CN1263455C - 应用emamectin治疗鱼寄生物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种方法，该方法通过持续3-14天以每天每kg鱼生物量25μg至400μg的日剂量喂饲鱼群emamectin或其盐来消除、减少或防止鱼群寄生物。本发明还提供一种制备用于消除、减少或防止鱼群寄生物的药用鱼食的套装药盒，该套装药盒提供emamectin或其盐以及印刷说明书，以便持续3-14天以每天每kg鱼生物量25μg至400μg的日剂量喂饲emamectin或其盐。
Description
发明背景
在商业鲑鱼喂养过程中控制海虱(sea lice)(lepeophtheirus salmoni和Caligus elongatus)感染在很大程度上仍依赖于化学治疗方法(RothM.，Richards R.和Sommerville C.(1993)“综述：目前化学治疗控制海虱感染的方法”Journal of Fish Diseases(16(1)：1-26)。目前使用有机磷酸酯敌敌畏(AquagardNovartis)和Azamethiphos(SalmosanNovartis)、或者过氧化氢(SalartectBrenntag，ParamoveSolvay-Interox)或合成的除虫菊酯类、氯氰菊酯(ExcisVericore)和溴氰菊酯(AlphamaxAlpharma)，通过浸浴方法治疗这些体外寄生的桡足虫类的突然蔓延。浸浴操作非常繁复、成本高而且对鱼造成明显威胁。此外，这样的治疗在暴露的场所及恶劣的天气条件下可能不具有可行性。
除了氯氰菊酯之外，(Jakobsen P.J.和Holm J.C.(1990)“关于抗鲑鱼寄生虱新型化合物试验的前景”Norsk Fiskeoppdrett.January，16-18)，使用其他化学物的浸浴治疗只对成虫前期和成虫期海虱有效，附着幼体期海虱得以存活而继续循环感染。因此这类治疗仅在海虱群到达成虫前阶段和成虫阶段时适用，因此必须频繁重复治疗才能有效控制海虱。已证实某些海虱的种群对有机磷酸酯敌敌畏产生了抗性(Jones M.W.，Sommerville C.S.和Wootten，R.(1992)“鲑鱼虱Lepeophtheirus salmonlis对有机磷酸酯敌敌畏的敏感性降低”Journalof Fish Diseases 15：197-202)。过氧化氢可能会对鱼鳃造成损伤，而且因为其在水温较高时具有毒性而在夏季限制使用(Thomassen J.M.(1993)“过氧化氢用作大西洋鲑鱼的灭虱剂”载于：Pathogens of Wildand Farmed Salmon：Sea Lice(G.Boxshall和D.Defaye编辑)EllisHorwood Ltd.London)。
如果一种治疗可在喂饲时给予、对所有寄生阶段的海虱和其他寄生物都有效，同时避免与浸浴治疗有关的不足，则这种治疗将有利于鲑鱼养殖工业。喂饲中治疗使得在不利的天气条件下及暴露场所也可以进行治疗，而且也允许在海湾域或单个海湾的一个场所和所有场所对所有饲养笼同时用药，从而减少在对一个场所的所有饲养笼实施浸浴治疗所必要的几天内可能发生的交叉感染。目前可使用的喂饲中治疗药物有昆虫生长调节剂、除虫脲(LepsidonEwos)和农梦特(CalicideNutreco)(Erdal J.I.(1997)“新药疗法在其最敏感时消灭海虱”Fish Farming International第24期，第2期)。它们的作用模式是抑制几丁质的合成(Horst M.N.和Walker A.N.(1996)“除虫脲对蜕皮后美味瘤蝤蛑(Callinectes sapidus)体内几丁质合成的生化作用”Journal of Crustacean Biology.15：401-408)从而其作用限于蜕皮期海虱。
通过培养除虫链霉菌产生的阿维菌素具有强效抗蠕虫和杀虫特性。化学修饰的衍生物双氢除虫菌素(22，23-双氢除虫菌素B1)已经开发为牛、羊、马和猪的广谱抗寄生药物(Sutherland I.H.(1990)“双氢除虫菌素的兽药用途”Acta Leidensia 59：211-216)，并且自1981年以来在世界范围内销售。在某些人类寄生虫病的治疗方面也广泛使用双氢除虫菌素(Ottesen E.A.和Campbell W.C.(1994)“用于人类医疗的双氢除虫菌素”Journal of Antimicrobial Chemotherapy.34(2)：195-203)。在认识到海虱的抗有机磷酸酯性质后(Jones M.W.，SommervilleC.S.和Wootten，R.(1992)“鲑鱼虱Lepeophtheirus salmonis对有机磷酸酯敌敌畏的敏感性降低”Journal of Fish Diseases 15：197-202)，人们将双氢除虫菌素看作一种替代疗法。除了其新的作用模式之外，双氢除虫菌素一个更大的优点是在喂饲中用药方面的应用。