处理受侵扰的动物如狗和猫，而且应另外消毒受侵扰动物频繁常去的所有场所。动物饲养者不但要操作各种方法，而且要顾及被活性物质污染的周围环境。
直到现在，如果家畜要得到全面的和长久的保护，以免受跳蚤幼虫和成虫的侵扰，必须分别进行几种处理方法。为了消灭寄主动物身上的成虫，通常要在很短的间隔局部给药迅速起作用的触杀性杀成虫剂，同时通常要用长效制剂口服给药防治幼虫。寄主动物周围环境中的所有不同龄期的虫的消除通过重复消毒寄主动物频繁光顾的所有场所来进行。故兽医和饲养者长期以来对发明一种既简单又有效的处理方法寄予厚望。
杀成虫剂如硝基烯胺类，与杀卵剂或杀幼虫剂如苯甲酰脲相比，它们不同的药效过程，尤其是完全不同的持效，迄今为止完全阻止了本领域的技术人员使用两类物质的组合。
除此之外，为了改善在全身给药中硝基烯胺类的短暂的持效(实际使用效果相当令人不满意)，也进行了无数次的尝试，均以失败而告终，试验表明通过提高给药浓度延长全身给药作用只能达到一定的程度，因为活性物质非常快地排出体外。另一方面，如果想在皮下或肌肉中嵌入贮存形式，这种给药方式有效成分的释放将可超过几周，但被注射或被植入的剂量如此之大，将致使寄主动物不能忍受，由此导致动物的显著刺激。因此，这种方法因为伦理道德和实用理由而得不到认可。同样可以确认的是通过增加口服给药的方法也不可能达到长期药效，因为大剂量给药事实上不可能对持效产生影响。当口服给药如片剂时，硝基烯胺类经由胃肠道很快被吸收且在血液中快速扩散，但是同样快速地以尿的形式排出体外。在血液中的半衰期猫约为7-9小时，狗约为3-5小时，由于半衰期太短而不能通过提高剂量来改善药效。给药后观察到在血液中的药剂浓度急剧上升，以及药剂浓度曲线也同样快速地变平缓，因此对延长生物利用度没有明显影响。这对于全身性给药的制剂如片剂或注射剂有严重影响。由于持效短暂，片剂或注射剂必须在短暂的时间间隔再次给药，优选隔天一次，这意味着饲养者不得不重复处理或频繁地造访兽医诊所。这种高强度的处理方法需要大量的训练，经验表明仅仅较短的时间后就会对动物和饲养者产生压力。这常常表现出动物本身对处理的厌恶且导致处理的中断。因此，被长期寄予期望的目标是延长这种极有效的活性类物质的全身作用，但显然不能如愿以偿。
虽然式(Ⅰ)硝基烯胺衍生物对寄主动物口服给药时，显示出可接受的抗跳蚤的活性只有几个小时至最多达2天。我们现在令人惊奇地发现，通过将它们与式(Ⅱ)苯甲酰脲衍生物组合可将效药成功地延长到至少2周。我们期望当虱螨脲给药时，烯啶虫胺则必须在整个处理期间以周为间隔给药，以便维持对跳蚤各个发育虫态的完全广谱药效。然而，情况并不是这样，令人惊讶地发现了用烯啶虫胺处理6周就完全足够。完全出人意料之外，后来没有发生任何的再侵扰。更令人惊讶的是烯啶虫胺甚至可以间隔2周给药一次。
总之，我们发现采用可有效防治跳蚤量的组合物、式(Ⅰ)化合物和式(Ⅱ)化合物通过全身给药如口服、胃肠外或植入，家畜被跳蚤侵扰可在处理的第二周、以及整个处理的持续期间完全得到控制，甚至寄主动物生活环境也可长时间不被跳蚤侵扰。在处理期间单独用烯啶虫胺处理或者单独用虱螨脲处理都不可能有如此的药效。
因此期望的药效不但在注射或植入后获得，而且甚至在口服给药后获得，口服给药是走迂回路线，即通过从肠胃穿过然后通过被感染的血液。
式(Ⅰ)化合物和式(Ⅱ)化合物两者均明显具有优异的抗跳蚤活性，通过(Ⅰ)和(Ⅱ)的组合，不但迅速杀死成虫，而且对所有幼龄跳蚤均有效。从卵孵化出来的跳蚤幼虫主要以成虫的排泄物为食。由于本发明的组合物同样快速地杀死成虫，幼虫赖以为食的必需排泄物也就短缺。现在主要食物短缺，结果导致幼龄跳蚤发育到成虫之前就已经死亡。事实上，如果有一些年幼跳蚤可以发育，它们也被起触杀作用的药剂杀灭。
因此，本发明涉及系统的、无问题的、特别是全面、长期地控制跳蚤，即，处理后立即生效以及持续长期的控制。
本发明组合物全身给药是本发明的实质。优选是口服给药，然而，特别是以片剂或悬浮剂给药。采用其他不同的给药方式也可以获得优异的活性，如通过注射制剂化合物或与食物混合。本发明的上下文中，制剂是指如粉剂、片剂、粒剂、胶囊剂、乳油、悬浮剂、泡腾剂、微胶囊剂等的形式，因此，就象已经提到的那样，制剂不一定需要直接给动物服用，也可以便利地与食物混合。当然，所有的口服给药组合物除了常规剂型赋形剂之外，还可含有其它的添加剂。这些添加剂可促进寄主动物乐意取食，如适宜的香味物质、矫味料和/或味觉物质。
由于简单实用，口服使用是本发明优选的主题之一。其它的方式是肠胃外的使用，如皮下注射或静脉注射或植入物形式的长效制剂(贮存形式)。
口服使用也包括如通过狗和猫的食物给药，其中将本发明式(Ⅰ)和式(Ⅱ)化合物的组合物和食物混合，如做成饼干或美味食品、咀嚼食品、水溶性胶囊剂或片剂，可以是滴加到食物上的水溶性形式，或做成可以与动物饲料混合的其他形式。植入体也包括可以嵌入动物体内以便释放药剂的各种装置，如所谓的微型泵(mini-pumps)。
经皮使用形式包括例如可注射形式的皮下、皮肤、肌内和甚至静脉给药。除了通常的针头注射器外，无针的枪型装置也可以使用。
通过选择适宜的剂型，能够增强本发明的组合物透过动物活组织的渗透力，或维持其生物利用度。这很重要，例如当使用低溶解度的组合物时，则需要增强溶解性的措施，因为动物的体液每次只能够溶解少量的药剂。
因此，本发明的组合物也可存在于基质剂中以便实现更好地延迟有效成分的释放，该基质剂在物理上阻止药剂释放以及过早的分泌，维持有效成分的生物药效率。该基质剂注射，如肌肉注射或皮下注射进体内，持留在那里作为一种贮存，不断地释放有效成分。这样的基质剂对于本领域的技术人员来说是已知的。这些基质剂通常是蜡状的、半固体的物质，如植物蜡和高分子量的聚乙二醇。本发明两种有效成分的组分均可用于相同的基质剂中或者不同的基质剂中，如果需要，可用于动物体的不同部分中。
有效成分组合物的长期有效性也可通过将活性物质的植入体嵌入动物体内来实现。这样的植入体广泛应用在兽药上，通常由含硅酮橡胶组成。在此，活性物质分散在固体橡胶中，或者存在于中空的橡胶部件的里面。因为本发明组合物首先溶入橡胶中，然后不断地从橡胶材料中渗出到被处理动物的体液中，故必须小心选择可溶于橡胶植入体的组合物。本发明两类有效成分均可以用于相同的植入体中或者不同的植入体中以及用于动物体的不同部分中。
