CN1233936A - 防治温血动物被外寄生物再感染的方法 - Google Patents

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Abstract

一种系统防治温血动物上吸血寄生物或防止再感染的方法,它包含将下式化合物(其中R、R2、R3、R6、X和n如权利要求1中所定义)以影响寄生物的早期发育阶段之一生长的量系统给药于温血动物,用这种方式使寄生物达不到成虫阶段或使成熟寄生物不育。

Description

防治温血动物被外寄生物再感染的方法
本发明涉及式Ⅰ化合物在系统防治温血动物特别是狗和猫上的外寄生物的应用。
昆虫目的吸血外寄生物包括，例如，猫栉头蚤和狗栉头蚤(猫蚤和狗蚤)、虱、蚊、虻、采采蝇和其它叮咬蝇类。蜱螨目的吸血外寄生物包括，例如，牛蜱属、花蜱属、暗眼蜱属、革蜱属、血蜱属、玻眼蜱属、硬蜱属、扇革蜱属、巨足蜱属、扇头蜱属、隐喙蜱属、耳蜱属和钝喙蜱属(蜱类)等。上述吸血外寄生物感染许多温血动物，包括家畜，如牛、猪、绵羊和山羊，家禽，如鸡、火鸡和鹅，皮毛动物，如水貂、狐狸、绒鼠、兔等，和家养动物，如猫和狗。
蜱可以细分为硬和软蜱，它们具有感染一、二或三种宿主动物的特点。它们吸附在适宜的宿主动物上，吸吮血或体液。吃饱的雌蜱从宿主动物上掉落下，并在地上适合的小生境或在任一其它保护位置中产大量的卵(2000至3000粒)，在上述地点孵化出幼虫。幼虫再寻找宿主动物，以吸吮其血。只感染一个宿主动物的蜱幼虫蜕二次皮，并经此而变成为蛹，且最后变成成蜱，但不离开它第一次选择的宿主。感染二或三个宿主动物的蜱幼虫在摄取过血后，从宿主动物上掉落下，在周围的区域蜕皮，成为蛹或成蜱，寻找第二或第三个宿主，以吸吮其血。
蜱类是世界范围内传播和传递许多人与动物疾病的罪魁。大多数由于其经济后果而显得重要的蜱类是牛蜱属、扇头蜱属、硬蜱属、玻眼蜱属、花蜱属和革蜱属。它们是细菌、病毒、类立次克体和原虫疾病的媒体，并引起蜱麻痹和蜱中毒。甚至仅只一只蜱就可以在蜱取食时，因其涎液进入宿主动物而引起麻痹。蜱引起的疾病通常是通过感染几个宿主动物的蜱传播。这些疾病，例如，巴贝虫病、边虫病、泰来虫病和心水病，是全世界范围内大量家养动物和家畜死亡或损伤的起因。在许多有温带气候的国家，硬蜱通过慢性破坏性莱姆疾病的作用物由野生动物传到人体。除了传播疾病外，蜱还对牛饲养中的重大经济损失负责。这些损失不仅造成宿主动物的死亡，而且还损害皮肤、造成生长损失、减少牛奶产量和降低肉的价值。虽然动物中蜱感染的有害作用是多少年前就已知的，并且业已采用过众多的措施来防治蜱，但尚未找到完全令人满意的防治或消灭这些外寄生物的方法，此外，通常发现，蜱对化学活性成分产生抗性。
同样，家养动物和宠物上的跳蚤感染会让动物主人心烦，对于跳蚤感染尚未发现令人满意的解决办法。由于跳蚤复杂的生命周期，尚未有完全令人满意的防治跳蚤的方法，特别是由于大多数的已知方法的主要目标是防治在皮毛上的完全长成的跳蚤，而根本不考虑跳蚤的各种幼虫阶段，而跳蚤幼虫不仅生长在动物的皮毛上，而且还长在地板上、毛毯上、动物睡眠之处、椅子、花园和感染动物接触到的所有其它地点。猫和狗的成蚤(猫栉头蚤和狗栉头蚤)一般生活在宿主猫或宿主狗的皮毛上。它们以宿主动物的血为生，并在其皮毛上产卵。然而，由于这些卵不是自粘附的，因此，它们通常不久就会脱落，并可见于地板上、毛毯上、狗或猫篮中、动物使用的椅子上、花园、庭院中等。
这就是意味着，所有宠物生活的区域均被跳蚤卵污染，这些卵在二天内发育成幼虫。这些幼虫具有三个明显不同的发育阶段，每一个发育阶段生长三天。在最后一个阶段，幼虫作茧，并成为蛹。在有利的条件下，即，在33℃和65％相对湿度下，从卵至蛹的变态需要大约8至10天。在大约另外8天，在茧中形成的年轻的但完成形成的跳蚤仍栖息在地板、毛毯、睡眠之处、椅子上等。年轻的成蚤仍留在那些地方，直到其嗅到可接受的宿主动物的存在，之后它们从其茧中孵化，试图跳到宿主动物上。因此，其花费至少三周的时间，从卵发育到年轻成蚤，只有成蚤方能够再感染宿主动物。然而，年轻的跳蚤会仍留在其茧中数月，可能长达一年。另一方面，在较为不利的条件下，从卵发育年轻的成蚤需要4至5个月。为达到性成熟，跳蚤需要血作为食物以便能够繁殖，并且上述血必须来源于适宜的宿主动物。
如此长的生活周期，而且此生活周期又不在宿主动物上进行，明显影响对宿主动物上的跳蚤的成功防治。
即使在宿主动物的皮毛上的跳蚤可以成功地防治时，即，所有的成蚤均用适合的活性成分杀死，但猫或狗仍暴露于被从跳蚤的生活空间新孵化的年轻跳蚤再感染的危险之中数周或甚至数月之久。
狗和猫感染上跳蚤后果是令人不快的，不仅是对要被处理的动物，而且对动物的主人亦是如此。这些缺陷导致(例如)局部刺激或烦人的瘙瘁。许多动物变得对跳蚤的分泌物过敏，导致非常之瘙瘁，并且在动物体上被叮咬的位点周围的皮肤变得粗糙。这些皮肤变化通常具有大致3mm或更大的直径，并且通常使动物动辄叫咬，并引起抓挠，而使皮毛受损。
再者，跳蚤感染的动物常常有暴露于被狗复口绦虫-一种类型的绦虫感染的危险。
