CN1198606C - 苯甲酰脲衍生物、其可注射制备物及制备方法及其它们的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明描述了在商业化鱼养殖中以一种高效的和有利于环境的方式用列于权利要求1的化合物(苯甲酰脲衍生物)并优选通过注射成功地控制海虱的一种方法，和将这种控制形式自动化的一种方法。

Description

苯甲酰脲衍生物、其可注射制备物及制备方法以及它们的用途
属于产肉商业化鱼养殖领域的本发明涉及对寄生于鱼皮肤的寄生虫的控制。更准确地说，它涉及用列于权利要求1的活性物质对寄生虫的控制，优选通过注射。
鱼养殖，特别是当用于生产肉时，现今是在所谓的渔场中大规模进行的，在那里大量的鱼养于有限的范围直到它们可以用于屠宰或销售。象任何集约家畜饲养一样，同样在这种情况下，疾病和寄生虫侵扰可能导致巨大的物质损失和因此导致严重的财力损失。除了由诸如原生动物等微生物或真菌所致疾病外，通常被称为海虱的体外寄生虫起了特别重要的作用。
海虱与昆虫绝对无关，但鉴于下列更详细的描述，它属于寄生于鱼类的甲壳动物。尤其是桡足纲[跳虫]中的两成员，即疮痂鱼虱属[鲑疮痂鱼虱]和鱼虱属[Caligus elongatuus]，其导致产量的大大降低。原来，它们一般称作海虱。它们可通过其褐色马蹄状的壳而容易被辨认，疮痂鱼虱属比鱼虱属大得多。
这些海虱牢牢地咬鱼并通过吃鳞、细胞组织和粘膜而伤害鱼。在严重侵扰的情况下，这些寄生虫甚至进入到组织的深层。鱼的免疫系统被削弱，导致继发感染和在组织中水过量积累。时常地，过度的寄生虫侵扰导致不断增进的组织破坏和，由于自然的或人工的紫外辐射或由于渗压震扰或继发感染，最终导致鱼的死亡。即使是轻度侵扰，鱼也损失体重和只很慢地长大到宰杀应有的大小，如果能长大的话。另外，受侵扰的鱼的外表不美观，而不能被批发商和终端消费者所接受。
到现在，海虱在几乎所有的养鱼场中被发现。挪威养鱼场已报告基于海虱侵扰的的死亡率高于50％。损害程度取决于季节和环境影响，例如水中盐的含量和平均水温。在起始阶段，海虱的侵扰可由寄生虫附着于鱼上被观察到，而后来-在更大程度上-由对皮肤和组织的损害而被观察到。在小鲑鱼由淡水迁移到海水的那段时期，在其身上观察到最大的损害。养鱼场中的特定条件使总的状况变得更糟，在那里通常不同鱼龄、但同一重量等级的大麻哈鱼被放养在一起；弄脏的网或笼被使用；高的盐浓度被发现；不多的流水流过网和笼，而且鱼被放养在很小的范围内。
面临这些寄生虫问题的鱼养殖者不得不承受巨大的财力损失和额外成本。一方面他们的鱼被海虱削弱和损害，此导致低的增重速率；而另一方面继发感染不得不通过用贵重的药物和劳动密集的措施加以控制。在很多情况下，货物不再能够被出售，因为受损的鱼吓住了消费者。对于大麻哈鱼养殖者，这种海虱侵扰问题可能威胁到他们的生计。
最大的损害由疮痂鱼虱属产生，因为即使少量的该寄生虫也可致大范围组织损伤。疮痂鱼虱属的生活周期基本上由自由生活在水中的两个幼虫阶段[Naupilus期和Copepoid期]、四个附着幼体期、一个成年期前的和实际成年阶段构成。该附着幼体期和成年阶段是依赖于寄主的。
最危险的是海虱的所有鱼寄生阶段，特别是实际成年阶段，因他们产生最大的损害。
同时，一系列的化学物质已被用于预防这些海虱并取得或多或少的成功，例如敌百虫[二甲基-2，2，2-三氯-1-羟基乙基磷酸]，它在含盐水中要求的浓度为300ppm，和敌敌畏[2，2-二氯乙烯基-二甲基磷酸]，它从1ppm起有效。这些制剂的一个不足是相对高的施用率，和与它有关的环境污染，因具相对高的半衰期它们还更加被使用。其它被成功使用的更多的选择物质被描述例如在EP-497,343、EP-590,425、EP-781,095和WO 97/21350中。鱼通常经口被处理，例如通过食物，或者局部地被处理，即用浴处理方法的外部处理，例如将鱼放置到″药浴″中且保持一段时间[几分钟到几小时]，例如从一个养殖罐转移到另一养殖罐。如果不能将鱼转移到一个特别的养殖罐，通常对鱼的栖息地例如在其中放养了鱼的网笼、整个鱼塘、水族池、罐或盆进行临时的或持续时间长的处理。在个别情况下也不经肠道处理，例如通过注射，特别是如果这是作进一步养殖的精选样本或作为嗜好一部分的观赏鱼。
虽然有对预防鱼寄生虫显示好的功效的物质，但是有寻求更有效的、能够被水中植物区系和动物区系耐受的、或者能够被养殖者无问题地应用的更多活性物质的需要。当然，其有效期及在饲料组合物中的稳定性也是重要的。此外需要实用的应用方法，它能节省时间和精力或者进一步减少对环境的污染。在这不断扩大的产业中，上述因素起着不断增加的作用且对商业成功至关重要。
WO 92/06599描述给予口服组合物于鱼的方法，认为它与单个鱼的劳动密集和复杂的注射相比是特别有益的方法。注射被认为是一特别致鱼紧张的因素，它至少导致生长的暂时下降。