在植入体中有效成分的释放速率，以及植入体显示活性的时间跨度，一般取决于植入体的量的精确性(植入体中有效成分的量)、植入体的外界环境和制造植入体的聚合物组成。
本发明组合物以植入体方式给药构成了本发明另一优选的方面。该给药方式是经济的和有效的，因为恰当尺寸的植入体可保证在寄主动物组织中活性物质保持稳定的浓度。现在，植入体可被设计并以简单的方式植入，结果它们能够释放有效成分达几个月。嵌入植入体后，无需再次打扰动物，也不再需要为与任何有关剂量的问题担忧。
兽药以添加到动物饲料中的方式给药在动物健康领域是众所周知的。通常首先生产所谓的预混合料，即活性物质分散于液体，或细微分散的固体载体中。预混合料通常每千克含有大约1至X克的式(Ⅰ)硝基烯胺类和大约1至Y克的式(Ⅱ)苯甲酰脲类，其含量取决于最终在饲料中需要的浓度，其中X和Y的数值为10-15，并取决于寄主动物的体重。
因为本发明的组合物可能受饲料组分影响，所以在加入预混合料之前，它们更适宜被制成保护的基质，如凝胶。
本发明也涉及跳蚤防治方面，其特征在于将本发明有效成分组合物与饲料的混合对寄主动物给药。
本发明组合物通常适合使用下列剂量：
式(Ⅰ)硝基烯胺从0.01至800mg/kg体重，优选0.1至200mg/kg体重，特别是0.5至30mg/kg体重，基于寄主动物的体重；
式(Ⅱ)苯甲酰脲从0.01至800mg/kg体重，优选0.1至200mg/kg体重，特别是0.5至30mg/kg体重，基于寄主动物的体重；在所有其他给药方式中口服给药是优选的。
可对寄主动物有规律地给药，其合适剂量为：式(Ⅰ)硝基烯胺是0.5至100mg/kg体重，每周2次或优选1次，平行给药的式(Ⅱ)苯甲酰脲是0.5至100mg/kg体重，每个月或3个月1次。在随后的处理阶段，如果家畜很少受外界环境侵扰，式(Ⅱ)苯甲酰脲的给药间隔甚至可以延长到半年，而式(Ⅰ)硝基烯胺的添加甚至可以免除。
式(Ⅰ)硝基烯胺和式(Ⅱ)苯甲酰脲的组合制剂给药安排可以有多种不同的方式。使用者，不管是治疗动物的兽医还是饲养者，可自由掌握，可特别地设计包装，其中或者是含有各自有效成分的单独的单位剂量包装，如含有特定单剂量的有效成分的片剂并按照一定的给药方案使用，或者是特征单位剂量，如在同一药片中含有两种有效成分及并以相应浓度存在的片剂，必须在给定的间隔给药。
对于相同有效成分的总剂量，从一种动物到另一种动物之间不等，甚至在同一物种内也不相同，因为它取决于寄主动物的体重、年龄和体质，尤其是体重。
采用本发明的组合物，有效成分通常不以纯品形式使用，而是优选以组合物或制剂形式使用，该组合物或制剂除了有效成分以外，还包括促进使用的组分或制剂赋形剂，该组分对寄主动物有益。
本发明使用的这种组合物或制剂通常含有按重量计0.1至99％，特别是0.5至95％的式(Ⅰ)硝基烯胺或式(Ⅱ)苯甲酰脲或两种有效成分；以及按重量计99.9至1％，特别是99.9至5％的固体或液体的、生理学上可相容的载体；还包括按重量计0至25％，特别是0.1至25％的无毒表面活性剂。
然而商业产品加工成浓缩剂是优选的，而最终的使用者通常将使用稀释制剂。
这种组合物可能也含有其它的添加剂，如稳定剂、消泡剂、粘度调节剂、粘合剂或粘着剂，此外也含有其他有效成分，以便获得特殊的效果。
对于口服、肠胃外给药和植入体给药，可以使用的制剂赋形剂是生理学上可相容的、兽医药学上已知的载体。一些例子将在下文提到。
合适的载体特别是填料，像糖类，如乳糖、蔗糖，甘露糖醇或山梨糖醇，纤维素和/或磷酸钙类，如磷酸钙或磷酸氢钙，广义上还包括粘合剂，像使用的淀粉糊，如玉米、小麦、水稻或马铃薯淀粉，凝胶，黄芪胶，甲基纤维素和/或如果需要还有崩解剂，像上文提到的淀粉、广义上还包括羧甲基淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、藻酸或其盐，如藻酸钠。赋形剂特别是流动调节剂和润滑剂，如硅酸、滑石、硬脂酸或其盐，如硬脂酸镁或硬脂酸钙，和/或聚乙二醇。片剂的药芯可具有适当的、抗胃肠液的包衣，使用的包衣尤其是浓缩糖溶液，其中可包含阿拉伯树胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化钛，或在合适的有机溶液或溶剂混合物中的包衣溶液，或者，对于抗胃肠液包衣制剂，可使用合适纤维素的制备物，如乙酰纤维素邻苯二甲酸酯或羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯。如为了辨认目的或指示有效成分的不同剂量，染料、香味剂或色素可以添加到片剂或片剂包衣中。
其它可口服给药的制剂是由凝胶组成的硬胶囊剂，以及由凝胶和增塑剂如甘油或山梨糖醇组成的软壁密封胶囊剂。硬胶囊剂可含有颗粒形式的有效成分，例如与填料混合，填料如乳糖，粘合剂如淀粉，和/或滑动剂如滑石或硬脂酸镁，以及如果合适的话还有稳定剂。在软胶囊剂中，有效成分优选的是溶解或悬浮于合适的液体如脂肪油、石蜡油、或液体的聚乙二醇中，还可同样地添加稳定剂。在各种制剂形式中，易于咀嚼同时易于完整吞咽的胶囊剂是优选的。
适合肠胃外给药的制剂特别是可溶性有效成分的水溶液，如水溶性盐，在广义上来说还包括有效成分的悬浮剂，如适宜的油可注射悬浮剂，使用合适的亲脂性溶剂或媒介物如油，所用的油如芝麻油或合成的脂肪酸酯如油酸乙酯、或甘油三酸酯，或含有增粘剂的可注射水悬浮剂，如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇和/或右旋糖，如果合适的话还有稳定剂。
本发明的组合物本身可以已知的方式制备，如通过常规的混合、造粒、包衣、溶解或冷冻干燥加工。口服给药的药用组合物可以通过以下方法得到，如通过有效成分与固体载体混合，如果合适的话造粒所得的混合，以及如果期望或者必需，加入合适的赋形剂后，加工混合物或粒剂，形成片剂或片剂的药芯。
本发明组合物的给药可通过以下方式进行：组合两种有效成分以真正的混合物形成单剂量包装形式，然后给寄主动物用药，或分别以单独剂量形式给寄主动物用药，结果有效物质只是在体液内一起混合，特别是在血液中混合。后一方法的优点在于有效物质可以不同时间间隔使用。例如，长效的苯甲酰脲可间隔较长时间使用，而药效较短的硝基烯胺衍生物可间隔较短的时间使用。该施药程序可以降低所用的有效物质的量。
饲养者还可以采用这样的施用形式，即其中单剂量形式含有不同量的苯甲酰脲和硝基烯胺衍生物，使用者遵循给药方案进行使用。