跳蚤感染不仅对受影响的动物是件极端麻烦的事，而且对动物的主人来说也有不快的后果，直到终有一天，动物的主人因其宠物的异常行为明白到，宠物病了，它在遭罪，他得帮帮它。更有甚的是，如果宠物的主人不得不放弃其被感染的宠物，这会使他心里不痛快，或如果宠物死了或宠物暂时离开其通常的环境，由于长期缺乏适合的宿主动物，在地板上新孵化的跳蚤将被迫感染人，虽然跳蚤不能够用人血作为其唯一的血源来繁殖。甚至是，当狗或猫存在时，动物主人也会被跳蚤叮咬。
此外，狗和猫蚤，或其排泄物，可以导致某些人产生过敏样皮肤紊乱，而这在许多情况下意味着宠物必须被消灭。因此，总是存在着有效地防治狗和猫上的跳蚤的需要。
已知有许多的常规防治方法，但它们有各种缺点。如果，例如，使用跳蚤梳，动物的主人别无选择，只能仔细地给动物梳理，取决于动物的大小，梳理通常需要花费几分钟至一个小时，而这不一定能被每只动物耐心地接受。然而，不是每一位动物的主人都有时间去做这件事。使用相应的抗跳蚤香波通常是不成功的，因为大多数的猫，和同样也有许多的狗，如果洗澡的话，也是被强迫着洗的，结果水和药物溅出，还得去收拾。此外，这种洗澡处理的效果最多持续大约一周，且必须重复此繁烦的程序。使用浸蘸液或淋洗液，也会遇到相同或非常相似的问题。撒粉粉末的使用通常也是不能被动物不反抗地接受，因为撒粉需要花费几分钟来均匀地处理整个皮毛，并且一些粉尘将不可避免地入到动物的口、鼻和眼中。甚至在仔细施用时，也不能确保动物和人不吸入粉尘。实际上，人将不可避免地或多或少地与组合物接触。
当使用喷雾液时，许多人会不痛快地意外发现，大多数动物，特别是猫，仅只是喷雾的声音，就会把猫吓跑或作反抗。此外，喷雾液还具有所有上面所说的撒粉粉末的缺点，除此之外，它们甚至更细微地分布于环境中，并因此而被人和动物吸入。跳蚤通常用所谓的跳蚤颈圈的方式来防治，它确保有暂时的良好效果。这种处理具有一些缺点，由于特别是其只局限于涂用非常有限的区域。虽然在颈和胸部的杀灭作用通常是100％，但更遥远的身体部分几乎没有效果。此外，这些颈圈的活性只持续有限的时间。再者，许多颈圈不受欢迎，可能会惹恼动物。现今也可以买到纪念章，它可以挂在常规的颈圈上，据说是有效的。虽然，它们在形象上有了吸引力，但这些纪念章的作用是不能令人满意的，因为它们不能与此毛皮充分接触。同样，目前有一些抗跳蚤的有机磷化合物作为点涂制剂出售，并因此涂用于皮毛的局部区域。它们通常对成蚤具有良好的短期活性，但所用组合物通常有毒性问题。还有一些有机磷化合物可以口服给药，但它们受到严格的安全限制，必须做到不能与其它有机磷化合物同时给药。
综上所述，应当说，大多数的常规方法只是寻找一种杀死成熟害虫的方法，且在一些情况下，它们对害虫的防治只能取得短暂的令人满意的效果。然而，在大多数已知的害虫防治方法的情况下，迄今尚无一种方法充分考虑到这样一事实，即，由于这些外寄生物的特定的生命周期，狗和猫被重复感染，部分原因是与地板上或动物邻近处的卵、幼虫和年轻的成蚤和蜱的接触是不可避免的，部分原因是许多宠物常常与其被感染的同类接触。许多常规的组合物不能防止常常发生的再感染。
除了许多用于防治外寄生物的杀虫组合物外，建议使用系统活性剂也已有一段相当长的时间了。系统活性剂，例如拟除虫菊酯(US3962458和US4031239)，八氢菲啶(US4006236),α-氰基-间-苯氧基苄基-α-烷基萘-2-乙酸酯(US4053631)、烷醇胺(US4323582)和三嗪类和苯甲酰脲衍生物(US4973589)。已报道过一些氮杂环类的类保幼激素类型也具有系统活性(US5439924)。
出人意外的是，业已发现，式Ⅰ化合物在防治温血动物的外寄生物方面具有系统活性：
Figure A9719893200091
其中n是0、1、2或3，且当n大于1时，则基团R3相同或不同；R是C(CH3)=CHCOOR7，其中，R7是C1-C6-烷基；C(CH3)=CHC- (=O)R8，其中R8是C1-C6-烷基、NH-C1-C6-烷基或N(C1-C6-烷基)2；CH2C(CH3)(R9)-OR10，其中R9和R10相互独立地是H或C1-C6-烷基；取代一至五次的苯基，取代基选自氢、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基和卤素；未取代或取代一至四次的吡啶基，取代基选自氢、C1-C6-烷基和卤素；CH(R11)OC(=O)NHR12，其中R11是氢或甲基，且R12是C1-C6-烷基；CH2OC(=O)N(R13)R14，其中R13和R14相互独立地是H或C1-C6-烷基；CH2NHCOOR15，其中R15是C1-C6-烷基；CH2CH2C≡CH；C≡CH；CH(R16)ZR17，其中R16是氢或C1-C6-烷基，Z是氧或硫，且R17是含有一至三个氮原子的五-或六元芳族或非芳族环；
Figure A9719893200101
，其中R18是氢或C1-C6-烷基；1,4-二噁烷，它是未取代的或由C1-C6-烷基取代一至七次；或
Figure A9719893200102