与这形成对照，现已惊讶地证实，经适当的处理，若用合适的措施将注射应用于大规模养殖，它可比其它施与方式具有明显的优势。已证实注射现在不一定局限用于特定的情况，例如用于特别贵重养殖的鱼和观赏鱼或者用于单个挑选的病鱼，而能用相对小的手工努力和短暂的时间去完成，甚至对整个鱼群，不会使鱼经受异常的紧张。如后面所示，整个鱼塘数以百计或数以千计的鱼可用几乎不紧张的方式被处理，具有很显著的优势。本发明相应地也涉及对整个鱼塘的鱼的处理，即涉及产肉的商业化鱼养殖，也称作“鱼养殖”(“fish-farming”)。在任何情况下这不应该与大家知道的单个病鱼的偶而处理或者与为证实一种潜在的活性成分功效的个别实验相混淆。
虽然其本身是成功的，但传统的处理方法也有不足之处。目前的水处理方法的严重不足点是活性物质和残留的制剂赋形剂不是专门以鱼或寄生虫作为靶，而是不可避免地扩展到鱼的整个栖息地和可能干扰水中的植物区系和动物区系，或者在不利的情况下可能甚至扩展到饮用水。所以，要么必须使用选择性极高的活性物质，要么必须将鱼转移到封闭的盆或罐中以使处理持续和边处理边从环境中筛选。但是，成功处理后留下的问题是从盆或罐中排除水。另外，因为活性成分不可避免地被稀释，必须用大幅度过量剂量以使它以足够的活性浓度到达寄生虫。在其中混合了活性成分的鱼食带有同样的问题。
传统的处理方法的另一大缺点是活性物质以很淡的和从而亚致死剂量很长一段时间内残留在水中，此可能大大地促进靶寄生虫产生抗性。
另一方面，如果活性物质或相应的制剂被注射，剂量可能与体重精确的相协调并极大地抵制抵抗力的形成。在为产肉而养殖鱼的情况下，这特别容易实现，因整个鱼群体具有相同的鱼龄和重量。使用注射方法，不存在用药过量或不足，而且环境保持尽可能无害，因它未接触任何活性成分。
当然，每条鱼可用注射器以手工处理。事实上，这将是时间-和劳动-密集的并且当然是与造成鱼一定量紧张相联系的事。
然而现在已惊讶地发现，在商业化鱼养殖中使用自动或半自动的注射装置处理整个鱼群，上述问题可以得到很好的解决。这个方法的要点是引导要处理的鱼排成一个纵队通过一个自动接种装置，该装置根据体重和受侵扰严重程度而给与恰当的单剂量于每条鱼。在一个优选实施方案中，它的实现是通过让鱼群通过一个狭小的通道，例如一个狭小的水槽或管道，在该通道中有诸如一个小的高度或另一类型的另外障碍物的另外的限制，这样鱼不得不以一个纵队通过该狭小的通道并且不得不在所说的另外障碍物上短暂停留。如果水槽被优选设置如此的浅以至鱼的背部区仅处于水表面之下或者甚至从水中突出一点，鱼被迫慢慢地通过狭小的通道。如果鱼的流动通过附加的障碍物额外地被控制或阻止，每条鱼可在短时间内被给与最适剂量，例如要么用注射器以手工要么更可取地用合适的注射装置，例如接种枪，这样使操作程序半自动化。如果必要的话，提供以横跨水流的一个或者更多的格栅或者其它障碍物，以使鱼群在狭小的通道中前进放慢，使得没有鱼被忽略或者未被处理而通过。使用机械的、光学的、热的或者运动传感器，可使处理进一步自动化，使得通过传感器的每条鱼与之接触，此使注射装置处于合适的位置且完成注射。通过这些措施，手工操作的实际比例和处理过程的持续时间被降低到最低限度并且对将要处理的动物造成的紧张被保持在一个可接受的限度。
已经证实，鱼迅速克服短暂的受惊阶段且甚至在处理一天后不再显出任何紧张反应。最长两天后鱼显示出绝对正常进食且鱼群行为和它们的体重显示出正常的增加。另外，在鱼群体中散布均匀的靶剂量确保在整个群体中寄生虫的侵扰以完全平衡的方式被降低并且比在水处理的情况下作用得更快。当处理水时，平衡的降低只能通过大大过量的剂量来达到。
此注射方法不仅能用作治疗方法，而且能有利地用作预防方法。后者甚至更可取，因鱼的生命力被维持且无来自需要治疗的寄生虫的伤害。另外，因其低剂量，特别是当与水处理方法相比较时，这种形式的预防处理成本较低，而且对环境保护很有利。
在本发明的上下文中，注射被理解成意指不仅使用注射针完成的所有方法，而且指不需注射针的方法，在该方法中通过使用压力，例如来自像用于人或动物医学中的接种枪，活性物质被射入皮肤。本发明的注射提供穿过皮肤、主要进入肌肉或脂肪组织的施与方法。
在商业化鱼养殖中控制海虱的本发明的方法的在于，不通过媒介水、但经皮肤因而直接地施用对预防海虱有效的、一定量的合适活性物质到鱼群的每一个成员。经皮肤的优选意指上述注射类型。
本发明的优选的实施方案特别包括：
在商业化鱼养殖中控制海虱的一个方法，其特征在于对预防海虱有效的、一定量的合适活性物质以手工、半自动或用全自动注射装置被分别地施与每条鱼，优选用半自动和特别是全自动方法。
本发明的一个更重要方面的在于在商业化鱼养殖中控制鱼上的海虱的方法中全自动注射装置的用法，它用于给与对预防海虱有效的一剂药物，该剂量对每条单个鱼有效。