因此，在本发明的组合物或本发明式(Ⅰ)和式(Ⅱ)化合物的使用中，在剂量形式中有效成分可以是以真正的混合物形式存在；也可以单独给药，而只是在寄主生物体内形成混合。关键是它们最晚在寄主生物体内同时存在一定时间，以便表现出期望的效果。
本发明的上下文中优选的式(Ⅰ)和式(Ⅱ)化合物示于下面的表1和表2中。
表1：式(Ⅰ)化合物，其中A是No.      S       T       R1      R2    R31.01     6-Cl    H       C2H5   H      CH31.02     6-Cl    5-Cl    C2H5   H      CH31.03     6-Cl    5-F     C2H5   H      CH31.04     6-Cl    4-F     C2H5   H      CH31.05     6-Cl    H       CH3     H      CH31.06     6-Cl    5-Cl    CH3     H      CH31.07     6-Cl    2-F     CH3     H      CH31.08     6-Cl    4-F     CH3     H      CH31.09    6-Cl    H       H         H      CH31.10    6-Cl    5-Cl    H         H      CH31.11    6-Cl    5-F     H         H      CH31.12    6-Cl    4-F     H         H      CH31.13    6-Cl    H       nC3H7   H      CH31.14    6-Cl    5-Cl    nC3H7   H      CH31.15    6-Cl    5-F     nC3H7   H      CH31.16    6-Cl    4-F     nC3H7   H      CH31.17    6-Cl    H       iC3H7   H      CH31.18    6-Cl    H       C2H5    CH3   CH31.19    6-Cl    5-Cl    C2H5    CH3   CH31.20    6-Cl    5-F     C2H5    CH3   CH31.21    6-Cl    4-F     C2H5    CH3   CH3表2：优选的式(Ⅱ)苯甲酰脲类No.     X    X1    X2 Z1     Z2      Y              Y1    Y2   Y32.01    F    6-F    H    H       H        CF2CHFCF3    2-Cl   5-Cl   H2.02    F    6-F    H    H       H        CF2CHFCF3    2-F    3-Cl   5-Cl2.03    F    6-F    H    H       CH3     CF2CHFCF3    2-F    3-Cl   5-Cl2.04    F    6-F    H    H       C2H5   CF2CHFCF3    2-F    3-Cl   5-Cl2.05    F    6-F    H    CH3    H        CF2CHFCF3    2-F    3-Cl   5-Cl2.06    F    6-F    H    CH3    CH3     CF2CHFCF3    2-F    3-Cl   5-Cl2.07    F    6-F    H    CH3    C2H5   CF2CHFCF3    2-F    3-Cl   5-Cl2.08    F    6-F    H    C2H5  H        CF2CHFCF3    2-F    3-Cl   5-Cl2.09    F    6-F    H    C2H5  CH3     CF2CHFCF3    2-F    3-Cl   5-Cl2.10    F    6-F    H    C2H5  C2H5   CF2CHFCF3    2-F    3-Cl   5-Cl2.11    F    6-F    H    H        H        CF2CHFCF3    3-Cl   H      5-Cl2.12    F    6-F    H    H        CH3     CF2CHFCF3    3-Cl   H      5-Cl2.13    F    6-F    H    H        C2H5   CF2CHFCF3    3-Cl   H      5-Cl2.14   F    6-F   H    CH3     H       CF2CHFCF3         3-Cl    H    5-Cl2.15   F    6-F   H    CH3     CH3   CF2CHFCF3         3-Cl    H    5-Cl2.16   F    6-F   H    CH3     C2H5 CF2CHFCF3         3-Cl    H    5-Cl2.17   F    6-F   H    C2H5  H       CF2CHFCF3         3-Cl    H    5-Cl2.18   F    6-F   H    C2H5  CH3    CF2CHFCF3         3-Cl    H    5-Cl2.19   F    6-F   H    C2H5  C2H5 CF2CHFCF3         3-Cl    H    5-Cl2.20   F    6-F   H    H       H       CH(CH3)C2F5      3-Cl    H    5-Cl2.21   F    6-F   H    H       H       CH(CH3)C2F5      3-Cl    2-F  