，其中或者R1是C1-C6-烷基、卤代-C1-C3-烷基、C2-C4-链烯基、C2-C4-炔基、C1-C3-烷氧基或C3-C6-环烷基，而R4是氢或C1-C3-烷基；或R1和R4与R1和R4键合的碳原子一起，形成具有4、5或6个环原子的环，该环结构可以含有碳-碳双键，可以仅由碳原子或由1个氧原子和3、4或5个碳原子组成且该环是未取代的或由相同或不同的C1-C3-烷基单-或二-取代；R5是氢或C1-C3-烷基；而Y是氮、氧或硫；R2是氢、C1-C3-烷基、卤代-C1-C3-烷基、C2C3-链烯基、C1-C3-烷氧基、卤代-C1-C3-烷氧基、氟、氯或溴；R3是C1-C3-烷基、卤代-C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、卤代-C1-C3-烷氧基、氟、氯或溴；R6是氢、卤素或C1-C3-烷基；而X是亚甲基、O、S或C(=O)。当以非常小的剂量给药于试验动物时，本发明化合物对外寄生物表现出高的杀卵活性。本文中所用的术语“外寄生物”具有其通常在现有技术中的含意，且包括跳蚤、蜱、虱、蚊、虻、采采蝇和其它叮咬的蝇类，和特别是上面提到的种类。
除非另有说明，上下文中所用的一般术语具有下文中给出的含意。
作为卤代烷基和卤代烷氧基的取代基的卤素原子是氟和氯以及溴和碘，优选的是氟、氯和溴。
除非另有说明，含有碳的基团和化合物优选各含有1到至多且包括4个，特别是1或2个碳原子。
C3-C6-环烷基是环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
烷基-作为基团本身和作为其它基团和化合物的结构要素，如烷氧基、卤代烷基和卤代烷氧基-在每一种给定的情况下由于要考虑所讨论的基团或化合物含的碳原子的数目，是直链或支链，且是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，或是戊基或己基或其每一种异构体。优选的烷基R1是C1-C3-烷基，特别是C2-C3-烷基。
链烯基和炔基含有一或多个，优选不多于二个不饱和碳-碳键。可以提到的实例是乙烯基、烯丙基、甲代烯丙基、丙-1-烯-1-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、乙炔基、炔丙基、丙-1-炔-1-基和丁-1-炔-1-基。
卤素取代基团，即，卤代烷基和卤代烷氧基，可以是部分或全部卤代。卤代烷基的实例-作为基团本身或作为其它基团和化合物的结构要素，如卤代烷氧基-是由氟、氯和/或由溴取代一至三次的甲基，如CHF2或CF3；由氟、氯和/或由溴取代一至五次的乙基，如CH2CH2F、CH2CF3、CF2CF3、CF2CCl3、CF2CHCl2、CF2CHF2、CF2CFCl2、CF2CHBr2、CF2CHClF、CF2CHBrF或CClFCHClF；和由氟、氯和/或由溴取代一至七次的丙基或异丙基，如CH2CHBrCH2Br、CF2CHFCF3、CH2CF2CF3或CH(CF3)2。
本发明范围内优选的是(1)式Ⅰa的化合物
Figure A9719893200111
其中R是C(CH3)=CHCOOR7,X是亚甲基或氧且R7是C1-C6-烷基；(2)式Ⅰa的化合物，其中R是C(CH3)=CHC(=O)R8,X是亚甲基或氧且   R8是C1-C6-烷基、NH-C1-C6-烷基或N(C1-C6-烷基)2；(3)式Ⅰa的化合物，其中R是CH2C(CH3)(R9)-OR10,X是亚甲基或氧且R9和R10相互独立地是H或C1-C6-烷基；(4)式Ⅰa的化合物，其中R是取代一至五次的苯基，取代基选自氢、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基和卤素，X是亚甲基或氧；(5)式Ⅰa的化合物，其中R是未取代或取代一至四次的吡啶基，取代基选自氢、C1-C6-烷基和卤素，X是亚甲基或氧；(6)式Ⅰa的化合物，其中R是CH(R11)OC(=O)NHR12,R11是氢或甲基，R12是C1-C6-烷基，X是亚甲基或氧；(7)式Ⅰb的化合物其中R是CH2OC(=O)N(R13)R14,R2是氢、C1-C3-烷基、卤代-C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、卤代-C1-C3-烷氧基、氟、氯或溴，R3是C1-C3-烷基、卤代-C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、卤代-C1-C3-烷氧基、氟、氯或溴，R13和R14相互独立地是氢或C1-C6-烷基，n是0、1或2，且当n是2时，二个基团R3相同或不同，且X是亚甲基或氧；(8)式Ⅰb化合物，其中R是CH2NHCOOR15,R2是氢、C1-C3-烷基、卤代-C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、卤代-C1-C3-烷氧基、氟、氯或溴，R3是C1-C3-烷基、卤代-C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、卤代-C1-C3-