按照本发明，所描述的方法被使用以有利于对海虱的控制，从植物学角度其属于寄生于鱼类的甲壳动物。这些甲壳动物特别包括桡足科[跳虫](Copepodae[hoppers])中的下列属：鱼蚤属(Ergasilus)；Bromolochus；软刺鱼虱属(Chondracanthus)；鱼虱属[短鱼虱，Caligus elongatus]；疮痂鱼虱属[鲑疮痂鱼虱]；罩子鱼虱属(Elytrophora)；双螯鱼蚤属(Dichelestium)；狭腹鲺属(Lamproglena)；钩鱼虱属；Legosphilus；Symphodus；Ceudrolasus，秀体鱼虱属(Pseudocycnus)；锚头鱼虱属；鹿角鱼虱属；羽肢鱼虱属；小腹颚虱属(Achtheres)；吊挂颚虱属；鲑颚虱属；臂颚虱属；近臂颚虱属；拟马颈颚虱属；和下列科：鱼蚤科(Ergasilidae)；Bromolochidae；软刺鱼虱科；鱼虱科(Caligidae)；双螯鱼虱科(Dichelesthiidae)；嗜爱鱼虱科；秀体鱼虱科；锚头鱼虱科；颚虱科(Lernaeopodidae)；锤状颚虱科；营造鱼虱科，以及鲺科(Argulidae)的Branchiuriae[毛虱]和鲺属各种(Argulus spp)；及蔓足纲[藤壶](Cirripedia[barnacles])和Ceratothoa gandichaugii。
本发明处理的靶标是生活于淡水、海水和半咸水中的各种鱼龄的商业化鱼，例如鲤鱼、鳗鱼、鳟鱼、白鲑、大麻哈鱼、欧鳊、拟鲤、赤晴鱼、查布鱼、箬鳎鱼、鲽、庸鲽、日本X[五条X]([Seriola quinqueradiata])、淡水鳗[日本鳗鲡]([Anguilla japonica])、红乌鲂[Pagurus major]、[舌齿鲈]([Dicentrarchus labrax])、灰鲻鱼[Mugilus cephalus]、、gilthread seabream[金头鲷]([Sparus auratus])、非鲫属各种、Cichlidae种例如异鳞石首鱼属(Plagioscion)、斑点叉尾。
本发明的处理方法特别适合养殖大麻哈鱼。在本发明的上下文中大麻哈鱼术语包括鲑科(Salmonidae)的所有成员，特别是Salmonini亚科的那些成员且优选下列种：Salmo salar[鲑]；Salmo trutta[欧鳟]；Salmogairdneri[虹鳟]；以及大麻哈鱼属[Oncorhynchus]：鱼鳞大麻哈鱼(Oncorhynchus gorbuscha)；大麻哈鱼(Oncorhynchus keta)；红大麻哈鱼(Oncorhynchus nerka)；银大麻哈鱼(Oncorhynchus kisutch)；大鳞大麻哈鱼(Oncorhynchus tshawytscha)；和台湾马苏大麻哈鱼(Oncorhynchus mason)；也包括通过饲养改良的种，例如红点鲑属(Salvelinus)各种和克氏鲑(Salmo clarkii)。
本发明的特别优选的靶标是大西洋和太平洋大麻哈鱼和海水鳟鱼。
在现代大麻哈鱼和鳟鱼养殖中，在鲑鱼阶段的幼龄鱼被从淡水盆中转移到海水笼中[盐水]。这些笼子通常是立方形的、长方形的或者甚至是圆形的，由基本金属框架构成，四周围着较细网眼的网。将这些笼子降下到海中至约9/10米并将它们固定住，使得它们可从顶端进入。使用这种转移的方法，本发明的处理方法能被应用得特别好。这阻止活性物质释放到海中及对其它海洋生物有不利影响。
在另一变通方法中，鱼被放养在不同形式的海水盆或箱中。这些笼子被安置于海洋的海湾中，这样，水流不断地穿过并且确保足够的氧气供给。海水箱中含盐的水也被保持循环，供给氧气。在人工环境中，鱼被喂养到足够的成熟并可商业上用作食品或者可被拣选作进一步养殖。这里同样，通过单个或多个重新定位，本发明的注射方法可成功地被使用。
在这些养鱼场，笼子的设置及其密集。鱼的密度达到大约10-25公斤鱼/立方米。由于这种单一培养和极高的鱼密度，加上通常的紧张因素，其中的鱼通常被发现比自由生活的同种鱼对疾病、流行病和寄生虫更易感得多。对于用本发明的方法处理海虱，可使用重新安置到其它笼子的方法，其中鱼被引导通过先前描述的狭小通道到达注射装置。
对相同活性成分的注射总剂量可以随着一个鱼种到另一鱼种且甚至在一个种内而改变，因为它特别取决于鱼的重量、鱼龄和体质。此外，剂量取决于所用的活性成分的活力。
有利的剂量在10-100毫克/公斤体重之间，优选20-70毫克/公斤体重之间。
作为本发明的注射制备物，活性成分通常不是以纯品形式被施用，而优选以组合物或制备物的形式，它除活性成分外还含有增进施用的成分或制剂赋形剂，其中这些组分对鱼有益。一般地，有益的组分是用作注射制备物的制剂赋形剂，它在生理上被人类和动物所耐受且是从药物化学中已知的。
本发明所用的这种注射组合物或制备物通常含有0.1-99％重量，特别是0.1-95％重量的对海虱有活性的物质，例如式(I)化合物，和99.9-1％重量，特别是99.9-5％重量的液态的，生理上可接受的赋形剂，包括0-25％重量，特别是0.1-25％重量的无毒的表面活性剂和水。
尽管商业产品优选被配制成浓缩注射制剂，终端用户也可使用稀释的制剂。
适合注射的制剂有例如呈水溶性状态的活性成分的水溶液，例如水溶性盐，在更广泛的意义上还有活性成分的悬浮液，比如合适的油状可注射悬浮液。为借以例如延缓活性成分的释放(慢释放)，使用了合适的亲脂溶剂或赋形剂，比如芝麻油之类的油类、或诸如油酸乙酯或甘油三酯等合成脂肪酸酯，该悬浮液也可以是含有诸如羧甲基纤维素钠、山梨醇和/或葡聚糖等粘度增加剂和合适的稳定剂的水性可注射悬浮液。在这里和下文中，活性成分延缓释放的含油制剂被称为储存制备物，它们属于本发明的优选实施方案，因为它们能够长期地保护鱼免受海虱的侵扰，特别是在预防性方法的情况下。