尽管双氢除虫菌素应用于鲑鱼还未获得管理部门的批准，但英国的兽医可在已经批准的产品不能有效控制海虱感染的多级感染情况(cascadeprocedure)下处方应用(Anonymous(1998)Amelia No.8 VeterinaryMedicines Directorate.Woodham Lane，Newhaw，Addlestone，Surrey KT153NB)。若干年来双氢除虫菌素的使用已表明，普遍采用的每周两次25μg·kg-1生物量的剂量率具有一定控制作用(Rae G.H.(1996)“猪用双氢除虫菌素预混合物治疗人工养殖鲑鱼海虱感染的使用指南”Scottish SalmonGrowers Association pamphlet)。但是，发现双氢除虫菌素在高于每周两次25μg·kg-1生物量的剂量水平时具有毒性(S.C Johnson等，“大西洋鲑、大鳞大麻哈鱼、银大马哈鱼和硬头鳟口服双氢除虫菌素的毒理和病理作用”Diseases of Aquatic Organisms。第17卷：107-112(1993)。
最近用emamectin(4”-脱氧-4”-表甲氨基除虫菌素B1)来治疗可食农作物(Leibee G.L.，Jansson，R.K.，Nuessly，G和Taylor J.L.(1995)“苯甲酸除虫菌素和苏云金芽胞杆菌在控制弗罗里达州甘兰小菜蛾(鳞翅目：采蛾科)中的作用”Florida Entomologist.78(1)：82-96)。
发明概述
本发明提供消除、减少或防止鱼群寄生物的方法，该方法包括持续3-14天以每天每kg鱼生物量25μg至400μg的剂量喂饲所述鱼群emamectin或其盐。
再一方面，本发明提供制备用于消除、减少或防止鱼群寄生物的药用鱼食的套装药盒，该套装药盒包括提供emamectin或其盐以及印刷说明书，以便持续3-14天以每天每kg鱼生物量25μg至400μg的剂量喂饲emamectin或其盐。
本发明具体涉及的是：
(1)、一种用于制备消除、减少或防止鱼群寄生物的药用鱼食的套装药盒，该套装药盒包括提供4”-脱氧-4”-表甲氨基除虫菌素B1或其盐以及印刷说明书，以便可持续3-14天以25μg至400μg/kg鱼生物量/天的日剂量喂饲4”-脱氧-4”-表甲氨基除虫菌素B1或其盐。
(2)、(1)的套装药盒，其中所述4”-脱氧-4”-表甲氨基除虫菌素B1的盐是4”-脱氧-4”-表甲氨基除虫菌素B1苯甲酸盐，且所述说明书说明以25μg至100μg/kg鱼生物量/天的剂量持续喂饲7-14天。
(3)、(1)的套装药盒，其中所述说明书说明以50μg至75μg/kg鱼生物量/天的剂量持续喂饲7-14天。
(4)、(1)的套装药盒，其中所述说明书说明以50μg/kg鱼生物量/天的剂量持续喂饲1周。
(5)、(4)的套装药盒，其中所述4”-脱氧-4”-表甲氨基除虫菌素B1苯甲酸盐为包含0.01％至1％重量的4”-脱氧-4”-表甲氨基除虫菌素B1苯甲酸盐的预混合物。
(6).(5)的套装药盒，其中所述预混合物包括：
(a)0.01-1％重量4”-脱氧-4”-表甲氨基除虫菌素B1苯甲酸盐；
(b)0.001-0.2％重量的防腐剂；
(c)1-4％重量的丙二醇或者聚乙二醇；及
(d)适量稀释剂。
(7)、(6)的套装药盒，其中所述预混合物包括：
(a)0.2％重量的4”-脱氧-4”-表甲氨基除虫菌素B1苯甲酸盐；
(b)0.01％重量的丁基化羟基苯甲醚；
(c)2.5％重量的丙二醇；
(d)49.8％重量的玉米淀粉；及
(e)适量的麦芽糖糊精M-100。
(8)、4”-脱氧-4”-表甲氨基除虫菌素B1在制备用于消除、减少或防止鱼群寄生物的药用鱼食中的用途，该用途包括持续3-14天以每天每kg鱼生物量25μg至400μg的日剂量喂饲所述鱼群4”-脱氧-4”-表甲氨基除虫菌素B1或其盐。
(9)、(8)的用途，其中所述寄生物是体内寄生物。
(10)、(9)的用途，其中使用4”-脱氧-4”-表甲氨基除虫菌素B1苯甲酸盐。
(11)、(8)的用途，其中所述寄生物是体外寄生物。
(12)、(11)的用途，其中使用4”-脱氧-4”-表甲氨基除虫菌素B1苯甲酸盐。
(13)、(12)的用途，其中持续至少7天以25-100μg/kg鱼生物量/天的剂量率喂饲4”-脱氧-4”-表甲氨基除虫菌素B1苯甲酸盐。
(14)、(12)的用途，其中持续至少7天以50-75μg/kg鱼生物量/天的剂量率喂饲4”-脱氧-4”-表甲氨基除虫菌素B1苯甲酸盐。
(15)、(12)的用途，其中所述寄生物是海虱。
(16)、(15)的用途，其中以25-100μg/kg鱼生物量/天的剂量率喂饲4”-脱氧-4”-表甲氨基除虫菌素B1苯甲酸盐。
(17)、(16)的用途，其中以50-75μg/kg鱼生物量/天的剂量率喂饲4”-脱氧-4”-表甲氨基除虫菌素B1苯甲酸盐。
附图简述
图1是剂量递增研究第7天对照组与50μg/kg剂量组平均每条鱼的各阶段附着幼体(I、II、III、IV阶段)数量的比较图(实施例1)。