烷氧基、氟、氯或溴，R15是C1-C6-烷基，n是0、1或2，且当n是2时，二个基团R3相同或不同，且X是亚甲基或氧；(9)式Ⅰb化合物，其中R是CH2CH2C≡CH或C≡CH,R2是氢、C1-C3-烷基、卤代-C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、卤代-C1-C3-烷氧基、氟、氯或溴，R3是C1-C3-烷基、卤代-C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、卤代-C1-C3-烷氧基、氟、氯或溴，n是0、1或2，且当n是2时，二个基团R3相同或不同，且X是亚甲基或氧；(10)式Ⅰb化合物，其中R是CH(R16)ZR17,R2和R16是氢，R3是C1-C3-烷  基、卤代-C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、卤代-C1-C3-烷氧基、氟、氯或溴，n是0、1或2，且当n是2时，二个基团R3相同或不同，R17是含有一至三个氮原子的五-或六元芳族或非芳族环，且X是亚甲基或氧而Z是氧或硫；(11)式Ⅰb化合物，其中R是
Figure A9719893200131
，R2和R3是
氢，R18是氢或C2-C3-链烯基、C1-C6-烷基而X是亚甲基或氧；(12)式Ⅰb化合物，其中R是未取代的或由C1-C6-烷基取代一至七次的
1,4-二噁烷，R2是氢，R3是C1-C3-烷基、卤代-C1-C3-烷基、C1-C3-
烷氧基、卤代-C1-C3-烷氧基、氟、氯或溴，n是0、1或2，且当n是
2时，二个基团R3相同或不同，且X是亚甲基或氧；(13)式Ⅰb化合物，其中R是
Figure A9719893200132
，其中R1是C1-C6-烷基、卤
代-C1-C3-烷基、C2-C4-链烯基、C2-C4-炔基、C1-C3-烷氧基或C3-
C6-环烷基，而R4是氢或C1-C3-烷基；或R1和R4与R1和R4键合的碳
原子一起，形成具有4、5或6个环原子的环，该环结构可以含有碳
-碳双键，可以仅由碳原子或由1个氧原子和3、4或5个碳原子组成
且该环是未取代的或由相同或不同的C1-C3-烷基单-或二-取代，R2
是氢、C1-C3-烷基、卤代-C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、卤代-C1-
C3-烷氧基、氟、氯或溴，R3是C1-C3-烷基、卤代-C1-C3-烷基、C1-
C3-烷氧基、卤代-C1-C3-烷氧基、氟、氯或溴，n是0、1或2，且当
n是2时，二个基团R3相同或不同，X是亚甲基或氧，R5是氢或C1-
C3-烷基；而Y是氮、氧或硫；(14)式Ⅰc化合物
Figure A9719893200133
其中R1是C1-C4-烷基、乙烯基或环丙基，优选是C1-C3-烷基；(15)式Ⅰc化合物，其中R2是氢、甲基、氟或氯，优选是氢或氯；(16)式Ⅰc化合物，其中R3是氟或氯，优选是氟；(17)式Ⅰc化合物，其中R4是氢或甲基，优选是氢；(18)式Ⅰc化合物，其中X是氧或亚甲基，优选是氧；(19)式Ⅰc化合物，其中n是0、1或2，且当n是2时，二个基团R3相同或
不同；R1是C1-C4-烷基、乙烯基或环丙基；R2是氢、氟或氯；R3
是氟或氯；R4是氢或甲基；且X是氧或亚甲基；(20)式Ⅰc化合物，其中n是1或2，且当n是2时，二个基团R3相同或不
同；R1是C1-C4-烷基；R2是氢或氯；R3是氟或氯；R4是氢或甲
基；且X是氧或亚甲基；(21)式Ⅰc化合物，其中n是1或2，当n是2时，二个基团R3相同或不同；R1
是C1-C3-烷基；R2是氢；R3是氟或氯；R4是氢；且X是氧。
特别优选的是下列式Ⅰ化合物：
2-环丙基-4[4-(苯氧基)-苯氧基甲基]-1,3-二氧戊环；
4-(2-氯-4-苯氧基-苯氧基甲基)-2-乙基-1,3-二氧戊环；
4-(2-氯-4-苯氧基-苯氧基甲基)-2-丙基-1,3-二氧戊环；
4-(2-氯-4-苯氧基-苯氧基甲基)-2-异丙基-1,3-二氧戊环；
4-(2-氯-4-苯氧基-苯氧基甲基)-2-环丙基-1,3-二氧戊环；
4-[2-氯-4-(3-氟苯氧基)-苯氧基甲基]-2-乙基-1,3-二氧戊环；
4-[2-氯-4-(3-氟苯氧基)-苯氧基甲基]-2-丙基-1,3-二氧戊环；
4-[2-氯-4-(3-氟苯氧基)-苯氧基甲基]-2-异丙基-1,3-二氧戊环；
4-[2-氯-4-(3-氟苯氧基)-苯氧基甲基]-2-环丙基-1,3-二氧戊环；
4-[2-氯-4-(3-氯苯氧基)-苯氧基甲基]-2-乙基-1,3-二氧戊环；
4-[2-氯-4-(3-氯苯氧基)-苯氧基甲基]-2-丙基-1,3-二氧戊环；
4-[2-氯-4-(3-氯苯氧基)-苯氧基甲基]-2-异丙基-1,3-二氧戊环；
4-[2-氯-4-(3,5-二氟苯氧基)-苯氧基甲基]-2-乙基-1,3-二氧戊环；
4-[2-氯-4-(3,5-二氟苯氧基)-苯氧基甲基]-2-丙基-1,3-二氧戊环；