5-Cl2.22   F    6-F   H    H       H       CH(CH3)C2F4CF3  3-Cl    H    5-Cl2.23   F    6-F   H    H       H       CH(CH3)C2F4CF3  3-Cl    2-F  5-Cl2.24   F    6-F   H    H       H       CF=CFCF3            3-Cl    H    5-Cl2.25   F    6-F   H    H       H       CF2CF2=CFCF3     3-Cl    H    5-Cl2.26   F    6-F   H    H       H       CF2CFHOCF3        3-Cl    H    H2.27   F    6-F   H    H       H       CF2CFHOCF3        2-Cl    H    H2.28   F    6-F   H    H       H       CF3                2-Cl    5-Cl H2.29   F    6-F   H    H       H       CF2CHClF           2-Cl    5-Cl H2.30   F    6-F   H    H       H       CF2CHCHCl2        2-Cl    5-Cl H2.31   F    6-F   H    H       H       CF2CHCFBr          2-Cl    5-Cl H2.32   F    H     H    H       H       CF2CHFCF3         2-Cl    5-Cl H2.33   Cl   H     H    H       H       CF2CHFCF3         2-Cl    5-Cl H2.34   F    6-Cl  H    H       H       CF2CHFCF3         2-Cl    5-Cl H式(Ⅰ)和式(Ⅱ)化合物的下述组合是特别优选的：
    1.01&2.01；1.01&2.02；1.01&2.03；1.01&2.04；1.01&2.05；1.01&2.06；1.01&2.07；1.01&2.08；1.01&2.09；1.01&210；1.01&211；1.01&2.12；1.01&2.13；1.01&2.14；1.01&2.15；1.01&2.16；1.01&2.17；1.01&2.18；1.01&2.19；1.01&2.20；1.01&2.21；1.01&2.22；1.01&2.23；1.01&2.24；1.01&2.25；1.01&2.26；1.01&2.27；1.01&2.28；1.01&2.29；1.01&2.30；1.01&2.31；1.01&2.32；1.01&2.33；1.01&2.34；1.02&2.01；1.02&2.02；1.02&2.03；1.02&2.04；1.02&2.05；1.02&2.06；1.02&2.07；1.02&2.08；1.02&2.09；1.02&210；1.02&211；1.02&2.12；1.02&2.13；1.02&2.14；1.02&2.15；1.02&2.16；1.02&2.17；1.02&2.18；1.02&2.19；1.02&2.20；1.02&2.21；1.02&2.22；1.02&2.23；1.02&2.24；1.02&2.25；1.02&2.26；1.02&2.27；1.02&2.28；1.02&2.29；1.02&2.30；1.02&2.31；1.02&2.32；1.02&2.33；1.02&2.34；1.03&2.01；1.03&2.02；1.03&2.03；1.03&2.04；1.03&2.05；1.03&2.06；1.03&2.07；1.03&2.08；1.03&2.09；1.03&210；1.03&211；1.03&2.12；1.03&2.13；1.03&2.14；1.03&2.15；1.03&2.16；1.03&2.17；1.03&2.18；1.03&2.19；1.03&2.20；1.03&2.21；1.03&2.22；1.03&2.23；1.03&2.24；1.03&2.25；1.03&2.26；1.03&2.27；1.03&2.28；1.03&2.29；1.03&2.30；1.03&2.31；1.03&2.32；1.03&2.33；1.03&2.34；1.04&2.01；1.04&2.02；1.04&2.03；1.04&2.04；1.04&2.05；1.04&2.06；1.04&2.07；1.04&2.08；1.04&2.09；1.04&210；1.04&211；1.04&2.12；1.04&2.13；1.04&2.14；1.04&2.15；1.04&2.16；1.04&2.17；1.04&2.18；1.04&2.19；1.04&2.20；1.04&2.21；1.04&2.22；1.04&2.23；1.04&2.24；1.04&2.25；1.04&2.26；1.04&2.27；1.04&2.28；1.04&2.29；1.04&2.30；1.04&2.31；1.04&2.32；1.04&2.33；1.04&2.34；1.05&2.01；1.05&2.02；1.05&2.03；1.05&2.04；1.05&2.05；1.05&2.06；1.05&2.07；1.05&2.08；1.05&2.09；1.05&210；1.05&211；1.05&2.12；1.05&2.13；1.05&2.14；1.05&2.15；1.05&2.16；1.05&2.17；1.05&2.18；1.05&2.19；1.05&2.20；1.05&2.21；1.05&2.22；1.05&2.23；1.05&2.24；1.05&2.25；1.05&2.26；1.05&2.27；1.05&2.28；1.05&2.29；1.05&2.30；1.05&2.31；1.05&2.32；1.05&2.33；1.05&2.34；1.06&2.01；1.06&2.02；1.06&2.03；1