图2是与图1相同的比较图，但时间是第14天。
图3是剂量确认研究第7天对照组与50μg/kg剂量组平均每条鱼的各阶段附着幼体(I、II、III、IV阶段)数量的比较图(实施例3)。
图4是与图3相同的比较图，但时间是第14天。
发明详述
可按照美国专利号5,288,710或者美国专利号5,399,717所述制备的emamectin(4”-脱氧-4”-表甲氨基除虫菌素B1)是两种同系物4”-脱氧-4”-表-甲氨基除虫菌素B1a和4”-脱氧-4”-表-甲氨基除虫菌素B1b的混合物。优选使用emamectin的盐。在本发明中可使用的emamectin盐的非限制性实例包括U.S.5,288,710所介绍的的盐，如苯甲酸盐、取代的苯甲酸盐，苯磺酸盐、柠檬酸盐、磷酸盐、酒石酸盐、马来酸盐等等。本发明使用的的emamectin盐最好是emamectin苯甲酸盐。
令人惊奇地发现，根据本发明的剂量水平和给药方案使用emamectin时，它对鱼群无毒。已知双氢除虫菌素在相对低水平时仍然具有毒性，因而这是相当令人惊奇的发现。因为担心双氢除虫菌素的毒性而不能连续数日给药，因此相当大的危险是：因为饲养者的侵扰，不是特定鱼群中的所有鱼均可以接受合适的剂量。emamectin相对双氢除虫菌素的显著优点是可以至少连续喂食数天，因为喂食数天后增加了特定鱼群中更多鱼摄食的可能性。
emamectin及其盐可以根据本发明用于消除或减少所有类型的鱼寄生物，包括体外寄生物和体内寄生物。可消除或减少的体内寄生物实例包括但不限于：扁形动物门(Phylum Platyhelminthes)(单殖纲(Class Monogenea)、复殖纲(Class Digenea)和绦虫纲(Class Cestoda))寄生物；袋形动物门(Phylum Apicomplexa)(线虫纲(Class Nematoda))寄生物；及原生动物类(protozoans)(例如粘孢子虫感染(粘孢子虫门(Phylum Mxyozoa))、微孢子虫感染(微孢子虫门(Phylum Microspora))、球虫感染(Apicomplexa门)以及纤毛门(Phylum Ciliophora)寄生物)。可消除或减少的体外寄生虫实例包括但不限于：单殖吸虫类(monogeneans)、节肢动物门(Phylum Arthropoda)(甲壳纲(ClassCrustacea)、鳃尾亚纲(Subclass Branchiura)和桡足亚纲(SubclassCopepoda)(例如包括剑水蚤目(Cyclopidea)、鱼蚤目(Order Caligidea)和鄂虱目(Order Lernaeopodidea)))寄生物、以及鲺目(Argulus)和等足动物门(Phylum Isopoda)的寄生物。
已发现本发明的emamectin治疗对治疗海虱即桡足亚纲鱼蚤目的寄生虫特别有效，尤其是疮痂鱼虱(Lepeophtheirus)属和鱼虱(Caligus)属的寄生虫。
任何鱼类，包括淡水鱼和咸水鱼，都可以用emamectin来消除或减少寄生物。可治疗的鱼类包括但不限于：鲑鱼、鳟鱼(trout)、鲶鱼、尖吻鲈(sea bass)、金枪鱼、大比目鱼、北极嘉鱼、鲟鱼、大菱鲆鱼(turbot)、比目鱼(flounder)、鳎鱼(sole)、鲤鱼、罗非鱼(tilapia)、stripedbass、鳗鱼、海鲷(sea bream)、黄尾鱼(yellowtail)、amberjack、石斑鱼(grouper)和遮目鱼(milkfish)。
可有效减少、消除、或防止寄生物的emamectin剂量可以由兽医按常规决定，尽管这可能会根据所治疗鱼的种类、所涉及的具体寄生物、感染的程度而有所不同。优选以每天每kg鱼生物量25μg至400μg的剂量喂饲emamectin或其盐，更优选每天每kg鱼生物量25μg至100μg，最优选每天每kg鱼生物量50μg至75μg的剂量。
持续3至14天、优选7至14天、最优选1周每天给予emamectin治疗。令人惊奇地发现治疗后长达8至10周emamectin仍表现出持续的药力。因此，emamectin可以作为一种防止措施实施，以防止出现寄生虫感染。
本发明的套装药盒可以是适合提供至少7天所需emamectin的任何形式以及印刷说明书，以便根据上述剂量给药水平和方案给予emamectin。所述套装药盒实例包括但不限于：带有描述周期性剂量给药说明的说明书、或剂量给药说明直接印于或贴于其上的各种容器(例如瓶、纸盒、泡罩包装和安瓿瓶)。所述套装药盒中的emamectin或其盐可以是包含一种或多种稀释剂和0.01-1％(重量)的emamectin或其盐的预混合物。
所述药用鱼食可以通过将适量的emamectin或其盐掺入一种可购得的鱼食产品中以达到预期的剂量水平来制备。掺入鱼食的emamectin量根据鱼的喂养情况来决定。对每天0.2-4％生物量的鱼喂养标准，优选每kg药用鱼食包含0.5至100mg的emamectin或其盐，更优选每kg药用鱼食包含1至50mg的emamectin或其盐，最优选每kg药用鱼食包含5至15mg的emamectin或其盐。