4-[2-氯-4-(3,5-二氟苯氧基)-苯氧基甲基]-2-异丙基-1,3-二氧戊环；
4-[2-氯-4-(3,4-二氟苯氧基)-苯氧基甲基]-2-乙基-1,3-二氧戊环；
4-[2-氯-4-(3-氯-4-氟苯氧基)-苯氧基甲基]-2-乙基-1,3-二氧戊环；
4-(2-氯-4-苄基-苯氧基甲基)-2-乙基-1,3-二氧戊环；
4-(2-氯-4-苄基-苯氧基甲基)-2-丙基-1,3-二氧戊环；
4-(2-氯-4-苄基-苯氧基甲基)-2-异丙基-1,3-二氧戊环；
4-(2-氯-4-苄基-苯氧基甲基)-2-环丙基-1,3-二氧戊环；
4-[2-氯-4-(3-氟苄基)-苯氧基甲基]-2-乙基-1,3-二氧戊环；
4-[2-氯-4-(3-氟苄基)-苯氧基甲基]-2-丙基-1,3-二氧戊环；
4-[2-氯-4-(3,5-二氟苄基)-苯氧基甲基]-2-乙基-1,3-二氧戊环；
4-[2-氯-4-(3,4-二氯苄基)-苯氧基甲基]-2-乙基-1,3-二氧戊环；
2-乙基-4-[4-(3-氟苯氧基)-苯氧基甲基]-4-甲基-1,3-二氧戊环；
2-乙基-4-[4-(3-氟苯氧基)-苯氧基甲基]-1,3-二氧戊环；和
4-[4-(3,5-二氟苯氧基)-苯氧基甲基]-2-异丙基-1,3-二氧戊环；但特别
是：
2-二甲基-4-[4-(3-氟苯氧基)-苯氧基甲基]-1,3-二氧戊环和
2-二甲基-4-[4-(3,5-二氟苯氧基)-苯氧基甲基]-1,3-二氧戊环。
式Ⅰ化合物本身是已知的且可以例如根据EP559612制备。
已知式Ⅰ化合物局部施用时对外寄生物有活性(EP669612)，其活性表现在，它们抑制或完全压抑住幼虫阶段的进一步发育；然而，这种作用总是在将活性成分直接施用于外寄生物上而确定的。然而，本发明的出人意外之处在于，甚至是当活性成分以相对低的浓度给药于宿主动物和只通过外寄生物吸吮的血液之循环途径达到成熟外寄生物时，本发明化合物仍能获得完全的活性。
意欲防治的外寄生物可以通过二种途径被本发明物质触杀。一方面，化学品可以经摄取血液被成熟外寄生物吸收，且从成熟外寄生物传给卵，之后对卵表现出化学品的活性。之后在卵、幼虫或蛹阶段出现死亡。在外寄生物上的试验显示降低产卵，高的幼虫死亡率，和在蛹阶段，抑制孵化能力。在另一方面，由于幼虫以成熟外寄生物的排泄物为生，它们受到排泄物的影响。外寄生物的排泄物仍包含有大量的非消化的来源于宿主动物的血，并作为发育中的外寄生物的蛋白源。
因此，本发明有二个目的，一方面是用于防止狗和猫被外寄生物再感染的方法，同时当然也会抑制外寄生物的繁殖，更确切地说：一种防止外寄生物繁殖的方法，该方法包含以食物血的方式向外寄生物施用包含有效量的至少一种如上定义的活性成分。该方法还包含有效量的所述活性成分之一以食物给药于宿主动物，外寄生物在吸吮血时通过取动物的血而摄取活性成分的目的。
对本发明而言，重要的是，选自上述类型的式Ⅰ化合物的活性成分以这样的方式给药，即，它被成熟的吸吮宿主动物血的外寄生物吸收，并可以在幼虫阶段起作用。使用各种形式的给药方式可以达到这一目的，例如，通过口服加工好的活性成分。在此情况下，“加工好的”是指，例如，粉末、药片、颗粒、胶囊、乳液、泡沫等制剂。并不一定要将组合物直接给药于动物，有利的是可以将之与其食物混合。除了常规的制剂成分外，意欲口服给药的任一种组合物均可以包含另外的有助于宿主动物自愿取食该组合物的辅助剂，例如，适合的香味剂和风味剂。口服给药，易于实施，是本发明优选的目标之一。另一种形式的给药方式是非肠道给药，例如，通过皮下注射或静脉注射，或是用植入物形式的长效组合物(贮存物形式)。
口服给药包含，例如，施用与活性成分混合好的动物食物，例如以饼干或处理剂、咀嚼片、水溶液性胶囊或片的形式，也可以是与动物食物混合的滴剂或其它形式加到食物中的水溶液形式。植入物也包括任一种为释放活性成分而导入动物体中的方式。
经皮给药形式包括，例如，可注射形式的皮下、表皮、肌内和甚至静脉形式。除了用带针的常规注射器外，可以方便地使用无针高压注射用具以及浇泼和点涂剂。
通过选择适合的制剂，还可以提高活性成分渗入动物活组织的能力，和/或保持其有效性。重要的是，当例如使用难溶性活性成分，需要提高其溶解度，因为动物体液一次只能溶解少量的活性成分。
活性成分也可以以物理防止活性成分分解和保持活性成分的常规有效性的基质制剂存在。基质制剂注射入体内，并且以贮存物形式留在那儿，由此贮存物持续释放活性成分。这些基质制剂是本领域技术人员已知的。它们通常是蜡样半固体物质，例如，植物蜡和具有高分子量的聚乙二醇。
活性成分的高水平获得还通过将活性成分的植入物导入动物体中达到。这些植入物广泛用于兽医中，并通常由含硅的橡胶组成。活性成分分散在固体橡胶上或放置在橡胶体的空洞内。必须考虑到，选择的活性成分在橡胶植入物中是可溶的，因为它先溶解于橡胶中，之后持续地渗出橡胶物质，渗入意欲处理的动物的体液中。
活性成分从植入物释放出的速率，和因此植入物表现出活性的持续时间长度，通常由植入物的标定准确度(植入物中活性成分的量)，植入物的环境和生产植入物的聚合物制剂确定。