.06&2.04；1.06&2.05；1.06&2.06；1.06&2.07；1.06&2.08；1.06&2.09；1.06&210；1.06&211；1.06&2.12；1.06&2.13；1.06&2.14；1.06&2.15；1.06&2.16；1.06&2.17；1.06&2.18；1.06&2.19；1.06&2.20；1.06&2.21；1.06&2.22；1.06&2.23；1.06&2.24；1.06&2.25；1.06&2.26；1.06&2.27；1.06&2.28；1.06&2.29；1.06&2.30；1.06&2.31；1.06&2.32；1.06&2.33；1.06&2.34；1.07&2.01；1.07&2.02；1.07&2.03；1.07&2.04；1.07&2.05；1.07&2.06；1.07&2.07；1.07&2.08；1.07&2.09；1.07&210；1.07&211；1.07&2.12；1.07&2.13；1.07&2.14；1.07&2.15；1.07&2.16；1.07&2.17；1.07&2.18；1.07&2.19；1.07&2.20；1.07&2.21；1.07&2.22；1.07&2.23；1.07&2.24；1.07&2.25；1.07&2.26；1.07&2.27；1.07&2.28；1.07&2.29；1.07&2.30；1.07&2.31；1.07&2.32；1.07&2.33；1.07&2.34；1.08&2.01；1.08&2.02；1.08&2.03；1.08&2.04；1.08&2.05；1.08&2.06；1.08&2.07；1.08&2.08；1.08&2.09；1.08&210；1.08&211；1.08&2.12；1.08&2.13；1.08&2.14；1.08&2.15；1.08&2.16；1.08&2.17；1.08&2.18；1.08&2.19；1.08&2.20；1.08&2.21；1.08&2.22；1.08&2.23；1.08&2.24；1.08&2.25；1.08&2.26；1.08&2.27；1.08&2.28；1.08&2.29；1.08&2.30；1.08&2.31；1.08&2.32；1.08&2.33；1.08&2.34；1.09&2.01；1.09&2.02；1.09&2.03；1.09&2.04；1.09&2.05；1.09&2.06；1.09&2.07；1.09&2.08；1.09&2.09；1.09&210；1.09&211；1.09&2.12；1.09&2.13；1.09&2.14；1.09&2.15；1.09&2.16；1.09&2.17；1.09&2.18；1.09&2.19；1.09&2.20；1.09&2.21；1.09&2.22；1.09&2.23；1.09&2.24；1.09&2.25；1.09&2.26；1.09&2.27；1.09&2.28；1.09&2.29；1.09&2.30；1.09&2.31；1.09&2.32；1.09&2.33；1.09&2.34；1.10&2.01；1.10&2.02；1.10&2.03；1.10&2.04；1.10&2.05；1.10&2.06；1.10&2.07；1.10&2.08；1.10&2.09；1.10&210；1.10&211；1.10&2.12；1.10&2.13；1.10&2.14；1.10&2.15；1.10&2.16；1.10&2.17；1.10&2.18；1.10&2.19；1.10&2.20；1.10&2.21；1.10&2.22；1.10&2.23；1.10&2.24；1.10&2.25；1.10&2.26；1.10&2.27；1.10&2.28；1.10&2.29；1.10&2.30；1.10&2.31；1.10&2.32；1.10&2.33；1.10&2.34；1.11&2.01；1.11&2.02；1.11&2.03；1.11&2.04；1.11&2.05；1.11&2.06；1.11&2.07；1.11&2.08；1.11&2.09；1.11&210；1.11&211；1.11&2.12；1.11&2.13；1.11&2.14；1.11&2.15；1.11&2.16；1.11&2.17；1.11&2.18；1.11&2.19；1.11&2.20；1.11&2.21；1.11&2.22；1.11&2.23；1.11&2.24；1.11&2.25；1.11&2.26；1.11&2.27；1.11&2.28；1.11&2.29；1.11&2.30；1.11&2.31；1.11&2.32；1.11&2.33；1.11&2.34；1.12&2.01；1.12&2.02；1.12&2.03；1.12&2.04；1.12&2.05；1.12&2.06；1.12&2.07；1.12&2.08；1.12&2.09；1.12&210；1.12&211；1.12&2.12； 1.12&2.13；1.12&2.14；1.12&2.15；1.12&2.16；1.12&2.17；1.12&2.18；1.12&2.19；1.12&2.20；1.12&2.21；1.12&2.22；1.12&2.23；1.12&2.24；1.12&2.25；1.12&2.26；1.12&2.27；1.12&2.28；1.12&2.29；1.12&2.30；1.12&2.31；1.12&2.32；1.12&2.33；1.12&2.34；1.13&2.01；1.13&2.02；1.13&2.03；1.13&2.04；1.13&2.05；1.13&2.06；1.13&2.07；1.13&2.08；1.13&2.09；1.13&210；1.13&211；1.13&2.12；1.13&2.13；1.13&2.14；1.13&2.15；1.13&2.16；1.13&2.17；1.13&2.18；1.13&2.19；1.13&2.20；1.13&2.21；1.13&2.22；1.13&2.23；1.13&2.24；1.13&2.25；1.13&2.26；1.13&2.27；1.13&2.28；1.13&2.29；1.13&2.30；1.13&2.31；1.13&2.32；1.13&2.33；1.13&2.34；1.14&2.01；1.14&2.02