在下列实施例中，除非另有说明，术语“活性成分”表示1-[4-氯-3-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶氧基)苯基]-3-(2，6-二氟苯甲酰基)脲。
制剂实施例
实施例A：含有活性成分、disodium pamidronate五水合物和水的安瓿剂。溶解后(浓度3毫克/毫升)，该溶液可被用作注射。
组成：
活性成分                    15.0毫克
甘露糖醇                    250毫克
注射用水                    5毫升
实施例B：用于接种枪中的注射溶液，在各含有250毫升的10个安瓿剂中含有25克活性成分
组成：
活性成分                    25.0克
氯化钠                      22.5克
磷酸盐缓冲液(pH：7.4)       300.0克
软化水                      到2.500.0毫升
实施例C：具有缓释活性成分的可注射液
油性载体(缓慢释放)
活性成分    0.1-1.0克
花生油      到100毫升
         或
活性成分    0.1-1.0克
芝麻油      到100毫升
活性成分在搅拌的同时被溶解于部分油中并且，如果需要，加以微微加热，冷却后配到所需体积，用0.22微米孔径的合适的膜过滤器无菌过滤。
活性成分和氯化钠被溶于1000毫升软化水中且将该溶液滤过微量过滤器。将滤液与磷酸盐缓冲液混合，所得的组合物用软化水稀释到2500毫升体积且装入25毫升安瓿中，每个安瓿含有1000毫克的活性成分。
实施例D：其它注射制剂
D1水溶性悬浮液
活性成分(粉碎的)                  1-5克
聚乙烯吡咯烷酮(povidone)          5克
氯化钠                            0.9克
磷酸盐缓冲液                      10克
苯甲醇                            2克
注射用水                          到100毫升
D2乳液(Solubilisate)
活性成分                          0.1-0.5克
POE-660-羟基硬脂酸盐              15克
丙二醇                            65克
苯甲醇                            4克
注射用水                          到100毫升
D3油性悬浮液
活性成分(粉碎的)                         1-5克
中链甘油三酯(Miglyol 812)                到100毫升
在本发明的方法中，有可能使用在传统方法中已证明对控制海洋虱子有利的所有已知活性物质。本发明的方法不被限制于特定种类的物质。合适的物质和物质种类，包括它们的制备物和活性范围，被描述例如于下列公开说明书中：EP-0,407,343；WO 97/21350；EP-0,590,425；EP-0,894,434；EP-0,781,094和WO 92/06599。
本发明的更重要的方面基于令人惊讶的认知，即下述式(I)的苯甲酰脲衍生物显著地适合于控制海虱，且既可用在传统方法又可用在本发明的方法中。
所说的苯甲酰脲衍生物是式(I)化合物，其本身是已知的
Figure C0081624600121
其中
X是卤素，X1是氢或卤素；X2是氢或卤素；Y是部分或全部卤代C1-C6-烷基；或被一氧原子间断的部分或全部卤代C1-C6-烷基；或部分或全部卤代C2-C6-链烯基；或者如果-O-Y是在位置3，代表基团
Y1是氢或卤素；Y2是氢或卤素；Y3是氢或卤素；Z1是氢或C1-C3-烷基；Z2氢或C1-C3-烷基；U氢或卤素；但1-[3，5-二氯-4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]-(2，6-二氟苯甲酰基)脲除外。
一个特别优选的式(I)化合物组由其中的-O-Y基是在位置4或特别是在位置3，且表示下式基团的那些化合物所构成
Figure C0081624600131
其中U是氢或尤其是氯。
在取代基定义中出现的烷基可以是直链或支链，取决于碳原子数，且它们可以是例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基，也可以是其分支的异构体，例如异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、新戊基或异己基。