虽然emamectin可以在制成药丸前加入到鱼食混合物中，但是优选药用鱼食用emamectin包衣鱼食小丸而制成。对包衣鱼食小丸，优选使用包含以下成分的预混合物：
(a)0.01-1％(重量)的emamectin或其盐；
(b)0.001-0.2％(重量)的防腐剂；
(c)1-4％(重量)的丙二醇或者聚乙二醇；及
(d)适量的稀释剂。所述防腐剂优选为丁基化羟基苯甲醚(BHA)。优选使用丙二醇。所述稀释剂可以是任何常用的稀释剂，如乳糖、麦芽糖糊精、玉米淀粉、碳酸钙、微晶纤维素、稻壳和玉米棒。所述稀释剂优选是麦芽糖糊精、玉米淀粉或它们的混合物。特别优选的预混合物包含0.2％(重量)emamectin苯甲酸盐、0.01％(重量)丁基化羟基苯甲醚、2.5％(重量)丙二醇、49.8％(重量)玉米淀粉和适量的麦芽糖糊精M-100。所述预混合物优选用高剪切力混合器/制粒机按以下步骤制备：搅拌下使BHA溶于丙二醇。将淀粉装入高剪切力混合器/制粒机中。慢慢将BHA溶液加入淀粉中混合。继续混合20-40分钟(目标30分钟)，以使淀粉将溶液充分吸收。刮拭混合容器的内壁以去除所有粘附的物质。通过一个20目的筛子将药物加载到混合容器中。混合并剪切(切碎机开启)10分钟。将麦芽糖糊精加载到混合容器后再混合/剪切10分钟。取出最后产物进行包装。
或者可采用以下带式混合器工艺制备所述预混合物：搅拌使BHA溶于丙二醇。将淀粉加入一个较小的带式混合器中(大约批量大小的一半)。开启带式混合器，慢慢将BHA溶液加载到淀粉中。混合均匀。停止该混合器，将混合物在混合器中保留30-60分钟。取出少量混合物(1-5％的批量)放入一个小行星式混合器中。将药物加载到该行星式混合器中混合5分钟。将所述药物预混合物转移回带式混合器中混合10-30分钟。从带式混合器中取出药物混合物，通过粉碎研磨机(Fitzmill)磨碎后传送到分离泵。将磨碎的物质转移到另一个带式混合器。将麦芽糖糊精加载到该混合器混合10-30分钟。取出最后产物进行包装。
可以用干包衣法或油包衣法对所述鱼食小丸包衣所述预混合物。干包衣法中，将所述预混合物与鱼食小丸一起混合以使其均匀地分布在小九的表面，而且在混合物中加入热鱼油或植物油以完全包衣小丸。油包衣法中，所述预混合物先与一小部分热鱼油或植物油混合，再与小丸混合以均匀地分布在小丸的表面，将余下的热的鱼油或植物油加入至已包衣的小丸中混合直至小丸被完全包衣。
以下实施例可阐明前述的发明，但是这些实施例不应被解释为限制本发明的范围。
实施例
位于苏格兰Machrihanish的水产业海洋环境研究实验室协会(Institute of Aquaculture Marine Environmental Research Laboratory inMachrihanish，Scotland)开展了三项研究。由无疾病的大西洋鲑Salmosalar L.鱼群获得后三龄大的小鲑鱼(post-smolt)，使其适应实验设备。
将鱼分成平行测定组饲养于塑料纤维的水池(tank)中，每个水池的容积为0.54m3。以大约18l·min-1的流速向每个水池供应室温(7-14℃)和一定盐度(30-35ppt)的天然海水。水池出水口配有筛孔，以阻留未食用的鱼食小丸。每天观察鱼的行为和药物副作用。同时还记录鱼的死亡率和严重海虱损伤的发生率。
海虱感染
在苏格兰西海岸的商业鲑鱼养殖场收获鲑鱼时收集海虱。从怀卵的雌虱上收集的卵串在室温、盐度范围为32-35ppt的海水中培养。一旦孵化的幼虫到达桡足幼体期，在四个平行测定鱼池中分别加入38-170条桡足幼体/鱼，且每个池的供水暂停大约三小时，以使桡足幼体附着在鱼体上。每隔3-5天重复一次，共重复4-5次，直至出现I、II、III、IV期附着幼体。在治疗前1天或2天时抽样(每池N＝6-9条鱼)计量附着幼体数。此时每池中加入5-10只海虱/鱼，使鱼感染成虫前海虱及成虫海虱。供水暂停约一小时直至所有海虱都粘附到鱼体上。治疗前海虱数以子样本总鱼群数为基础，表示为附着幼体平均数/鱼。然后按每项研究的试验设计中所述，将鱼从四个初始池中随机再分配至对照池或治疗池中，治疗时和治疗后不再实施感染。
药用鱼食
基础鱼食是FulmarTM(BOCM Pauls Ltd.)3.5或5mm的鲑鱼食丸。将emamectin苯甲酸盐溶于丙二醇中，与鱼油混合后再包衣至鱼食小丸上。对照食物通过相同的方法以丙二醇及鱼油制备。以0.5％生物量的喂饲率，每天0、25、50和100μg·kg-1鱼生物量的额定剂量率实施治疗，持续七天(0-6天)。每池中食物的实际日消耗量通过在投食后约三十分钟采集未食用的鱼食小丸并从投食的日配给小丸数目中减去而算得。每组的平均消耗量按以下公式计算：
平均食物消耗率(％)×额定剂量率(μg·kg-1)＝平均消耗剂量(μg·kg-1)
海虱的计数