；1.14&2.03；1.14&2.04；1.14&2.05；1.14&2.06；1.14&2.07；1.14&2.08；1.14&2.09；1.14&210；1.14&211；1.14&2.12；1.14&2.13；1.14&2.14；1.14&2.15；1.14&2.16；1.14&2.17；1.14&2.18；1.14&2.19；1.14&2.20；1.14&2.21；1.14&2.22；1.14&2.23；1.14&2.24；1.14&2.25；1.14&2.26；1.14&2.27；1.14&2.28；1.14&2.29；1.14&2.30；1.14&2.31；1.14&2.32；1.14&2.33；1.14&2.34；1.15&2.01；1.15&2.02；1.15&2.03；1.15&2.04；1.15&2.05；1.15&2.06；1.15&2.07；1.15&2.08；1.15&2.09；1.15&210； 1.15&211； 1.15&2.12；1.15&2.13；1.15&2.14；1.15&2.15；1.15&2.16；1.15&2.17；1.15&2.18；1.15&2.19；1.15&2.20；1.15&2.21；1.15&2.22；1.15&2.23；1.15&2.24；1.15&2.25；1.15&2.26；1.15&2.27；1.15&2.28；1.15&2.29；1.15&2.30；1.15&2.31；1.15&2.32；1.15&2.33；1.15&2.34；1.16&2.01；1.16&2.02；1.16&2.03；1.16&2.04；1.16&2.05；1.16&2.06；1.16&2.07；1.16&2.08；1.16&2.09；1.16&210；1.16&211；1.16&2.12；1.16&2.13；1.16&2.14；1.16&2.15；1.16&2.16；1.16&2.17；1.16&2.18；1.16&2.19；1.16&2.20；1.16&2.21；1.16&2.22；1.16&2.23；1.16&2.24；1.16&2.25；1.16&2.26；1.16&2.27；1.16&2.28；1.16&2.29；1.16&2.30；1.16&2.31；1.16&2.32；1.16&2.33；1.16&2.34；1.17&2.01；1.17&2.02；1.17&2.03；1.17&2.04；1.17&2.05；1.17&2.06；1.17&2.07；1.17&2.08；1.17&2.09；1.17&210；1.17&211；1.17&2.12；1.17&2.13；1.17&2.14；1.17&2.15；1.17&2.16；1.17&2.17；1.17&2.18；1.17&2.19；1.17&2.20；1.17&2.21；1.17&2.22；1.17&2.23；1.17&2.24；1.17&2.25；1.17&2.26；1.17&2.27；1.17&2.28；1.17&2.29；1.17&2.30；1.17&2.31；1.17&2.32；1.17&2.33；1.17&2.34；1.18&2.01；1.18&2.02；1.18&2.03；1.18&2.04；1.18&2.05；1.18&2.06；1.18&2.07；1.18&2.08；1.18&2.09；1.18&210；1.18&211；1.18&2.12；1.18&2.13；1.18&2.14；1.18&2.15；1.18&2.16；1.18&2.17；1.18&2.18；1.18&2.19；1.18&2.20；1.18&2.21；1.18&2.22；1.18&2.23；1.18&2.24；1.18&2.25；1.18&2.26；1.18&2.27；1.18&2.28；1.18&2.29；1.18&2.30；1.18&2.31；1.18&2.32；1.18&2.33；1.18&2.34；1.19&2.01；1.19&2.02；1.19&2.03；1.19&2.04；1.19&2.05；1.19&2.06；1.19&2.07；1.19&2.08；1.19&2.09；1.19&210；1.19&211；1.19&2.12； 1.19&2.13；1.19&2.14；1.19&2.15；1.19&2.16；1.19&2.17；1.19&2.18；1.19&2.19；1.19&2.20；1.19&2.21；1.19&2.22；1.19&2.23；1.19&2.24；1.19&2.25；1.19&2.26；1.19&2.27；1.19&2.28；1.19&2.29；1.19&2.30；1.19&2.31；1.19&2.32；1.19&2.33；1.19&2.34；1.20&2.01；1.20&2.02；1.20&2.03；1.20&2.04；1.20&2.05；1.20&2.06；1.20&2.07；1.20&2.08；1.20&2.09；1.20&210；1.20&211；1.20&2.12；1.20&2.13；1.20&2.14；1.20&2.15；1.20&2.16；1.20&2.17；1.20&2.18；1.20&2.19；1.20&2.20；1.20&2.21；1.20&2.22；1.20&2.23；1.20&2.24；1.20&2.25；1.20&2.26；1.20&2.27；1.20&2.28；1.20&2.29；1.20&2.30；1.20&2.31；1.20&2.32；1.20&2.33；1.20&2.34；1.21&2.01；1.21&2.02；1.21&2.03；1.21&2.04；1.21&2.05；1.21&2.06；1.21&2.07；1.21&2.08；1.21&2.09；1.21&210；1.21&211；1.21&2.12；1.21&2.13；1.21&2.14；1.21&2.15；1.21&2.16；1.21&2.17；1.21&2.18；1.21&2.19；1.21&2.20；1.21&2.21；1.21&2.22；1.21&2.23；1.21&2.24；1.21&2.25；1.21&2.26；1.21&2.27；1.21&2.28；1.21&2.29；1.21&2.30；1.21&2.31；1.21&2.32；1.21&2.33；和1.21&2.34.
