JPH0623100B2 - 改良された抗寄生虫活性を持つ非水性イベルメクチン処方剤 - Google Patents

改良された抗寄生虫活性を持つ非水性イベルメクチン処方剤

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JPH0623100B2
JPH0623100B2 JP59267598A JP26759884A JPH0623100B2 JP H0623100 B2 JPH0623100 B2 JP H0623100B2 JP 59267598 A JP59267598 A JP 59267598A JP 26759884 A JP26759884 A JP 26759884A JP H0623100 B2 JPH0623100 B2 JP H0623100B2
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Description

【発明の詳細な説明】 イベルメクチン(ivermectin)を一員とするアベルメクチ
ン(avermectin)系は、一連の新物質および非常に有効な
抗寄生虫剤であり、作物中および作物上、さらに土壌中
において見出される種々の寄生虫に対して農業的利用価
値を持つと同時に、哺乳動物において内部寄生虫および
外部寄生虫の広域スペクトルに対して有用である。イベ
ルメクチンはチャバラ(Chabala)およびフィッシャー(Fi
sher)に対して１９８０年４月２２日に付与れた米国特
許第４，１９９，５６９号に開示されている。イベルメ
クチンは、２２，２３−ジヒドロＣ−０７６ Ｂｌａお
よびＢｌｂが約８０：２０の比率で存在する混合物であ
る。イベルメクチンの動物への投与において、その薬剤
投与のための非経口的処方剤を用いることが非常に都合
がよい。水性ミセル処方剤（米国特許第４，３８９，３
９７号参照）は、非経口投与について有用であるが、外
部寄生虫に対する活性よりも内部寄生虫に対する活性が
高いことが観察されている。イベルメクチンは、外部寄
生虫に対して有用であることが知られており、内部およ
び外部寄生虫のどちらに対しても高レベルの殺寄生虫活
性を持つ非経口処方剤を得ることが望まれる。
従って、内部寄生虫及び外部寄生虫に対して活性を持つ
イベルメクチンの非経口液体処方剤を製造することが望
まれる。イベルメクチンは、水に対して非常に溶解性が
低く、室温で水１mlあたり約０．００５mg程度である
が、多くの有機溶媒に対しては非常に溶解性が高い。
水性ミセル処方剤では観察されなかった、内部および外
部寄生虫のどちらにも活性を持つことが今回の有機非経
口処方剤の研究の間に思いがけなく発見された。
イベルメクチンは、アベルメクチン類として同定される
化合物系の一員である。基本的な(basic)アベルメクチ
ン化合物類は、微生物ストレプトマイセス・アベルミチ
リス(Streptomyces avermitilis)の発酵肉汁から単離さ
れる。このような化合物は、米国特許第４，３１０，５
１９号に開示されている。加えて、それらの基本的な(b
asic)発酵生成物の、ある誘導体類が製造されている。
アベルメクチン類の中にいくつかは、２２，２３−二重
結合を含む。これは選択的に還元されて、上記のような
イベルメクチン化合物類が製造され得る。加えて、これ
らのアベルメクチン類は、α−Ｌ−オレアンドロシル−
α−Ｌ−オレアンドロシル基で構成される二糖類部分を
１３位に持っている。それらの糖類基の１つまたは両方
は米国特許第４，２０６，２０５号に開示されうように
除去され得る。このようにして生成されたアグリコン誘
導体類は、１３位に水酸基を持っている。この基は除去
され、米国特許第４，１７１，３１４号および第４，１
７３，５７１号に開示されるような、１３−デオキシ化
合物を形成し得る。アベルメクチン化合物類および誘導
体は、米国特許第４，２０１，８６１号に開示されるよ
うな、アシル化し得るいくつかの水酸基を持つ。
本発明の製法および処方は、上記化合物において行なわ
れ得ることが予期される。その理由は、それらのすべて
の化合物の生物活性のスペクトルはイベルメクチン化合
物のものとあまり変らないからである。
加えて、ミルベマイシン(milbemycin)として同定された
一連の化合物は、アベルメクチンと同様に大環状である
１６員環を持つ。しかしながら、それらは二糖類部分を
持たず、他の置換基類の性質もまた異なる。米国特許
３，９５０，３６０号に開示されるそれらの化合物は、
本発明の製法および処方によって活性スペクトルに良結
果を得ることが予期される。
本発明は、グリセロールホルマールおよびプロピレング
リコールを用いた新駆虫剤である一般のアベルメクチ
ン、特にイベルメクチンの非経口処方剤の製造に関す
る。グリセロールホルマールを低濃度の水に代えること
で同様の増大活性プロフィール(profile)を持つ上記処
方剤の変形体とし得る。従って本発明の目的は、そうい
った処方剤について開示することである。他の目的は、
そういった非経口処方剤を製造するために使用される溶
媒を開示することである。さらに他の目的は、増大され
た生物学的プロフィールが、これらの新処方剤により達