在治疗开始后的第7、14和21天计数海虱数。将鱼用40mg·l-1对氨基苯甲酸乙酯(苯佐卡因)麻醉，然后在低倍显微镜下观察每条鱼。海虱鉴别为I-IV期附着幼体、I或II期成虫前海虱及成虫期海虱。成虫前和成虫期海虱还鉴别雄性和雌性。记录每个发育阶段的数量。计数包括脱离在麻醉液中所有海虱，然后在将鱼转移到新鲜海水中后使其重新粘附到鱼体上。抽样检测后将鱼放回保持的水池中，在第7、14和21天再对这些鱼进行检测。
实施例1
剂量递增研究
水温为7-10℃，盐度为33-34ppt。治疗前的平均鱼生物量为192g(±30g S.D.)。以每天0、25、50和100μg·kg-1鱼生物量的额定剂量率给予emamectin苯甲酸盐。每个治疗方案中有两个平行测定池，每池样本数为19或20条鱼。本研究的结果在下表1中列出。
表1剂量递增研究：emamectin苯甲酸盐对大西洋鲑Salmo salar的海虱Lepeophtheirus salmonis诱导感染的疗效。鱼以每天0.5％生物量的喂饲率连续7天(0-6天)接受药用鱼食。在第7、14和21天测定海虱的平均数。由两个平行测定池(每池的样本数N＝19或20条鱼)的数据合计算出平均值和标准差。
| 时间 | 额定剂量μg·kg-1 | 平均消耗剂量*μg·kg-1 | 平均海虱总量(±S.D) | 平均附着幼体量(±S.D) | 平均活动海虱量(±S.D) | 相对于对照的减少率％(海虱总量) |
| 第7天 | 02550100 | 021.545.091.0 | 51.1±15.132.6±10.731.9±11.433.0±10.7 | 24.3±8.820.9±8.624.8±10.329.0±9.8 | 26.7±7.811.7±6.07.1±4.14.0±3.6 | /36.2％37.5％35.4％ |
| 第14天 | 02550100 | 44.9±11.113.1±6.913.4±5.915.1±5.8 | 3.2±2.09.7±3.912.4±3.514.1±5.5 | 41.7±10.53.4±6.41.0±1.21.0±3.2 | /70.8％70.3％66.4％ | |
| 第21天 | 02550100 | 34.5±9.33.5±2.71.7±1.31.5±1.6 | 0.03±0.22.4±1.91.6±1.51.2±1.2 | 34.5±9.31.1±2.20.1±0.30.3±1.0 | /89.8％95.2％95.8％ |
*平均消耗量是根据治疗期间消耗食物的百分比计算所得的实际接受剂量。
实施例2
剂量确认研究(dose confirmation study)I
水温为12-14℃，盐度为33-35ppt。治疗前的平均鱼生物量为224g(±43g S.D.)。以每天0、25和50μg·kg-1生物量的额定剂量率给予emamectin苯甲酸盐。每个治疗方案有三个平行测定池，每池15条鱼。但是，在这项研究中，鱼的死亡使25μg·kg-1组可评价寄生物的鱼数量在研究结束时减至9、10和14条；50μg·kg-1组减至10、12和13条，以及对照组减至2、5和5条。为此进行了第二次研究剂量确认研究II(以下的实施例3)。本研究的结果在下表2中列出。
表2剂量确认研究I：emamectin苯甲酸盐对大西洋鲑Salmo salar的海虱Lepeophtheirus salmonis诱导感染的疗效。鱼以每天0.5％生物量的喂饲率连续7天(0-6天)接受药用鱼食。在第7、14和21天测定海虱的平均数。由三个平行测定池(每池的样本数N＝2-15条鱼)的数据合计算出平均值和标准差。
| 时间 | 额定剂量μg·kg-1 | 平均消耗剂量*μg·kg-1 | 平均海虱总量(±S.D) | 平均附着幼体量(±S.D) | 平均活动海虱量(±S.D) | 相对于对照的减少率％(海虱总量) |
| 第7天 | 02550 | 020.244.3 | 60.9±15.134.2±15.828.1±13.1 | 1.9±1.61.8±1.73.2±2.2 | 59.0±14.932.4±15.424.9±13.2 | /43.8％53.8％ |
| 第14天 | 02550 | 40.9±14.49.8±4.44.9±2.7 | 00.300.6 | 40.9±14.49.5±4.44.3±2.6 | /76.0％88.0％ | |
| 第21天 | 02550 | 27.3±9.74.9±3.11.6±1.3 | 000 | 27.3±9.74.9±3.11.6±1.4 | /81.9％94.3％ |
*平均消耗量是根据治疗期间消耗食物的百分比计算所得的实际接受剂量。
实施例3
剂量确认研究II
水温为9-12℃，盐度为30-34ppt。治疗前的平均鱼生物量为418.2g(±49g S.D.)。以每天0和50μg·kg-1生物量的额定剂量率给予emamectin苯甲酸盐。每个治疗方案有三个平行测定池，每池15-16条鱼。本研究的结果在下表3中列出。
表3剂量确认研究II：emamectin苯甲酸盐对大西洋鲑Salmo salar的海虱Lepeophtheirus salmonis诱导感染的疗效。鱼以每天0.5％生物量的喂饲率连续7天(0-6天)接受药用鱼食。在第7、14和21天测定海虱的平均数。由三个平行测定池(每池的样本数N＝15-16条鱼)的数据合计算出平均值和标准差。