下面的实施例和专利权利要求说明本发明，但决不限制其范围。给出的温度是摄氏度。
在下面的剂型实施例中，术语式(Ⅰ)化合物代表(E)-N-(6-氯-3-吡啶甲基)-N-乙基-N’-甲基-2-硝基亚乙烯基二胺或(R,S)-1-[2,5-二氯-4-(1,1,2,2,3,3,3-六氟丙氧基)-苯基]-3-(2,6-二氟苯甲酰基)脲。
实施例1：含有25mg的式(Ⅰ)或(Ⅱ)化合物或两种有效物质的片剂可以如下制备：
组分(制备1000片)
活性成分           25.0g
乳糖               100.7g
小麦淀粉           7.5g
聚乙二醇6000       5.0g
滑石               5.0g
硬脂酸镁           1.8g
去矿质水           适量
制备：首先，将所有固体成分通过网孔大小是0.6mm的网筛。然后，将有效成分、乳糖、滑石和一半的淀粉混合。另一半淀粉悬浮于40ml水中，而后将该悬浮液加入到沸腾的聚醇乙二醇的100ml水溶液中。得到的淀粉糊加入上述的成分中，得到成粒的混合物造粒(若有必要加入水)。粒剂在35℃下干燥过夜，通过网孔大小是1.2mm的网筛，与硬脂酸镁混合，压成直径大约为6mm的双凸形的片剂。
实施例2：含有0.02g的式(Ⅰ)或(Ⅱ)化合物或两种有效物质的片剂可以如下制备：
组分(制备10000片)
有效成分          200.00g
乳糖              290.80g
马铃薯淀粉      274.70g
硬脂酸          10.00g
滑              200.00g
硬脂酸镁        2.50g
胶体二氧化硅    32.00g
乙醇            适量
将式(Ⅰ)化合物、乳糖和194.70g马铃薯淀粉的混合物用硬脂酸的乙醇溶液润湿，过筛成粒。干燥后，混入余下的马铃薯淀粉、滑石、硬脂酸镁和胶体二氧化硅，混合物压片，每片重0.1g，可以用分度刻痕精细地调整剂量。
实施例3：含有0.025g的式(Ⅰ)或(Ⅱ)化合物或两种有效物质胶囊剂可以如下制备：
组分(制备1000粒胶囊)
有效成分             25.00g
乳糖                 249.80g
明胶                 2.00g
玉米淀粉             10.00g
滑石                 15.00g
水                   适量
将一种或两种有效成分与乳糖混合，将混合物用明胶的水溶液均匀润湿，然后通过具有网孔大小1.2-1.5mm的网筛成粒。该颗粒与干燥的玉米淀粉和滑石混合，然后以300mg的剂量填充到硬明胶胶囊中(尺寸1)。
实施例4：预混合料(饲料添加剂)
0.25   重量份的有效成分和
4.75   重量份的二代磷酸钙、氧化铝、气相法二氧化硅
       (aerosil)、碳酸盐或石灰与
95    重量份的动物饲料均匀混合。
实施例5：预混合料(饲料添加剂)
0.40  重量份的有效成分和
5.00  重量份的气相法二氧化硅/石灰(1∶1)与
94.6  重量份的商品干饲料均匀混合。
实施例6：乳油
20    重量份的有效成分与
20    重量份的乳化剂，如烷基芳基聚乙二醇醚与烷基芳基多磺酸
      盐的混合物混合，及与
60    重量份的溶剂混合直到溶液变成完全均匀。通过加水稀释，
  得到所需浓度的乳液。
实施例7：溶液(例如作为饮料添加剂使用)
15％  重量的有效成分，
10％  重量的于二乙二醇单乙醚中的有效成分，
10％  重量的聚乙二醇300，和
5％   重量的甘油。
实施例8：可溶性粉剂
25  重量份的有效成分，
1   重量份十二烷基硫酸钠
3   重量份的胶体二氧化硅凝胶，和
71  重量份尿素。混合各组分，一起研磨直至均一。对所述活性成份呈中性并且对欲处理的寄主动无不利影响的其它生物学活性物质或添加剂以及矿物盐或维生素也可以添加到所述的组合物中。
其它含有式(Ⅰ)和/或(Ⅱ)的活性物质的制剂也可以按照上述实施例1至8的剂型类似地制备。
生物学实施例
实施例B1：在与实际条件相当的被污染环境中，单独的虱螨脲和烯啶虫胺与虱螨脲的组合两者防治狗蚤的药效对比。
试验地点：图卢兹(Toulouse)兽医学院寄生物学和皮肤病学系，
          图卢兹，法国。
研究目的：对跳蚤的药效
试验时间：1997年春天至秋天
供试动物：20只狗，健康的同种长耳短褪小猎犬(Beagles)
寄生物：  猫蚤(猫栉首蚤(Ctenocephalides felis))
处理程序：安慰剂-作为对照；盲试；模拟自然环境(家庭)
处理方法：以下面的片剂口服给药后测定在被污染环境中的药效