活性成分通过植入物的方式给药是本发明的另一优选组成。这种给药方式是极其经济与有效的，因为尺寸准确的植入物确保活性成分在宿主动物组织中的浓度恒定。可能到今天，植入物也是这么做的，并以简单的方式植入，这样它们能够在长达几个月的时间里释放活性成分。一旦植入植入物，动物就不再被烦扰，这样就无需再考虑剂量问题。
将兽药添加物给于动物食物是动物健康领域已知的。通常的做法是，先制备出所谓的预混物，其中活性成分分散在液体中或是以细分散的形式分散于固体载体中。取决于食物中所需的最终浓度，这样的预混物通常每公斤包含大约1至800g化合物。
活性成分可以被食物组分水解或减弱疗效同样也是已知的。这样的活性成分在加入预混物前常规地加入保护性基质中，例如，于明胶中。
因此，本发明涉及系统性防止宿主动物被外寄生物再感染的方法，该方法包含向所述的宿主动物经口、非肠道或通过植入物的方式，给予杀幼虫和杀卵有效量的抑制外寄生物生长的化合物，优选的方法是，其中式Ⅰ化合物用作抑制外寄生物生长的化合物。
因此，本发明还涉及防止外寄生物繁殖的方法，该方法包括使外寄生物取食到包含有效量的选自式Ⅰ化合物的寄生物生长抑制化合物的食物血可行。换句话说，本发明还涉及一种防止以宿主动物为生的外寄生物繁殖的方法，该方法包括向宿主动物以饲料添加剂的方式给予有效量式Ⅰ的寄生物生长抑制化合物之一，并以这样的途径使该化合物能够达到以宿主动物为生的寄生物。
基于宿主动物，式Ⅰ化合物有利的是以0.01至800mg/kg，优选0.5至200mg/kg，特别是1至30mg/kg体重的剂量给药，且口服给药是优选的。可以给药于宿主动物的最佳剂量通常是1至100mg/kg体重。有利的是实施每日、每周、每月或半年给药一次。对于相同的活性成分，总剂量可以随着动物种类的不同以及动物个体的不同而变化，因为总剂量特别是取决于动物的重量与体质。
当根据本发明使用时，活性成分通常不是以纯体形式给药，而是优选以组合物形式给药，组合物中除了活性成分外，还包含有助于给药的组分，适合的组分是那些被宿主动物耐受的组分。除了使用常规的方法防治成熟外寄生物外，还可以有根据本发明的防治幼虫阶段发育的过程，这点是理所当然的，虽然后者并非绝对必要。
意欲根据本发明给药的组合物通常包含按重量计0.1至99％，特别是按重量计0.1至95％的式Ⅰ化合物和按重量计99.9至1％，特别是按重量计99.9至5％的固体或液体非毒性辅助剂，包括按重量计0至25％，特别是按重量计0.1至25％的非毒性表面活性剂。
虽然商品化的产物优选加工成浓缩物，但终用户通常采用稀释制剂。这些制剂还可以包含其它的辅助剂，如稳定剂、消泡剂、粘度调节剂、粘合剂和增稠剂以及其它获得特定效果的活性成分。兽医实践中已知的用于口服和非肠道给药和用于植入物的材料可以用作加工赋形剂。这些实例给于下文。
适合的载体特别是填料，如糖类，例如，乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨醇，纤维素制剂和/或磷酸钙类，例如磷酸三钙或磷酸氢钙，和粘合剂，如淀粉糊，使用例如玉米、小麦、稻或马铃薯淀粉，明胶、黄蓍胶、甲基纤维素和/或，如果需要，崩解剂，如上述的淀粉，以及羧甲基淀粉，交联的聚乙烯吡咯烷酮，琼脂，藻酸或其盐，如藻酸钠。辅助剂特别是流动调节剂和润滑剂，例如，硅酸、滑石、硬脂酸或其盐，如硬脂酸镁或钙，和/或聚乙二醇。糖丸芯可以涂上适合的任选肠衣、包衣物，可以使用特别是浓缩的糖溶液，该溶液可以包含阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化钛，或在适合的有机溶剂或溶剂混合物中的包衣溶液，或者，对于制备肠包衣，适合用纤维素制剂的溶液，如乙酰基纤维素邻苯二甲酸酯或羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯。染料、风味剂或颜料可以加入片剂或糖衣包衣物中，例如为了识别之目的或为了确定活性成分的不同剂量。
其它口服给药组合物是硬的明胶胶囊，且也可以是由明胶与增塑剂如甘油或山梨醇制成的软的密封胶囊。硬的明胶胶囊可以包含颗粒形式的活性成分，例如，与填料，如乳糖，粘合剂，如淀粉，和/或助流剂，如滑石或硬脂酸镁，和，如果需要，与稳定剂混合的颗粒剂形式。在软胶囊中，活性成分优选溶解或悬浮于适合的液体中，如脂肪油、石蜡油或液体聚乙二醇，其中还可以加入稳定剂。特别优选的是易于咬或通常不咀嚼而咽下的胶囊。
适合于非肠道给药的特别是活性成分水溶性形式，例如水溶性盐形式的水溶液，以及活性成分的悬浮液，如相应的油状注射悬液，它使用适合的亲脂性溶剂或载体，如脂肪油，例如，芝麻油，或合成脂肪酸酯，例如油酸乙酯，或三甘油酯，或注射水悬浮液，它包含增粘物质，例如羧甲基纤维素钠盐、山梨醇和/或葡聚糖，和，任选的，稳定剂。
本发明组合物可以用本身已知的方式制备，例如通过常规的混合，造粒、制糖膏、溶解或冻干法。例如，口服给药组合物可以通过将活性成分与固体载体组合，任选将所得的混合物造粒，并将混合物或颗粒加工，如果希望或需要的话，在加入适合的赋形剂之后，形成片剂或糖丸芯。