| 时间 | 额定剂量μg·kg-1 | 平均消耗剂量*μg·kg-1 | 平均海虱总量(±S.D) | 平均附着幼体量(±S.D) | 平均活动海虱量(±S.D) | 相对于对照的减少率％(海虱总量) |
| 第7天 | 050 | 045.7 | 74.9±17.140.5±12.2 | 22.7±8.830.0±11.8 | 52.2±13.410.5±8.1 | /45.9％ |
| 第14天 | 050 | 50.2±10.314.7±5.9 | 0.6±0.812.7±5.7 | 49.5±10.32.0±3.2 | /70.7％ | |
| 第21天 | 050 | 38.1±8.62.1±2.1 | 0.1±0.31.5±1.7 | 38.1±8.70.6±1.1 | /94.6％ |
*平均消耗量是根据治疗期间消耗食物的百分比计算所得的实际接受剂量。
数据处理
结果总结为附着幼体(I-IV期附着幼体)、活动海虱(成虫前和成虫阶段)和海虱总量(附着幼体和活动海虱的总和)。对海虱数/鱼进行F-检验以检定方差齐性，以及相关性检验以检查数据分布的正态性。用单因素ANOVA检验鱼重和治疗前海虱数。因为方差不齐或不是正态分布，治疗前海虱数用非参数的Dunn’s检验进行分析(Zar1984)。
在全部三项研究中，任一时间点对照组、25、50或100g·kg-1治疗组中任一组的平行池之间的附着幼体或活动海虱的数量不存在任何显著差异(P＞0.05)。这使每组平行池的平均数据可在表1、2和3中合计分析。但是，对每个平行池的数据也进行了单独分析。
相对于对照组来说，每种剂量的海虱平均减少百分率按以下公式计算：
所述三项研究结果的总结在下表4中列出。
表4第21天的剂量递增研究、剂量确认研究I和剂量确认研究II的总结数据：emamectin苯甲酸盐对大西洋鲑Salmo salar海虱Lepeophtheirus salmonis诱导感染的疗效。鱼以每天0.5％生物量的喂饲率连续7天(0-6天)接受药用鱼食。
| 研究项目 | 额定剂量μg·kg-1 | 平均消耗剂量*μg·kg-1 | 减少率(％)(海虱总量) | 没有海虱(附着幼体或活动海虱)的鱼的百分比 | 没有活动海虱的鱼的百分比 | 鱼死亡率(％)* |
| 剂量递增研究 | 02550100 | 021.545.091.0 | /89.8％95.2％95.8％ | 0％13.8％22.5％28.2％ | 0％55.0％87.5％87.0％ | 5％0％0％2.5％ |
| 剂量确认研究I | 02550 | 020.244.3 | /81.9％94.3％ | 0％3.0％28.6％ | 0％6.1％28.6％ | 75％31％27％ |
| 剂量确认研究II | 050 | 045.7 | /94.6％ | 0％27％ | 0％66.3％ | 6％0％ |
减少率(％)是海虱数目相对于对照组的减少率，根据每个治疗组平行池合并平均数算出。
*表示因为海虱感染导致的死亡率，但在剂量确认研究II中，对照组有2％的死亡不是由海虱引起的。死亡的数值包括被剔除的鱼。
结果分析与讨论
各治疗组的食物消耗率范围为81-92％。计算出每组的平均实际消耗剂量，其和额定剂量率一起列在表1、2和3中。对照组的食物消耗率范围为77-90％。观察到对照组部分鱼的进食行为和活动在研究期间逐渐消减。这与对照组鱼的海虱水平较高有关，当海虱活动随着附着幼体成长为更具破坏性的活动海虱而增加时，这种消减现象最为显著。在每项研究结束时，任何治疗组和对照组之间在平均鱼生物量上无显著差异(P＞0.05)。
所测试的任何剂量的emamectina苯甲酸盐都没有副作用或导致鱼死亡。在剂量递增研究或剂量确认研究II中几乎没有鱼死亡，但是因为在剂量确认研究II中海虱数量多，部分鱼死亡或被剔除(表4)。剂量递增研究
开始研究时，以每池中10条鱼的子样品为基础算出的治疗前每条鱼的总体附着幼体平均数是58.1(±21.9)。在重新分布和治疗前池与池之间在感染水平上无显著差异(F3.36＝1.70，P＞0.05)。治疗前的海虱(包括活动海虱)平均数是63-68/鱼。
剂量递增研究的结果在表1中列出。早在第7天，所有治疗组每条鱼的海虱总数相对于对照组降低了35.4-37.5％。到第21天，25、50和100μg·kg-1治疗组每条鱼的海虱平均数分别降低了89.8、95.2和95.8％。对照组每条鱼的平均海虱数为34.5，而50μg·kg-1剂量组的平均海虱数低至1.7。相对于对照组来说，50和100μg·kg-1剂量率组的海虱数在治疗开始后的第7、14(P＜0.05)和21天(P＜0.001)都显著减少。但是，50和100μg·kg-1剂量率组之间无显著差异。
对附着幼体和活动期海虱的数据也单独进行了分析，数据显示从第7天至21天，随着附着幼体的成熟，对照组活动海虱平均数从平均26.7/鱼升至34.5/鱼(表1)。相反，第21天各治疗组每条鱼的活动海虱平均数降至0.1-1.1。