供试药剂：烯啶虫胺做成可口的、圆形的、两面凸的和具香味的
          片剂，对于体重1.0至11.0kg的狗给予100mg的片
          剂(含有11.4mg活性物质)，对于体重11.1至57kg
          的狗给予500mg的片剂(含有57mg活性物质)。虱螨
          脲以市售的PROGRAMM片剂的形式给药，该片剂含
          有204.9mg虱螨脲，用于体重7至29kg的狗。
安慰剂：  可口的、圆形的、两面凸的并具香味的100和500mg
          如上所述的片剂，但不含有效成分
在本研究中，模拟实际家庭的条件。为此，使用4间隔离的和临床上清洁的房间。它们包括用稻草铺成的睡觉场所和通向外界的小型场所。房间以自然光条件照射。每个房间安置5只狗，每只狗用50只新孵化的跳蚤每周侵染3次，直到狗身体上具有稳定的跳蚤种群。随后每一组的狗经受不同的处理。
对照组1没有施用有效成分，而只有安慰剂，作为对比组。组2按照包装上的指示每个月给一次虱螨脲和一周给一次安慰剂。组3按照包装上的指示每个月给1次虱螨脲和连续6周内一周给一次烯啶虫胺。组4按照包装上的指示每个月给一次虱螨脲和连续6周内一周给二次烯啶虫胺。
本实验是盲试，其中处理和评价是由对试验方案一无所知的不同的人来进行的。
在所有的4个组中，跳蚤种群在第一次处理前每周计数二次，在处理期间每周计数一次。
供试物质的药效在模拟的家庭条件下按照下式计算：
烯啶虫胺第一次给药后，在16-24天内，除一只外，所有的跳蚤均死亡，但在整个处理期间有明显差异。结果总结于表1。
表1：第一次处理后，1-4组的药效(％相对对照)
组/天数    0-28     29-56     57-84    85-112
组1只有安慰剂的对照     0       0       0       0
组2只有虱螨脲    25.4     78.6     72.1     94.3
组3虱螨脲+每周1次烯啶虫胺    94.2     99.9     99.9     100
组4虱螨脲+每周2次烯啶虫胺    84.3     99.1     99.8     99.8
从表中可见，单用虱螨脲处理的组2的药效，与组3和组4相比较，直到28天，药效还一直很低，只有到大约84天后，才达到实际使用满意的水平。与此相反，组3和组4在开始试验时药效就很好，最迟28天后达到完全的效果。组3和组4间相互差异不显著，即烯啶虫胺每周给药1次或2次没有实质性差异。

Claims (7)

1．兽用抗跳蚤制剂，所述制剂包含防治跳蚤有效量的式(Ⅰ)化合物与式(Ⅱ)化合物的组合以及生理可接受的赋形剂
Figure A9981195100021
式(Ⅰ)化合物中R1是氢、C1-C6烷基或C3-C7-环烷基；R2是氢、C1-C6烷基或C3-C7-环烷基；R3是氢或C1-C6烷基；和A是未取代或被相同或不同卤原子取代一次或多次的杂环基；
Figure A9981195100022
式(Ⅱ)化合物中
X是卤素；
X1是氢或卤素；
X2是氢或卤素；
Y是部分或完全卤代的C1-C6-烷氧基、或插有一个氧原子的部分或完全卤代C1-C6烷氧基、或者部分或完全卤代的C2-C6链烯基；
Y1是氢或卤素；
Y2是氢或卤素；
Y3是氢或卤素；
Z1是氢或C1-C3-烷基；和
Z2是氢或C1-C3-烷基。
2．一种防治家畜上的跳蚤的方法，该方法包括将根据权利要求1的组合是以防治跳蚤有效的量对家畜全身给药。
3．根据权利要求2的方法，其中所述组合物以口服给药。
4．根据权利要求2的方法，其中式(Ⅰ)和式(Ⅱ)化合物以单独剂量的形式但平行地给药。
5．根据权利要求2的方法，其中首选使用式(Ⅰ)化合物，然后用式(Ⅱ)化合物处理。
6．式(Ⅰ)化合物和式(Ⅱ)化合物的联合用于生产防治家畜上跳蚤的兽用制剂，
Figure A9981195100031
式(Ⅰ)化合物中R1是氢、C1-C6烷基或C3-C7-环烷基；R2是氢、C1-C6烷基或C3-C7-环烷基；R3是氢或C1-C6烷基；和A是未取代或被相同或不同卤原子取代一次或多次的杂环基；
式(Ⅱ)化合物中
X是卤素；
X1是氢或卤素；
X2是氢或卤素；
Y是部分或完全卤代的C1-C6烷氧基、或插有一个氧原子的部分或完全卤代C1-C6烷氧基、或者部分或完全卤代的C2-C6链烯基；
Y1是氢或卤素；
Y2是氢或卤素；
Y3是氢或卤素；
Z1是氢或C1-C3-烷基；和
Z2是氢或C1-C3-烷基。
7．根据权利要求1的兽药制剂或其中含有的有效成分组合在防治家畜上的跳蚤中的用途。
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