成されたことを開示することである。更に、それらの目
的は、以下の記述を読むことにより明らかになるであろ
う。
本発明は、以下に述べられる非経口処方剤の使用により
達成されたアベルメクチン化合物の活性スペクトルの予
想外の拡大に関する。本発明の非経口処方剤は、アベル
メクチン化合物、グリセロールホルマールおよびプロピ
レングリコールで構成される。アベルメクチン化合物
は、０．１−２０重量％、好ましくは約１重量％のレベ
ルで処方剤中に含まれる。アベルメクチン化合物は、グ
リセロールホルマールおよびプロピレングリコールの混
合溶媒中に溶解され、混合溶媒の容量体容量（Ｖ／Ｖ）
の比率は、上記の順で１０：９０から９０：１０、好ま
しくは約４０：６０Ｖ／Ｖで用いられる。
グリセロールホルマールを水に代えることで、上記処方
剤の変形体となる。この処方剤は、プロピレングリコー
ル対水の比率を９５：５から８０：２０Ｖ／Ｖ、好まし
くは約９０：１０Ｖ／Ｖとして用いる。
本発明処方剤を製造するために、アベルメクチン化合物
は、グリセロールホルマールかまたはプロピレングリコ
ール中に溶解され、完全に溶解された時点で、残りの溶
媒が加えられ、最終薬剤濃度および最終溶媒比とする。
本処方剤の非経口使用のために滅菌を要するがゆえに、
最終段階では非加熱手段による滅菌を行なう。これはオ
ートクレープ温度では、活性成分は分解をうけやすいか
らである。滅菌には、メンブレンフィルターによる濾過
が好ましい。
本発明の予想外の特質が他の注射可能なアベルメクチン
化合物含有処方剤と比べて理解される。水性ミセル処方
剤は、宿主動物のすべての内部寄生虫を実質的に根絶す
るのに十分なアベルメクチン化合物の投与量を定める。
内部寄生虫および外部寄生虫のどちらに対しても高活性
レベルを持つ非経口処方剤を得ることが望まれる。
本発明処方剤は、以下の試験において実証されるような
所望の結果を達成する。
本発明処方剤または水性ミセル処方剤の、蓄牛への投与
の場合の、イベルメクチンの効力比較を行なったとこ
ろ、特に外部寄生虫に対して、本発明の処方剤に優位性
がある。ダニ［ボーフィラス・ミクロプラス(Boophilus
microplus)］感染蓄牛へ偽薬、実施例１の処方を用いて
イベルメクチンの等量または水性ミセル処方剤を与え
た。治療効力は、ワートン(Wharton)等のAustralian Jo
urnal of Agricultural Research ２１、ページ９８５
−１００６（１９７０年）に述べられる手法において、
ダニの数を数えることにより判定された。ダニの侵入に
対して、４週間にわたった一定の自然な露出状態にお
き、数回ダニの数を数えることにより、薬剤の延長され
た効果を観察した。
その結果を以下の第１表及び第２表、並びに第１図及び
第２図に示す。
コントロール群、処方剤Ｂ、Ｍ処置群とも、畜牛の数は
６匹ずつ使用した。
又処方剤Ｂ及び処方剤Ｍ投与処置２日前に畜牛にダニを
与え処方剤Ｂ及びＭを単回皮下注射処置後３３日目迄の
間のダニ数の変化を測定した。処方剤Ｂ及びＭは第１表
と同様な組成である。
この試験により、どちらの処方剤も統計学的に有意な程
度に、コントロールよりもダニ数は少ないことが示され
た。試験の終了時点では、統計学的有意差をもって、本
発明処方剤処理畜牛よりもミセル処理畜牛の方がダニ数
が多かった。これにより、本発明処方剤の増強された効
力および効力の持続が実証された。
以下の実施例は、イベルメクチンについてより完全に理
解され得るために示される。それらは、本発明について
限定するものではない。
実施例１． 溶液１mlにつき10mgの活性成分を含む、イベルメクチン
注射可能溶液を製造するために、以下の成分が用いられ
た。
イベルメクチン 1.0% Ｗ／Ｖ グリセロールホルマール 40.0% Ｖ／Ｖ 上記にプロピレングリコールを加えて100.0%Ｖ／Ｖとし
た。
イベルメクチンを、グリセロールホルマールまたはプロ
ピレングリコールまたは両溶媒の混合物に溶解した。完
全に溶解された時点で容量を最終所望量に調整した。最
終溶液をメンブレンフィルターでの濾過により滅菌し、
溶液１mlにつき１０mgのイベルメクチンと定め、無菌的
にパッケージした。
実施例２． 溶液１mlにつき１０mgの活性成分を含むイベルメクチン
注射可能溶液を製造するために、以下の成分が用いられ
た。
イベルメクチン 1.0% Ｗ／Ｖ 注射用の水 10.0% Ｖ／Ｖ 上記にプロピレングリコールを加えて100.0%Ｖ／Ｖとし
た。
イベルメクチンをプロピレングリコールの一部に溶解し
た。注射用の水を、イベルメクチンが沈澱しないように
加え、最終容量を、プロピレングリコールを用いて調整
し、所望の最終濃度とした。溶液をメンブレンフィルタ
ーでの濾過により滅菌し、無菌的にパッケージした。
【図面の簡単な説明】
第１図は第１表のイベルメクチン処方剤の抑制効果を示
すグラフである。 第２図は第２表のイベルメクチン処方剤の抑制効果を示
すグラフである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 47/10 Ｊ 7433−4Ｃ (56)参考文献 特開 昭57−65330（ＪＰ，Ａ)

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】プロピレングリコールと、グリセロールホ
    ルマールまたは水との組み合わせの液へ溶解されたアベ
    ルメクチン化合物もしくはミルベマイシン化合物より構
    成されることを特徴とする内部および外部殺寄生虫非経
    口処方剤。
  2. 【請求項２】アベルメクチン化合物またはミルベマイシ
    ン化合物がイベルメクチンであることを特徴とする特許
    請求の範囲第１項記載の処方剤。
  3. 【請求項３】イベルメクチンが、グリセロールホルマー
    ルおよびプロピレングリコールの混合物中に溶解される
    ことを特徴とする特許請求の範囲第２項記載の処方剤。
  4. 【請求項４】イベルメクチンが０．１−２０％Ｗ／Ｖで
    存在し、１０：９０から９０：１０（Ｖ／Ｖ）の比率の
    グリセロールホルマールとプロピレングリコールの混合
    物中に溶解されることを特徴とする特許請求の範囲第３
    項記載の処方剤。
  5. 【請求項５】イベルメクチンが約１％Ｗ／Ｖで存在し、
    約４０：６０の比率の、その溶媒中に溶解されることを
    特徴とする特許請求の範囲第４項記載の処方剤。
  6. 【請求項６】イベルメクチンがプロピレングリコールお
    よび水の混合物中に溶解されることを特徴とする特許請
    求の範囲第２項記載の処方剤。
  7. 【請求項７】イベルメクチンが０．１−２０％Ｗ／Ｖで
    存在し、９５：５から８０：２０Ｖ／Ｖの比率のプロピ
    レングリコールと水の混合物中に溶解されることを特徴
    とする特許請求の範囲第６項記載の処方剤。
  8. 【請求項８】イベルメクチンが約１％Ｗ／Ｖで存在し、
    約９０：１０の比率で、その溶媒中に溶解されることを
    特徴とする特許請求の範囲第７項記載の処方剤。
  9. 【請求項９】プロピレングリコールと、グリセロールホ
    ルマールまたは水との組み合わせの液へ溶解されたアベ
    ルメクチン化合物もしくはミルベマイシン化合物より構
    成される内部および外部殺寄生虫非経口処方剤の製法に
    おいて、十分なグリセロールホルマール、プロピレング
    リコールまたは、それらの混合物中にアベルメクチンを
    溶解し、次いで所望のレベルへ溶媒濃度を調整すること
    より成ることを特徴とする処方剤の製法。
  10. 【請求項１０】プロピレングリコールと、グリセロール
    ホルマールまたは水との組み合わせの液へ溶解されたア
    ベルメクチン化合物もしくはミルベマイシン化合物より
    構成される内部および外部殺寄生虫非経口処方剤の製法
    において、十分なプロピレングリコール中へ、アベルメ
    クチンを溶解し、必要量の水を加え、プロピレングリコ
    ールを用いて濃度を所望のレベルへ調整することより成
    ることを特徴とする処方剤の製法。
JP59267598A 1983-12-22 1984-12-20 改良された抗寄生虫活性を持つ非水性イベルメクチン処方剤 Expired - Lifetime JPH0623100B2 (ja)

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