对照组附着幼体的平均数也随着其成熟而减少，从而使活动期海虱数增加(表1)。但是，在所有三个治疗组中，附着幼体平均数的减少较缓慢，而且无相应的活动期海虱数增加。在第14和21天，所有三个治疗组的附着幼体数比对照组高。但是，接受治疗的鱼上存在的多数附着幼体外表异常，看作死亡或不能存活。第7天，接受治疗的鱼比对照组的鱼有更多的I和II期附着幼体，而在对照组的鱼上，III和IV期附着幼体占有更大的比例，如图1所示。第14天(图2)，接受治疗的鱼仍然存在I和II期附着幼体，而对照组鱼没有I和II期附着幼体，只存在少量III和IV期附着幼体。
第21天，多数接受治疗的鱼都没有活动海虱存在，而部分鱼完全没有附着幼体和活动海虱。相反，没有一条对照组的鱼上完全没有活动海虱(表4)。
剂量确认研究I
开始研究时，以每池中9条鱼的子样品为基础算出的治疗前总体每条鱼的附着幼体平均数是82.3(±36.6)。在重新分布和治疗前池与池之间在感染水平上无显著差异(F3.32＝0.55，P＞0.05)。治疗前每条鱼的海虱(包括活动海虱)总平均数是87-92。
在本研究中，部分鱼因为高感染水平而死亡或者被剔除。在海虱数保持较高的对照组中，75％的鱼死亡或被剔除，而在50μg.kg-1治疗组中，只有27％的鱼死亡或被剔除(表4)。观察对照组死鱼发现活动海虱非常多，而那些对照组中存活到第21天的鱼可能存在较少的海虱。这样，如果第21天对照组中的所有鱼都存活下来，那么每条鱼的平均海虱数可能会高得多。所有死亡和被剔除的鱼都因为海虱活动引致的损伤。对照组和治疗组的鱼身上的海虱损伤表现为头部和背部表皮糜烂，并且这些个体伴有进食活动减少。到第21天，治疗组鱼的整体外观和进食行为明显改进。相反，对照组存活的少量鱼存在海虱损伤并持续表现出低落的进食反应。
剂量确认研究I的结果在表2中列出。第7天，治疗组总的每条鱼的海虱平均数相对于对照组已降低了44-54％。到第21天试验结束时，25μg·kg-1治疗组海虱平均数降低了82％，而50μg·kg-1治疗组降低了94％。与三个对照组中的两个对照组相比，最高剂量率50μg·kg-1组的海虱数量在第14天和21天显著降低(P＜0.05)。第三个平行对照组在研究结束时只有两条鱼的样本，因此分析中不包括这个对照组。尽管在对照组和25μg·kg-1剂量组的各个平行池之间没有显著差异，但当把数据合并得到更大样品数时，两者之间有显著差异(P＜0.001)。同样，25μg·kg-1剂量组的平行池和50μg·kg-1剂量组的两个平行池之间也没有显著差异，但当把其数据合并时，两个剂量组之间有显著差异(P＜0.001)。第21天，对照组、25μg·kg-1剂量组和50μg·kg-1剂量组的合计平均海虱数分别为27.3/鱼、4.9/鱼和1.6/鱼。
尽管研究开始时成虫前期和成虫活动期海虱相对较少，但是随着附着幼体的成熟，到第7天所有组该阶段海虱的数量都增加(表2)。两个治疗组的鱼身上的活动海虱增加的数量少于对照组中见到的活动海虱增加数量。第7天到第21天之间，自然死亡以及本研究中感染最严重的鱼的死亡或剔除，对照组平均海虱数下降。治疗组平均海虱数随着时间而不断下降，到第21天，海虱总数比对照组低82-94％。
表2显示从研究开始到第14天对照组和25μg·kg-1剂量组的平均附着幼体数量下降。在第7天和14天，50μg·kg-1剂量组的附着幼体数量略微增加，但又发现接受治疗的鱼身上存在的附着幼体不能存活，所以到了第21天，所检测的鱼身上均无附着幼体。
第21天，50μg·kg-1剂量组中28.6％的鱼完全没有附着幼体和活动海虱(表4)。相反，25μg·kg-1剂量组中只有3％的鱼完全没有海虱，而对照组没有一条鱼完全没有海虱。
剂量确认研究II
各池之间的附着幼体感染水平在重新分布和治疗前无显著差异(F3.20＝0.428，P＞0.05)。治疗前每条鱼上包括活动海虱的海虱数是79-84。
表3中列出的总结结果显示，早在第7天，50μg·kg-1剂量组平均海虱总数相对于对照组降低了46％，到第21天降低了95％。在第21天，对照组每条鱼的总体平均海虱数是38.1，而50μg·kg-1剂量组只有2.1。在第7、14和21天，所有三个50μg·kg-1剂量治疗组相对于三个对照组来说，海虱数显著降低(P＜0.001)。
对照组平均活动海虱数从第7天的52.2/鱼降至第21天的38.1/鱼(表3)。同期50μg·kg-1剂量组的平均活动海虱数下降得快得多，而且在第21天，每条鱼的平均海虱数只有0.6。对照组的平均附着幼体数量随着附着幼体的成熟而下降，因此，事实上到第14天不再有附着幼体存在(表3)。在每次取样时，接受治疗的鱼比对照组鱼存在更多的附着幼体，第14天时这一差异在统计学上具有显著性(P＜0.001)。在第21天，观察到接受治疗的鱼上继续存在的多数附着幼体为退化类型，认为其发育过程停止且不能存活。图3和图4显示在第7和14天对照组和治疗组的各个阶段附着幼体的比例。第7天，治疗组中I和II期附着幼体所占的比例较大，而对照组中III和IV期附着幼体更多(图3)。第14天，接受治疗的鱼存在的海虱仍然大多数是III和IV期附着幼体和部分I和II期附着幼体，而对照组的鱼每条鱼平均只有0.4的IV期附着幼体(图4)。