典型的Y基，其表示部分或全部卤代的C1-C6-烷基，或被一氧原子间断的部分或全部卤代的C1-C6-烷基，或部分或全部卤代的C2-C6-链烯基，是：直链或支链C1-C6-烷基，它被同一或不同的卤原子部分或全部取代且其碳链不被间断或在一个位置上被一氧原子间断，或具有一个碳双键的直链或支链C2-C6-链烯基，如OCF3、OC2F5、OC3F7、OC4F9、OC5F11、OC6F13、OCF(CF3)2、OCF(C2F5)(CF3)、OCF(C2F5)(C2F5)、OCF2OCF3、OCF2OCF(C2F5)2、OCF2CHFCF3、OCH(CF3)CF2CF3、OCH(CF3)CF2C2F5、OCF＝CFCF3、OCF2CF2＝CFCF3、OCF2(CF3)CF2＝CFCF3、OCF2(CF3)-O-CF2＝CFCF3OCF2CFHOCF3、OCF2CCl3、OCF2CHCl2、OCF2CHF2、OCF2CFCl2、OCF2CHBr2、OCF2CHClF、OCH2CHBrCH2Br、OCF2CHBrF、OCClFCHClF等等。烷氧基由所说的烷基衍生而来。卤正常表示氟、氯、溴或碘，优选氟或氯，特别是氯，因此部分或全部卤代的取代基可以含有一个或更多的同一或不同的卤原子。适当考虑到种种情况下在相关基团中含有的碳原子数，链烯基要么是直链的，例如乙烯基、1-甲基乙烯基、烯丙基、1-丁烯基或2-己烯基，要么是支链的，例如异丙烯基。
分子式为式(I)的很多苯甲酰脲以及它们的制备物和用途，被描述于US-5.420.163及其所引用的文献中。
式(I)化合物，其中-O-Y是在位置4；X是F；X1是6-F；X2是H；Y是CF2CHFCF3；Y1是2-F；Y2是3-Cl；Y3是5-Cl；Z1是H、甲基或乙基和Z2是H、甲基或乙基，且其中至少Z1或Z2是甲基或乙基，被描述于WO 98/19542。
式(I)化合物，其中-O-Y是在位置4；X是F；X1是6-F；X2是H；Y是CF2CHFCF3；Y1是3-Cl；Y2是H；Y3是5-Cl；Z1是H、甲基或乙基；和Z2是H、甲基或乙基，且其中至少Z1或Z2是甲基或乙基，被描述于WO 98/19543。
式(I)化合物，其中-O-Y是在位置4；X是F；X1是6-F；X2是H；Y是CH(CH3)CF2R；R是CF3或CF2CF3；Y1是2-H或F；Y2是3-Cl；Y3是5-Cl；Z1是H；和Z2是H，被描述于WO 98/19995。
式(I)化合物，其中-O-Y是在位置4；X是F；X1是6-F；X2是H；Y是CF＝CFCF3或CF2CF2＝CFCF3；Y1是3-Cl；Y2是H；Y3是5-Cl；Z1是H；和Z2是H，被描述于WO 98/19994。
式(I)的一个苯甲酰脲衍生物，其中-O-Y是在位置4，X是F，X1是6-F；X2是H；Y是CF2CFHOCF3；Y1是3-Cl；Y2是H，Y3是H；Z1是H；和Z2是H；被描述于WO 98/25466。
从EP-0.179.021得知的式(I)的一个已知的代表是虱螨脲(lurfenuron)。该物质是(R，S)-1-[2，5-二氯-4-(1，1，2，2，3，3，3-六氟丙氧基)-苯基]-3-(2，6-二氟苯甲酰基)脲。
从EP-0.271.923得知的式(I)的另一个已知的代表是氟酰脲(novaluron)。该物质是(±)-1-[3-氯-4-(1，1，2，三氟-2-三氟甲氧基乙氧基)-苯基]-3-(2，6-二氟苯甲酰基)脲。
从EP-0.079.311得知的式(I)的另一个一个已知的代表是啶蜱脲(Fluazuron)。该物质是1-[4-氯-3-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶氧基)苯基]-3-(2，6-二氟苯甲酰基)脲。这种结构类型的其它代表，及其作为杀虫剂和杀螨剂的制备方法，被描述于该出版物中。
从US-4.857.510已知另一个代表，即定虫隆(chlorfluazuron)，1[3，5-二氯-4-(3-3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶氧基)苯基]-3-(2，6-二氟苯甲酰基)脲。这种结构类型的其它代表，及其作为杀虫剂和杀螨剂的制备方法，被描述于该出版物中。
下述出版物也阐明本发明的技术背景：Grayson T.H.等，“抗大麻哈鱼虱的大西洋大麻哈鱼的免疫：抗原识别和对虱生殖力的影响”，鱼生物学杂志，第47卷，增刊A，1995，85-94页：描述注射鲑疮痂鱼虱提取物对大西洋大麻哈鱼的免疫。WO 96/41536描述在寄生虫控制中伏虫隆(teflubenzuron)的用法，该寄生虫侵扰鱼塘中的鱼。WO 92/08352涉及使用除虫菌素和密比霉素对鱼寄生虫的控制。WO 97/21350描述预防鱼寄生虫的一组oxadiaz ine衍生物的用法。EP-0.590.425描述用昆虫的nicotinergenic acetylcholine受体的激动剂和拮抗剂对鱼寄生虫的控制。WO 98/25466描述氟酰脲的用法，它预防诸如螨、壁虱、虱、蚤、甲虫、蠕虫和原生动物等寄生虫对诸如人、牛、马、绵羊、山羊、家禽、猪、猫和狗等温血动物的寄生。US-5.420.163描述全身施与苯甲酰脲于温血动物以控制各种寄生虫。在WO 98/25466或在US-5.420.163中没有提及鱼的处理。WO 99/27906涉及基于蓖麻油的注射制剂，它有长期功效。虱螨脲也包括在建议的活性成分中。在WO 99/27906中未提到鱼。