下列实施例说明上述描述的本发明，但不以任何方式限制其范围。所给的温度是摄氏度。实施例1：包含25mg活性成分的片剂可以如下制备：组分(1000片)活性成分    25.0g乳糖        100.7g小麦淀粉    7.5g聚乙二醇6000    5.0g滑              5.0g硬脂酸镁        1.8g去离子水        适量制备：先将所有的固体成分筛过具有0.6mm筛孔的筛。之后将活性成分、乳糖、滑石、硬脂酸镁和一半淀粉混合在一起。将另一半淀粉悬浮于40ml水中，并将悬浮液加入聚乙二醇的100ml水的煮沸的溶液中。将所得的淀粉糊加入到上述主批量中，并将混合物造粒，如果需要，在加入水的情况下造粒。将颗粒在35℃下干燥过夜，筛过具有1.2mm筛孔的筛，并压制成二面带有饰纹的直径大约6mm的药片。实施例2：包含0.02g活性成分的药片制备如下：组成(10000片)活性成分        200.00g乳糖            290.80g马铃薯淀粉      274.70g硬脂酸          10.00g滑              200.00g硬脂酸镁        2.50g胶态二氧化硅    32.00g乙醇            适量制备：将活性成分、乳糖和194.70g马铃薯淀粉用硬脂酸的醇溶液湿润，并过筛造粒。干燥后，将余下的马铃薯淀粉、滑石、硬脂酸镁和胶态二氧化硅混合，并将混合物压制成各重0.1g的药片，如果需要，每一药片可以有细小的切迹，以更好地调整剂量。实施例3：包含0.025g活性成分的胶囊可以如下制备：组成(1000粒胶囊)活性成分        50.00g乳糖            249.80g明胶            2.00g玉米淀粉        10.00g滑石            15.00g水              适量
将活性成分与乳糖混合，并将混合物用明胶的水溶液均匀润湿，并过具有1.2-1.5mm的筛孔的筛造粒。将颗粒与干燥的玉米淀粉和滑石混合，并分成300mg一份导入(1号)硬胶囊中。实施例4：预混物(饲料添加剂)0.25份重量    活性成分和4.75份重量    磷酸氢钙、矾土、气硅胶、碳酸盐
          或白垩与95份重量      动物饲料混合，直到均匀。实施例5：可乳化的浓缩物20份重量      活性成分，与20份重量      乳化剂，例如，烷芳基聚乙二醇醚
          和烷芳基聚磺酸酯的混合物，和与60份重量      溶剂混合直到溶液完全均质化。所需浓度的乳液通过用水稀释获得。实施例6：溶液(例如，用作饮品添加剂)
含15重量％活性成分的2,2-二甲基-4-羟基甲基-1,3-二氧戊烷溶液，
含10重量％活性成分的二乙二醇单乙醚溶液，
含10重量％活性成分的聚乙二醇300溶液，和
含5重量％活性成分的甘油溶液。实施例7：可溶性粉剂25份重量      活性成分1份重量       月桂基硫酸钠3份重量       胶态二氧化硅，和71份重量      尿素
将上述组分混合在一起，并相互研磨，直到均质。
向所述组合物中，还可以加入其它的生物活性化合物或对活性成分是中性的且对意欲处理的宿主动物无不利影响的成分，以及矿物盐或维生素。
类似于所述的制剂实施例1-7，还可以制备出包含式Ⅰ化合物的其它组合物。实施例8：活性化合物口服给药防治宿主动物上的跳蚤
将20只已证实具有持续保持跳蚤种群能力的猫分成6组：其中5组各由3或4只猫组成，第6组是对照组，由2只猫组成。每只猫感染上100只猫栉头蚤[Ctenocephalides felis]。5组猫每天口服0至50mg活性成分/公斤体重进行处理。活性成分以胶囊形式给药。对照组不处理。
第3、8和10天后，由猫盒下垫的纸上收集跳蚤卵。计数卵数，并放置到适合于幼虫生长和孵化的介质中。确定蛹数和完全长成的跳蚤数。
在此试验中，式Ⅰ化合物表现出良好的活性。特别是，4-[4-(3-氟苯氧基)-苯氧基甲基]-2-乙基-1,3-二氧戊环、4-[4-(3,5-二氟苯氧基)-苯氧基甲基]-2-异丙基-1,3-二氧戊环、2-甲基-4-[4-(3-氟苯氧基)-苯氧基甲基]-1,3-二氧戊环和2-甲基-4-[4-(3,5-二氟苯氧基)-苯氧基甲基]-1,3-二氧戊环在45天之后仍能对跳蚤发育保持100％抑制。
实施例9：活性化合物皮下给药防治宿主动物上的蜱
将13天大的肥小鸡感染上大约200只花蜱(Amblyomma hebraeum)，并成对放置在笼中。三天后，将小鸡皮下注射活性成分的水悬浮液。在处理后2至6天内，即感染后5至9天，饱满的蜱幼虫从小鸡上落下，并可以收集和计数。试验化合物的活性根据公式％防治率=(1-Ct/Cu)*100，以经处理和未处理的小鸡上的饱满的幼虫数为基础进行计算。公式中Ct指来源于经处理小鸡上的幼蜱平均数，Cu指来源于未处理小鸡上的幼蜱平均数。对幼啤具有生长抑制作用的活性成分直到幼蜱脱皮形成蛹时方表现出活性。为了确定这种类型的活性，将吃饱的幼蜱分成不同的处理组，养育在培养器中，直到从未处理小鸡上收集的幼蜱全部脱皮。这种活性使用上述公式进行计算，用蛹平均数代替幼虫平均数。