研究结束时，27％接受治疗的鱼无附着幼体或活动海虱，66％无活动海虱。相反，对照组的鱼没有一条完全没有任何阶段的附着幼体或活动海虱(表4)。到了第21天，对照组中21％的鱼存在海虱活动导致的头部损伤。50μg·kg-1剂量组中的鱼没有记录到任何头部损伤，且全部治疗组中都没有鱼死亡，而对照组中4％的鱼因为海虱损伤而在本研究中被剔除。
在所有三项研究中通过口服emamectin苯甲酸盐治疗大西洋鲑的活动海虱和附着幼体阶段的L.Salmonis感染具有很好的疗效。在21天的研究期间，寄生物数量的减少不断增加。研究发现50μg·kg-1剂量率的emamectin苯甲酸盐在减少海虱数上和100μg·kg-1剂量率一样有效。尽管大多数情况下都证实25μg·kg-1剂量率是有效的，但50μg·kg-1剂量率始终都能达到更高的94-95％降低率。在剂量确认研究I中，25μg·kg-1剂量治疗组的鱼身上的平均海虱总量与对照组没有显著差异，而50μg·kg-1剂量治疗组的鱼身上的海虱数比25μg·kg-1剂量治疗组显著降低。在该研究中，25μg·kg-1剂量治疗组接受的基于食物消耗率所得的实际剂量率只有18.7-22.0μg·kg-1。研究开始就感染严重的个体可能食物摄取量较少，因而药品摄入减少，而不可能完全得益于药物治疗。这导致该组的死亡率和剔除率较高，而且在所有情况下都是海虱损伤引起的。虽然接受治疗的鱼上比对照组的鱼保有更多的附着幼体，但无任何相应的活动海虱数增加以及不同阶段的附着幼体延迟发育都清楚地说明，emamectin苯甲酸盐对未成熟的附着幼体期海虱的治疗高度有效。
以50μg·kg-1剂量率的emamectin苯甲酸盐治疗后，无活动海虱存在的鱼高达87％。虽然任何阶段的海虱都不存在的鱼只有20-30％，但大部分存在海虱感染的鱼只有附着幼体期海虱。即使接受治疗鱼上的多数附着幼体外表异常而且被看作死亡或不能存活，它们仍继续存在，因为额丝粘附结构破坏以及脱离可能需要一段时间。在对附着幼体的效果有利于防止它们发育成更具破坏性的活动海虱的同时，使活动海虱的数量快速下降也是很重要的，因为它们对寄主鱼的损伤剧烈得多。早在药物疗法开始后的第7天，以50μg·kg-1剂量治疗的鱼身上的活动海虱数减少了多达58-80％。
证实用emamectin苯甲酸盐治疗后去除海虱使海虱寄生物引起的表皮损伤减轻。在剂量确认研究I中，海虱损伤导致一部分鱼死亡和剔除，这降低了该研究的有效性。为此重复了该研究的试验，但结果证明了用emamectin治疗的保护性有益作用。
大部分批准用于控制海虱感染的治疗方法不能同时有效对抗未成熟附着幼体和成熟活动期海虱(Roth，Richards & Sommerville1993)，而且这些治疗方法必须小心地注意时机以保证大部分海虱在处于其生活周期的敏感阶段得到治疗。海虱的幼虫可以继续生长至具生殖能力的成虫以使种群连续再生。对所有阶段的寄生物都有效的治疗方法其优点在于可以控制其生活周期任何时间点的海虱，从而防止其繁殖。喂饲中治疗可使所有笼同时得到控制以至于可以进行全方位的治疗，从而降低了治疗的频率。
尽管结合以上具体实施方案对本发明进行了描述，但是替代方法、改进方法和变换方法对本领域普通技术人员来说是显而易见的。所有这些替代方法、改进方法和变换方法均在在本发明的精神和范畴内。
Claims (10)
1.4”-脱氧-4”-表甲氨基除虫菌素B1在制备用于消除、减少或防止鱼群寄生物的药用鱼食中的用途，该用途包括持续3-14天，以每天每kg鱼生物量25μg至400μg的日剂量，喂饲所述鱼群4”-脱氧-4”-表甲氨基除虫菌素B1或其盐。
2.权利要求1的用途，其中所述寄生物是体内寄生物。
3.权利要求2的用途，其中使用4”-脱氧-4”-表甲氨基除虫菌素B1苯甲酸盐。
4.权利要求1的用途，其中所述寄生物是体外寄生物。
5.权利要求4的用途，其中使用4”-脱氧-4”-表甲氨基除虫菌素B1苯甲酸盐。
6.权利要求5的用途，其中持续至少7天，以25-100μg/kg鱼生物量/天的剂量率，喂饲4”-脱氧-4”-表甲氨基除虫菌素B1苯甲酸盐。
7.权利要求5的用途，其中持续至少7天，以50-75μg/kg鱼生物量/天的剂量率，喂饲4”-脱氧-4”-表甲氨基除虫菌素B1苯甲酸盐。
8.权利要求5的用途，其中所述寄生物是海虱。
9.权利要求8的用途，其中以25-100μg/kg鱼生物量/天的剂量率喂饲4”-脱氧-4”-表甲氨基除虫菌素B1苯甲酸盐。
10.权利要求9的用途，其中以50-75μg/kg鱼生物量/天的剂量率，喂饲4”-脱氧-4”-表甲氨基除虫菌素B1苯甲酸盐。
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