WO 99/44424描述虱螨脲及紧密相关的衍生物应用于对真菌疾病的控制。WO 96/25852涉及两类活性成分组合物预防外-和内-寄生虫对家养动物和生产性家畜的寄生，但不对鱼。一类由某种苯甲酰脲构成而另一类是密比霉素、除虫菌素、密比霉素肟、moxidectin、伊佛霉素或爱力螨克。EP-0.271.923涉及N-(2，6-二氟苯甲酰基)-N′-3-氯4-[1，1，2-三氟-2-(三氟甲氧基)乙氧基苯基-脲的杀虫活性。US-4.857.510描述诸如爱力螨克的大环内酯和某种苯甲酰脲的联合的用法，主要用在作物保护、林业、材料保护和在卫生学上预防昆虫及其发展阶段；鱼未被提到。EP-0.179.021涉及用于控制昆虫和螨的组合物，它含有某种苯甲酰脲作为活性成分。EP-0.079.311描述用于控制动物-和植物-寄生的外寄生物的其它苯甲酰脲。在EP-0.179.021或EP-0.079.311中对预防鱼寄生虫的鱼的处理未被提到。所提到的一些出版物提及假定通过注射给予活性物质于鱼的理论可能性，但既未公开也未指出适合用于产肉的大规模鱼养殖的注射方法。
随后于1999年12月16日公布的WO 99/63824描述应用氟玲脲(hexaflumuron)(1-[3，5-二氯-4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]-(2，6-二氟苯甲酰基)脲)于预防鱼寄生虫。除了经口给药外，氟玲脲的注射也被描述。
为说明本发明，下述式(I)化合物的典型和优选的代表被列于下列表中。这些化合物可从上面提到的出版物中被了解，或可按与已知的代表物类似的方法被制备。
表1：-O-Y在位置4的式(I)的优选苯甲酰脲
No.      X    X1     X2   Z1    Z2       Y              Y1      Y2      Y3
1.01     F    6-F     H     H       H         CF2CHFCF3    2-Cl     5-Cl     H
1.02     F    6-F     H     H       H         CF2CHFCF3    2-F      3-Cl     5-Cl
1.03     F    6-F     H     H       CH3      CF2CHFCF3    2-F      3-Cl     5-Cl
1.04     F    6-F     H     H       C2H5    CF2CHFCF3    2-F      3-Cl     5-Cl
1.05     F    6-F     H     CH3    H         CF2CHFCF3    2-F      3-Cl     5-Cl
1.06     F    6-F     H     CH3    CH3      CF2CHFCF3    2-F      3-Cl     5-Cl
1.07     F    6-F     H     CH3    C2H5    CF2CHFCF3    2-F      3-Cl     5-Cl
1.08     F    6-F     H     C2H5  H         CF2CHFCF3    2-F      3-Cl     5-Cl
1.09     F    6-F     H     C2H5  CH3      CF2CHFCF3    2-F      3-Cl     5-Cl
1.10     F    6-F     H     C2H5  C2H5    CF2CHFCF3    2-F      3-Cl     5-Cl
1.11     F    6-F     H     H        H         CF2CHFCF3    3-Cl     H        5-Cl
1.12     F    6-F     H     H        CH3      CF2CHFCF3    3-Cl     H        5-Cl
1.13     F    6-F     H     H        C2H5    CF2CHFCF3    3-Cl     H        5-Cl
1.14     F    6-F     H     CH3     H         CF2CHFCF3    3-Cl     H        5-Cl
1.15     F    6-F     H     CH3     CH3      CF2CHFCF3    3-Cl     H        5-Cl
1.16     F    6-F     H     CH3     C2H5    CF2CHFCF3    3-Cl     H        5-Cl
1.17   F    6-F   H    C2H5   H         CF2CHFCF3            3-Cl    H      5-Cl
1.18   F    6-F   H    C2H5   CH3     CF2CHFCF3             3-Cl    H      5-Cl
1.19   F    6-F   H    C2H5   C2H5   CF2CHFCF3             3-Cl    H      5-Cl
1.20   F    6-F   H    H         H        CH(CH3)C2F5          3-Cl    H      5-Cl
1.21   F    6-F   H    H         H        CH(CH3)C2F5          3-Cl    2-F    5-Cl
1.22   F    6-F   H    H         H        CH(CH3)C2F4CF        3-Cl    H      5-Cl
                                         3
1.23   F    6-F   H    H         H        CH(CH3)C2F4CF        3-Cl    2-F    5-Cl
                                         3
1.24   F    6-F   H    H         H        CF＝CFCF3               3-Cl    H      5-Cl
1.25   F    6-F   H    H         H        CF2CF2＝CFCF3        3-Cl    H      5-Cl
1.26   F    6-F   H    H         H        CF2CFHOCF3             3-Cl    H     H
1.27   F    6-F   H    H         H        CF2CFHOCF3             2-Cl    H     H
1.28   F    6-F   H    H         H        CF3                     2-Cl    5-Cl  H
1.29   F    6-F   H    H         H        CF2CHClF                2-Cl    5-Cl  H
1.30   F    6-F   H    H         H        CF2CHCHCl2             2-Cl    5-Cl  H
1.31   F    6-F   H    H         H        CF2CHCFBr               2-Cl    5-Cl  H
1.32   F    H     H    H         H        CF2CHFCF3              2-Cl    5-Cl  H
1.33   Cl   H     H    H         H        CF2CHFCF3              2-Cl    5-Cl  H
1.34   F    6-Cl  H    H         H        CF2CHFCF3              2-Cl    5-Cl  H
1.35   F    6-F   H    H         H            3-Cl    5-Cl  H
表2：-O-Y在位置3的式(I)的优选苯甲酰脲，  其中Y是
Figure C0081624600181
和Y2是在位置4：
No.      X     X1     X2   Z1  Z2    U      Y1   Y2   Y3
2.01     F     6-F     H     H     H      Cl     H     CH3   H
2.02     F     6-F     H     H     H      H      H     H      H
2.03     Cl    H       H     H     H      H      H     H      H
2.04     F     6-F     H     H     H      CL     H     Br     H
2.05     Cl    6-Cl    H     H     H      Cl     H     Br     H
2.06     Cl    H       H     H     H      Cl     H     Br     H
2.07     Cl    H       H     H     H      Cl     H     CH3   H
2.08     H     H       H     H     H      Cl     H     CH3   H
2.09     F     6-F     H     H     H      H      H     Br     H
2.10     CH3  H       H     H     H      H      H     CH3   H
2.11     Br    H       H     H     H      Cl     H     CH3   H
2.12     CH3  H       H     H     H      Cl     H     CH3   H
2.13     Cl    H       H     H     H      H      H     CH3   H
2.14     Br    6-Br    H     H     H      Cl     H     CH3   H
2.15     F     6-F     H     H     H      H      H     CH3   H
2.16     F     6-F     H     H     H      Cl     H     F      H
2.17     F     6-F     H     H     H      Cl     H     Cl     H
2.18    F    6-F    H    H    H    H    H    F     H
2.19    F    6-F    H    H    H    H    H    Cl    H
生物学实施例(活性成分＝啶蜱脲)
1.体内初步试验以检测人工注射后抗大麻哈鱼虱活性
从鱼场来的各种大小的20条自然受感染的大西洋大麻哈鱼被转移到一个通气良好的海水养鱼缸中去适应环境。它们被留在那里三天且每天喂以通常食物。在第四天，用鱼篮逐个的擒住它们并迅速称重。每条鱼使用一注射针用手工注射如制剂实施例1的40毫克啶蜱脲/公斤体重的单一剂量到背鳍下的肌肉组织。被处理的鱼放回到养鱼缸中。24、48和72小时后，检查寄生虫的侵扰且确定残存的寄生虫的数量；它显示，在上述剂量下，最迟在72小时后所有成年和成年期前的阶段的寄生虫已被杀死。
2.半自动体内试验以检测抗大麻哈鱼虱活性
两个通气良好的海水养鱼池，每个容量5000升，相距2米彼此平行放置，一个比另一个高10厘米。较高的养鱼缸提供一种通往有机玻璃水槽的溢流，该水槽的顶部敞开且有一个10厘米的正方形内截面。水槽的上端由一可移动的格栅固定且搁靠在较低的养鱼缸的边缘。在两个养鱼缸之间有一微小的坡度。在水槽的中间，横跨水流系两个间隔30厘米的金属格栅，这样它们要么可用作透水的栅栏要么可通过一杠杆系在铰链上被向上打开。较高的养鱼缸的底部，有一电控的尾部提臂。当它被提起时，其上面的水容积因水深的降低而减少。另外，较高的养鱼缸含有由一格栅固定的一个供水器而较低的养鱼缸有出水孔。水不断的从较高的养鱼缸流到较低的养鱼缸。200条同一鱼龄的大西洋大麻哈鱼被放到较高的养鱼缸而且每条鱼人工地用5个成年期前的、5个成年雌性和5个成年雄性大麻哈鱼虱子感染。该被感染的大麻哈鱼在较高的养鱼缸中放置三天以适应环境且正常地被喂食。在第四天，将堵在水槽中的格栅移开且尾部提臂慢慢地被提起。由于在一边不断的减少水的深度，大麻哈鱼游往溢流并以一纵队到达连接水槽。为使它们不能无检查地到达较低的养鱼缸，在水槽中的下游格栅被关闭，使得第一个到达的大麻哈鱼被阻挡。在它后面，第二个格栅同样的被关闭。然后，在数秒钟内，45毫克啶蜱脲/公斤体重的剂量通过架设并致动的一无针接种枪在脊鳍的下面被给予第一条大麻哈鱼。将下游格栅提起使得大麻哈鱼能往前游动且在它游过去后再将格栅关闭。接着，将上游的格栅移开，下一条大麻哈鱼通过且上游的格栅在它游过去后立即被关闭。现在，第二条大麻哈鱼被设置在两格栅之间并且像前一条大麻哈鱼一样被处理。剩下的大麻哈鱼的处理程序完全一样直到它们全部被处理且到达较低的养鱼缸中。再经24小时后，像在先前的实验一样检查寄生虫的侵扰且确定残存的寄生虫的数量，它显示在上述的剂量下所有雌性和雄性成年和成年期前的阶段的寄生虫已被杀死。

Claims (2)

1.1-[4-氯-3-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶氧基)苯基]-3-(2，6-二氟苯甲酰基)脲或(R，S)-1-[2，5-二氯-4-(1，1，2，3，3，3-六氟丙氧基)-苯基]-3-(2，6-二氟苯甲酰基)脲在生产商业化鱼养殖中用于控制侵扰鱼的海虱的注射用药物中的用途，所述药物由水溶性活性组分的水溶液或者活性组分的油混悬液组成。
2.权利要求1的用途，其特征在于基于鱼的体重和侵扰的严重程度计，每单剂量含有10至100毫克/公斤体重的1-[4-氯-3-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶氧基)苯基]-3-(2，6-二氟苯甲酰基)脲或(R，S)-1-[2，5-二氯-4-(1，1，2，3，3，3-六氟丙氧基)-苯基]-3-(2，6-二氟苯甲酰基)脲。
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