表1显示皮下注射3mg活性成分/公斤体重的剂量，对小鸡上的花蜱(Amblyomma hebraeum)的幼虫和蛹形成表现出活性。降低大于80％时，可以认为是具有系统作用。
 化合物1)  幼虫降低％  蛹降低％
 1  83  83
 2  82  83
 3  78  80
1)化合物1:2-乙基-4-[4-(3-氟苯氧基)-苯氧基甲基]-4-甲基-1,3-二氧戊环化合物2:2-环丙基-4-[4-(苯氧基)-苯氧基甲基]-1,3-二氧戊环化合物3:2-乙基-4-[4-(3-氟苯氧基)-苯氧基甲基]-1,3-二氧戊环

Claims (13)

1．一种系统防治温血动物上吸血外寄生物或防止再感染的方法，其中下式化合物n是0、1、2或3，且当n大于1时，则基团R3相同或不同；R是C(CH3)=CHCOOR7，其中，R7是C1-C6-烷基；C(CH3)=CHC- (=O)R8，其中R8是C1-C6-烷基、NH-C1-C6-烷基或N(C1-C6-烷基)2；CH2C(CH3)(R9)-OR10，其中R9和R10相互独立地是H或C1-C6-烷基；取代一至五次的苯基，取代基选自氢、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基和卤素；未取代或取代一至四次的吡啶基，取代基选自氢、C1-C6-烷基和卤素；CH(R11)OC(=O)NHR12，其中R11是氢或甲基，且R12是C1-C6-烷基；CH2OC(=O)N(R13)R14，其中R13和R14相互独立地是H或C1-C6-烷基；CH2NHCOOR15，其中R15是C1-C6-烷基；CH2CH2C≡CH；C≡CH；CH(R16)ZR17，其中R16是氢或C1-C6-烷基，Z是氧或硫，且R17是含有一至三个氮原子的五-或六元芳族或非芳族环；
Figure A9719893200022
，其中R18是氢或C1-C6-烷基；1,4-二噁烷，它是未取代的或由C1-C6-烷基取代一至七次；或
Figure A9719893200023
，其中或者R1是C1-C6-烷基、卤代-C1-C3-烷基、C2-C4-链烯基、C2-C4-炔基、C1-C3-烷氧基或C3-C6-环烷基，而R4是氢或C1-C3-烷基；或R1和R4与R1和R4键合的碳原子一起，形成  具有4、5或6个环原子的环，该环结构可以含有碳-碳双键，可以仅由碳原子或由1个氧原子和3、4或5个碳原子组成且该环是未取代的或由相同或不同的C1-C3-烷基单-或二-取代；R5是氢或C1-C3-烷基；而Y是氮、氧或硫；R2是氢、C1-C3-烷基、卤代-C1-C3-烷基、C2-C3-链烯基、C1-C3-烷氧基、卤代-C1-C3-烷氧基、氟、氯或溴；R3是C1-C3-烷基、卤代-C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、卤代-C1-C3-烷氧基、氟、氯或溴；R6是氢、卤素或C1-C3-烷基；而X 是亚甲基、O、S或C(=O)，以影响寄生物的早期发育阶段之一生长的量系统给药于温血动物，用这种方式使外寄生物达不到成虫阶段或使成熟寄生物不育。
2．根据权利要求1的方法，其中早期发育阶段是吸血寄生物的卵、幼虫或蛹。
3．根据权利要求1的方法，其中吸血寄生物失去其产卵能力。
4．根据权利要求1的方法，其中吸血寄生物是蜱螨目昆虫或寄生的。
5．根据权利要求1的方法，其中“昆虫”是指虱类、叮咬的蝇类、丽蝇类、蚊类、狗蚤类或猫蚤类。
6．根据权利要求1的方法，其中“蜱螨目的寄生物”是指蜱类或螨类。
7．根据权利要求1的方法，其中式Ⅰ化合物以制剂形式给药。
8．根据权利要求7的方法，其中“制剂形式”是指包含活性成分和至少一种生理上可耐受的加工赋形剂的可系统给药组合物。
9．根据权利要求8的方法，其中制剂形式是药片、胶囊、颗粒剂、可饮用溶液或乳液、可注射溶液、丸、贮存物制剂、凝胶或饲料添加剂。
10．根据权利要求1的方法，其中式Ⅰ化合物或包含所述的化合物的兽药组合物经非肠道、经植入物或口服给药于温血动物。
11．根据权利要求1的式Ⅰ化合物在系统性防治温血动物的吸血寄生物中的应用，其中式Ⅰ化合物以或是使寄生物不育，或者是作用于其后代早期发育阶段，使这些后代达不到成虫阶段的量，经温血动物的血流释放到吸血寄生物上。
12．一种可以系统给药于温血动物而防治吸血寄生物的兽物组合物的制备方法，它包括将根据权利要求1的式Ⅰ化合物与至少一种生理上可耐受的制剂赋形剂混合。
13．根据权利要求1的式Ⅰ化合物在制备可以系统给药于温血动物而防治吸血寄生物或防止温血动物再感染的兽药组合物的应用。
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C10 Entry into substantive examination
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C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication